1-甲基碳代青霉烯衍生物 【技术领域】
本发明涉及具有优良抗菌活性的1-甲基碳代青霉烯(1-メチルカルバペネム)衍生物及其制备方法，以其为有效成分的预防或治疗感染症的组合物、其在制造用于预防或治疗感染症的药物中的用途、和把其药理上的有效剂量投与温血动物的预防或治疗感染症的方法。
技术背景
已有报道，沙纳霉素衍生物具有优异的抗菌活性，然而在人体中存在的沙纳霉素衍生物的减活酶-脱氢肽(水解)酶I会使其分解而失去活性，造成低尿中回收率(H Kropp等人，Antimicrob.Agents，Chemother.，22 62，(1982)；S.R.Norrby等，ibid.，23，300(1983))。此外，众所周知，作为沙纳霉素衍生物之一的亚胺培南会使肾中毒。在改进这些缺点的同时，正在进行具有更优异抗菌活性的化合物制备的探索。例如，美国专利USP-5122604，日本特开平5-339269、日本特开平6-172356，特开平6-199860，报道了在碳代青霉烯骨架的1位上有甲基，2位上有2-取代吡咯烷-4-基硫基的碳代青霉烯衍生物。
发明地内容
发明人为解决沙纳霉素衍生物的这些缺点，获得具有更强抗菌活性的化合物，进行了种种努力，发现新的1-甲基碳代青霉烯衍生物(I)其抗菌性强、对脱氢肽(水解)酶I及β-内酰胺酶稳定、尿中回收率高，特别是对肾的毒性低，作为感染症的预防或治疗用药剂有效，至此完成了本发明。
本发明提供了1-甲基碳代青霉烯衍生物及其制备方法，以其为有效成分的预防或治疗感染症的组合物、其在制造用于预防或治疗感染症的药物中的用途、和把其药理上的有效剂量投与温血动物的预防或治疗感染症的方法。
发明的构成
本发明的1-甲基碳代青霉烯衍生物具有如下的通式式中：R1表示氢原子或碳数为1至4的烷基；R2表示氢原子或在生物体内能被水解的酯残基；A表示具有式(A1)、(A2)、(A3)或(A4)所示的基团；式(A1)中：n为0、1或2；p为0、1或2；R3表示氢原子，或碳数为1至4的烷基；R4为具有式(Q1)或(Q2)的基团；
式(Q1)中：
m为0、1或2，
R5表示氢原子、可有1个取代基的碳数为1至4的烷基(该取代基为氨基、羟基、氨基甲酰基、氨基甲酰基氧、氰基、氨磺酰基或羧基)或具有式-C(＝NH)R8的基团〔式中的R8为氢原子、碳数为1至4的烷基或有式-NR9R10的基团(其中R9和R10表示各自独立为氢原子或碳数1至4的烷基)〕，
R6表示氢原子、羟基、卤素原子或有式-NR11R12的基团，其中R11与R12表示各自独立为氢原子或碳数1至4的烷基，
式(Q2)中：
B表示亚苯基、亚苯基烷基(此烷基部分为碳数1至3的烷基)、亚环己基、亚环己基烷基(此烷基部分为碳数1至3的烷基)，或可有1个至3个取代基的碳数1至5的亚烷基〔其中的取代基为氨基、羟基、环己基烷基(此烷基部分为碳数1至3的烷基)、碳数1至4的烷基、苯基或苄基〕，
R7表示氢原子或碳数1至4的烷基，
R14表示氢原子、碳数1至4的烷基或有式-C(＝NH)R8的基团〔其中R8为氢原子、碳数1至4的烷基或有式-NR9R10的基团(式中的R9和R10是各自独立为氢原子或碳数1至4的烷基)〕；
式(A2)中：
r为0、1或2，
n为0、1或2，
p为0、1或2，
R20表示氢原子或羟基，
R13表示氢原子或可有1个取代基的碳数1至4的烷基(此取代基可为氨基、羟基、氨基甲酰基、氨基甲酰氧、氰基、氨磺酰基或羧基)，
R21表示氢原子，可有1个取代基的碳数1至4的烷基(此取代基为氨基、羟基、氨基甲酰基、氨基甲酰氧、氰基、氨磺酰基或羧基)或有式-C(＝NH)R8的基团〔式中R8为氢原子、碳数1至4的烷基或有式-NR9R10的基团(式中R9和R10是各自独立为氢原子或碳数1至4的烷基)〕；
式(A3)中：
r为0、1或2，
q为0、1或2，
R18和R19表示各自独立为氢原子或碳数1至4的烷基，
R20表示氢原子或羟基，
R22表示氢原子、可有1个取代基的碳数1至4的烷基(此取代基为氨基、羟基、氨基甲酰基、氨基甲酰氧、氰基、氨磺酰基或羧基)或有式-C(＝NH)R8的基团〔式中R8表示氢原子、碳数1至4的烷基或有式-NR9R10的基团(式中R9和R10是各自独立为氢原子或碳数1至4的烷基)；
式(A4)中：
r为0、1或2，
s为0或1，
t为0、1或2，
R16表示氢原子或碳数1至4的烷基，
R17表示氢原子、碳数1至4的烷基或有式-C(＝NH)R8的基团〔式中R18表示氢原子、碳数1至4的烷基或有式-NR9R10的基团(式中R9和R10是各自独立为氢原子或碳数1至4的烷基)〕，
R20表示氢原子或羟基。
上述R1、R3、R5、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R16、R17、R18、R19、R21及R22定义中所称的“碳数1至4的烷基”，例如可为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，这当中以甲基或乙基为宜，最好是甲基。
R1、R3、R7、R9、R10、R11、R12、R16、R18及R19，以氢原子、甲基或乙基为宜，较好的是氢原子或甲基，最好是氢原子。
R5、R13、R21和R22定义“可有一个取代基的碳数1至4的烷基”中的“取代基”，以氨基、羟基、氨基甲酰基、氰基或羧基为宜。
上述的“可有一个取代基的碳数1至4的烷基”这句话，具体是指例如甲基、乙基、丙基、丁基、氨乙基、氨丙基、羟乙基、羟丙基、氨基甲酰基甲基、氨基甲酰乙基、氨基甲酰氧乙基、氰甲基、氰乙基、氨磺酰甲基、氨磺酰乙基、羧乙基、羧甲基或羧丙基，以甲基、乙基、2-氨乙基、2-羟乙基、氨基甲酰甲基、氰甲基或羧甲基为宜。
R13以氢原子、甲基、乙基、2-羟乙基、2-氨乙基、氨基甲酰乙基、氰甲基或羧甲基为宜，较好的是氢原子或甲基，最好的是氢原子。
R8定义中的“含式-NR9R10的基团”是比如氨基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基或二乙氨基，以氨基为宜。
R8以氢原子、甲基、乙基、氨基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基或二乙氨基为宜，较好的是氢原子、甲基或氨基，最好的是氨基。
R5、R14、R17、R21及R22定义中的“含有式-C(＝NH)R8的基团”以亚胺甲基、亚氨代乙酰基或脒基为宜，最好是脒基。
R5以氢原子、甲基、乙基、2-羟乙基、2-氨乙基、氨基甲酰甲基、氨甲基、羧甲基、亚胺甲基、亚氨代乙酰基或脒基为宜，较好的是氢原子、甲基、亚胺甲基、亚氨代乙酰基或脒基，特别合适的是氢原子、甲基或脒基，最好的是氢原子。
R14以氢原子、甲基、乙基、亚胺甲基、亚氨代乙酰基或脒基为宜，较好的是氢原子、甲基或脒基，特别合适的是氢原子或脒基，最好的是脒基。
R17以氢原子、甲基、乙基、亚胺甲基、亚氨代乙酰基或脒基为宜，较好的是氢原子、亚氨代乙酰基或脒基，特别合适的是氢原子或脒基。
R21以氢原子、甲基、乙基、2-羟乙基、2-氨乙基、氨基甲酰甲基、氰甲基、羧甲基、亚胺甲基、亚氨代乙酰基或脒基为宜，较好的是氢原子、甲基、亚胺甲基、亚氨代乙酰基或脒基，特别是氢原子、甲基或脒基，最好的是氢原子或甲基。
R21以氢原子、甲基、乙基、2-羟乙基、2-氨乙基、氨基甲酰甲基、氰甲基、羧甲基、亚胺甲基、亚氨代乙酰基或脒基为宜，较好的是氢原子、甲基、亚胺甲基、亚氨代乙酰基或脒基，特别是氢原子或脒基，最好的是脒基。
R6定义中的“卤素原子”，可以是比如氟、氯或溴原子，比较合适的是氯原子。
R6定义中的“有式-NR11R12的基团”，可以是氨基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基或二乙氨基，比较适宜的是氨基。
R6以氢原子、羟基、氨基为宜，更为适宜的是氢原子或羟基，最好的是氢原子。
B的定义中的“亚苯基”可以是例如1，2-亚苯基、1，3-亚苯基或1，4-亚苯基，以1，4-亚苯基为宜。
B的定义中的“亚环己基”，可以是例如1，2-亚环己基、1，3-亚环己基或1，4-亚环己基，以1，4-亚环己基为宜。
B的定义中的“亚苯基烷基”及“亚环己基烷基”的“烷基”部分可以是碳数1至3的直链状烷基，例如甲基、乙基或丙基，比较适宜的是甲基或乙基，更为适宜的是甲基。
上述的“亚苯基烷基”可以是例如1，4-亚苯基甲基、1，4-亚苯基乙基、1，4-亚苯基丙基、1，3-亚苯基甲基、1，3-亚苯基乙基、1，2-亚苯基甲基或1，2-亚苯基乙基，较适宜的是1，4-亚苯基甲基。
上述的“亚环己基烷基”可以是1，4-亚环己基甲基、1，4-亚环己基乙基、1，4-亚环己基丙基、1，3-亚环己基甲基1，3-亚环己基乙基、1，2-亚环己基甲基、1，2-亚环己基乙基，适宜的是1，4-亚环己基甲基。
B定义中的“可有1至3个取代基的亚烷基”中的“亚烷基”部分表示碳数1至5的直链亚烷基，例如，亚甲基、亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基或1，5-亚戊基，比较合适的是亚甲基、亚乙基、1，3-亚丙基或1，4-亚丁基，更为适宜的是亚甲基、亚乙基或1，3-亚丙基，特别适宜的是亚甲基。
上述亚烷基的“取代基”中，“亚环己基烷基”的“烷基”部分是碳数1至3的直链型烷基，例如可是甲基、乙基或丙基，比较适宜的是甲基。
上述的“亚环己基烷基”可以是亚环己基甲基、亚环己基乙基、亚环己基丙基，比较适宜的是亚环己基甲基。
上述亚烷基的“取代基”中的“烷基”是碳数1至4的直链或支链烷基，可以是例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基，仲丁基、叔丁基，适宜的是甲基、乙基、异丙基或异丁基，较好的是甲基或异丁基，特别适宜的是甲基。
B做为整体而言，以1，4-亚苯基、1，4-亚环己基甲基、亚甲基、甲基亚甲基(-CH(CH3)-)，亚乙基、1，3-亚丙基或2-羟亚丙基为宜，更为适宜的是亚甲基、甲基亚甲基(-CH(CH3)-)，亚乙基、1，3-亚丙基或2-羟亚丙基，特别适宜的是亚甲基，甲基亚甲基(-CH(CH3)-)，或亚乙基，最为适宜的是亚甲基。
A以有式(A1)、(A2)或(A3)的基团为宜。
R4以有式(Q2)的基团为宜。
R20以羟基为宜。
R2定义中的“在生物体内被水解的酯残基”，是指通过水解等化学的或生物学的方法使之分解断裂，而生成游离酸或其盐类的基团。这些衍生物是否具有这样的性能，是通过将这些衍生物静脉注射入大鼠和小鼠那样的实验动物，分析注射后的动物的体液，检定其原来的化合物和可药用的盐的情况来判定的。做为这样的残基，可例举出酰氧基烷基，烷氧基羰基氧烷基，2-苯并[c]呋喃酮基，5位上可能有烷基或芳基的(2-氧代-1，3-二氧杂环戊二烯酮-4-基)烷基。
“酰氧基烷基”的“酰基”部分表示可以是用3至6个碳的环烷基取代的碳数1至6的直链型或支链型烷酰基，其烷基部分表示碳数1至4的直链型或支链型烷基。就酰氧基烷基整体而言，可以是例如新戊酰氧基甲基、异丁酰氧基甲基、1-(异丁酰氧基)-乙基、乙酰氧基甲基、1-(乙酰氧基)乙基、1-甲基环己基羰基氧甲基、1-甲基环戊羰基氧甲基、2-乙基丁酰氧甲基和己酰氧甲基，以新戊酰氧甲基、乙酰氧甲基和1-甲基环己基羰基氧甲基为宜。
“烷氧基羰基氧烷基”的“烷氧基”部分表示碳数1至8的直链型或支链型烷氧基或环烷氧基，烷基部分是碳数1至4的直链型或支链型烷基。作为烷氧基羰基氧烷基整体而言，可以是例如叔丁氧羰基氧甲基、1-(甲氧基羰基氧)乙基、1-(乙氧基羰基氧)乙基、1-(异丙氧基羰基氧)乙基、1-(叔丁氧羰基氧)乙基、1-(环己基羰基氧)乙基和1-(环戊基羰基氧)乙基，比较适宜的是1-(异丙氧基羰基氧)乙基和1-(环己基羰基氧)乙基。
在5位上有烷基或芳基的1-(2-氧-1，3-二氧戊环-4-基)烷基可以是例如2-氧-1，3-二氧戊环-4-基甲基、1-(2-氧-1，3-二氧戊环-4-基)乙基、5-甲基-2-氧-1，3-二氧戊环-4-基甲基、1-(5-甲基-2-氧-1，3-二氧戊环-4-基)乙基、5-乙基-2-氧-1，3-二氧戊环-4-基甲基、5-丙基-2-氧-1，3-二氧戊环-4-基甲基、5-苯基-2-氧-1，3-二氧戊环-4-基甲基。比较适宜的是5-甲基-2-氧-1，3-二氧戊环-4-基甲基。
R2以氢原子或在生物体内能被水解的酯残基为宜，其适宜的酯残基可以是5-甲基-2-氧-1，3-二氧戊环-4-基甲基、乙酰氧甲基、新戊酰氧甲基、1-甲基环己基羰基氧甲基、1-(异丙氧基羰基氧基)乙基和1-(环己氧羰基氧)乙基。特别适宜的是氢原子。
n以0或1为宜，更为适宜的是1。
p以0或1为宜，更为适宜的是0。
m以1为宜。
r以0或1为宜，更为适宜的是1。
q以1或2为宜，更为适宜的是1。
s以0为宜。
t以0或1为宜，更为适宜的是1。
有式(A1)与(A2)结构的基团中的式-(CH2)p-NR3R4或式-(CH2)p-NR13R21的基团的取代位置没有特别的限制，然而n等于0时，在含氮环(氮杂环丁烷)的3位上进行取代比较合适，n等于1时，在含氮环(吡咯烷)的3位较适宜，n等于2时，在含氮环(哌啶)的3位或4位合适。
具有式(A3)结构的基团中的R18及R19的取代位置没有特别限制。
具有式(A4)结构的基团中的含氮环的取代位置没有特别限制，然而当t＝0时，在该含氮环(氮杂环丁烷)的3位进行取代为宜。t为1时在该含氮环(吡咯烷)的3位进行取代为宜，t为2时，在该含氮环(哌啶)的3位或4位取代均可。
具有式(Q1)的基团中的-CO-部分的取代位置没有特别的限制。无论m分别为0、1、2时均以在含氮环的2位取代为宜。
R6的取代位置没有特别限定，然而m为1时，吡咯烷环的4位适宜取代。
此外，根据需要，本发明化合物(I)可以是可药用盐。
可药用的盐有：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、磷酸盐、硫酸盐、硝酸盐等无机酸盐；甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对-甲苯磺酸盐那样的磺酸盐；草酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、醋酸盐、苯甲酸盐、扁桃酸盐、抗坏血酸盐、乳酸盐、葡糖酸盐、苹果酸盐等有机酸盐的加成盐；甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、乌氨酸盐、谷氨酸盐和天冬氨酸盐等氨基酸盐；也可以是锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐等无机盐，或铵盐、三乙胺盐、二异丙胺盐和环己胺盐等有机碱盐。以盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、对-甲苯磺酸盐、草酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐、钠盐、钾盐、铵盐或三乙胺盐为宜。较好的是盐酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、柠檬酸盐、醋酸盐和乳酸盐。最好的是盐酸盐或硫酸盐。
此外，本发明的化合物(I)由于在空气中放置、从水溶液中冷冻干燥或者进行重结晶都会吸水而带有吸附水，成为水合物，这样的盐也含括在本发明中。
本发明的化合物(I)包括异构体或其异构体混合物。作为优选的异构体为在1位有R构型、在5位和6位有与沙纳霉素同样的(5S，6S)构型，而且6位取代基有一个羟基的α位有R构型的化合物为宜。在2-位取代基的吡咯烷的2位和4位容易由(2S，4R)-4-羟基脯氨酸引入(2S，4S)构型是适宜的。
前述的有通式(I)的化合物中，优选的有
(1)R1为氢原子或甲基的化合物，
(2)R1为氢原子的化合物，
(3)R2为氢原子的化合物，
(4)A是具有式(A1)的基团，R4为有式(Q1)的基团，
(4-1)n为0或1的化合物，
(4-2)p为0或1的化合物，
(4-3)p为0的化合物，
(4-4)R3为氢原子、甲基或乙基的化合物，
(4-5)R3为氢原子或甲基的化合物，
(4-6)R3为氢原子的化合物，
(4-7)m为1的化合物，
(4-8)R5为氢原子、甲基、乙基、2-氨乙基、2-羟乙基、氨基甲酰甲基、氰甲基、羧甲基、亚胺甲基、亚氨代乙酰基或脒基的化合物，
(4-9)R5为氢原子、甲基、亚胺甲基、亚氨代乙酰基或脒基的化合物，
(4-10)R5为氢原子、甲基或脒基的化合物，
(4-11)R5为氢原子的化合物，
(4-12)R6为氢原子、羟基、氨基、甲氨基或二甲氨基的化合物，
(4-13)R6为氢原子或羟基的化合物，
(4-14)R6为氢原子的化合物，
(5)A是具有式(A1)的基团，R4为具有式(Q2)的基团，
(5-1)n为0或1的化合物，
(5-2)p为0或1的化合物，
(5-3)p为0的化合物，
(5-4)R3为氢原子、甲基或乙基的化合物，
(5-5)R3为氢原子或甲基的化合物，
(5-6)R3为氢原子的化合物，
(5-7)R7为氢原子、甲基或乙基的化合物，
(5-8)R7为氢原子或甲基的化合物，
(5-9)R7为氢原子的化合物，
(5-10)R14为氢原子、甲基、乙基、亚胺甲基、亚氨代乙酰基或脒基的化合物，
(5-11)R14为氢原子、甲基或脒基的化合物，
(5-12)R14为氢原子或脒基的化合物，
(5-13)R14为脒基的化合物，
(5-14)B为1，4-亚苯基、1，4-亚环己基甲基、亚甲基、甲基亚甲基(-CH(CH3)-)、亚乙基、1，3-亚丙基或2-羟亚丙基的化合物，
(5-15)B为亚甲基、甲基亚甲基(-CH(CH3)-)、亚乙基、1，3-亚丙基或2-羟亚丙基的化合物，
(5-16)B为亚甲基、甲基亚甲基(-CH(CH3)-)或亚乙基的化合物，
(5-17)B为亚甲基的化合物，
(6)A是具有式(A2)的基团，
(6-1)r为0或1的化合物，
(6-2)r为1的化合物，
(6-3)n为0或1的化合物，
(6-4)p为0或1的化合物，
(6-5)p为0的化合物，
(6-6)R13为氢原子、甲基、乙基、2-氨乙基、2-羟乙基、氨基甲酰基甲基、氰甲基或羧甲基的化合物，
(6-7)R13为氢原子或甲基的化合物，
(6-8)R13为氢原子的化合物，
(6-9)R20为氢原子或羟基的化合物，
(6-10)R20为羟基的化合物，
(6-11)R21为氢原子、甲基、乙基、2-氨乙基、2-羟乙基、氨基甲酰基甲基、氰甲基、羧甲基、亚胺甲基、亚氨代乙酰基或脒基的化合物，
(6-12)R21为氢原子、甲基、亚胺甲基、亚氨代乙酰基或脒基的化合物，
(6-13)R21为氢原子、甲基或脒基的化合物，
(6-14)R21为氢原子或甲基的化合物，
(7)A为具有式(A3)的基团，
(7-1)r为0或1的化合物，
(7-2)r为1的化合物，
(7-3)q为1或2的化合物，
(7-4)q为1的化合物，
(7-5)R20为氢原子或羟基的化合物，
(7-6)R20为羟基的化合物，
(7-7)R18和R19各自独立为氢原子或甲基的化合物，
(7-8)R18和R19为氢原子的化合物，
(7-9)R22为氢原子、甲基、乙基、2-氨乙基、2-羟乙基、氨基甲酰基甲基、氰甲基、羟甲基、亚胺甲基、亚氨代乙酰基或脒基的化合物，
(7-10)R22为氢原子、甲基、亚胺甲基、亚氨代乙酰基或脒基的化合物，
(7-11)R22为氢原子或脒基的化合物，
(7-12)R22为脒基的化合物，
(8)A为具有式(A4)的基团，
(8-1)r为0或1的化合物，
(8-2)r为1的化合物，
(8-3)s为0的化合物，
(8-4)t为0、1或2的化合物，
(8-5)t为1的化合物，
(8-6)R16为氢原子、甲基或乙基的化合物，
(8-7)R16为氢原子或甲基的化合物，
(8-8)R16为氢原子的化合物，
(8-9)R17为氢原子、甲基、乙基、亚胺甲基、亚氨代乙酰基或脒基的化合物，
(8-10)R17为氢原子、亚氨代乙酰基或脒基的化合物，
(8-11)R17为氢原子脒基的化合物，
(8-12)R20为氢原子或羟基的化合物，
(8-13)R20为羟基的化合物，
(9)A为具有式(A1)、(A2)和(A3)基团的化合物，为宜。
此外，将上述的(1)至(9)进行任意组合所得到的化合物也是适宜的，即
①从(1)-(2)、(3)、(4-1)、(4-2)-(4-3)、(4-4)-(4-6)、(4-7)、(4-8)-(4-11)和(4-12)-(4-14)形成的组中任意选择组合成的化合物，
②从(1)-(2)、(3)、(5-1)、(5-2)-(5-3)、(5-4)-(5-6)、(5-7)-(5-9)、(5-10)-(5-13)和(5-14)-(5-17)形成的组中任意选择组合成的化合物，
③从(1)-(2)、(3)、(6-1)-(6-2)、(6-3)、(6-4)-(6-5)、(6-6)-(6-8)、(6-9)-(6-10)和(6-11)-(6-14)形成的组中任意选择组合成的化合物，
④从(1)-(2)、(3)、(7-1)-(7-2)、(7-3)-(7-4)、(7-5)-(7-6)、(7-7)-(7-8)和(7-9)-(7-12)形成的组中任意选择组合成的化合物，
⑤从(1)-(2)、(3)、(8-1)-(8-2)、(8-3)、(8-4)-(8-5)、(8-6)-(8-8)、(8-9)-(8-11)和(8-12)-(8-13)形成的组中任意选择组合成的化合物。可例举出以下化合物：
①-1
R1为氢原子或甲基，
R2为氢原子，
A为具有式(A1)的基团，R4为具有式(Q1)的基团，
n为0或1，
p为0或1，
R3为氢原子、甲基或乙基，
m为0、1或2，
R5为氢原子、甲基、乙基、2-氨乙基、2-羟乙基、氨基甲酰基甲基、氰甲基、羟甲基、亚胺甲基、亚氨代乙酰基或脒基，
R6为氢原子或羟基的化合物，
①-2
R1为氢原子，
R2为氢原子，
A为具有式(A1)的基团，R4为具有式(Q1)的基团，
n为0或1，
p为0，
R3为氢原子或甲基，
m为1，
R5为氢原子、甲基、亚胺甲基、亚氨代乙酰基或脒基，
R6为氢原子或羟基的化合物，
①-3
R1为氢原子，
R2为氢原子，
A为具有式(A1)的基团，R4为具有式(Q1)的基团，
n为0或1，
p为0，
R3表示氢原子，
m为1，
R5为氢原子、甲基或脒基，
R6为氢原子的化合物。
②-1
R1为氢原子或甲基，
R2为氢原子，
A为具有式(A1)的基团，R4为具有式(Q2)的基团，
n为0或1，
p为0或1，
R3为氢原子、甲基或乙基，
R7为氢原子、甲基或乙基，
R14为氢原子、甲基、乙基、亚胺甲基、亚氨代乙酰基或脒基，
B为1，4-亚苯基、1，4-亚环己基甲基、亚甲基、甲基亚甲基(-CH(CH3)-)、亚乙基、1，3-亚丙基或2-羟亚丙基的化合物。
②-2
R1为氢原子，
R2为氢原子，
A为具有式(A1)的基团，R4为具有式(Q2)的基团，
n为0或1，
p为0，
R3为氢原子或甲基，
R7为氢原子或甲基，
R14为氢原子、甲基或脒基，
B为亚甲基、甲基亚甲基(-CH(CH3)-)、亚乙基、1，3-亚丙基或2-羟亚丙基的化合物。
②-3
R1为氢原子，
R2为氢原子，
A为具有式(A1)的基团，R4为具有式(Q2)的基团，
n为0或1，
p为0，
R3为氢原子，
R7为氢原子，
R14为氢原子或脒基，
B为亚甲基、甲基亚甲基(-CH(CH3)-)或亚乙基的化合物。
③-1
R1为氢原子或甲基，
R2为氢原子，
A为具有式(A2)的基团，
r为0或1，
n为0或1，
p为0或1，
R13为氢原子、甲基、乙基、2-羟乙基、2-氨乙基、氨基甲酰基甲基、氰甲基或羧甲基，
R20为氢原子或羟基，
R21为氢原子、甲基、乙基、2-氨乙基、2-羟乙基、氨基甲酰基甲基、氰甲基、羟甲基、亚胺甲基、亚氨代乙酰基或脒基的化合物。
③-2
R1为氢原子，
R2为氢原子，
A为具有式(A2)的基团，
r为1，
n为1，
p为0或1，
R13为氢原子或甲基，
R20为羟基，
R21为氢原子、甲基、亚胺甲基、亚氨代乙酰基或脒基的化合物。
③-3
R1为氢原子，
R2为氢原子，
A为具有式(A2)的基团，
r为1，
n为1，
p为0或1，
R13为氢原子，
R20为羟基，
R21为氢原子、甲基或脒基的化合物。
④-1
R1为氢原子或甲基，
R2为氢原子，
A为具有式(A3)的基团，
r为0或1，
q为1或2，
R18和R19各自独立为氢原子或甲基，
R20为氢原子或羟基，
R22为氢原子、甲基、乙基、2-氨乙基、2-羟乙基、氨基甲酰甲基、氰甲基、羧甲基、亚胺甲基、亚氨代乙酰基或脒基的化合物。
④-2
R1为氢原子，
R2为氢原子，
A为具有式(A3)的基团，
r为1，
q为1，
R18和R19为氢原子，
R20为羟基，
R22为氢原子、甲基、亚胺甲基、亚氨代乙酰基或脒基的化合物。
④-3
R1为氢原子，
R2为氢原子，
A为具有式(A3)的基团，
r为1，
q为1，
R18和R19为氢原子，
R20为羟基，
R22为氢原子或脒基的化合物。
⑤-1
R1为氢原子或甲基，
R2为氢原子，
A为具有式(A4)的基团，
r为0或1，
s为0，
t为1，
R16为氢原子或甲基，
R17为氢原子、甲基、乙基、亚胺甲基、亚氨代乙酰基或脒基，
R20为氢原子或羟基的化合物。
⑤-2
R1为氢原子，
R2为氢原子，
A为具有式(A4)的基团，
r为1，
s为0，
t为1，
R16为氢原子或甲基，
R17为氢原子、亚氨代乙酰基或脒基，
R20为羟基的化合物。
通式(I)中适宜的化合物可具体示例于表1至表4，不过本发明的化合物(I)并非限定于所示的这些化合物之中。[表1]A1化合物[表2]A2化合物[表3]A3化合物[表4]A4化合物
上述表中列出的化合物中，较为适宜的化合物为编号为：1-1、1-2、1-5、1-6、1-7、1-9、1-11、1-12、1-13、1-14、1-15、1-16、1-17、1-20、1-21、1-22、1-24、1-25、1-26、1-27、1-28、1-29、1-33、1-34、1-35、1-36、1-37、1-38、1-39、1-41、1-42、1-43、1-44、1-45、1-50、1-51、1-53、1-54、1-55、1-56、1-59、1-60、1-61、1-62、1-63、1-64、1-65、1-66、1-67、1-68、1-69、1-70、1-71、1-75、1-76、1-77、1-78、1-79、1-80、1-81、1-82、1-83、1-100、1-101、1-102、1-111、1-112、1-125、 1-126、1-127、1-128、1-129、1-130、1-131、1-132、1-133、1-134、1-135、1-136、1-137、1-138、1-139、1-140、1-144、1-145、1-146、1-147、1-148、1-149、1-150、1-161、1-162、1-163、1-164、1-165、1-167、1-168、1-169、1-170、1-171、1-172、1-173、1-174、1-175、1-176、1-177、1-178、1-179、1-180、1-181、1-183、1-184、1-185、1-186、1-187、1-188、1-189、2-1、2-2、2-3、2-4、2-5、2-7、2-8、2-9、2-10、2-11、2-12、2-13、2-14、2-15、2-16、2-17、1-18、2-19、2-20、2-21、2-22、2-23、2-24、2-25、2-26、2-27、2-28、2-29、2-30、2-31、2-32、2-33、2-34、2-35、2-36、3-1、3-2、3-3、3-4、3-5、3-10、3-11、3-12、3-13、4-1、4-2、4-3、4-4、4-5、4-6、4-7及4-8的化合物或它们的可药用的盐。
特别适宜的化合物有：
2-{2-[3-(脯氨酰氨基)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫}-6-(1-羟乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸〔示例化合物1-1〕，
2-{2-[3-(2-胍基乙酰氨基)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫}-6-(1-羟乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸〔示例化合物1-50〕，
2-{2-{3-[2-(1-甲基胍基)乙酰氨基]吡咯烷-1-基羰基}吡咯烷-4-基硫}-6-(1-羟乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸〔示例化合物1-56〕，
2-{2-{3-[2-胍基-2-甲基乙酰氨基]吡咯烷-1-基羰基}吡咯烷-4-基硫}-6-(1-羟乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸〔示例化合物1-59〕，
2-{2-[3-(3-胍基丙酰氨基)氮杂环丁烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫}-6-(1-羟乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸〔示例化合物1-65〕，
2-{2-[3-(2-胍基-2-甲基乙酰氨基)氮杂环丁烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫}-6-(1-羟乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸〔示例化合物1-68〕，
2-{2-{3-[N-(2-胍乙酰基)-N-甲氨基]吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫}-6-(1-羟乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸〔示例化合物1-150〕，
2-{2-[3-(4-胍基-3-羟丁酰氨基)氮杂环丁烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫}-6-(1-羟乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸〔示例化合物1-188〕，
2-{2-[2-(3-氨基吡咯烷-1-基羰基)-1-羟乙基]吡咯烷-4-基硫}-6-(1-羟乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸〔示例化合物2-1〕，
2-{2-[2-(3-氨甲基吡咯烷-1-基羰基)-1-羟乙基]吡咯烷-4-基硫}-6-(1-羟乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸〔示例化合物2-2〕，
2-{2-[2-(3-胍基吡咯烷-1-基羰基)-1-羟乙基]吡咯烷-4-基硫}-6-(1-羟乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸〔示例化合物2-3〕，
2-{2-[2-(3-亚氨代乙酰基氨基吡咯烷-1-基氨羰基)-1-羟乙基]吡咯烷-4-基硫}-6-(1-羟乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸〔示例化合物2-5〕，
2-{2-[1-羟基-2-(3-甲氨基吡咯烷-1-基羰基)乙基]吡咯烷-4-基硫}-6-(1-羟乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸〔示例化合物2-7〕，
2-{2-[1-羟基-2-(3-甲氨基甲基吡咯烷-1-基羰基)乙基]吡咯烷-4-基硫}-6-(1-羟乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸〔示例化合物2-9〕，
2-{2-[2-(4-胍基哌嗪-1-基羰基)-1-羟乙基]吡咯烷-4-基硫}-6-(1-羟乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸〔示例化合物3-1〕，
2-{2-[1-羟基-2-(哌嗪-1-基羰基)乙基]吡咯烷-4-基硫}-6-(1-羟乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸〔示例化合物3-4〕，
2-{2-[1-羟基-2-(吡咯烷-3-基氨基羰基)乙基]吡咯烷-4-基硫}-6-(1-羟乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸〔示例化合物4-1〕，
2-{2-[1-羟基-2-(N-甲基-N-吡咯烷-3-基氨基羰基)乙基]吡咯烷-4-基硫}-6-(1-羟乙基)-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸〔示例化合物4-5〕，以及其可药用盐。
具有本发明通式(I)的1-甲基碳代青霉烯的衍生物可以通过通式为(II)的碳代青霉烯化合物与通式为(III)的巯基吡咯烷衍生物反应来制备，式中，RL为离去基团，R23为羧基的保护基
式中，R25为氨基的保护基或碳数1至4的烷基；A′为除A表示的基团中所含氨基、羟基、亚氨基及羧基被保护外与前述的A的含义相同的基团，必要时除去保护基。进而，根据需要还可以将生成物转变成可药用 的盐或在生物体内可水解的酯。
具体而言，本发明的化合物(I)可根据下面图示的方法(A法或B法)来制造。
(A法)
(B法)
上述式中，R1、R2、A、R23、R25及A′的含义同前述。
R24为甲磺酰基、三氟甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙磺酰基或丁磺酰基那样的碳数1至4的链烷磺酰基；苯磺酰基、甲苯磺酰基或萘磺酰基那样的碳数6至10的芳磺酰基；及二甲基磷酰基、二乙基磷酰基、二丙磷酰基、二异丙磷酰基、二丁磷酰基、二戊磷酰基和二己基磷酰基那样的二-碳数1至6的烷-磷酰基；或二苯基磷酰基或二甲苯基磷酰基那样的二-碳数6至10的芳-磷酰基。比较适宜的是二苯基磷酰基。
R26是甲基、乙基、丙基或异丙基那样的碳数1至4的烷基；氟甲基、氯甲基、氟乙基、氯乙基、氯丙基、三氟甲基、二氟乙基、二氯乙基、三氟甲基或三氟乙基那样的碳数1至4的卤代烷基；2-乙酰氨乙基；2-乙酰氨乙烯基；可有取代基的苯基或萘基那样的碳数6至10的芳基(该芳基可有1～3个相同或不同的下述取代基团。该取代基可以是氟、氯、溴那样的卤原子；甲基、乙基、丙基、异丙基那样的碳数1至4的烷基；甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基那样的碳数1至4的烷氧基；以甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基那样的碳数1至4的烷氧羰基；氨基甲酰基，单或双-碳数1至4的烷基氨基甲酰基；硝基；羟基或氰基)或可带有的吡啶基或嘧啶基那样的有1至2个氮原子杂芳基(该杂芳基可以有1～3个相同或不同的下面所示的基团，其取代基包括上述的芳基的取代基中之卤素原子或碳数1至4的烷基)。
RL为“离去基团”，例如有式R24O和R20S(O)的基团。
R23的“羧基的保护基”可以是比如甲基、乙基或叔丁基那样的碳数1至4的烷基；苄基、二苯甲基、4-甲氧苄基、4-硝基苄基或2-硝基苄基那样的可以有取代基的碳数7至13的芳烷基；烯丙基、2-氯烯丙基或2-甲基烯丙基那样的链烯基；2，2，2-三氯乙基、2，2-二溴乙基或2，2，2-三溴乙基那样的卤代烷基或2-三甲硅烷乙基，以4-硝基苄基或苄基为特别合适。
A′及R25中含有羟基、氨基、亚氨基和羧基的保护基是有机合成化学领域中通常所用的保护基，特别适宜的是4-硝基苄氧基羰基、苄氧基羰基、4-硝基苄基和苄基。
A法是制造化合物(I)的方法。
步骤1为使有式(IV)结构的化合物在惰性溶剂中，于碱存在下同磺酰化或磷酰化试剂反应制备有通式(V)结构化合物的步骤。
磺酰化试剂可以是比如甲磺酸酐、三氟甲磺酸酐和乙磺酸酐那样的碳数1至4的链烷磺酸酐，或苯磺酸酐、对甲苯磺酸酐那样的碳数6至10的芳磺酸酐，以对甲苯磺酸酐为宜。
磷酰化试剂可以是比如，二甲基磷酰氯、二乙基磷酰氯那样的二-碳数1至4烷基磷酰卤化物，或二苯基磷酰氯、二苯基磷酰溴那样的二-碳数6至10芳基磷酰卤化物。以二苯基磷酰氯为宜。
使用的溶剂，如果不影响反应的话，则无需特别限定，例如可为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿等卤代烃类，乙腈等腈类化合物或N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等酰胺类化合物；乙酸乙酯、乙酸甲酯等酯类；乙醚、四氢呋喃、二噁烷等醚类化合物；较适宜的是乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃，特别是乙腈。
可使用的碱，如果它对化合物分子的其它部分，特别是β-内酰胺环不会带来影响的话，就无需特别限定。比较适宜的有：三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶和4-二甲氨基吡啶这样的有机胺类化合物(特别是二异丙基乙胺)。
虽然反应温度无特别限定，但为了抑制副反应发生，希望在比较低的温度下进行反应。通常为-20℃到40℃，比较适宜的范围为-10℃至20℃。反应时间主要根据反应温度，反应试剂的种类不同而异，通常控制在10分钟到5小时(较适宜的是15分钟到1小时)。
反应结束后，按常规方法从反应混合物中提取本步骤的目的化合物(V)。例如向反应混合液或蒸去反应混合液中溶剂而剩下的残留物中加入与水不混溶的有机溶剂，水洗后蒸去溶剂即得到产物。所得到的目的化合物如有必要可采用通常方法，例如重结晶，再沉淀或色谱法进一步进行精制。此外，根据要求也可不对目的物(V)进行分离而直接进行下一反应步骤。
反应步骤A2是制备具有通式(VI)的化合物的反应步骤：在惰性溶剂中，于碱存在下，通过化合物(V)与具有通式(III)的巯基吡咯烷衍生物的反应而实现。
使用的溶剂，如果不影响反应的话，则无需特别限定，例如可为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿等卤代烃类，乙腈等腈类化合物或N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等酰胺类化合物；乙酸乙酯、乙酸甲酯等酯类；乙醚、四氢呋喃、二噁烷等醚类化合物；较适宜的是乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃，特别是乙腈。
本步骤中使用的碱没有特别限定，比较适宜的可以是三乙胺、二异丙基乙胺这样的有机胺类或碳酸钾、碳酸钠这样的无机碱。较适宜的是二异丙基乙胺。
反应温度没有特别限定，通常在-20℃至40℃(-10℃至20℃较适宜)进行。反应时间为30分钟到108小时(1小时到18小时为宜)。
反应结束后，按常规方法从反应混合物中提取本步骤的目的化合物(VI)。例如向反应混合液或蒸去反应混合液中溶剂而剩下的残留物中加入与水不混溶的有机溶剂，水洗后蒸去溶剂即得到产物。所得到的目的化合物如有必要可采用通常方法，例如重结晶，再沉淀或色谱法进一步进行精制。此外，根据要求也可不对目的物(VI)进行分离而直接进行下一反应步骤。
反应步骤A3是将化合物(VI)转变为化合物(I)的步骤，可通过除去保护基团而达到目的。
保护基R23的除去方法，虽然依其种类的不同而异，但一般用有机合成化学领域使用的方法即可除去。也就是说，取代基R23可依据卤代烷基、芳烷基、二苯甲基等的还原处理法脱除，只要将保护基化合物与还原剂接触即可。
当羧基的保护基为比如2，2-二溴乙基、2，2，2-三氯乙基这样的卤代烷基场合时，还原剂以锌和醋酸为宜。
使用的溶剂，如不影响反应的话，则无需特别限定。比较好的是甲醇、乙醇那样的醇类，四氢呋喃、二噁烷那样的醚类，和醋酸等脂肪酸，以及这些有机溶剂与水的混合溶剂。
反应温度通常为0℃至40℃(较适宜的温度为10℃到30℃)，反应时间依原料化合物和还原剂的种类不同而异，一般在5分钟到12小时(30分钟到4小时较好)。
如果保护基是比如苄基、4-硝基苄基等芳烷基或二苯甲基的话，还原剂可选用比如氢和钯-碳这样的接触还原剂，或硫化钠，硫化钾那样的碱金属硫化物，最合适的是氢和钯-碳催化剂。
使用的溶剂，如不影响反应的话，则无需特别限定。比较好的是甲醇、乙醇那样的醇类，四氢呋喃、二噁烷那样的醚类。以及这些有些溶剂与水的混合溶剂。
反应温度通常为0℃-50℃(以10℃-40℃为宜)，反应时间依原料化合物及还原剂的种类不同而异，通常控制在5到12小时(较适宜的是30分钟至4小时)。
反应终止后，按常规方法从反应混合物中提取除去了保护基的目的化合物。例如，从反应混合物中滤去不溶物后再蒸去溶剂即可。
这样得到的目的化合物(I)，如有必要的话，可采用通常的方法，例如重结晶法、制备性薄层色谱法、柱色谱法等方法进行精制。此外，根据需要还可通过常法转变成生物体内能水解的酯，也可由常法作为可药用的盐进行精制。
在A′和R25中若含有羟基、亚氨基、氨基、羧基的保护基(例如4-硝基苄基氧羰基和4-硝基苄基)的话，用前述方法可在除去羧基的保护基的同时也除去这些保护基。
B法是制备化合物(I)的另一种途径。本合成方法中具有式(VII)的原料化合物可按日本特开昭62-30781号中公开的方法进行制备。
B1步骤是制备具有式(VI)化合物的方法：在惰性溶剂中于碱存在下，通过化合物(VII)与巯基吡咯烷衍生物(III)的反应而完成。
使用的溶剂，如不影响反应的话，无需特别限定。例如可以是四氢呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、水或它们的混合溶剂，比较适宜的是乙腈。
使用的碱，如果不影响化合物的其它部分，特别是不影响β-内酰氨环的话，则无需特别限定，例如可以是二异丙基乙胺、三乙胺、N-甲基哌啶、4-二甲氨基吡啶那样的有机胺类或碳酸钾、碳酸氢钠那样的无机碱，以二异丙基乙胺为宜。
虽然反应温度没有特别的限定，但为了抑止副反应的发生，希望在较低温度下进行反应。通常在-20℃～40℃(最好是-10℃～20℃)进行。
反应时间主要因反应温度，反应试剂种类的不同而异，通常为15分钟到75小时(较适宜的是30分钟到18小时)。
反应终止后，按常规方法从反应混合物中提取本步骤的目的产物化合物(VI)。例如向反应混合液或蒸去反应混合液中溶剂而剩下的残留物中加入与水不混溶的有机溶剂，水洗后蒸去溶剂即得到产物。所得到的目的化合物必要的话可采用通常方法，例如重结晶、再沉淀或色谱等方法进行进一步精制。此外，根据要求也可不对目的物(VI)进行分离而直接进行下一反应步骤。
用在A法中已叙述的同样方法，具有式(VI)结构的化合物可进行从A′及R25中除去保护基和除去羧基保护基，其后，如有必要，转变成在生物体内可水解的酯而得到具有式(I)的化合物。
通过上述A法或B法所得到的具有式(I)的化合物可按照β-内酰胺抗生素领域所常用的方法和技术转换成可药用的盐。
使用的原料硫醇(IV)可按众所周知的方法，例如，I.Kawamoto等，Synlett，1995，575；日本特开平2-28180；特开平2-3687，特开平4-211083及特开平5-339269等中所记载的方法来制造。
(发明的效果)
本发明的前述的具有式(I)的化合物或其可药用的盐显示出优异的广谱抗菌性和具有β-内酰胺酶抑制活性。此外，沙纳霉素化合物对于哺乳类动物而言，易于进行分解，但本发明的化合物(I)表现出对已知的做为催化沙纳霉素失活酶脱氢肽(水解)酶有极好的稳定性。尿中回收率也很高、对肾脏的毒性也低。本发明化合物(I)对包括金黄色葡萄球菌，枯草杆菌等格兰氏阳性菌；大肠杆菌、志贺氏菌属、肺炎克氏杆菌属、变形菌属、沙雷氏菌属、肠杆菌属和绿脓杆菌等格兰氏阴性菌，以及脆弱拟杆菌等厌氧菌在内的广谱病原菌显示强活性。因此，本发明化合物(I)对上述病原菌引起的细菌感染症是有用的预防药剂和治疗药剂(治疗药剂更佳)。
〔产业方面的利用可能性〕
化合物(I)及其可药用的盐在作为抗菌剂使用的情况下，其自身，或与药理学上可接受共存的合适的赋形剂、稀释剂等共混，制成可用于口服的片剂、胶囊、颗粒剂、粉剂或浆状或注射剂等非口服药剂。
这些制剂可用以下添加物按众所周知的方法来制造。添加剂例如为：赋形剂(例如：乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和山梨糖醇等糖衍生物；玉米淀粉、马铃薯淀粉、α-淀粉、糊精和羧甲基淀粉等淀粉衍生物；结晶性纤维素、低取代度羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、内交联的羧甲基纤维素钙等纤维素衍生物；阿拉伯树胶；葡聚糖；支链淀粉；轻质无水硅酸、合成的硅酸铝或铝偏硅酸镁等硅酸盐衍生物；磷酸钙那样的磷酸盐衍生物；碳酸钙等碳酸盐衍生物；硫酸钙等硫酸盐衍生物等)；结合剂(例如：前述的赋形剂；明胶；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙二醇)；粉碎剂(例如：前述的赋形剂；交联羧甲醚纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮等经化学改性的淀粉纤维素衍生物等)；润滑剂(例如：滑石粉；硬脂酯；硬脂酸钙、硬脂酸镁那样的硬脂酸金属盐；胶体二氧化硅；硅酸镁铝；鲸蜡等蜡类；硼酸；乙二醇；富马酸、己二酸等羧酸；苯甲酸钠等羧酸的钠盐；硫酸钠等硫酸盐类；亮氨酸；月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁等月桂基硫酸盐；硅(酸)酐(SiO2)或硅酸水合物等硅酸类化合物；前述赋形剂中的淀粉衍生物等)；稳定剂(例如：对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯等对氧苯甲酸酯类；氯丁醇、苯甲醇或非乙醇等醇类；亚苄氯苄烷胺；苯酚、甲(苯)酚等苯酚类；乙基汞硫代水杨酸钠；醋酸酐；山梨酸等)；味嗅矫正剂(例如：通常使用的甜味料、酸味料、香料等)；悬浮剂(如多乙氧基醚(Polysorbate-80)，羧甲基纤维素钠等)；稀释剂；制剂用溶剂(如水、乙醇、甘油等)。
其使用量根据症状、年龄而异。口服情况下，每次下限服用量为1mg(5mg较适宜)，上限2000mg(以1000mg为佳)；静脉注射时，每次的下限量为1mg(5mg为佳)，上限为2000mg(1000mg为宜)，根据症状成人每天以服药1-6次为宜。
〔实施本发明的最佳方式〕
以下，用实施例、参考例、试验例和制剂例来进一步说明本发明，不过本发明的范围并不只限于此。实施例与参考例中的核磁共振谱，偶而是在重水中进行测定的，这种情况下宜采用三甲硅烷基丙酸钠-d4为内标，而在使用其它溶剂时，则采用四甲基硅烷为内标，除非另有说明。
(实施例1)
(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-[(2S，4S)-2-[(3S)-3-(L-脯氨酰氨基)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫]-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸(示例化合物1-1)
(1)向(1R，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-(二苯基磷酰氧)-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯(868mg)在无水乙腈(13ml)中的悬浮液中，在冰浴下边搅拌边加入N，N-二异丙基乙氨(254μl)和(2S，4S)-4-巯基-1-(4-硝基苄氧基羰基)-2-[(3S)-3-[1-(4-硝基苄氧基羰基)-L-脯氨酰氨基]吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷(945mg)的无水乙腈(12ml)溶液，在0℃下搅拌过夜。后将反应混合物减压浓缩，向残留物中加入乙酸乙酯，再用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱，依次用乙酸乙酯-二氯甲烷(1∶1)，甲醇-乙酸乙酯-二氯甲烷(7∶46.5∶46.5)、甲醇-乙酸乙酯-二氯甲烷(10∶45∶45)洗脱。把含有所需化合物的各级分合并并减压浓缩，即得到粉末状的(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-[(2S，4S)-1-(4-硝基苄氧基羰基)-2-[(3S)-3-[1-(4-硝基苄氧基羰基)-L-脯氨酰氨基]吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫]-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(1.08g)。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：1775，1709，1660，1607，1522，1440，1404，1346。
核磁共振谱(400 MHz，CDCl3)δppm：1.27(3H，dd，J＝14.3，7.5 Hz)，1.37(3H，d，J＝6.3 Hz)，1.62-2.76(8H，m)，3.17-3.80(9H，m)，3.85-4.57(6H，m)，5.05-5.38(6H，m)，5.50(1H，dd，J＝13.9，2.6 Hz)，7.40-7.53(4H，m)，7.65(2H，J＝8.5 Hz)，8.13-8.30(6H，m).
(2)向由(1)得到的化合物(1.06g)的四氢呋喃(18ml)-水(9ml)溶液中，加入7.5％的钯-碳催化剂(2.1g)，在30℃的外温下，进行2小时的加氢反应。反应终止后，滤去催化剂，滤液用乙醚洗涤，减压浓缩。将残留物用反相柱色谱〔“Cosmosil 75C18PREP”(NACALAI TESQUE，INC.)〕用乙腈-水(5∶95)洗脱出来，将含所需要化合物的各级分合并，减压浓缩，冷冻干燥得到粉末状目标化合物(133.3mg)。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3402，1775，1637，1599，1455，1386，1284，1260。
核磁共振谱(400 MHz，D2O)δppm：1.22(3H，dd，J＝7.2，2.6 Hz)，1.30(3H，d，J＝6.4 Hz)，1.55-1.74(1H，m)，1.91-2.13(4H，m)，2.20-2.49(2H，m)，2.71-2.83(1H，m)，3.06-3.15(1H，m)，3.19-3.29(1H，m)，3.31-3.90(9H，m)，4.04(1H，dt，J＝22.3，8.1 Hz)，4.19-4.35(3H，m)，4.41-4.53(1H，m).
(实施例2)
(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[(2S，4S)-2-[(3S)-3-(L-羟脯氨酰氨基)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸(示例化合物1-2)
(1)通过使用(1R，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-(二苯基磷酰氧)-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(885mg)与(2S，4S)-4-巯基-2-[(3S)-3-[(2S，4R)-1-(4-硝基苄氧基羰基)-4-(4-硝基苄氧基羰基氧)-L-脯氨酰氨基]吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷(1.29g)进行与实施例1-(1)同样的反应和纯化操作，得到淡黄色的无定形(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-[(2S，4S)-1-(4-硝基苄氧基羰基)-2-[(3S)-3-[1-(4-硝基苄氧基羰基)-3-(4-硝基苄氧基羰基氧基)-L-羟脯氨酰氨基]吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫]-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯(1.19g)。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3392，1754，1710，1660，1608，1523，1438，1404，1346，1264。
核磁共振谱(400 MHz，CDCl3)δppm：1.23-1.43(6H，m)，1.90-2.76(6H，m)，3.18-4.57(16H，m)，5.03-5.35(8H，m)，5.45-5.55(1H，m)，7.36-7.70(8H，m)，8.08-8.28(8H，m).
(2)将由(1)中得到的化合物(1.16g)按与实施例1-(2)同样的操作进行加氢反应和纯化操作，得到粉末状的目标化合物(118mg)。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3365，1754，1638，1596，1452，1387，1287，1263。
核磁共振谱(400 MHz，D2O)δppm：1.22(3H，d，J＝6.8 Hz)，1.30(3H，d，J＝6.4 Hz)，1.64-1.81(1H，m)，1.96-2.16(2H，m)，2.20-2.44(2H，m)，2.76-2.92(1H，m)，3.15-3.95(11H，m)，4.13-5.43(5H，m)，4.64(1H，bs).
(实施例3)
(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-[(2S，4S)-2-[(3S)-3-(1-甲基-L-脯氨酰氨基)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫]-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸(示例化合物1-9)
(1)使用(1R，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-(二苯基磷酰氧)-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(1.14g)和(2S，4S)-4-巯基-2-[(3S)-3-(1-甲基-L-脯氨酰氨基)吡咯烷-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷(1.03g)按实施例1-(1)同样地进行反应和纯化，即得到(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-[(2S，4S)-1-(4-硝基苄氧基羰基)-2-[(3S)-3-(1-甲基-L-脯氨酰氨)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫]-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯(803mg)。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3352，1774，1711，1656，1607，1522，1445，1404，1346。
核磁共振谱(400 MHz，CDCl3)δppm：1.18-1.30(3H，m)，1.37(2H，d，J＝6.3 Hz).1.50-2.45(12H，m)，2.60-2.75(1H，m)，2.88(1H，bs)，3.00-4.60(12H，m)，5.05-5.53(5H，m)，7.40-7.55(2H，m)，7.65(2H，d，J＝8.6 Hz)，8.17-8.28(4H，m).
(2)将由(1)得到的化合物(400mg)与实施例1-(2)同样进行加氢反应和纯化操作，得到粉末状目标化合物(114.3mg)。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3409，1758，1651，1604，1558，1455，1383，1284，1257。
核磁共振谱(400 MHz，D2O)δppm：1.22(3H，dd，J＝7.1，3.3Hz)，1.30(3H，d，J＝6.4 Hz)，1.58-1.76(1H，m)，1.93-2.55(6H，m)，2.74-2.88(1H，m)，2.79(3H，d，J＝5.2 Hz)，2.98-3.20(2H，m)，3.25-3.94(10H，m)，4.06-4.32(3H，m)，4.43-4.53(1H，m).
(实施例4)
(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-[(2S，4S)-2-[(3S)-3-(哌啶-2-基羰基氨基)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫]-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸(示例化合物1-11)
(1)使用(1R，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-(二苯基磷酰氧)-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(885mg)和(2S，4S)-4-巯基-1-(4-硝基苄氧基羰基)-2-[(3S)-3-[1-(4-硝基苄氧基羰基)哌啶-2-基羰基氨]吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷(1.03g)，同实施例1-(1)一样进行反应和纯化操作，得到淡黄色的无定形(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-[(2S，4S)-1-(4-硝基苄氧基羰基)-2-[(3S)-3-[1-(4-硝基苄氧基羰基)哌啶-2-基羰基氨基]吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫]-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯(1.18g)。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：338，1775，1707，1607，1522，1439，1346。
核磁共振谱(400 MHz，CDCl3)δppm：1.18-2.40(10H，bm)，1.23-1.33(3H，m)，1.37(3H，d，J＝6.2 Hz)，2.52-2.75(1H，m)，3.23-3.92(7H，m)，3.94-4.33(4H，m)，4.40-4.65(2H，m)，4.72(1H，bs)，5.00-5.40(6H，m)，5.55(1H，d，J＝13.7 Hz)，7.38-7.58(4H，m)，7.65(2H，d，J＝8.6 Hz)，8.12-8.32(6H，m).
(2)将由(1)得到的化合物(1.16g)按实施例1-(2)一样进行加氢反应和纯化操作。在反相色谱中最初洗出的级分中得到高极性的哌啶的2位的异构体(R或S构型)(66.2mg)。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3407，3276，1756，1637，1597，1453，1386，1285。
核磁共振谱(400 MHz，D2O)δppm：1.22(3H，dd，J＝7.1，2.1Hz)，1.30(3H，d，J＝6.4 Hz)，1.53-1.76(4H，m)，1.83-2.17(4H，m)，2.19-2.38(1H，m)，2.70-2.82(1H，m)，2.97-3.13(2H，m)，3.17-3.26(1H，m)，3.36-3.52(4H，m)，3.52-3.88(5H，m)，4.02(1H，dt，J＝23.4，8.2 Hz)，4.19-4.31(2H，m)，4.39-4.50(1H，m).
由紧接着收集到的第二级分可得到低极性的哌啶的2位的异构体(R或S构型)(78.2mg)。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3280，1757，1634，1596，1453，1386，1285，1182，1147。
核磁共振谱(400 MHz，D2O)δppm：1.22(3H，t，J＝6.7 Hz)，1.30(3H，dd，J＝6.2，2.1 Hz)，1.52-1.77(4H，m)，1.83-2.36(5H，m)，2.65-2.80(1H，m)，2.95-3.14(2H，m)，3.16-3.25(1H，m)，3.29-3.89(9H，m)，3.95-4.08(1H，m)，4.19-4.32(2H，m)，4.39-4.48(1H，m).
(实施例5)
(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-[(3S)-3-[(2S)-氮杂环丁烷-2-基羰基氨基]吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸(示例化合物1-12)
(1)使用(1R，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-(二苯磷酰氧)-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(960mg)和(2S，4S)-4-巯基-1-(4-硝基苄氧基羰基)-2-[(3S)-3-[(2S)-1-(4-硝基苄氧基羰基)氮杂环丁烷-2-基羰基氨基]吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷(1.06g)按实施例1-(1)一样进行反应和纯化操作，得到粉末状的(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-[(2S，4S)-1-(4-硝基苄氧基羰基)-2-[(3S)-3-[(2S)-1-(4-硝基苄氧基羰基)氮杂环丁烷-2-基羰基氨基]吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫]-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(1.14g)。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3378，1774，1712，1659，1607，1522，1440，1403，1346。
核磁共振谱(400 MHz，CDCl3)δppm：1.20-1.34(3H，m)，1.36(3H，d，J＝6.1 Hz)，1.55-2.80(6H，m)，3.20-3.33(1H，m)，3.33-4.20(9H，m)，4.20-4.33(2H，m)，4.37-4.60(2H，m)，4.60-4.80(1H，m)，5.00-5.35(6H，m)，5.45-5.55(1H，m)，7.38-7.70(6H，m)，8.12-8.30(6H，m).
(2)将由(1)得到的化合物(1.12g)，按实施例1-(2)同样进行加氢反应和纯化操作，得到粉末状目标化合物(84.7mg)。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3415，1756，1641，1605，1453，1385，1283。
核磁共振谱(400 MHz，CDCl3)δppm：1.22(3H，dd，J＝7.2，3.5 Hz)，1.30(3H，d，J＝6.3 Hz)，1.62-1.78(1H，m)，193-2.13(1H，m)，2.17-2.40(1H，m)，2.47-2.65(1H，m)，2.75-2.93(2H，m)，3.10-3.20(1H，m)，3.25-3.80(7H，m)，3.82-4.00(2H，m)，4.08-4.35(4H，m)，4.43-4.57(1H，m)，5.04(1H，dd，J＝9.3，7.6 Hz).
(实施例6)
(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-[(2S，4S)-2-[3-(L-脯氨酰氨基)氮杂环丁烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫]-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸(示例化合物1-20)
(1)向(1R，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-(二苯磷酰氧)-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(701mg)的无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(10ml)溶液在-20℃下一边搅拌一边滴加N，N-二异丙基乙胺(206μl)和(2S，4S)-4-巯基-1-(4-硝基苄氧基羰基)-2-[3-[1-(4-硝基苄氧基羰基)-L-脯氨酰氨基]氮杂环丁烷-1-基羰基]吡咯烷(770mg)的无水DMF(35ml)溶液，然后在-20℃下搅拌过夜。之后，向反应混合物中加入乙酸乙酯，用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后减压浓缩。将残留物按实施例1-(1)同样通过硅胶柱色谱，就得到了(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-[(2S，4S)-1-(4-硝基苄氧基羰基)-2-[3-[1-(4-硝基苄氧基羰基)-L-脯氨酰氨基]氮杂环丁烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫]-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(816mg)。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：1775，1709，1664，1608，1522，1346。
核磁共振谱(270 MHz，DMSO-d6)δppm：1.08-1.27(6H，m)，1.60-1.95(4H，bm)，2.00-2.30(1H，b)，2.60-2.85(1H，b)，3.00-4.55(16H，m)，5.00-5.35(4H，m)，5.30，5.46(each 1H，d，J＝13.9)，7.37-7.80(6H，m)，8.10-8.32(6H，m)，8.53-8.80(1H，b).
(2)将由(1)所得到的化合物(790mg)按实施例1-(2)同样进行加氢反应和纯化操作，得到粉末状目标化合物(99.8mg)。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3416，1754，1645，1597，1461，1386，1287，1263，1182，1150。
核磁共振谱(400 MHz，D2O)δppm：1.22(3H，d，J＝7.2 Hz)，1.33(3H，d，J＝6.2 Hz)，1.64-1.75(1H，m)，1.97-2.12(3H，m)，2.38-2.46(1H，m)，2.60-2.74(1H，m)，3.00-3.10(1H，m)，3.17-3.29(1H，m)，3.32-3.49(4H，m)，3.74-3.93(2H，m)，3.95-4.05(1H，m)，4.14-4.30(3H，m)，4.32-4.48(2H，m)，4.57-4.75(2H，m).
(实施例7)
(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-[(2S，4S)-2-[(3S)-3-(D-脯氨酰氨基)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫]-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸(示例化合物1-1)
使用(1R，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-(二苯磷酰氧)-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯トニトリル和(2S，4S)-4-巯基-1-(4-硝基苄氧基羰基)-2-[(3S)-3-[1-(4-硝基苄氧基羰基)-D-脯氨酰氨基]吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷按实施例1-(1)和1-(2)同样的方法即可得到目的化合物。
(实施例8)
(1R，5S，6S)-2-[ (2S，4S)-2-[(3S)-3-(胍基乙酰氨基)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸(示例化合物1-50)
(1)用(1R，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-(二苯基磷酰氧)-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(697mg)与(2S，4S)-4-巯基-1-(4-硝基苄氧基羰基)-2-[(3S)-3-[(4-硝基苄氧基羰基)胍基乙酰氨基]吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷(751mg)，按实施例1-(1)同样进行反应及纯化操作，得到粉末状的(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-1-(4-硝基苄氧基羰基)-2-[(3S)-3-[(4-硝基苄氧基羰基)胍基乙酰氨基]吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(563mg)。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3389，1771，1706，1652，1608，1522，1444，1405，1383，1347。
核磁共振谱(400 MHz，DMSO-d6)δppm：1.10-1.25(6H，m)，1.62-2.18(3H，m)，2.70-2.90(1H，m)，3.10-4.37(14H，m)，4.43-4.68(1H，m)，5.03-5.27(4H，m)，5.30，5.46(each 1H，d，J＝14.1 Hz)，7.46-7.77(6H，m)，8.15-8.33(6H，m).
(2)将由(1)得到的化合物(542mg)按实施例1-(2)同样进行加氢反应和纯化操作，得到粉末状目的化合物(90.8mg)。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3340，1754，1665，1634，1452，1390。
核磁共振谱(400 MHz，D2O)δppm：1.01(3H，dd，J＝7.3，3.4Hz)，1.10(3H，d，J＝6.4 Hz)，1.33-1.52(1H，m)，1.73-1.90(1H，m)，1.97-2.15(1H，m)，2.47-2.58(1H，m)，2.81-2.92(1H.m)，2.94-3.03(1H，m)，3.13-3.31(3H，m)，3.31-3.67(4H，m)，3.73-3.87(3H，m)，3.97-4.09(2H，m)，4.20-4.30(1H，m).
(实施例9)
(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-[(3S)-3-(L-精氨酰氨基)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸(示例化合物1-94)
(1)向(1R，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-(二苯基磷酰氧)-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(624mg)的无水乙腈(10ml)悬浮液中，在冰冷下边搅拌边加入N，N-二异丙基乙胺(183μl)和(2S，4S)-4-巯基-1-(4-硝基苄氧基羰基)-2-[(3S)-3-[α，ω-二(4-硝基苄氧基羰基)-L-精氨酰氨基]吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷(953mg)的无水乙腈(10ml)溶液，在0℃下搅拌过夜，然后将反应混合物减压浓缩。向残留物中加入乙酸乙酯，用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱，然后依次用苯-乙腈(1∶1)、甲醇-苯-乙腈(3∶48.5∶48.5)、甲醇-苯-乙腈(4∶48∶48)及甲醇-苯-乙腈(5∶47.5∶47.5)洗脱出，把包含所要的化合物在内的各级分合并，减压浓缩，得到粉末状的(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-[(2S，4S)-1-(4-硝基苄氧基羰基)-2-[(3S)-3-[α，ω-二(4-硝基苄氧基羰基)-L-精氨酰氨基]吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫]-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(645mg)。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3385，1773，1712，1652，1607，1521，1441，1403，1381，1346。
核磁共振谱(400.MHz，DMSO-d6)δppm：1.00-1.25(6H，m)，1.30-2.20(7H，m)，2.70-2.90(1H，m)，2.95-4.35(15H，m)，4.42-4.70(1H，m)，5.00-5.50(8H，m)，7.47-7.79(8H，m)，8.12-8.32(8H，m).
(2)将由(1)得到的化合物(603mg)，按实施例1-(2)同样进行加氢反应纯化分离，得到粉末状目的化合物(97.4mg)。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3352，1753，1634，1454，1390，1286，1263，1183。
核磁共振谱(400 MHz，D2O)δppm：1.21(3H，t，J＝7.8 Hz)，1.30(3H，d，J＝6.3 Hz)，1.40-1.74(5H，m)，1.45-2.12(1H，m)，2.17-2.38(1H，m)，2.65-2.81(1H，m)，3.00-3.10(1H，m)，3.12-3.31(3H，m)，3.35-4.08(9H，m)，4.15-4.30(2H，m)，4.33-4.47(1H，m).
(实施例10)
(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-[(2S，4S)-2-[(3R)-3-(L-脯氨酰氨基)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫]-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸(示例化合物1-1)
使用(1R，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-(二苯基磷酰氧)-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯和(2S，4S)-4-巯基-1-(4-硝基苄氧基羰基)-2-[(3S)-3-[1-(4-硝基苄氧基羰基)-L-脯氨酰氨基]吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷按实施例1-(1)和(2)的方法即可得到目的化合物。
(实施例11)
(1R，5S，6S)-2-[(2R，4S)-2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基羰基甲基]吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸(示例化合物2-104)
(1)在(1R，5R，6S)-2-(二苯基磷酰氧)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(478mg)的无水乙腈(5.5ml)溶液中，于冰冷下，滴加入(2R，4S)-4-巯基-1-(4-硝基苄氧基羰基)-2-[(3S)-3-[(4-硝基苄氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基羰甲基]吡咯烷(450mg)的无水乙腈(5.5ml)溶液和二异丙基乙胺(0.140ml)，在此温度下放置一天。减压浓缩反应液，将残余物用乙酸乙酯抽提，依次用水和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥。蒸去溶剂后，将残余物进行硅胶柱色谱，用乙酸乙酯-甲醇(20∶1)洗出残余物，从级分中得到粉末状的(1R，5S，6S)-2-[(2R，4S)-1-(4-硝基苄氧基羰基)-2-[(3S)-3-(4-硝基苄氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基羰甲基]吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(675mg)。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：1773，1706，1633，1608，1522，1447，1402，1347。
核磁共振谱(400 MHz，CDCl3)δppm：1.28(3H，d，J＝7.3 Hz)，1.37(3H，d，J＝6.3 Hz)，1.88-2.27(3H，m)，2.40-2.63(1H，m)，2.75-2.93(2H，m)，3.18-3.72(9H，m)，3.93-4.15(1H，m)，4.25-4.44(4H，m)，5.09-5.52(6H，m)，7.48-7.66(6H，m)，8.19-8.23(6H，m).
(2)将由(1)得到的化合物(675mg)溶解在四氢呋喃(32ml)-水(23ml)中，加入10％的钯-碳催化剂(1.37g)，在室温下进行90分钟的加氢反应。然后滤去催化剂，将滤液减压浓缩除去四氢呋喃后，用乙醚洗涤，减压浓缩水相。残余物通过反相柱色谱(“Cosmosil75C18-PREP”，NACALAI TESQUE，INC出品)，用乙腈-水(8∶92)洗脱。将含所要的化合物的级分浓缩，得到粉末状的化合物(98mg)。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：1754，1625，1606，1455，1388。
核磁共振谱(400MHz，D2O)δppm：1.23(3H，d，J＝7.3 Hz)，1.30(3H，d，J＝6.4 Hz)，1.57-1.64(1H，m)，1.90-2.07(1H，m)，2.20-2.38(1H，m)，2.65-2.73(1H，m)，2.86-2.90(2H，m)，3.20(1H，dd，J＝12.3，3.8 Hz)，3.35-3.95(10H，m)，4.21-4.29(2H，m).
(实施例12)
(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-[1-羟基-2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基羰基]乙基]吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸(示例化合物2-1)
(1)在(1R，5R，6S)-2-(二苯基磷酰氧)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(562mg)的无水乙腈(5ml)溶液中，于冰冷下，加入(2S，4S)-2-[1-羟基-2-[(3S)-(4-硝基苄氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基羰基]乙基]-4-巯基-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷(555mg)的无水乙腈(5ml)溶液和二异丙基乙胺(0.145ml)，在此温度下放置一天。减压浓缩反应液，用乙酸乙酯提取，依次以水和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥。蒸去溶剂后，残余物通过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯-甲醇(20∶1)洗出，从级分中可得到粉末状的(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-[1-羟基-2-[(3S)-3-(4-硝基苄氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基羰基]乙基]-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(482mg)。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3405，1772，1706，1624，1608，1522，1449，1404，1375，1347。
核磁共振谱(270 MHz，CDCl3)δppm：1.27(3H，d，J＝7.2 Hz)，1.37(3H，d，J＝6.2 Hz)，1.80-2.65(6H，m)，3.20-3.79(9H，m)，4.00-4.42(5H，m)，5.11-5.52(6H，m)，7.51(4H，d，J＝8.3 Hz)，7.65(2H，d，J＝8.3 Hz)，8.22(6H，d，J＝8.3 Hz).
(2)将由(1)得到的化合物(482mg)溶解在四氢呋喃(22.8ml)-水(16.3ml)中，加入10％钯-碳催化剂(0.977g)，在室温下进行90分钟的加氢反应。然后滤去催化剂，减压浓缩滤液除去四氢呋喃后，用乙醚洗涤，减压浓缩水相。将残余物通过反相柱色谱分离(“Cosmosil75C18-PREP”，NACALAI TESQUE，INC出品)，用乙腈-水(8∶92)洗出。从洗脱液获得到粉末状目的化合物(94mg)。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3417，1754，1610，1455，1389。
核磁共振谱(270 MHz，CDCl3)δppm：1.23(3H，d，J＝7.2 Hz)，1.30(3H，d，J＝6.4 Hz)，1.52-2.70(6H，m)，3.03-3.98(11H，m)，4.21-4.29(3H，m).
(实施例13)
(1R，5S，6S)-2-[(2R，4S)-2-[2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基羰基]乙基]吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸(示例化合物2-71)
(1)在(1R，5R，6S)-2-(二苯基磷酰氧)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(1.01g)的无水乙腈(10ml)溶液中，于冰浴下，加入(2R，4S)-4-巯基-1-(4-硝基苄氧基羰基)-2-[(3S)-3-[(4-硝基苄氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基羰基-(E)-乙烯基]吡咯烷(972mg)的无水乙腈(10ml)溶液和二异丙基乙胺(0.296ml)，在此温度下放置一天。减压浓缩反应液，残余物用乙酸乙酯抽取，依次用水和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥。蒸去溶剂后，将残余物进行硅胶柱色谱，依次用二氯甲烷-丙酮(6∶1)、二氯甲烷-丙酮(1∶1)洗出，将含所要化合物的洗脱液合并、浓缩，即得到粉末状的(1R，5S，6S)-2-[(2R，4S)-1-(4-硝基苄氧基羰基)-2-[(3S)-3-[(4-硝基苄氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基羰基-(E)-乙烯基]吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(1.079g)。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：1777，1712，1667，1607，1521，1447，1428，1402，1382，1346，1321。
核磁共振谱(270 MHz，CDCl3)δppm：1.27(3H，m)，1.36(3H，m)，1.74-2.26(3H，m)，2.58-2.70(1H，m)，3.26-4.27(13H，m)，4.50-4.61(1H，m)，5.06-5.50(7H，m)，5.97-6.21(1H，m)，6.76-6.91(1H，m)，7.27-7.64(6H，m)，8.18-8.22(6H，m).
(2)将由(1)得到的化合物(731mg)溶解在四氢呋喃(30ml)-水(25ml)中，加入10％的钯-碳催化剂(2.06g)在室温下进行90分钟的加氢反应。然后滤去催化剂，减压浓缩滤液除去四氢呋喃后，用乙醚洗涤，减压浓缩水相。残余物用反相柱色谱(“Cosmosil 75C18-PREP”，NACALAI TESQUE，INC出品)分离，用乙腈-水(8∶92)洗出所需组分，经浓缩含所需化合物的洗脱液，冷冻干燥后得到粉末状目的化合物(73mg)。
核磁共振谱(270 MHz，D2O)δppm：1.23(3H，d，J＝7.2 Hz)，1.30(3H，d，J＝6.5 Hz)，1.51-1.68(1H，m)，1.82-2.18(3H，m)，2.19-2.38(1H，m)，2.46-2.58(2H，m)，2.62-2.76(1H，m)，3.20-4.00(11H，m)，4.18-4.30(2H，m).
(实施例14)
(1R，5S，6S)-2-[(2R，4S)-2-[2-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基羰基]乙基]吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸(示例化合物2-71)
使用(1R，5R，6S)-2-(二苯基磷酰氧)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯及(2R，4S)-4-巯基-1-(4-硝基苄氧基羰基)-2-[(3S)-3-[(4-硝基苄氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基羰基-(E)-乙烯基]吡咯烷按实施例13-(1)、(2)同样的方法就可得到目的化合物。
(实施例15)
(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-[(3S)-3-(胍基丙酰氨基)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸(示例化合物1-53)
(1)使用(1R，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-(二苯基磷酰氧)-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(1.02g)和(2S，4S)-4-巯基-1-(4-硝基苄氧基羰基)-2-[(3S)-3-[3-(4-硝基苄氧基羰基)胍基丙酰氨基]吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷(1.18g)按实施例1-(1)同样进行反应和纯化操作，就得到粉末状的(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-[(2S，4S)-1-(4-硝基苄氧基羰基)-2-[(3S)-3-[3-(4-硝基苄氧基羰基)胍基丙酰氨基]吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫]-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(1.11g)。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3385，1773，1709，1652，1607，1522，1441，1404，1382。
核磁共振谱(400 MHz，DMSO-d6)δppm：1.05-1.22(6H，m)，1.62-2.40(5H，m)，2.72-2.90(1H，m)，3.07-4.37(14H，m)，4.44-4.68(1H、m)，5.03-5.27(4H，m)，5.30，5.46(each 1H，d，J＝14.1 Hz)，7.47-7.76(6H，m)，8.13-8.27(6H，m).
(2)在由(1)得到的化合物(1.09g)的四氢呋喃(25ml)-水(15ml)溶液中加入7.5％的钯-碳催化剂(0.8g)、30℃下进行2小时的加氢反应。对反应混合物按实施例1-(2)同样的方法处理，即得到无色粉末状目的混合物(314.3mg)。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3333，1756，1645，1455，1388，1286，1257，1182。
核磁共振谱(400 MHz，D2O)δppm：1.22(3H，dd，J＝7.2，3.8 Hz)，1.30(3H，d，J＝6.4 Hz)，1.51-1.70(1H，m)，1.91-2.09(1H，m)，2.15-2.35(1H，m)，2.49-2.62(2H，m)，2.66-2.79(1H，m)，3.01-3.11(1H，m)，3.13-3.23(1H，m)，3.35-3.87(9H，m)，3.91-4.07(1H，m)，4.18-4.30(2H，m)，4.35-4.47(1H，m).
(实施例16)
(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-[3-(胍基乙酰氨基)氮杂环丁烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸(示例化合物1-62)
(1)使用(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-二苯磷酰基-1-碳代青霉烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(2.14g)和(2S，4S)-4-巯基-1-(4-硝基苄氧基羰基)-2-[3-[[2，3-二(4-硝基苄氧基羰基)胍基]乙酰氨基]氮杂环丁烷-1-基羰基]吡咯烷(1.59g)按实施例1-(1)同样的方法进行反应和纯化操作，得粉末状(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-[(2S，4S)-1-(4-硝基苄氧基羰基)-2-[3-[[2，3-二(4-硝基苄氧基羰基)胍基]乙酰氨基]氮杂环丁烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫]-1-碳代青霉烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(1.80g)。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3335，1775，1735，1709，1645，1626，1608，1522，1496，1439，1405，1377，1347，1322，1290，1269。
核磁共振谱(400 MHz，CDCl3)δppm：1.33-1.41(6H，m)，2.02-2.27(2H，m)，2.52-2.82(1H，m)，3.26-4.54(15H，m)，4，63-4.80(1H，m)，5.07-5.36(6H，m)，5.43-5.60(1H，m)，7.38-7.70(8H，m)，8.10-8.25(8H，m)，8.93(1H，s)，11.65(1H，s).
FAB-MS m/z：1182[M+H]+.
(2)在由(1)得到的化合物(1.78g)的四氢呋喃(50ml)、水(30ml)溶液中，加入7.5％钯-碳催化剂(1.3g)、30℃下进行2小时的加氢反应。然后将反应混合物按实施例1-(2)作同样的处理，即得到粉末状标题目的化合物(450.6mg)。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3331，1755，1652，1593，1462，1388，1282，1259，1182，1149，1107，1074，1017。
核磁共振谱(400 MHz，D2O)δppm：1.22(3H，d，J＝7.1 Hz)，1.30(3H，d，J＝6.3 Hz)，1.60-1.73(1H，m)，2.57-2.70(1H，m)，2.97-3.06(1H，m)，3.15-3.24(1H，m)，3.35-3.49(2H，m)，3.73-3.88(2H，m)，3.91-4.02(1H，m)，4.05(2H，s)，4.14-4.30(3H，m)，4.33-4.46(1H，m)，4.57-4.74(2H，m).
FAB-MS m/z：510[M+H]+.
(实施例17)
(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-[3-(3-胍基丙酰氨基)氮杂环丁烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸(示例化合物1-65)
(1)使用(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-二苯基磷酰基-1-碳代青霉烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(1.08g)及(2S，4S)-4-巯基-1-(4-硝基苄氧基羰基)-2-[3-[3-[2，3-二(4-硝基苄氧基羰基)胍基]丙酰氨基]氮杂环丁烷-1-基羰基]吡咯烷(1.48g)进行与实施例1-(1)同样的反应和纯化操作，即得粉末状的(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-[(2S，4S)-1-(4-硝基苄氧基羰基)-2-[3-[3-[2，3-二(4-硝基苄氧基羰基)胍基]丙酰氨基]氮杂环丁烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫]-1-碳代青霉烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(0.688g)。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3339，1775，1711，1644，1608，1566，1522，1440，1406，1379，1347，1322，1261，1208。
核磁共振谱(400 MHz，CDCl3)δppm：1.18-1.40(6H，m)，1.90-2.22(2H，m)，2.40-2.80(3H，m)，3.25-3.55(3H，m)，3.60-4.56(10H，m)，4.65-4.85(1H，m)，5.07-5.40(8H，m)，5.45-5.55(1H，m)，7.42-7.70(8H，m)，8.13-8.30(8H，m)，8.82-8.98(1H，m)，11.72(1H，s).FAB-MS m/z：1196[M+H]+.
(2)在由(1)得到的化合物(1.14g)的四氢呋喃(25ml)、水(15ml)溶液中加入7.5％的钯-碳催化剂(0.8g)于30℃下加氢3小时。然后将反应混合物按实施例1-(2)作同样处理，即得到粉末状的标题目的化合物(293.6g)。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3331，1755，1649，1596，1463，1387，1286，1257，1225，1182，1149，1108。
核磁共振谱(400 MHz，D2O)δppm：1.22(3H，d，J＝7.2 Hz)，1.30(3H，d，J＝6.5 Hz)，1.60-1.72(1H，m)，2.53-2.71(3H，m)，2.93-3.07(1H，m)，3.15-3.24(1H，m)，3.36-3.46(2H，m)，3.50(2H，t，J＝6.3 Hz)，3.73-3.88(2H，m)，3.90-3.98(1H，m)，4.10-4.30(3H，m)，4.33-4.45(1H，m)，4.51-4.69(2H，m).
FAB-MS m/z：524[M+H]+.
(实施例18)
(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-[(3S)-3-(4-氨基-3-羟基丁酰氨基)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸(示例化合物1-140)
(1)使用(1R，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-二苯基磷酰氧-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(1.78g)和(2S，4S)-2-[(3S)-3-[3-羟基-4-(4-硝基苄氧基羰基)氨基丁酰氨基]吡咯烷-1-基羰基]-4-巯基-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷(2.0g)按实施例1-(1)同样进行反应和纯化操作，即得到无定形的(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-(2S，4S)-2-[(3S)-3-[3-羟基-4-(4-硝基苄氧基羰基)氨基丁酰氨基]吡咯烷-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷-4-基硫]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(2.52g)。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3353，1773，1710，1648，1607，1522，1443，1347。
核磁共振谱(400 MHz，DMSO-d6)δppm：1.10-1.23(6H，m)，1.65-1.86(6H，m)，2.06-2.23(2H，m)，2.73-3.45(4H，m)，3.47-3.73(6H，m)，3.77-4.31(6H，m)，4.48-4.89(2H，m)，5.07-5.48(6H，m)，7.31-7.73(6H，m)，8.02-8.25(6H，m).
(2)在由(1)得到的化合物(2.50g)的四氢呋喃(50ml)、水(50ml)溶液中，加入7.5％的钯-碳催化剂(2.5g)，于外温30℃下边搅拌边吸收氢2小时。然后将反应混合物按实施例1-(2)作同样处理，即得到粉末状标题目的化合物430mg。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3375，1755，1641，1595，1555，1454，1388。
核磁共振谱(400 MHz，D2O)δppm：1.22(3H，dd，J＝7.1，2.0 Hz)，1.30(3H，d，J＝6.4 Hz)，1.58-1.71(1H，m)，1.92-2.09(1H，m)，2.18-2.34(1H，m)，2.42-2.56(2H，m)，2.72-2.79(1H，m)，2.94-3.01(1H，m)，3.06-3.27(3H，m)，3.36-3.87(7H，m)，4.00-4.10(1H，m)，4.21-4.28(3H，m)，4.39-4.47(1H，m).
(实施例19)
(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-[(3S)-3-(4-胍基-3-羟基丁酰氨基)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸(示例化合物1-178)
(1)使用(1R，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-二苯基磷酰氧-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(1.55g)和(2S，4S)-2-[(3S)-3-[4-[2，3-二(4-硝基苄氧基羰基)胍基]-3-羟基丁酰氨基]吡咯烷-1-基羰基]-4-巯基-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷(2.34g)按实施例1-(1)同样的方法进行反应和纯化操作，得到无定形的(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[(2S，4S)-2-[(3S)-3-[4-[2，3-二(4-硝基苄氧基羰基)胍基]-2-羟基丁酰氨基]吡咯烷-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷-4-基硫]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(2.08g)。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3340，1774，1732，1712，1645，1608，1522，1440，1347。
核磁共振谱(400 MHz，CDCl3)δppm：1.21-1.37(6H，m)，1.85-2.38(6H，m)，2.59-2.66(1H，m)，3.27-3.90(11H，m)，3.98-4.29(5H，m)，4.46-4.54(2H，m)，5.05-5.51(8H，m)，7.41-7.66(8H，m)，8.16-8.25(8H，m).8.69-8.71(1H，m)，11.71-11.73(1H，m).
(2)在由(1)得到的化合物(2.00g)的四氢呋喃(60ml)、水(40ml)溶液中，加入7.5％的钯-碳化合物(2.00g)，外温30℃下边搅拌边吸收氢2小时。然后将反应混合物按实施例1-(2)作同样处理，得粉末状标题目的化合物410mg。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3340，2968，1754，1642，1453，1390。
核磁共振谱(400 MHz，D2O)δppm：1.22(3H，dd，J＝6.7，3.7 Hz)，1.30(3H，d，J＝6.4 Hz)，1.53-1.69(1H，m)，1.92-2.09(1H，m)，2.17-2.34(1H，m)，2.40-2.52(2H，m)，2.70-2.78(1H，m)，3.04-3.10(1H，m)，3.17-3.27(2H，m)，3.33-3.50(4H，m)，3.54-3.85(4H，m)，3.96-4.05(1H，m)，4.16-4.28(3H，m)，4.38-4.43(1H，m).
(实施例20)
(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-[(3S)-3-[(3S，4S)-4-氨基-3-羟基-6-甲基庚酰氨基]吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸(示例化合物1-143)
(1)使用(1R，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-二苯基磷酰氧-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(2.16g)和(2S，4S)-2-[(3S)-3-[(3S，4S)-3-羟基-6-甲基-4-(4-硝基苄氧基羰基)氨基庚酰氨基]吡咯烷-1-基羰基]-4-巯基-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷(2.66g)，按实施例1-(1)同样的方法进行反应和纯化操作，就得到了无定形的(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[(2S，4S)-2-[(3S)-3-[(3S，4S)-3-羟基-6-甲基-4-(4-硝基苄氧基羰基)氨基庚酰氨基]吡咯烷-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷-4-基硫]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(3.34g)。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3400，1773，1712，1652，1607，1522，1442，1347。
核磁共振谱(400 MHz，CDCl3)δppm：0.89-0.92(6H，m)，1.30-1.39(6H，m)，1.59-1.68(2H，m)，1.98-2.61(6H，m)，3.21-4.10(12H，m)，4.26-4.52(5H，m)，4.87-5.00(2H，m)，5.09-5.53(6H，m)，6.89-6.91(1H，m)，7.41-7.67(6H，m)，8.10-8.23(6H，m).
(2)将由(1)得到的化合物(3.30g)，按实施例1-(2)同样的操作进行加氢反应，得到粉末状标题目的化合物580mg。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3370，1756，1641，1595，1467，1388。
核磁共振谱(400 MHz，D2O)δppm：0.93-0.96(6H，m)，1.22(3H，dd，J＝7.2，1.9 Hz)，1.30(3H，d，J＝6.4 Hz)，1.50-1.75(4H，m)，1.98-2.08(1H，m)，2.20-2.32(1H，m)，2.45-2.53(1H，m)，2.59-2.64(1H，m)，2.71-2.79(1H，m)，3.05-3.11(1H，m)，3.17-3.31(2H，m)，3.39-3.86(7H，m)，3.98-4.10(2H，m)，4.20-4.28(2H，m)，4.40-4.47(1H，m).
(实施例21)
(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-[(3S)-3-[(3S，4S)-4-氨基-5-环己基-3-羟基戊酰氨基]吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸(示例化合物1-141)
(1)使用(1R，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-二苯基磷酰氧-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(1.53g)和(2S，4S)-2-[(3S)-3-[(3S，4S)-5-环己基-3-羟基-4-(4-硝基苄氧基羰基)氨基戊酰氨基]吡咯烷-1-基羰基]-4-巯基-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷(2.00g)，按实施例1-(1)进行同样的反应和纯化操作，得到无定形的(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[(2S，4S)-2-[(3S)-3-[(3S，4S)-5-环己基-3-羟基-4-(4-硝基苄氧基羰基)氨基戊酰氨基]吡咯烷-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷-4-基硫]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(2.10g)。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3390，1775，1713，1654，1607，1523，1448、1346。
核磁共振谱(400 MHz，CDCl3)δppm：0.79-0.99(2H，m)，1.08-1.44(11H，m)，1.52-1.88(8H，m)，1.97-2.69(6H，m)，3.18-4.06(11H，m)，4.23-4.34(2H，m)，4.48-4.53(3H，m)，4.82-5.53(6H，m)，6.83-6.87(1H，m).7.43-7.67(6H，m)，8.12-8.24(6H，m).
(2)将由(1)得到的化合物(2.00g)按实施例1-(2)同样的方法进行加氢反应，得到粉末状标题目的化合物(227mg)。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3377，1755，1638，1603，1450，1387。
核磁共振谱(400 MHz，D2O)δppm：0.85-1.08(2H，m)，1.14-1.92(12H，m)，1.22(3H，dd，J＝7.1，1.1 Hz)，1.30(3H，d，J＝6.3 Hz)，1.95-2.09(1H，m)，2.18-2.34(1H，m)，2.45-2.78(3H，m)，3.04-3.85(10H，m)，3.96-4.10(2H，m)，4.20-4.28(2H，m)，4.39-4.46(1H，m).
(实施例22)
(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-[(3S)-3-[(3R，4S)-4-氨基-3-羟基-5-苯基戊酰氨基]吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸(示例化合物1-142)
(1)使用(1R，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-二苯基磷酰氧-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(1.40g)和(2S，4S)-2-[(3S)-3-[(3R，4S)-3-羟基-4-(4-硝基苄氧基羰基)氨基-5-苯基戊酰氨基]吡咯烷-1-基羰基]-4-巯基-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷(1.80g)，按实施例1-(1)进行同样的反应和纯化操作，得到无定形的(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[(2S，4S)-2-[(3S)-3-[(3R，4S)-3-羟基-4-(4-硝基苄氧基羰基)氨基-5-苯基戊酰氨基]吡咯烷-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷-4-基硫]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(2.13g)。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3350，1773，1710，1648，1607，1522，1443，1346。
核磁共振谱(400 MHz，DMSO-d6)δppm：1.17-1.19(6H，m)，165-1.99(3H，m)，2.06-2.56(4H，m)，2.76-2.83(1H，m)，2.99-3.66(12H，m)，3.76-4.46(6H，m)，4.48-4.65(1H，m)，4.96-5.48(6H，m)，7.16-7.73(11H，m)，8.07-8.25(6H，m).
(2)将由(1)所得化合物(2.10g)按实施例1-(2)同样进行加氢反应，得到粉末状标题目的化合物300mg。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3281，1757，1641，1595，1455，1387。
核磁共振谱(400 MHz，D2O)δppm：1.21(3H，t，J＝6.6 Hz)，1.30(3H，dd，J＝6.3，2.5 Hz)，1.59-1.72(1H，m)，1.92-2.08(1H，m)，2.18-2.34(1H，m)，2.51-2.63(2H，m)，2.72-2.85(2H，m)，3.07-3.16(2H，m)，3.22-3.28(1H，m)，3.34-3.50(3H，m)，3.54-3.74(4H，m)，3.76-3.87(1H，m)，4.02-4.11(1H，m)，4.19-4.46(4H，m)，7.34-7.46(5H，m).
(实施例23)
(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-[(3S)-3-[(4-胍基甲基环己基)羰基氨基]吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸(示例化合物1-119)
(1)使用(1R，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-二苯基磷酰氧-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(1.13g)和(2S，4S)-4-巯基-1-(4-硝基苄氧基羰基)-2-[(3S)-3-[[4-二(4-硝基苄氧基羰基)胍基甲基环己基]羰基氨基]吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷(1.85g)，按实施例1-(1)进行同样的反应和纯化操作，得到无定形的(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[(2S，4S)-1-(4-硝基苄氧基羰基)-2-[(3S)-3-[[4-二(4-硝基苄氧基羰基)胍基甲基环己基]羰基氨基]吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(1.89g)。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3393，2933，1773，1717，1657，1608，1522，1442，1347。
核磁共振谱(400 MHz，DMSO-d6)δppm：0.84-0.99(2H，m)，1.24-1.44(6H，m)，1.64-2.25(10H，m)，2.58-2.68(1H，m)，2.88(1H，s)，2.96(1H，s)，3.27-4.57(16H，m)，4.91-5.61(8H，m)，7.37-7.67(8H，m)，8.11-8.28(8H，m)，9.30-9.50(2H，m).
(2)将由(1)得到的化合物(1.80g)按实施例1-(2)同样进行加氢反应，得粉末状标题目的化合物354mg。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3337，2931，1755，1642，1546，1451，1387。
核磁共振谱(400 MHz，D2O)δppm：0.98-1.07(2H，m)，1.22(3H，dd，J＝7.1，4.7 Hz)，1.30(3H，d，J＝6.3 Hz)，1.36-1.67(4H，m)，1.78-1.92(2H，m)，1.95-2.06(1H，m)，2.18-2.32(2H，m)，2.69-2.79(1H，m)，2.99-3.15(3H，m)，3.17-3.22(1H，m)，3.38-3.84(7H，m)，3.93-4.03(1H，m)，4.19-4.28(2H，m)，4.33-4.41(1H，m).
(实施例24)
(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-[(3S)-3-[(4-胍基苯甲酰基)氨基]吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸(示例化合物1-113)
(1)使用(1R，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-二苯基磷酰氧-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(0.59g)和(2S，4S)-4-巯基-1-(4-硝基苄氧基羰基)-2-[(3S)-3-[[4-二(4-硝基苄氧基羰基)胍基苯甲酰基]氨基]吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷(0.91g)，按实施例1-(1)同样进行反应及纯化操作，得到无定形的(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[(2S，4S)-1-(4-硝基苄氧基羰基)-2-[(3S)-3-[[4-二(4-硝基苄氧基羰基)胍基苯甲酰基]氨基]吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(0.89g)。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3397，1773，1727，1717，1655，1609，1522、1347。
核磁共振谱(400 MHz，CD3CN)δppm：1.12-1.26(6H，m)，1.67-2.30(4H，m)，2.69-2.84(1H，m)，3.18-3.98(9H，m)，4.05-4.28(3H，m)，4.39-4.64(2H，m)，4.93-5.48(8H，m)，6.97-7.38(8H，m)，7.46-7.85(5H，m)，8.05-8.23(7H，m)，9.10-9.38(2H，m).
(2)将由(1)得到的化合物(0.87g)按实施例1-(2)进行加氢反应，得粉末状标题目的化合物(130mg)。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3328，1754，1638，1606，1571，1507，1457，1388。
核磁共振谱(400 MHz，D2O)δppm：1.15(3H，dd，J＝45.3，7.1 Hz)，1.28-1.31(3H，m)，1.49-1.70(1H，m)，2.09-2.21(1H，m)，2.28-2.43(1H，m)，2.69-2.78(1H，m)，3.02-3.07(1H，m)，3.18-3.23(1H，m)，3.32-3.44(2H，m)，3.54-3.89(5H，m)，4.00-4.07(1H，m)，4.15-4.26(2H，m)，4.57-4.63(1H，m)，7.42(2H，dd，J＝6.8，1.8 Hz)，7.83(2H、dd，J＝6.8，1.8 Hz).
(实施例25)
(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-[(3S)-3-[(2S)-2-胍基-2-甲基乙酰氨基]吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸(示例化合物1-59)
(1)使用(1R，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-二苯基磷酰氧-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(1.21g)和(2S，4S)-2-[(3S)-3-[(2S)-2-[2，3-二(4-硝基苄氧基羰基)胍基]-2-甲基乙酰氨基]吡咯烷-1-基羰基]-4-巯基-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷(1.68g)，按实施例1-(1)同样进行反应和纯化操作，即得到无定形的(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-[(3S)-3-[(2S)-2-[2，3-二(4-硝基苄氧基羰基)胍基]-2-甲基乙酰氨基]吡咯烷-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(1.92g)。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3331，1775，1734，1710，1645，1623，1609，1522。
核磁共振谱(400 MHz，CDCl3)δppm：1.23-1.50(9H，m)，1.65-2.25(3H，m)，2.50-2.70(1H，m)，3.23-3.90(8H，m)，3.94-4.06(1H，m)，4.22-4.62(5H，m)，5.04-5.55(8H，m)，7.00-7.10(1H，m)，7.38-7.69(8H，m)，8.09-8.29(8H，m)，8.94(1H，d，J＝6.8 Hz)，11.62(1H，s).
(2)将由(1)得到的化合物(1.88g)按实施例1-(2)同样进行加氢反应和纯化操作，得到粉末状标题目的化合物(361mg)。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3333，1756，1633，1454，1389，1344，1312。
核磁共振谱(400 MHz，D2O)δppm：1.22(3H，dd，J＝7.2，3.0 Hz)，1.30(3H，d，J＝6.3 Hz)，1.45(3H，d，J＝7.1 Hz)，1.50-1.59(1H，m)，1.60-1.70(1H，m)，1.95-2.12(1H，m)，2.19-2.37(1H，m)，2.67-2.80(1H，m)，3.20-3.11(1H，m)，3.13-3.23(1H，m)，3.36-3.52(3H，m)，3.54-3.88(4H，m)，3.92-4.06(1H，m)，4.16-4.31(3H，m)，4.39-4.51(1H，m).
(实施例26)
(1R，5S 6S)-2-[(2S，4S)-2-[3-[(2S)-2-胍基-2-甲基乙酰氨]氮杂环丁烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸(示例化合物1-68)
(1)使用(1R，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-二苯基磷酰氧-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(969mg)和(2S，4S)-2-[3-[(2S)-2-[2，3-二(4-硝基苄氧基羰基)胍基]-2-甲基乙酰氨基]氮杂环丁烷-1-基羰基]-4-巯基-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷(1.32g)，按实施例1-(1)同样进行反应与纯化操作，得到无定形的(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-[3-[(2S)-2-[2，3-二(4-硝基苄氧基羰基)胍基]-2-甲基乙酰氨基]氮杂环丁烷-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(1.36g)。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3328，1775，1734，1710，1645，1623，1609，1522。
核磁共振谱(400 MHz，CDCl3)δppm：1.28-1.50(9H，m)，1.90-2.28(1H，m)，2.48-2.80(1H，m)，3.25-3.57(3H，m)，3.63-4.80(11H，m)，4.97-5.60(8H，m)，7.39(1H，d，J＝7.9 Hz)，7.43-7.70(8H，m)，8.10-8.30(8H，m)，8.78(1H，d，J＝6.7 Hz)，11.64(1H，s).
(2)将由(1)得到的化合物(1.34g)按实施例1-(2)同样进行加氢反应和纯化操作，得到粉末状标题目的化合物(321mg)。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3335，1754，1649，1594，1462，1389，1312，1287，1256。
核磁共振谱(400 MHz，D2O)δppm：1.22(3H，d，J＝7.2 Hz)，1.30(3H，d，J＝6.4 Hz)，1.48(3H，d，J＝7.0 Hz)，1.62-1.75(1H，m)，2.58-2.72(1H，m)，2.98-3.07(1H，m)，3.16-3.25(1H，m)，3.33-3.51(2H，m)，3.75-3.90(2H，m)，3.94-4.03(1H，m)，4.14-4.31(4H，m)，4.34-4.45(1H，m)，4.58-4.73(2H，m).
(实施例27)
(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-[(3S)-3-[(2R)-2-胍基-2-甲基乙酰氨基]吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸(示例化合物1-59)
(1)使用(1R，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-二苯基磷酰氧-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(826mg)和(2S，4S)-4-巯基-1-(4-硝基苄氧基羰基)-2-[(3S)-3-[(2R)-2-[2，3-二(4-硝基苄氧基羰基)胍基]-2-甲基乙酰氨基]吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷(1.204g)，按实施例1-(1)同样进行反应与纯化操作，即得到无定形的(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-[[(3S)-3-[(2R)-2-[2，3-二(4-硝基苄氧基羰基)胍基]-2-甲基乙酰氨基]吡咯烷-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(1.653g)。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3331，1774，1733，1711，1645，1623，1609，1523。
核磁共振谱(270 MHz，CDCl3)δppm：1.20-1.50(9H，m)，1.70-1.93(1H，b)，2.10-2.30(2H，m)，2.50-2.70(1H，m)，3.24-4.63(14H，m)，4.97-5.56(8H，m)，7.40-7.70(8H，m)，8.10-8.28(8H，m).
(2)将由(1)得到的化合物(1.637g)按实施例1-(2)同样进行加氢反应和纯化操作，得到粉末状标题目的化合物(260mg)。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3335，1755，1648，1453，1389。
核磁共振谱(400 MHz，D2O)δppm：1.22(3H，dd，J＝7.2，4.6 Hz)，1.30(3H，d，J＝6.4 Hz)，1.46(3H，d，J＝7.1 Hz)，1.43-1.72(1H，m)，1.97-2.11(1H，m)，2.17-2.37(1H，m)，2.65-2.78(1H，m)，3.02-3.11(1H，m)，3.13-3.28(1H，m)，3.35-3.87(7H，m)，3.92-4.06(1H，m)，4.16-4.30(3H，m)，4.37-4.47(1H，m).
(实施例28)
(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-[3-[(2R)-2-胍基-2-甲基乙酰氨基]氮杂环丁烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸(示例化合物1-68)
(1)使用(1R，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-二苯基磷酰氧-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(612mg)和(2S，4S)-4-巯基-1-(4-硝基苄氧基羰基)-2-[3-[(2R)-2-[2，3-二(4-硝基苄氧基羰基)胍基]-2-甲基乙酰氨基]氮杂环丁烷-1-基羰基]吡咯烷(894mg)，按实施例1-(1)同样进行反应与纯化操作，得到无定形的(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-[3-[(2R)-2-[2，3-二(4-硝基苄氧基羰基)胍基]-2-甲基乙酰氨基]氮杂环丁烷-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(1.08g)。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3420，1773，1736，1709，1645，1623，1609，1523。
核磁共振谱(270 MHz，CDCl3)δppm：1.29(3H，d，J＝7.1 Hz)，1.37(3H，d，J＝6.2 Hz)，1.45(3H，d，J＝6.9 Hz)，1.90-2.22(1H，m)，2.43-2.66(1H，m)，3.24-4.80(14H，m)，5.03-5.58(8H，m)，7.40-7.70(8H，m)，7.75(1H，d，J＝7.5 Hz)，8.13-8.28(8H，m)，8.74(1H，t，J＝7.1 Hz)，11.65(1H，s).
(2)将由(1)得到的化合物(1.034g)按实施例1-(2)同样进行加氢反应和纯化操作，得到粉末状标题目的化合物(179mg)。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3333，1756，1649，1462，1387，1313，1286，1255。
核磁共振谱(400 MHz，D2O)δppm：1.22(3H，d，J＝7.2 Hz)，1.30(3H，d，J＝6.4 Hz)，1.48(3H，d，J＝7.0 Hz)，1.61-1.74(1H，m)，2.58-2.78(1H，m)，2.98-3.08(1H，m)，3.17-3.27(1H，m)，3.33-3.49(2H，m)，3.73-3.90(2H，m)，3.93-4.03(1H，m)，4.15-4.30(4H，m)，4.33-4.47(1H，m)，4.55-4.74(2H，m).
(实施例29)
(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-[(3S)-3-[2-(1-甲基胍基)乙酰氨基]吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸(示例化合物1-56)
(1)使用(1R，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-二苯基磷酰氧-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(936mg)和(2S，4S)-2-[(3S)-3-[2-[1-甲基-2，3-二(4-硝基苄氧基羰基)胍基]乙酰氨基]吡咯烷-1-基羰基]-4-巯基-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷(1.30g)，按实施例1-(1)同样进行反应与纯化操作，即得到无定形的(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[(2S，4S)-2-[(3S)-3-[2-[1-甲基-2，3-二(4-硝基苄氧基羰基)胍基]乙酰氨基]吡咯烷-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷-4-基硫]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(972mg)。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3343，1768，1709，1656，1608，1522，1445，1404。
核磁共振谱(400 MHz，CDCl3)δppm：1.20-1.43(6H，m)，1.75-2.26(3H，m)，2.55-2.72(1H，m)，3.04-3.14(3H，m)，3.23-4.53(15H，m)，4.92-5.03(6H，m)，7.38(1H，d，J＝8.6 Hz)，7.43-7.68(8H，m)，8.08-8.32(8H，m)，10.32(1H，s).
(2)将由(1)得到的化合物(956mg)按实施例1-(2)同样进行加氢反应和纯化操作，得到粉末状标题目的化合物(192mg)。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3353，1753，1664，1622，1452，1390，1285，1262。
核磁共振谱(400 MHz，D2O)δppm：1.22(3H，dd，J＝7.2，2.6 Hz)，1.30(3H，d，J＝6.4 Hz)，1.54-1.71(1H，m)，1.95-2.12(1H，m)，2.18-2.37(1H，m)，2.67-2.79(1H，m)，3.00-3.12(4H，m)，3.15-3.24(1H，m)，3.35-3.89(7H，m)，3.93-4.07(1H，m)，4.10-4.30(4H，m)，4.41-4.52(1H，m).
(实施例30)
(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-[(2S，4S)-2-[3-[2-(1-甲基胍基)乙酰氨基]氮杂环丁烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫]-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸(示例化合物1-102)
(1)使用(1R，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-二苯基磷酰氧-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(926mg)和(2S，4S)-2-[3-[2-[(2，3-二(4-硝基苄氧基羰基)-1-甲基胍基]乙酰氨基]氮杂环丁烷-1-基羰基]-4-巯基-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷(1.26g)，按实施例1-(1)同样进行反应与纯化操作，即得到无定形的(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-[3-[2-[2，3-二(4-硝基苄氧基羰基)-1-甲基胍基]乙酰氨基]氮杂环丁烷-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(958mg)。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3392，1767，1707，1671，1608，1522，1451，1403。
核磁共振谱(400 MHz，CDCl3)δppm：1.23-1.42(6H，m)，1.91-2.15(1H，m)，2.50-2.75(1H，m)，3.05-4.50(17H，m)，4.57-4.78(1H，m)，5.03-5.55(8H，m)，7.35-7.69(8H，m)，8.08-8.32(8H，m).
(2)将由(1)得到的化合物(931mg)，按实施例1-(2)同样进行加氢反应和纯化操作，得到粉末状目的化合物(185mg)。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3339，3241，1754，1656，1614，1462，1387，1315，1280。
核磁共振谱(400 Hz，D2O)δppm：1.22(3H，d，J＝7.2 Hz)，1.30(3H，d，J＝6.5 Hz)，1.61-1.74(1H，m)，2.58-2.72(1H，m)，2.98-3.12(4H，m)，3.15-3.26(1H，m)，3.31-3.49(2H，m)，3.74-3.90(2H，m)，3.96-4.05(1H，m)，4.13-4.32(5H，m)，4.34-4.46(1H，m)，4.52-4.75(2H，m).
(实施例31)
(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-[(3S)-3-[L-(N-脒基)脯氨酰]氨基]吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸(示例化合物1-5)
(1)使用(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-二苯基磷酰氧-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(1.18g)和(2S，4S)-2-[(3S)-3-[L-[N-(2，3-二(4-硝基苄氧基羰基)脒基]脯氨酰基]氨基]吡咯烷-1-基羰基]-4-巯基-1-(4-硝基苄氧基羰基]吡咯烷(1.69g)，按实施例1-(1)同样进行反应和纯化操作，即得到无定形的(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-[[(3S)-3-[L-[N-[2，3-二(4-硝基苄氧基羰基)脒基]脯氨酰基]氨基]吡咯烷-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(1.46g)。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3351，1768，1709，1656，1608，1522，1496，1442。
核磁共振谱(400 MHz，CDCl3)δppm：1.17-1.44(6H，m)，1.73-2.30(8H，m)，2.50-2.69(1H，m)，3.19-3.80(10H，m)，3.87-5.54(13H，m)，7.32-7.70(8H，m)，8.10-8.33(8H，m).
(2)将由(1)得到的化合物(1.46g)，按实施例1-(2)同样进行加氢反应和纯化操作，得到粉末状标题目的化合物(277mg)。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3339，1754，1652，1609，1454，1386，1286。
核磁共振谱(400 MHz，D2O)δppm：1.22(3H，dd， J＝7.2，1.1 Hz)，1.30(3H，d，J＝6.5 Hz)，1.50-1.70(1H，m)，1.90-2.17(4H，m)，2.19-2.48(2H，m)，2.68-2.80(1H，m)，3.02-3.11(1H，m)，3.13-3.23(1H，m)，3.36-3.88(9H，m)，3.91-4.07(1H，m)，4.18-4.29(2H，m)，4.40-4.55(2H，m).
(实施例32)
(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-[(3S)-3-(4-胍基丁酰氨基)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸(示例化合物1-139)
(1)使用(1R，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-二苯磷酰氧-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(1.48g)和(2S，4S)-2-[(3S)-3-[4-[2，3-二(4-硝基苄氧基羰基)胍基]丁酰氨基]吡咯烷-1-基羰基]-4-巯基-1-(4-硝基苄氧基羰基]吡咯烷(2.20g)，按实施例1-(1)同样进行反应和纯化操作，得无定形的(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-[(3S)-3-[4-[2，3-二(4-硝基苄氧基羰基)胍基]丁酰氨基]吡咯烷-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(2.82g)。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3341，1773，1732，1712，1644，1608，1522，1437，1347。
核磁共振谱(400 MHz，CDCl3)δppm：1.21-1.32(3H，m)，1.36(3H，d，J＝6.4 Hz)，1.79-2.05(6H，m)，2.09-2.28(3H，m)，2.60-2.66(1H，m)，3.27-4.10(10H，m)，4.22-4.29(2H，m)，4.45-4.56(2H，m)，5.05-5.51(8H，m)，6.44-6.83(1H，m)，7.421-7.66(8H，m)，8.15-8.25(8H，m)，8.42-8.49(1H，m)，11.79(1H，d，J＝12.3 Hz).
(2)将由(1)得到的化合物(2.80g)，按实施例1-(2)同样进行加氢反应和纯化操作，得到粉末状标题目的化合物(540mg)。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3333，2967，1754，1645，1552，1453，1388。
核磁共振谱(400 Hz，D2O)δppm：1.22(3H，dd，J＝7.1，4.9 Hz)，1.30(3H，d，J＝6.4 Hz)，1.49-1.69(1H，m)，1.84-2.05(3H，m)，2.19-2.35(3H，m)，2.69-2.77(1H，m)，3.03-3.09(1H，m)，3.16-3.23(3H，m)，3.38-3.50(3H，m)，3.57-3.83(4H，m)，3.94-4.04(1H，m)，4.20-4.28(2H，m)，4.37-4.42(1H，m).
(实施例33)
(1R，5S，6S)-2-[(2S 4S)-2-[3-(4-胍基丁酰氨基)氮杂环丁烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸(示例化合物1-187)
(1)使用(1R，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-二苯磷酰氧-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(1.30g)和(2S，4S)-2-[3-[4-[2，3-二(4-硝基苄氧基羰基)胍基]丁酰氨基]氮杂环丁烷-1-基羰基]-4-巯基-1-(4-硝基苄氧基羰基]吡咯烷(1.90g)，按实施例1-(1)同样进行反应与纯化操作，即得到无定形的(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-[3-[4-[2，3-二(4-硝基苄氧基羰基)胍基]丁酰氨基]氮杂环丁烷-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(2.05g)。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3340，1773，1711，1645，1608，1522，1438，1347。
核磁共振谱(400 MHz，CDCl3)δppm：1.20-1.29(3H，m)，1.35(3H，d，J＝6.3 Hz)，1.88-2.28(6H，m)，2.50-2.62(1H，m)，3.27-3.52(5H，m)，3.64-3.76(1H，m)，3.89-4.44(8H，m)，4.67-4.79(1H，m)，5.09-5.52(8H，m)，7.39-7.67(9H，m)，8.17-8.25(8H，m)，8.46-8.53(1H，m)，11.80(1H，s).
(2)将由(1)得到的化合物(2.00g)，按实施例1-(2)同样进行反应和纯化操作，即得粉末状标题目的化合物(410mg)。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3333，2967，1754，1649，1551，1466，1387。
核磁共振谱(400 MHz，D2O)δppm：1.22(3H，d，J＝7.1 Hz)，1.30(3H，d，J＝6.1 Hz)，1.62-1.71(1H，m)，1.86-1.93(2H，m)，2.35-2.39(2H，m)，2.60-2.71(1H，m)，2.99-3.05(1H，m)，3.17-3.25(3H，m)，3.36-3.48(2H，m)，3.76-3.97(3H，m)，4.12-4.28(3H，m)，4.34-4.41(1H，m)，4.57-4.67(2H，m).
(实施例34)
(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-[3-(4-胍基-3-羟基丁酰氨基)吡咯烷-1-基羰基]氮杂环丁烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸(示例化合物1-188)
(1)使用(1R，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-二苯磷酰氧-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(1.19g)和(2S，4S)-2-[[3-[4-[2，3-二(4-硝基苄氧基羰基)胍基]-3-羟基丁酰氨基]氮杂环丁烷-1-基羰基]-4-巯基-1-(4-硝基苄氧基羰基]吡咯烷(1.76g)，按实施例1-(1)同样进行反应和纯化操作，即得到无定形的(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-[[3-[4-[2，3-二(4-硝基苄氧基羰基)胍基]-3-羟基丁酰氨基]氮杂环丁烷-1-基]羰基]-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(1.73g)。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3343，1773，1710，1645，1608，1522，1442，1347。
核磁共振谱(400 MHz，CDCl3)δppm：1.24-1.29(3H，m)，1.35(3H，d，J＝6.2 Hz)，2.01-2.27(2H，m)，2.36-2.40(2H，m)，2.55-2.62(1H，m)，3.27-3.53(4H，m)，3.59-3.76(2H，m)，3.85-4.01(2H，m)，4.06-4.44(7H，m)，4.46-4.73(1H，m)，4.93-5.51(9H，m)，7.00-7.27(1H，m)，7.46-7.66(8H，m)，8.17-8.25(8H，m)，8.69-8.73(1H，m)，11.72(1H，s).
(2)将由(1)得到的化合物(1.70g)，按实施例1-(2)同样进行加氢反应和纯化操作，得粉末状标题目的化合物(210mg)。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3337，2967，1755，1649，1595，1462，1387。
核磁共振谱(400 MHz，D2O)ppm：1.22(3H，d，J＝7.2 Hz)，1.30(3H，d，J＝6.3 Hz)，1.63-1.71(1H，m)，2.44-2.56(2H，m)，2.60-2.70(1H，m)，2.99-3.05(1H，m)，3.17-3.29(2H，m)，3.35-3.44(3H，m)，3.75-3.88(2H，m)，3.94-3.99(1H，m)，4.15-4.28(4H，m)，4.34-4.43(1H，m)，4.57-4.68(2H，m).
(实施例35)
(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-[(3S)-3-(2-胍基乙酰氨基)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸(示例化合物1-59)
(1)使用(1R，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-二苯磷酰氧-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(6.35g)和(2S，4S)-2-[(3S)-3-[2-[2，3-二(4-硝基苄氧基羰基)胍基]乙酰氨基]吡咯烷-1-基羰基]-4-巯基-1-(4-硝基苄氧基羰基]吡咯烷(8.44g)，按实施例1-(1)同样进行反应和纯化操作，即可得无定形的(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-[(3S)-3-[2-[2，3-二(4-硝基苄氧基羰基)胍基]乙酰氨基]吡咯烷-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(9.64g)。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3334，1773，1738，1709，1645，1608，1549，1522。
核磁共振谱(400 MHz，DMSO-d6)δppm：1.10-1.25(6H，m)，1.58-2.20(3H，m)，2.70-2.90(1H，m)，3.10-4.70(15H，m)，4.95-5.50(8H，m)，7.45-7.78(8H，m)，8.13-8.41(8H，m).
(2)将由(1)得到的化合物(4.00g)，按实施例1-(2)同样进行加氢反应和纯化操作，得粉末状标题目的化合物(663mg)。
紫外吸收光谱λmax(H2O)nm：299
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3340，1754，1665，1634，1452，1390。
核磁共振谱(400 MHz，D2O)δppm：1.01(3H，dd，J＝7.3，3.4 Hz)，1.10-(3H，d，J＝6.4 Hz)，1.33-1.52(1H，m)，1.73-1.90(1H，m)，1.97-2.15(1H，m)，2.47-2.58(1H，m)，2.81-2.92(1H，m)，2.94-3.03(1H，m)，3.13-3.31(3H，m)，3.31-3.67(4H，m)，3.73-3.87(3H，m)，3.97-4.09(2H，m)，4.20-4.30(1H，m).
(实施例36)
(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-[(3S)-3-[N-(2-胍基乙酰基)-N-甲氨基]吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸(示例化合物1-100)
按实施例1-(1)和(2)同样的方法得到标题目的化合物。
(实施例37)
(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-[(3S)-3-[N-[2-(1-甲基胍基)乙酰基]-N-甲基氨基]吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸(示例化合物1-170)
按实施例1-(1)和(2)同样的方法得到标题目的化合物。
(实施例38)
(1R，5S，6S )-2-[(2S，4S)-2-[3-[N-(2-胍基乙酰基)-N-甲氨基]氮杂环丁烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸(示例化合物1-189)
按实施例1-(1)和(2)同样的方法得到标题目的化合物。
(实施例39)
(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-[4-(2-胍基乙酰氨基)哌啶-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸(示例化合物1-72)
按实施例1-(1)和(2)同样的方法得到标题目的化合物。
(实施例40)
(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-[1-羟基-2-[(3S)-3-甲氨基吡咯烷-1-基羰基]乙基]吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸(示例化合物2-7)
(1)在(1R，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-(二苯基磷酰氧)-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(864mg)的无水乙腈(9ml)悬浮液中，冰冷下边搅拌边加入N，N-二异丙基乙胺(0.253ml)和(2S，4S)-2-[1-羟基-2-[(3S)-3-[N-甲基-N-(4-硝基苄氧基羰基)氨基]吡咯烷-1-基羰基]乙基]-4-巯基-1-(4-硝基苄氧基羰基]吡咯烷(875mg)的无水乙腈(9ml)溶液，0℃下反应过夜，然后减压浓缩反应混合物，在残留物中加入乙酸乙酯，用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。残留物进行硅胶柱色谱，依次用乙酸乙酯，甲醇-乙酸乙酯(1∶15)洗脱。将有所需化合物的级分合并，减压浓缩，得到粉末状的(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[(2S，4S)-2-[1-羟基-2-[(3S)-3-[N-甲基-N-(4-硝基苄氧基羰基)氨基]吡咯烷-1-基羰基]乙基]-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(1.099g)。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3437，1774，1704，1625，1608，1522，1447，1406，1376，1346。
核磁共振谱(400 MHz，CDCl3)δppm：1.27(3H，d，J＝7.0Hz)，1.37(3H，d，J＝6.2Hz)，1.92-2.65(6H，m)，2.90(3H，d，J＝9.0Hz)，3.12-3.80(9H，m)，3.99-4.86(5H，m)，5.13-5.52(6H，m)，7.52(4H，d，J＝8.4Hz)，7.65(2H，d，J＝8.4Hz)，8.20-8.25(6H，m).
(2)在由(1)得到的化合物(731mg)的四氢呋喃(35ml)、水(25ml)溶液中，加入10％钯-碳催化剂(1.482g)，在外温为30℃下边搅拌边吸收氢2小时。滤去催化剂，将滤液用乙醚洗涤，然后减压浓缩，将残留物进行反相柱色谱〔“Cosmosil 75 C18 PREP”(CNACALAI TESQUE，INC)〕，用乙腈-水(6∶94)洗脱。含所需化合物的洗脱液合并后减压浓缩，冷冻干燥，得粉末状目的化合物(152.7mg)。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3391，1756，1615，1453，1388。
核磁共振谱(400 MHz，D2O)δppm：1.23(3H，d，J＝7.1Hz)，1.30(3H，d，J＝6.4Hz)，1.52-1.69(1H，m)，2.00-2.19(1H，m)，2.28-2.45(1H，m)，2.45-2.71(6H，m)，3.03-3.20(1H，m)，3.31-3.98(10H，m)，4.19-4.30(3H，m)
(实施例41)
(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-[2-[(3S)-3-胍基吡咯烷-1-基羰基]-1-羟乙基]吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸(示例化合物2-3)
(1)使用(1R，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-(二苯基磷酰氧)-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(645mg)和(2S，4S)-2-[1-羟基-2-[(3S)-3-[3-(4-硝基苄氧基羰基)胍基]吡咯烷-1-基羰基]乙基]-4-巯基-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷(682mg)，按实施例40-(1)进行同样的反应和纯化操作，即得到(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[(2S，4S)-2-[1-羟基-2-[(3S)-3-[3-(4-硝基苄氧基羰基)胍基]吡咯烷-1-基羰基]乙基]-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷-4-基硫]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(664mg)。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3387，1773，1703，1618，1608，1521，1445，1404，1377，1347，1284。
核磁共振谱(400 MHz，CDCl3)δppm：1.12-1.21(6H，m)，1.64-2.42(6H，m)，2.88-4.51(12H，m)，4.95-5.50(8H，m)，7.51-7.77(6H，m)，8.14-8.30(6H，m).
(2)在由(1)得到的化合物(664mg)的四氢呋喃(31.4ml)、水(22.4ml)溶液中，加入10％钯-碳催化剂(1.35g)，在外温30℃下边搅拌边吸收氢2小时。然后按实施例40-(2)同样处理，得到粉末状目的化合物(153.7mg)。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3344，1755，1675，1615，1456，1389。
核磁共振谱(400 MHz，D2O)δppm：1.23(3H，d，J＝7.2 Hz)，1.30(3H，d，J＝6.4 Hz)，1.39-1.60(1H，m)，2.02-2.21(1H，m)，2.21-2.30(1H，m)，2.30-2.52(1H，m)，2.52-2.76(2H，m)，2.92-3.06(H，m)，3.16-3.97(9H，m)，4.01-4.39(4H，m).
(实施例42)
(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-[2-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基羰基]-1-羟乙基]吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸(示例化合物2-1)
(1)使用(1R，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-(二苯基磷酰氧)-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(1.47g)与(2S，4S)-2-[1-羟基-2-[(3R)-3-(4-硝基苄氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基羰基]乙基]-4-巯基-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷(1.454g)，按实施例40-(1)同样进行反应和纯化操作，即得到(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[(2S，4S)-2-[1-羟基-2-[(3R)-3-(4-硝基苄氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基羰基]乙基]-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷-4-基硫]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(2.207g)。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3400，1773，1706，1624，1608，1522，1448，1404，1376，1347。
核磁共振谱(400 MHz，CDCl3)δppm：1.26(3H，d，J＝7.4H)，1.35(3H，d，J＝6.2Hz)，1.84-2.65(6H，m)，3.14-3.78(9H，m)，4.06-4.38(5H，m)，5.11-5.54(6H，m)，7.44-7.59(4H，m)，7.60-7.69(2H，m)，8.20(6H，d，J＝8.6Hz).
(2)在由(1)得到的化合物(886mg)的四氢呋喃(41.9ml)、水(29.9ml)溶液中，加入10％钯-碳催化剂(1.796g)，在外温30℃下边搅拌边吸收氢2小时。之后按实施例40-(2)同样处理反应混合物，得到粉末状目的化合物(189.6mg)。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3406，1755，1610，1453，1389。
核磁共振谱(400 MHz，D2O)δppm：1.23(3H，d，J＝6.9Hz)，1.30(3H，d，J＝6.3Hz)，1.53-1.80(1H，m)，1.92-2.17(1H，m)，2.21-2.74(4H，m)，3.09-3.25(1H，m)，3.34-4.01(10H，m)，4.10-4.38(3H，m).
(实施例43)
(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[(2S，4S)-2-[1-羟基-2-[(3R)-3-甲氨基吡咯烷-1-基羰基]乙基]吡咯烷-4-基硫]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸(示例化合物2-7)
(1)使用(1R，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-(二苯基磷酰氧)-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(819mg)和(2S，4S)-2-[1-羟基-2-[(3S)-3-(N-甲基-N-4-硝基苄氧基羰基氨基]吡咯烷-1-基羰基]乙基]-4-巯基-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷(830mg)按实施例40-(1)进行同样反应和纯化操作。得到(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[(2S，4S)-2-[1-羟基-2-[(3S)-3-(N-甲基-N-4-硝基苄氧基羰基氨基]吡咯烷-1-基羰基]乙基]-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷-4-基硫]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(919mg)。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3439，1773，1703，1625，1608，1522，1447，1406，1378。
核磁共振谱(400 MHz，CDCl3)δppm：1.27(3H，d，J＝7.3Hz)，1.37(3H，d，J＝6.3Hz)，1.91-2.65(6H，m)，2.90(3H，d，J＝8.1Hz)，3.19-3.80(9H，m)，3.97-4.55(5H，m)，5.13-5.56(6H，m)，7.45-7.60(4H，m)，7.65(2H，d，J＝8.5Hz)，8.19-8.28(6H，m).
(2)在由(1)得到的化合物(919mg)的四氢呋喃(44ml)、水(31.4ml)溶液中，加入10％钯-碳催化剂(1.862g)，在30℃的外温下，边搅拌边吸收氢2小时。然后按实施例40-(2)同样处理反应混合物，得到粉末状目的化合物(195.2mg)。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3365，1756，1614，1453，1387。
核磁共振谱(400 MHz，D2O)δppm：1.23(3H，d，J＝6.9Hz)，1.30(3H，d，J＝6.3Hz)，1.54-1.71(1H，m)，2.00-2.21(1H，m)，2.29-2.75(7H，m)，3.03-3.21(1H，m)，3.31-3.99(10H，m)，4.15-4.30(3H，m).
(实施例44)
(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[(2S，4S)-2-[1-羟基-2-[(3R)-3-甲氨基甲基吡咯烷-1-基羰基]乙基]吡咯烷-4-基硫]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸(示例化合物2-9)
(1)使用(1R，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-(二苯基磷酰氧)-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(1.144g)和(2S，4S)-2-[1-羟基-2-[(3R)-3-(N-甲基-N-4-硝基苄氧基羰基氨甲基]吡咯烷-1-基羰基]乙基]-4-巯基-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷(1.184g)按实施例40-(1)进行同样的反应和纯化操作。得到(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[(2S，4S)-2-[1-羟基-2-[(3R)-3-(N-甲基-N-4-硝基苄氧基羰基氨甲基)吡咯烷-1-基羰基]乙基]-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷-4-基硫]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(1.476g)。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3419，1773，1705，1621，1608，1522，1449，1404，1375，1347。
核磁共振谱(400 MHz，CDCl3)δppm：1.28(3H，d，J＝7.2Hz)，1.37(3H，d，J＝6.2Hz)，1.92-2.64(6H，m)，3.00(3H，d，J＝8.2Hz)，3.05-3.68(11H，m)，3.93-4.50(5H，m)，5.17-5.53(6H，m)，7.52(4H，d，J＝6.8Hz)，7.66(2H，d，J＝8.5Hz)，8.22(6H，d，J＝8.7Hz).
(2)在由(1)得到的化合物(1.476g)的四氢呋喃(69.8m1)、水(49.8ml)溶液中，加入10％钯-碳催化剂(2.99g)，在30℃的外温下，边搅拌边吸收氢2小时。然后按实施例40-(2)同样处理反应混合物，得到粉末状目的化合物(235.3mg)。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3365，1756，1614，1455，1387。
核磁共振谱(400 MHz，D2O)δppm：1.23(3H，d，J＝7.1Hz)，1.30(3H，d，J＝6.3Hz)，1.43-1.61(1H，m)，1.67-1.87(1H，m)，2.39-2.78(7H，m)，2.92-3.07(1H，m)，3.09-3.47(8H，m)，3.55-3.95(4H，m)，4.10-4.31(3H，m).
(实施例45)
(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-[2-[(3R)-3-氨甲基吡咯烷-1-基羰基]-1-羟乙基]吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸(示例化合物2-2)
(1)使用(1R，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-(二苯基磷酰氧)-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(199.5g)与(2S，4S)-2-[1-羟基-2-[(3R)-3-(4-硝基苄氧基羰基氨甲基]吡咯烷-1-基羰基]乙基]-4-巯基-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷(202.3g)按实施例40-(1)进行同样反应与纯化操作。即得到(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[(2S，4S)-2-[1-羟基-2-[(3R)-3-(4-硝基苄氧基羰基氨甲基)吡咯烷-1-基羰基]乙基]-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷-4-基硫]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(237.1g)。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3409，1773，1706，1608，1522，1449，1404，1375，1347。
核磁共振谱(400 MHz，CDCl3)δppm：1.23(3H，d，J＝7.2Hz)，1.38(3H，d，J＝6.2Hz)，1.58-1.80(1H，m)，1.93-2.62(6H，m)，3.12-3.66(10H，m)，4.04-4.51(5H，m)，5.10-5.56(6H，m)，7.46-7.70(6H，m)，8.22(6H，d，J＝8.5Hz).
(2)在由(1)得到的化合物(237.1g)的四氢呋喃(11.2ml)、水(8.0ml)溶液中，加入10％钯-碳催化剂(0.48g)，在外温30℃下边搅拌边吸收氢2小时。之后按实施例40-(2)同样处理反应混合物，即得到粉末状目的化合物(24.1mg)。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3404，1755，1610，1456，1392。
核磁共振谱(400 MHz，D2O)δppm：1.02(3H，d，J＝7.2Hz)，1.10(3H，d，J＝6.4Hz)，1.26-1.68(2H，m)，1.94-2.08(1H，m)，2.21-2.52(4H，m)，2.76-3.26(9H，m)，3.35-3.73(3H，m)，3.91-4.09(3H，m).
(实施例46)
(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[(2S，4S)-2-[1-羟基-2-[(3S)-3-甲氨基甲基吡咯烷-1-基羰基]乙基]吡咯烷-4-基硫]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸(示例化合物2-9)
(1)使用(1R，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-(二苯基磷酰氧)-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(660.8mg)和(2S，4S)-2-[1-羟基-2-[(3S)-3-(N-甲基-N-4-硝基苄氧基羰基氨甲基]吡咯烷-1-基羰基]乙基]-4-巯基-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷(683.5mg)，按实施例40-(1)同样进行反应和纯化操作，即得到(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[(2S，4S)-2-[1-羟基-2-[(3S)-3-(N-甲基-N-4-硝基苄氧基羰基氨甲基)吡咯烷-1-基羰基]乙基]-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷-4-基硫]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(841.4mg)。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3429，1772，1704，1621，1608，1522，1449，1404，1375，1347。
核磁共振谱(400 MHz，CDCl3)δppm：1.27(3H，d，J＝7.3Hz)，1.37(3H，d，J＝6.2Hz)，1.94-2.07(1H，m)，2.13-2.64(5H，m)，2.95-3.04(3H，m)，3.06-3.69(11H，m)，3.96-4.50(6H，m)，5.16-5.54(6H，m)，7.48-7.69(6H，m)，8.23(6H，d，J＝8.7Hz).
(2)在由(1)得到的化合物(841.4mg)的四氢呋喃(39.8ml)、水(28.4ml)溶液中，加入10％钯-碳催化剂(1.704g)，在外温30℃下边搅拌边吸收氢2小时。按实施例40-(2)同样处理反应混合物，即得到粉末状目的化合物(96.7mg)。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3374，1756，1614，1455，1388。
核磁共振谱(400 MHz，D2O)δppm：1.23(3H，d，J＝7.1Hz)，1.30(3H，d，J＝6.4Hz)，1.44-1.61(1H，m)，1.68-1.87(1H，m)，2.16-2.30(1H，m)，2.41-2.77(7H，m)，2.95-3.07(H，m)，3.09-3.48(7H，m)，3.55-3.95(4H，m)，4.11-4.30(3H，m)，
(实施例47)
(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[(2S，4S)-2-[1-羟基-2-(哌嗪-1-基羰基)乙基]吡咯烷-4-基硫]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸(示例化合物3-4)
(1)使用(1R，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-(二苯基磷酰氧)-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(1.458g)和(2S，4S)-2-[1-羟基-2-[4-(4-硝基苄氧基羰基]哌嗪-1-基羰基]乙基]-4-巯基-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷(1.443g)，按实施例40-(1)同样进行反应和纯化操作，即得到(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[(2S，4S)-2-[1-羟基-2-[4-(4-硝基苄氧基羰基)哌嗪-1-基羰基]乙基]-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷-4-基硫]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(1.558g)。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3438，1773，1705，1635，1608，1522，1434，1407，1347。
核磁共振谱(400 MHz，CDCl3)δppm：1.28(3H，d，J＝7.2Hz)，1.38(3H，d，J＝6.3Hz)，1.93-2.66(5H，m)，3.24-3.76(12H，m)，4.01-4.31(4H，m)，5.18-5.04(6H，m)，7.53(4H，d，J＝6.5Hz)，7.66(2H，d，J＝8.6Hz)，8.23(6H，d，J＝8.3Hz).
(2)在由(1)得到的化合物(1.558g)的四氢呋喃(73.7ml)、水(52.6ml)溶液中，加入10％钯-碳催化剂(3.16g)，在外温30℃下边搅拌边吸收氢2小时。按实施例40-(2)同样处理反应混合物，即得粉末状目的化合物(231.6mg)。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3390，1755，1606，1449，1389，1283。
核磁共振谱(400 MHz，D2O)δppm：1.23(3H，d，J＝7.2Hz)，1.30(3H，d，J＝6.4Hz)，1.57-1.74(1H，m)，2.46-2.81(4H，m)，3.04-3.25(5H，m)，3.34-3.99(8H，m)，4.18-4.30(3H，m).
(实施例48)
(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[(2S，4S)-2-[1-羟基-2-(4-甲基哌嗪-1-基羰基]乙基]吡咯烷-4-基硫]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸(示例化合物3-5)
(1)使用(1R，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-(二苯基磷酰氧)-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(3.078g)和(2S，4S)-2-[1-羟基-2-[4-甲基哌嗪-1-基羰基]乙基]-4-巯基-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷(2.232g)，按实施例40-(1)同样进行反应和纯化操作，即可得到(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[(2S，4S)-2-[1-羟基-2-[4-甲基哌嗪-1-基羰基]乙基]-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷-4-基硫]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(3.007g).
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3410，1772，1704，1632，1608，1522，1489，1448，1404，1347。
核磁共振谱(400 MHz，CDCl3)δppm：1.27(3H，d，J＝7.3Hz)，1.37(3H，d，J＝6.7Hz)，1.91-2.63(10H，m)，2.93-3.01(1H，m)，3.06-3.78(8H，m)，3.97-4.60(5H，m)，5.16-5.54(4H，m)，7.52(2H，d，J＝8.3Hz)，7.67(2H，d，J＝8.7Hz)，8.22(2H，d，J＝8.7Hz)，8.24(2H，d，J＝8.3Hz).
(2)在由(1)得到的化合物(1.127g)的四氢呋喃(53.3ml)、水(38.1ml)溶液中，加入10％钯-碳催化剂(2.28g)，在外温30℃下边搅拌边吸收氢2小时。之后按实施例40-(2)同样处理反应混合物，即得到粉末状目的化合物(365.4mg)。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3355，1758，1595，1488，1454，1388，1251。
核磁共振谱(400 MHz，D2O)δppm：1.23(3H，d，J＝7.2Hz)，1.30(3H，d，J＝6.4Hz)，1.71-1.94(1H，m)，2.54-3.06(16H，m)，3.29-3.51(4H，m)，3.62-3.94(9H，m)，3.95-4.08(1H，m)，4.21-4.49(3H，m).
(实施例49)
(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[(2S，4S)-2-[1-羟基-2-[(3S)-吡咯烷-3-基氨基羰基]乙基]吡咯烷-4-基硫]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸(示例化合物4-1)
(1)使用(1R，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-(二苯基磷酰氧)-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(367.2mg)和(2S，4S)-2-[1-羟基-2-[(3S)-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷-3-基氨基羰基]乙基]-4-巯基-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷(363.3mg)，按实施例40-(1)同样进行反应和纯化操作，即得到(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[(2S，4S)-2-[1-羟基-2-[(3S)-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷-3-基氨基羰基]乙基]-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷-4-基硫]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(412.8mg)。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3401，1773，1705，1607，1523，1496，1431，1406，1347。
核磁共振谱(400 MHz，CDCl3)δppm：1.27(3H，d，J＝7.1Hz)，1.38(3H，d，J＝6.1Hz)，1.72-1.96(2H，m)，2.12-2.65(4H，m)，3.21-3.38(4H，m)，3.49-3.78(4H，m)，3.96-4.30(5H，m)，4.44-4.53(1H，m)，5.16-5.53(6H，m)，6.56-6.75(1H，m)，7.51(4H，d，J＝8.1Hz)，7.65(2H，d，J＝8.5Hz)，8.19-8.27(6H，m).
(2)在由(1)得到的化合物(412.8mg)的四氢呋喃(19.5ml)、水(13.9ml)溶液中，加入10％钯-碳催化剂(0.836g)，在外温30℃下边搅拌边吸收氢2小时。之后按实施例40-(2)同样处理反应混合物，得到粉末状目的化合物(83.5mg)。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3352，1756，1649，1592，1449，1390。
核磁共振谱(400 MHz，D2O)δppm：1.23(3H，d，J＝7.2Hz)，1.30(3H，d，J＝6.3Hz)，1.48-1.64(1H，m)，2.01-2.11(1H，m)，2.31-2.61(4H，m)，2.99-3.14(1H，m)，3.20-3.64(8H，m)，3.80-3.91(1H，m)，4.09-4.30(3H，m)，4.44-4.53(1H，m).
(实施例50)
(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[(2S，4S)-2-[1-羟基-2-[N-甲基-N-(3S)-吡咯烷-3-基氨基羰基]乙基]吡咯烷-4-基硫]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸(示例化合物4-5)
(1)使用(1R，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-(二苯基磷酰氧)-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(339.1mg)和(2S，4S)-2-[1-羟基-2-[N-甲基-N-(3S)-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷-3-基氨基羰基]乙基]-4-巯基-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷(343.1mg)，按实施例40-(1)同样进行反应和纯化操作，即得到(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[(2S，4S)-2-[1-羟基-2-[N-甲基-N-(3S)-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷-3-基氨基羰基]乙基]-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷-4-基硫]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(421.1mg)。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3438，1774，1705，1632，1608，1522，1495，1429，1405，1347。
核磁共振谱(400 MHz，CDCl3)δppm：1.28(3H，d，J＝7.2Hz)，1.38(3H，d，J＝6.3Hz)，1.66-2.65(7H，m)，2.76-2.91(3H，m)，3.20-3.76(8H，m).3.99-4.47(5H，m)，5.15-5.54(6H，m)，7.50(4H，d，J＝8.5Hz)，7.66(2H，d，J＝8.5Hz)，8.23(6H，d，J＝8.5H).
(2)在由(1)得到的化合物(421.1mg)的四氢呋喃(19.9ml)、水(14.2ml)溶液中，加入10％钯-碳催化剂(0.853g)，在30℃外温下，边搅拌边吸收氢2小时。然后按实施例40-(2)同样处理反应混合物，即得到粉末状目的化合物(73.2mg)。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3394，1755，1606，1489，1450，1389。
核磁共振谱(400 MHz，D2O)δppm：1.23(3H，d，J＝6.9Hz)，1.30(3H，d，J＝6.5Hz)，1.45-1.64(1H，m)，2.11-2.21(1H，m)，2.27-2.92(4H，m).2.95-3.11(4H，m)，3.21-3.67(9H，m)，3.78-3.90(1H，m)，4.08-4.30(3H，m).
(实施例51)
(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-[2-[(4-脒基哌嗪-1-基羰基)-1-羟乙基]吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸(示例化合物3-1)
(1)使用(1R，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-(二苯基磷酰氧)-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(1.106g)和(2S，4S)-2-[1-羟基-2-[4-(4-硝基苄氧基羰基脒基)哌嗪-1-基羰基]乙基]-4-巯基-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷(1.169g)，按实施例40-(1)同样进行反应和纯化操作，即得(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[(2S，4S)-2-[1-羟基-2-[4-(4-硝基苄氧基羰基脒基)哌嗪-1-基羰基]乙基]-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷-4-基硫]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(1.016g)。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3415，1772，1704，1643，1607，1545，1522，1443，1404，1375，1347。
核磁共振谱(400 MHz，CDCl3)δppm：1.27(3H，d，J＝7.3Hz)，1.37(3H，d，J＝6.3Hz)，1.84-2.67(5H，m)，3.16-3.84(10H，m)，4.01-4.57(6H，m)，5.16-5.54(6H，m)，6.96-7.24(2H，m)，7.49-7.68(6H，m)，8.16-8.27(6H，m).
(2)在由(1)得到的化合物(1.016g)的四氢呋喃(48.0ml)、水(34.3ml)溶液中，加入10％钯-碳催化剂(2.057g)，在30℃外温下边搅拌边吸收氢2小时。然后按实施例40-(2)同样处理反应混合物，即得到粉末状目的化合物(195.1mg)。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3348，1754，1608，1447，1390。
核磁共振谱(400 MHz，D2O)δppm：1.23(3H，d，J＝7.2Hz)，1.30(3H，d，J＝6.3Hz)，1.42-1.60(1H，m)，2.40-2.51(1H，m)，2.59-2.81(2H，m)，2.94-3.05(1H，m)，3.17-3.33(2H，m)，3.36-3.48(2H，m)，3.53-3.89(9H，m)，4.10-4.31(3H，m).
(实施例52)
(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[(2S，4S)-2-[1-羟基-2-[(3R)-吡咯烷-3-基氨基羰基]乙基]吡咯烷-4-基硫]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸(示例化合物4-1)
(1)使用(1R，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-(二苯磷酰氧)-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(433.5mg)和(2S，4S)-2-[1-羟基-2-[(3R)-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷-3-基氨基羰基]乙基]-4-巯基-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷(428.9mg)，按实施例40-(1)同样进行反应和纯化操作，即得到(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[(2S，4S)-2-[1-羟基-2-[(3R)-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷-3-基氨基羰基]乙基]-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷-4-基硫]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(464.8mg)。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3393，1773，1705，1607，1522，1496，1431，1405，1347。
核磁共振谱(400 MHz，CDCl3)δppm：1.27(3H，d，J＝7.4Hz)，1.37(3H，d，J＝6.3Hz)，1.57-2.66(6H，m)，3.19-3.38(4H，m)，3.49-3.77(4H，m)，3.98-4.53(6H，m)，5.16-5.53(6H，m)，5.54-6.77(1H，m)，7.52(4H，d，J＝8.4Hz)，7.65(2H，d，J＝8.1Hz)，8.23(6H，d，J＝8.5Hz).
(2)在由(1)得到的化合物(460.0mg)的四氢呋喃(21.8ml)、水(15.5ml)溶液中，加入10％钯-碳催化剂(0.932g)，在30℃外温下边搅拌边吸收氢2小时。然后按实施例40-(2)同样处理反应混合物，即得到粉末状目的化合物(84.7mg)。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3277，1755，1652，1599，1554，1448，1390。
核磁共振谱(400 MHz，D2O)δppm：1.22(3H，d，J＝7.2Hz)，1.30(3H，d，J＝6.4Hz)，1.45-1.61(1H，m)，2.01-2.10(1H，m)，2.31-2.63(4H，m)，2.94-3.09(1H，m)，3.18-3.60(7H，m)，3.77-3.89(1H，m)，4.07-4.31(4H，m)，4.44-4.52(1H，m).
(实施例53)
(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-[2-[(3S)-3-亚氨代乙酰基氨基吡咯烷-1-基羰基]-1-羟乙基]吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸(示例化合物2-5)
(1)使用(1R，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-(二苯基磷酰氧)-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(563.2mg)和(2S，4S)-2-[1-羟基-2-[(3S)-3-(4-硝基苄氧基羰基亚氨代乙酰基氨基)吡咯烷-1-基羰基]乙基]-4-巯基-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷(594.3mg)，按实施例40-(1)同样进行反应和纯化操作，即得到(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[(2S，4S)-2-[(3S)-3-(4-硝基苄氧基羰基亚氨代乙酰基氨基)吡咯烷-1-基羰基]乙基]-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷-4-基硫]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(653.2mg)。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3371，1773，1703，1608，1551，1522，1496，1446，1404，1347。
核磁共振谱(400 MHz，CDCl3)δppm：1.27(3H，d，J＝7.2Hz)，1.38(3H，d，J＝6.2Hz)，1.71-1.81(1H，m)，1.86-2.66(9H，m)，3.24-3.87(8H，m)，3.98-4.68(6H，m)，5.12-5.55(6H，m)，7.47-7.70(6H，m)，8.17-8.29(6H，m).
(2)在由(1)得到的化合物(653.2mg)的四氢呋喃(30.9ml)、水(22.1ml)溶液中，加入10％钯-碳催化剂(1.323g)，在30℃外温下，边搅拌边吸收氢2小时。之后按实施例40-(2)同样处理反应混合物，即将得到粉末状目的化合物(139.0mg)。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3728，1755，1683，1618，1453，1387。
核磁共振谱(400 MHz，D2O)δppm：1.23(3H，d，J＝7.2Hz)，1.30(3H，d，J＝6.5Hz)，1.42-1.59(1H，m)，2.06-2.74(8H，m)，2.93-3.04(1H，m)，3.16-3.31(2H，m)，3.35-3.46(2H，m)，3.49-3.98(5H，m)，4.10-4.38(4H，m).
(实施例54)
(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-[2-(4-亚氨代乙酰基哌嗪-1-基羰基)-1-羟乙基]吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸(示例化合物3-3)
用同实施例51-(1)和(2)同样的方法得到目的化合物。
核磁共振谱(270 MHz，D2O)δppm：1.23(3H，d，J＝7.6Hz)，1.30(3H，d，J＝6.3Hz)，1.40-1.60(1H，m)，2.10-4.31(20H，m)，2.35(3H，s).
(实施例55)
(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[(2S，4S)-2-[1-羟基-2-[(3S)-1-胍基吡咯烷-3-基氨基羰基]乙基]吡咯烷-4-基硫]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸(示例化合物4-4)
按实施例40-(1)和(2)同样方法得到目的化合物。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3351，1752，1674，1616，1457，1390，1344。
核磁共振谱(400 MHz，D2O)δppm：1.23(3H，d，J＝7.2Hz)，1.30(3H，d，J＝6.5Hz)，1.44-1.51(1H，m)，2.09-2.16(1H，m)，2.26-2.71(4H，m)，2.96-3.00(1H，m)，3.19-3.83(8H，m)，4.13-4.28(8H，m).
(实施例56)
(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-[1-羟基-2-[(3S)-1-亚氨代乙酰基吡咯烷-3-基氨基羰基]乙基]吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-磺代青霉-2-烯-3-羧酸(示例化合物4-3)
按实施例40-(1)和(2)同样方法得到目的化合物。
(实施例57)
(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-[2-(4-氨甲基哌啶-1-基羰基)-1-羟乙基]吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸(示例化合物2-47)按实施例40-(1)和(2)同样方法得到目的化合物。
(实施例58)
(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-[(2-(3-氨基哌啶-1-基羰基)-1-羟乙基]吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸(示例化合物2-37)
按实施例40-(1)和(2)同样方法得到目的化合物。
(实施例59)
(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-[2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基羰基]-(1R)-1-羟乙基]吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸(示例化合物2-1)
(1)使用(1R，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-(二苯基磷酰氧)-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(1.180g)和(2S，4S)-2-[(1R)-1-羟基-2-[(3S)-3-(4-硝基苄氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基羰基]乙基]-4-巯基-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷(1.168g)，按实施例40-(1)同样进行反应和纯化操作，即得到(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[(2S，4S)-2-[(1R)-1-羟乙基-2-[(3S)-3-(4-硝基苄氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基羰基]乙基]-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷-4-基硫]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(1.012g)。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3391，1772，1707，1625，1608，1522，1448，1404，1375，1347。
核磁共振谱(400 MHz，CDCl3)δppm：1.27(3H，d，J＝7.0Hz)，1.37(3H，d，J＝6.3Hz)，1.81-2.55(6H，m)，3.18-3.76(9H，m)，3.95-4.57(5H，m)，5.06-5.31(5H，m)，5.50(1H，d，J＝13.7Hz)，7.39-7.68(6H，m)，8.22(6H，d，J＝9.5Hz).
(2)在由(1)得到的化合物(1.012g)的四氢呋喃(47.8ml)和水(34.2ml)溶液中，加入10％钯-碳催化剂(2.05g)，在30℃的外温下边搅拌边吸收氢2小时。然后按实施例40-(2)同样处理反应混合物，即得到粉末状目的化合物(207.2mg)。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3405，1755，1610，1456，1391。
核磁共振谱(400 MHz，D2O)δppm：1.23(3H，d，J＝7.2Hz)，1.30(3H，d，J＝6.2Hz)，1.66-1.78(1H，m)，1.96-2.17(1H，m)，2.26-2.46(1H，m)，2.48-2.72(2H，m)，3.11-3.19(1H，m)，3.35-3.68(9H，m)，3.71-3.80(1H，m)，3.86-3.99(2H，m)，4.18-4.36(3H，m).
(3)将由(2)得到的化合物(197.3mg)溶解于1ml水中，加入1N盐酸(0.42ml)，冷冻干燥得到粉末状目的化合物的盐酸盐(217.6mg)。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3365，1759，1622，1455，1393。
核磁共振谱(400 MHz，D2O)δppm：1.23(3H，d，J＝7.2Hz)，1.28(3H，d，J＝6.4Hz)，1.87-1.98(1H，m)，2.07-2.24(1H，m)，2.33-2.76(4H，m)，3.34-3.49(3H，m)，3.56-4.12(8H，m)，4.20-4.29(2H，m)，4.45-4.54(1H，m).
(实施例60)
(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-[2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基羰基]-(1S)-1-羟乙基]吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸(示例化合物2-1)
(1)使用(1R，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-(二苯基磷酰氧)-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(2.111g)和(2S，4S)-2-[(1S)-1-羟基-2-[(3S)-3-(4-硝基苄氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基羰基]乙基]-4-巯基-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷(2.089g)，按实施例40-(1)同样进行反应和纯化操作，即得到(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[(2S，4S)-2-[(1S)-1-羟乙基-2-[(3S)-3-(4-硝基苄氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基羰基]乙基]-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷-4-基硫]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(2.388g)。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3374，1773，1705，1623，1608，1522，1448，1404，1375，1347。
核磁共振谱(400 MHz，CDCl3)δppm：1.27(3H，d，J＝7.3Hz)，1.37(3H，d，J＝6.3Hz)，1.80-2.67(7H，m)，3.11-3.71(8H，m)，4.09-4.34(5H，m)，5.12-5.30(5H，m)，5.50(1H，d，J＝13.7Hz)，7.51(4H，d，J＝8.4Hz)，7.65(2H，d，J＝8.6Hz)，8.18-8.50(6H，m).
(2)在由(1)得到的化合物(1.684g)的四氢呋喃(70.0ml)和水(50.0ml)溶液中，加入10％钯-碳催化剂(3.413g)，在30℃的外温下，边搅拌边吸收氢2小时。然后按实施例40-(2)同样处理反应混合物，得到粉末状目的化合物(405.4mg)。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3403，1755，1610，1456，1390。
核磁共振谱(400 MHz，D2O)δppm：1.23(3H，d，J＝7.2Hz)，1.30(3H，d，J＝6.3Hz)，1.56-1.66(1H，m)，1.92-2.11(1H，m)，2.21-2.42(1H，m)，2.50-2.74(3H，m)，3.18(1H，dd，J＝12.2，4.1Hz)，3.35-3.98(10H，m)，4.19-4.31(3H，m).
(3)将由(2)得到的化合物(391.1mg)溶解于水(1ml)，向其中加入1N盐酸(0.835ml)，冷冻干燥得到粉末状目的化合物的盐酸盐(472.2mg)。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3379，1758，1621，1454，1391。
核磁共振谱(400 MHz，D2O)δppm：1.22(3H，d，J＝7.2Hz)，1.28(3H，d，J＝6.4Hz)，1.73-1.83(1H，m)，2.07-2.25(1H，m)，2.34-2.52(3H，m)，3.32-3.50(3H，m)，3.59-3.88(6H，m)，3.96-4.13(3H，m)，4.20-4.37(3H，m).
(实施例61)
(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[(2S，4S)-2-[(1R)-1-羟基-2-(哌嗪-1-基羰基)乙基]吡咯烷-4-基硫]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸(示例化合物3-4)
(1)使用(1R，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-(二苯基磷酰氧)-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(434.5mg)和(2S，4S)-2-[(1R)-1-羟基-2-[4-(4-硝基苄氧基羰基]哌嗪-1-基羰基]乙基]-4-巯基-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷(429.9mg)按实施例40-(1)同样进行反应和纯化操作，即得到(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[(2S，4S)-2-[(1R)-1-羟基-2-[4-(4-硝基苄氧基羰基)哌嗪-1-基羰基]乙基]-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷-4-基硫]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(511.4mg)。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3453，1773，1705，1636，1608，1522，1496，1434，1407，1374，1347。
核磁共振谱(400 MHz，CDCl3)δppm：1.27(3H，d，J＝7.2Hz)，1.38(3H，d，J＝6.2Hz)，1.66-1.78(1H，m)，2.16-2.54(4H，m)，3.18-3.76(12H，m)，4.00-4.52(6H，m)，5.16-5.54(6H，m)，7.53(4H，d，J＝8.7Hz)，7.66(2H，d，J＝8.7Hz).
(2)在由(1)得到的化合物(511.4mg)的四氢呋喃(24.2ml)和水(17.3ml)溶液中，加入10％钯-碳催化剂(1.036g)，在外温30℃下边搅拌边吸收氢2小时。按实施例40-(2)同样处理反应混合物，即得粉末状目的化合物(123.7mg)。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3386，1755，1606，1448，1388。
核磁共振谱(400 MHz，D2O)δppm：1.23(3H，d，J＝7.3Hz)，1.30(3H，d，J＝6.2Hz)，1.64-1.74(1H，m)，2.47-2.56(1H，m)，2.64-2.79(2H，m)，3.04-3.19(5H，m)，3.35-3.50(4H，m)，3.66-3.93(5H，m)，4.20-4.30(3H，m).
(实施例62)
(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[(2S，4S)-2-[(1S)-1-羟基-2-(哌嗪-1-基羰基)乙基]吡咯烷-4-基硫]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸(示例化合物3-4)
(1)使用(1R，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-(二苯基磷酰基氧)-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(461.1mg)和(2S，4S)-2-[(1S)-1-羟基-2-[4-(4-硝基苄氧基羰基]哌嗪-1-基羰基]乙基]-4-巯基-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷(456.2mg)，用与实施例40-(1)同样的反应与纯化操作，得到(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[(2S，4S)-2-[(1S)-1-羟基-2-[4-(4-硝基苄氧基羰基)哌嗪-1-基羰基]乙基]-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷-4-基硫]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(536.7mg)。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3437，1773，1705，1633，1608，1522，1433，1407，1375，1347。
核磁共振谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.28(3H，d，J＝7.3Hz)，1.38(3H，d，J＝6.1HZ)，1.71-1.77(1H，m)，1.92-2.08(1H，m)，2.30-2.67(3H，m)，3.16-3.75(12H，m)，4.09-4.31(5H，m)，4.40-4.54(1H，m)，5.17-5.54(6H，m)，7.53(4H，d，J＝8.6Hz)，7.66(2H，d，J＝8.3Hz)，8.20-8.27(6H，m).
(2)在由(1)所得化合物(536.7mg)的四氢呋喃(25.4ml)、水(18.1ml)溶液中加入10％钯-碳催化剂(1.086g)于30℃外温和搅拌下吸收氢气2小时。把此反应混合物按实施例40-(2)作同样处理，得到粉末状目标化合物(132.2mg)。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3397，1755，1607，1448，1388，1281。
核磁共振谱(400 MHz，D2O)δppm：1.23(3H，d，J＝7.2Hz)，1.30(3H，d，J＝6.5Hz)，1.55-1.66(1H，m)，2.52-2.83(3H，m)，2.99-3.21(5H，m)，3.34-3.54(4H，m)，3.62-3.81(4H，m)，3.89-3.96(1H，m)，4.16-4.30(3H，m).
(实施例63)
(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[(2S，4S)-2-[(1R)-1-羟基-2-[(3R)-3-甲氨基甲基吡咯烷-1-基羰基]乙基]吡咯烷-4-基硫]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸(示例化合物2-9)
用与实施例59-(1)和(2)同样的方法得到目标化合物。
(实施例64)
(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[(2S，4S)-2-[(1S)-1-羟基-2-[(3R)-3-甲氨基甲基吡咯烷-1-基羰基]乙基]吡咯烷-4-基硫]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸(示例化合物2-9)
用与实施例60-(1)和(2)同样的方法得到目标化合物。
(实施例65)
(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-[(1R)-1-羟基-2-[(3S)-3-甲氨基吡咯烷-1-基羰基]乙基]吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸(示例化合物2-7)
用与实施例59-(1)和(2)同样的方法得到目标化合物。
(实施例66)
(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-[(1S)-1-羟基-2-[(3S)-3-甲氨基吡咯烷-1-基羰基]乙基]吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸(示例化合物2-7)
用与实施例60-(1)和(2)同样的方法得到目标化合物。
(实施例67)
(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-[(1R)-2-[(4-脒基哌嗪-1-基羰基)-1-羟乙基]吡咯烷-4-基硫]-6-(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸(示例化合物3-1)
用与实施例59-(1)和(2)同样的方法得到目标化合物。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3351，1754，1608，1447，1388。
核磁共振谱(400 MHz，D2O)δppm：1.23(3H，d，J＝7.3Hz)，1.31(3H，d，J＝6.4Hz)，1.53-1.60(1H，m)，2.41-2.49(H，m)，2.69-2.71(2H，m)，2.97(1H，dd，J＝12.0，3.6Hz)，3.20-3.26(2H，m)，3.38-3.45(2H，m)，3.56-3.83(9H，m)，4.12-4.27(3H，m).
(实施例68)
(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-[(1S)-2-[(4-脒基哌嗪-1-基羰基)-1-羟乙基]吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸(示例化合物3-1)
用与实施例60-(1)和(2)同样的方法得到目标化合物。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3351，1754，1609，1447，1389。
核磁共振谱(400 MHz，D2O)δppm：1.23(3H，d，J＝7.2Hz)，1.31(3H，d，J＝6.2Hz)，1.44-1.51(1H，m)，2.42-2.50(1H，m)，2.63(1H，dd，J＝15.3，3.1Hz)，2.77(1H，dd，J＝15.3，9.5Hz)，3.01(1H，dd，J＝12.0，3.7Hz)，3.24-3.31(2H，m)，3.36-3.45(2H，m)，3.57-3.86(9H，m)，4.10-4.29(3H，m).
(实施例69)
(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[(2S，4S)-2-[(1R)-2-[(3R)-3-胍基甲基吡咯烷-1-基羰基]-1-羟乙基]吡咯烷-4-基硫]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸(示例化合物2-11)
用与实施例59-(1)和(2)同样的方法得到目标化合物。
(实施例70)
(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[(2S，4S)-2-[(1S)-2-[(3R)-3-胍基甲基吡咯烷-1-基羰基]-1-羟乙基]吡咯烷-4-基硫]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸(示例化合物2-11)
用与实施例60-(1)和(2)同样的方法得到目标化合物。
(实施例71)
(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-[(3S)-3-[(2S)-1-脒基氮杂环丁烷-2-基]羰基氨基]吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸(示例化合物1-129)
用与实施例40-(1)和(2)同样的方法得到目标化合物。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3323，1754，1648，1602，1452，1388，1284，1259。
核磁共振谱(400 MHz，D2O)δppm：1.22(3H，dd，J＝7.2，3.2 Hz)，1.30(3H，d，J＝6.3 Hz)，1.52-1.72(1H，m)，1.98-2.15(1H，m)，2.21-2.42(2H，m)，2.68-2.88(2H，m)，3.02-3.11(1H，m)，3.13-3.23(1H，m)，3.36-3.90(7H，m)，3.93-4.05(1H，m)，4.08-4.30(4H，m)，4.43-4.55(1H，m)，4.95-5.05(1H，m).
(参考例1)
(2S，4S)-4-巯基-1-(4-硝基苄氧基羰基)-2-[(3S)-3-[1-(4-硝基苄氧基羰基)-L-脯氨酰氨基]吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷
(1)室温下于1-(4-硝基苄氧基羰基)-L-脯氨酸(3.67g)和无水乙腈(50ml)溶液中加入N，N-羰基二咪唑(1.86g)并搅拌1小时后，在冰冷下加入(3S)-3-氨基-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷(1.86g)的无水乙腈(20ml)溶液，再地室温下搅拌2小时。把反应混合物减压浓缩，所得残留物中加入乙酸乙酯，用水、饱和食盐水洗净并用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯∶二氯甲烷＝1∶1)，得到无色无定形的(3S)-1-(叔丁氧基羰基)-3-〔1-(4-硝基苄氧基羰基)-L-脯氨酰氨基〕吡咯烷3.31g。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3315，1698，1608，1524，1479，1405，1366，1346，1244。
核磁共振谱(400 MHz，CDCl3)δppm：1.46(9H，s)，1.64-2.45(6H，m)，2.90-3.69(6H，m)，4.27(1H，bs)，4.40(1H，bs)，5.22，5.27(each 1H，d，J＝14.0 Hz)，7.52(2H，d，J＝8.3 Hz)，8.23(2H，d，J＝8.3 Hz).
(2)在冰冷下于从(1)所得化合物(763mg)中加入三氟乙酸(3ml)并搅拌10分钟后，加入1，2-二氯乙烷和己烷使析出固体，倾析分离，用乙醚洗涤，得到干燥的三氟乙酸(3S)-3-〔1-(4-硝基苄氧基羰基)-L-脯氨酰氨基〕吡咯烷酯。产物不经纯化可直接用于其后步骤。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：1782，1676，1551，1526，1437，1408，1347，1209，1171。
核磁共振谱(400 MHz，CDCl3)δppm：1.84-2.50(6H，m)，3.20-3.75(6H，m)，4.27(1H，b)，4.55(1H，bs)，5.17，2.26(each 1H，d，J＝13.5 Hz)，7.51(2H，d，J＝8.3 Hz)，8.22(2H，d，J＝8.3 Hz).
(3)室温下于(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄基)硫-1-(4-硝基苄氧基羰基)-L-脯氨酸(772mg)的无水乙腈(12ml)溶液中加入N，N-羰基二咪唑(293mg)并搅拌30分钟后，再加入N，N-二异丙基乙基胺(301μl)和由(2)得到的化合物的无水乙腈(10ml)溶液，在室温下反应过夜。把反应混合物减压浓缩，所得残留物中加入乙酸乙酯并经水、饱和食盐水洗涤后，减压浓缩。用硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶二氯甲烷＝1∶1、甲醇∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝5∶47.5∶47.5)分离，得到无色无定形的(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄基)硫-1-(4-硝基苄氧基羰基)-2-〔(3S)-3-[1-(4-硝基苄氧基羰基)-L-脯氨酰氨基]吡咯烷-1-基羰基〕吡咯烷1.17g。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3319，1709，1657，1608，1521，1439，1404，1346，1300，1248。
核磁共振谱(400 MHz，CDCl3)δppm：1.60-2.60(8H，m)，2.98-4.60(17H，m)，5.00-5.40(4H，m)，6.75-6.95(2H，m)，7.18-7.33(2H，m)，7.38-7.60(4H，m)，8.13-8.30(4H，m).
(4)在冰冷下向由(3)得到的化合物(1.16g)与苯甲醚(1.6ml)混合物中加入三氟乙酸(5.6ml)与三氟甲磺酸(260μl)并于室温下搅拌2小时，然后减压浓缩反应混合物。把浓缩残留物溶于乙酸乙酯中，经饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和食盐水洗涤后用无水硫酸镁干燥，减压浓缩得到目标化合物958mg。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3320，1709，1656，1607，1522，1438，1404，1346。
核磁共振谱(400 MHz，CDCl3)δppm：1.55-2.80(8H，m)，3.15-4.58(12H，m)，5.03-5.43(4H，m)，7.40-7.60(4H，m)，8.10-8.30(4H，m)
(参考例2)
(2S，4S)-4-巯基-2-[(3S)-3-[(2S，4R)-1-(4-硝基苄氧基羰基)-4-(4-硝基苄氧基羰基氧)-L-脯氨酰氨基]吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷
(1)室温下向4-羟基-1-(4-硝基苄氧基羰基)-L-脯氨酸(1.79g)的无水乙腈(30ml)溶液中加入N，N-羰基二咪唑(981mg)并搅拌1小时，然后在冰冷下加入(3S)-3-氨基-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷(1.02g)的无水乙腈(20ml)溶液，在室温下搅拌6小时。接着，用与参考例1-(1)同样方法精制，得到无色无定形的(3S)-1-(叔丁氧基羰基)-3-〔1-(4-硝基苄氧基羰基)-4-羟基-L-脯氨酰氨基〕吡咯烷1.22g。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3401，3311，1695，1674，1608，1525，1407，1367，1346。
核磁共振谱(270 MHz，CDCl3)δppm：1.46(9H，s)，1.55-3.70(10H，m)，4.30-4.65(3H，m)，5.24(2H，s)，7.50(2H，d，J＝8.5 Hz)，8.22(2H，d，J＝8.5 Hz).
(2)冰冷下一边搅拌一边向由(1)得到的化合物(1.21g)与4-二甲氨基吡啶(403mg)的二氯甲烷(20ml)溶液中滴加入氯甲酸对硝基苄酯(708mg)的二氯甲烷(10ml)溶液。反应混合物于室温下搅拌1小时后加入乙酸乙酯，经水、饱和食盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。残留物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶己烷＝8∶2)分离，得到无色无定形的(3S)-1-(叔丁氧基羰基)-3-[(2S，4R)-1-(4-硝基苄氧基羰基)-4-(4-硝基苄氧基羰基氧)-L-脯氨酰氨基]吡咯烷1.29g。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：1752，1694，1608，1524，1407，1347，1264。
核磁共振谱(400 MHz，CDCl3)δppm：1.46(9H，s)，1.70-4.05(11H，m)，4.38(2H，bs)，5.13-5.35(4H，m)，7.48(2H，d，J＝8.6 Hz)，7.54(2H，d，J＝8.6 Hz)，8.15-8.30(4H，m).
(3)用与参考例1-(2)同样的反应，由从(2)所得化合物(1.15g)与三氟乙酸(4.5ml)得到三氟乙酸(3S)-3-[(2S，4R)-1-(4-硝基苄氧基羰基)-4-(4-硝基苄氧基羰基氧)-L-脯氨酰氨基]吡咯烷酯。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：1752，1678，1609，1524，1433，1407，1348，1321，1267，1206，1175。
核磁共振谱(400 MHz，DMSO-d6)δppm：1.60-1.90(1H，m)，1.96-2.23(2H，m)，2.30-2.48(1H，m)，2.85-3.03(1H，m)，3.11-3.42(3H，m)，3.62-3.83(2H，m)，4.18-4.37(2H，m)，5.10-5.38(4H，m)，7.50-7.75(4H，m)，8.18-8.33(4H，m).
(4)室温下向(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄基)硫-1-(4-硝基苄氧基羰基)-L-脯氨酸(817mg)的无水乙腈(13ml)溶液中加入N，N′-羰基二咪唑(313mg)并搅拌30分钟后，再加入N，N-二异丙基乙基胺(305μl)与由(3)得到的化合物的无水乙腈(15ml)溶液，室温下反应过夜。用与参考例1-(3)同样的方法精制得到无色无定形的(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄基)硫-2-[(3S)-3-[(2S，4R)-1-(4-硝基苄氧基羰基)-4-(4-硝基苄氧基羰基氧)-L-脯氨酰氨基]吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷1.53g。
核磁共振谱(400 MHz，CDCl3)δppm：1.65-2.78(6H，m)，3.00-3.55(4H，m)，3.63-4.55(14H，m)，5.00-5.40(8H，m)，6.80-6.92(2H，m)，7.20-7.32(2H，m)，7.35-7.60(6H，m)，8.08-8.30(6H，m).
(5)在冰冷下向由(4)得到的化合物(1.50g)与苯甲醚(1.7ml)的混合物中加入三氟乙酸(5.9ml)和三氟甲磺酸(270μl)，于室温下搅拌2小时。接着，用与参考例1-(4)同样的方法精制，得目标化合物1.30g。
核磁共振谱(400 MHz，CDCl3)δppm：1.87-2.78(6H，m)，3.17-4.55(13H，m)，5.00-5.35(6H，m)，7.37-7.60(6H，m)，8.08-8.30(6H，m).
(参考例3)
(2S，4S)-4-巯基-2-[(3S)-3-(1-甲基-L-脯氨酰氨基)吡咯烷-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷
(1)向1-甲基-L-脯氨酸(600mg)与(3S)-3-氨基-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷(758mg)的干燥DMF(10ml)的悬浮液中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(856mg)与1-羟基苯并三唑(550mg)并于室温下反应过夜。在反应混合物中加入乙酸乙酯，用碳酸钠水溶液、15％食盐水、饱和食盐水洗涤并经无水硫酸镁干燥后减压浓缩。残留物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯、5％甲醇/乙酸乙酯、10％甲醇/乙酸乙酯)分离，得到(3S)-1-(叔丁氧基羰基)-3-(1-甲基L-脯氨酰氨基)吡咯烷1.11g。
红外吸收光谱(氯仿溶液)νmax cm-1：3337，1672，1514，1478，1455，1412，1368。
核磁共振谱(270 MHz，CDCl3)δppm：1.46(9H，s)，1.60-1.90(4H，m)，2.06-2.40(3H，m)，2.33(3H，s)，2.80-2.90(1H，m)，3.00-3.27(2H，m)，3.32-3.50(2H，m)，3.60-3.70(1H，m)，4.35-4.52(1H，m).
(2)冰冷却下向由(1)得到的化合物(980mg)的干燥二氯甲烷(8ml)溶液中加入三氟乙酸(4ml)，搅拌10分钟减压浓缩。残留物用己烷、乙醚洗涤后得(3S)-3-(1-甲基-L-脯氨酰氨基)吡咯烷1.84g。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：1674，1570，1461，1429，1398，1327，1203，1142。
核磁共振谱(400 MHz，D2O)δppm：2.00-2.30(4H，m)，2.32-2.50(1H，m)，2.52-2.66(1H，m)，2.95(3H，s)，3.17-3.33(2H，m)，3.37-3.68(3H，m)，3.72-3.84(3H，m)，4.11-4.21(1H，m)，4.48-4.60(1H，m).
(3)室温下向(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄基)硫-1-(4-硝基苄氧基羰基)-L-脯氨酸(1.47g)的无水乙腈(15ml)溶液中加入N，N-羰基二咪唑(562mg)，搅拌30分钟后再加入N，N-二异丙基乙基胺(1.2ml)和由(2)得到的化合物(1.84g)的无水乙腈(10ml)溶液中，室温反应过夜。用与参考例1-(3)同样方法精制，得到(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄基)硫-2-〔(3S)-3-(1-甲基-L-脯氨酰氨基)吡咯烷-1-基羰基〕吡咯烷1.23g。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3320，1710，1656，1609，1584，1512，1439，1404，1346。
核磁共振谱(270 MHz，CDCl3)δppm：1.56-2.55(10H，m)，2.31(3H，s)，2.80-2.90(1H，m)，2.95-3.20(2H，m)，3.27-4.10(7H，m)，3.79(3H，s)，4.30-4.55(2H，m)，4.98-5.37(2H，m)，6.85(2H，d，J＝8.6 Hz)，7.18-7.30(2H，m)，7.37-7.50(2H，m)，8.18-8.28(2H，m).
(4)向由(3)得到的化合物(1.21g)与苯甲醚(2.1ml)的混合物中三氟乙酸(7.4ml)的三氟甲磺酸(340μl)，在室温下搅拌2小时。用与参考例1-(4)同样方法精制，得到目标化合物1.03g。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3306，1709，1655，1607，1522，1441，1405，1346，1283，1261。
核磁共振谱(400 MHz，DMSO-d6)δppm：1.55-4.70(23H，m)，5.03-5.30(2H，m)，7.50-7.68(2H，m)，8.18-8.28(2H，m).
(参考例4)
(2S，4S)-4-巯基-1-(4-硝基苄氧基羰基)-2-〔(3S)-3-[1-(4-硝基苄氧基羰基)哌啶-2-基羰基氨基〕吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷
(1)室温下向1-(4-硝基苄氧基羰基)-2-哌啶羧酸(1.54g)的无水乙腈(30ml)溶液中加入N，N-羰基二咪唑(851mg)，搅拌1小时后，冰冷下与(3S)-3-氨基-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷(931mg)的无水乙腈(15ml)溶液进行与参考例1-(1)同样的反应，得到无色无定形的(3S)-1-(叔丁氧基羰基)-3-〔1-(4-硝基苄氧基羰基)哌啶-2-基羰基氨基〕吡咯烷1.81g。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3326，1699，1608，1525，1408，1366，1346，1255，1169，1128。
核磁共振谱(270 MHz，CDCl3)δppm：1.32-1.85(6H，m)，1.46(9H，s)，2.07-2.35(2H，m)，2.78-3.05(1H，b)，3.07-3.20(1H，b)，3.28-3.50(2H，b)，3.57-3.68(1H，m)，4.00-4.20(1H，m)，4.37-4.51(1H，m)，4.75(1H，bs)，5.17-5.37(2H，m)，5.93-6.18(1H，b)，7.52(2H，d，J＝8.6Hz)，8.24(2H，d，J＝8.6 Hz).
(2)冰冷下向由(1)得到的化合物(858mg)的干燥二氯甲烷(8ml)溶液中加入三氟乙酸(4ml)，与参考例3-(2)同样反应，得到三氟乙酸(3S)-3-〔1-(-硝基苄氧基羰基)哌啶-2-基羰基氨基〕吡咯烷酯。
红外吸收光谱(液膜)νmax cm-1：1782，1675，1609，1525，1434，1348，1262，1172。
核磁共振谱(270 MHz，CDCl3)δppm：1.18-1.80(5H，m)，1.98-2.25(2H，m)，2.30-2.50(1H，m)，2.87-3.68(6H，m)，3.95-4.18(1H，m)，4.60(1H，bs)，4.73(1H，bs)，5.10-5.50(2H，m)，7.50(2H，d，J＝8.4 Hz)，8.21(2H，d，J＝8.4 Hz)，8.90-9.13(1H，b)，9.13-9.47(1H，b).
(3)室温下向(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄基)硫-1-(4-硝基苄氧基羰基)-L-脯氨酸(843mg)的无水乙腈(13ml)溶液中加入N，N-羰基二咪唑(321mg)并搅拌30分钟，然后在冰冷下把它加入到N，N-二异丙基乙基胺(314μl)与由(2)得到的化合物的无水乙腈(12ml)溶液中，室温反应过夜。与参考例1-(3)同样精制，得到无色无定形的(2S，4S)-4-(甲氧基苄基)硫-1-(4-硝基苄氧基羰基)-2-〔(3S)-3-[1-(4-硝基苄氧基羰基)哌啶-2-基羰基氨基]吡咯烷-1-基羰基〕吡咯烷1.23g。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3327，1706，1656，1608，1522，1437，1405，1346，1251，1170。
核磁共振谱(400 MHz，CDCl3)δppm：1.30-1.80(8H，m)，1.90-2.30(2H，m)，2.32-2.50(1H，m)，2.80-3.85(9H，m)，3.79(3H，s)，3.90-4.20(1H，bm)，4.28-4.42(1H，m)，4.44-4.62(1H，b)，4.71(1H，bs)，5.00-5.37(4H，m)，6.80-6.90(2H，m)，7.18-7.30(2H，m)，7.38-7.58(4H，m)，8.15-8.30(4H，m).
(4)冰冷下向由(3)得到的化合物(1.20g)与苯甲醚(1.6ml)的混合物中加入三氟乙酸(5.7ml)和三氟甲磺酸(262μl)，室温下搅拌2小时。用与参考例1-(4)同样方法精制，得到无色无定形的目标化合物1.03g。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3326，1706，1656，1607，1522，1437，1405，1346。
核磁共振谱(270 MHz，CDCl3)δppm：1.30-1.78(8H，m)，1.86-2.33(4H，m)，2.58-2.72(1H，m)，3.13-3.90(5H，m)，3.95-4.18(2H，m)，4.30-4.60(2H，m)，4.67-4.78(1H，m)，5.00-5.36(4H，m)，7.40-7.57(4H，m)，8.13-8.28(4H，m).
(参考例5)
(2S，4S)-4-巯基-1-(4-硝基苄氧基羰基)-2-〔(3S)-3-[(2S)-1-(4-硝基苄氧基羰基)氮杂环丁烷-2-基羰基氨基〕吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷
(1)室温下向(2S)-1-(4-硝基苄氧基羰基)-2-氮杂环丁烷羧酸(981mg)的无水乙腈(15ml)溶液中加入N，N-羰基二咪唑(597mg)，搅拌1小时后，冰冷下与(3S)-3-氨基-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷(652mg)的无水乙腈(10ml)溶液进行与参考例1-(1)同样的反应，得到无色无定形的(3S)-1-(叔丁氧基羰基)-3-〔(2S)-1-(4-硝基苄氧基羰基)氮杂环丁烷-2-基羰基氨基〕吡咯烷1.33g。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3308，1695，1608，1524，1478，1405，1366，1345。
核磁共振谱(270 MHz，CDCl3)δppm：1.46(9H，s)，1.72-1.88(1H，m)，2.07-2.22(1H，m)，2.35-2.70(2H，b)，3.08-3.25(1H，b)，3.32-3.50(2H，b)，3.60-3.70(1H，m)，3.90-4.10(2H，m)，4.38-4.51(1H，m)，4.72(1H，t，J＝7.9 Hz)，5.18，5.26(each 1H，d，J＝13.2 Hz)，7.51(2H，d，J＝8.6 Hz)，8.24(2H，d，J＝8.6 Hz).
(2)冰冷下向由(1)得到的化合物(852mg)的干燥二氯甲烷(8ml)溶液中加入三氟乙酸(4ml)进行与参考例3-(2)同样的反应，得到三氟乙酸(3S)-3-〔(2S)-1-(-硝基苄氧基羰基)氮杂环丁烷-2-基羰基氨基〕吡咯烷酯。
红外吸收光谱(液膜)νmax cm-1：1781，1674，1610，1525，1432，1406，1306，1346，1299，1171。
核磁共振谱(270 MHz，CDCl3)δppm：2.00-2.20(1H，b)，2.30-2.60(3H，b)，3.25-3.68(4H，bm)，3.90-4.12(2H，m)，4.43-4.60(1H，m)，4.73(1H，t，J＝7.8 Hz)，5.15，5.24(each 1H，d，J＝13.4 Hz)，7.50(2H，d，J＝8.6 Hz)，8.04(1H，d，J＝6.4 Hz)，8.22(2H，d，J＝8.6 Hz)，9.00-9.40(1H，b).
(3)室温下向(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄基)硫-1-(4-硝基苄氧基羰基)-L-脯氨酸(890mg)的无水乙腈(13ml)溶液中加入N，N-羰基二咪唑(339mg)并搅拌30分钟后，再加入N，N-二异丙基乙基胺(348μl)与由(2)得到的化合物的无水乙腈(10ml)溶液并反应过夜。用与参考例1-(3)同样方法精制，得到(2S，4S)-4-(甲氧基苄基)硫-2-〔(3S)-3-[(2S)-1-(4-硝基苄氧基羰基)氮杂环丁烷-2-基羰基氨基]吡咯烷-1-基羰基〕吡咯烷1.29g。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：1712，1658，1607，1521，1438，1403，1345，1299，1248。
核磁共振谱(270 MHz，CDCl3)δppm：1.48-2.68(3H，m)，2.94-3.20(1H，m)，3.25-4.16(13H，m)，4.26-4.80(3H，m)，4.97-5.35(4H，m)，6.80-6.90(2H，m)，7.15-7.30(2H，m)，7.37-7.57(4H，m)，8.15-8.28(4H，m).
(4)室温下向由(3)得到的化合物(1.26g)与苯甲醚(1.8ml)的混合物中加入三氟乙酸(6.2ml)与三氟甲磺酸(284μl)并搅拌2小时。用与参考例1-(4)同样方法精制，得到目标化合物1.07g。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：1711，1655，1607，1522，1438，1404，1345，1295，1247，1209，1168。
核磁共振谱(400 MHz，CDCl3)δppm：1.75-2.80(6H，m)，3.17-4.30(9H，m)，4.35-4.80(3H，m)，5.00-5.40(4H，m)，7.40-7.65(4H，m)，8.15-8.30(4H，m).
(参考例6)
(2S，4S)-4-巯基-1-(4-硝基苄氧基羰基)-2-[3-[1-(4-硝基苄氧基羰基)-L-脯氨酰氨基]氮杂环丁烷-1-基羰基]吡咯烷
(1)室温下向1-(4-硝基苄氧基羰基)-L-脯氨酸(2.81g)的无水乙腈(40ml)溶液中加入N，N-羰基二咪唑(1.42g)并搅拌1小时后，冰冷下与3-氨基-1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷(1.31g)的无水乙腈(10ml)溶液进行参考例1-(1)同样的反应，得到1-(叔丁氧基羰基)-3-〔1-(4-硝基苄氧基羰基)-L-脯氨酰氨基〕氮杂环丁烷2.74g。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3312，1705，1608，1524，1479，1405，1367，1346，1298，1247。
核磁共振谱(400 MHz，CDCl3)δppm：1.85-2.45(4H，m)，3.40-3.80(4H，m)，4.10-4.40(3H，m)，4.52-4.65(1H，m)，5.23，5.30(each1H，d，J＝13.5 Hz)，7.45(2H，d，J＝8.1 Hz)，8.24(2H，d，J＝8.1 Hz).
(2)由(1)得到的化合物(762mg)与三氟乙酸(3ml)进行与参考例1-(2)同样的反应，得到三氟乙酸3-〔1-(4-硝基苄氧基羰基)-L-脯氨酰氨基〕氮杂环丁烷酯。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：1782，1678，1526，1437，1408，1347，1171。
核磁共振谱(400 MHz，CDCl3)δppm：1.90-2.70(4H.，m)，3.45-3.70(2H，m)，3.90-4.90(6H，m)，5.20，5.28(each 1H，d，J＝13.5 Hz)，7.53(2H，d，J＝8.4 Hz)，8.22(2H，d，J＝8.4 Hz).
(3)室温下向(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄基)硫-1-(4-硝基苄氧基羰基)-L-脯氨酸(797mg)的无水乙腈(15ml)溶液中加入N，N-羰基二咪唑(303mg)并搅拌30分钟后，加入N，N-二异丙基乙基胺(311μl)及由(2)得到的化合物的无水乙腈(10ml)溶液，反应过夜。用与参考例1-(3)同样方法制得，得到(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄基)硫-1-(4-硝基苄氧基羰基)-2-〔3-[1-(4-硝基苄氧基羰基)-L-脯氨酰氨基]氮杂环丁烷-1-基羰基〕吡咯烷1.06g。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：1709，1668，1608，1522，1440，1429，1404，1346，1300，1248。
核磁共振谱(270 MHz，DMSO-d6)δppm：1.50-1.70(1H，b)，1.70-1.95(3H，b)，2.00-2.30(1H，b)，2.40-2.70(1H，b)，2.90-4.55(17H，m)，5.00-5.30(4H，m)，6.88(2H，d，J＝8.6 Hz)，7.27(2H，2H，d，J＝8.6 Hz)，7.40-7.70(4H，m)，8.10-8.30(4H，m)，8.50-8.75(1H，b).
(4)冰冷下向由(3)得到的化合物(1.03g)与苯甲醚(1.4ml)的混合物中加入三氟乙酸(5.1ml)和三氟甲磺酸(232μl)，然后在室温下搅拌2小时。用与参考例1-(4)同样方法精制，得到目标化合物774mg。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：33 14，1706，1658，1609，1523，1460，1430，1407，1346。
核磁共振谱(270 MHz，DMSO-d6)δppm：1.60-1.93(4H，m)，2.00-2.30(1H，m)，2.40-2.80(1H，m)，3.00-4.57(12H，m)，5.03-5.30(4H，m)，7.40-7.70(4H，m)，8.10-8.30(4H，m)，8.55-8.78(1H，b).
(参考例7)
(2S，4S)-4-巯基-1-(4-硝基苄氧基羰基)-2-[(3S)-3-[1-(4-硝基苄氧基羰基)-D-脯氨酰氨基]吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷
用1-(4-硝基苄氧基羰基)-D-脯氨酸按参考例1-(1)、(2)、(3)和(4)同样的方法得到目标化合物。
(参考例8)
(2S，4S)-4-巯基-1-(4-硝基苄氧基羰基)-2-[(3S)-3-[(4-硝基苄氧基羰基)胍基乙酰基氨基]吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷
(1)冰冷下向(3S)-1-(叔丁氧基羰基)-3-(氨基乙酰基氨基)吡咯烷(2.50g)的水(35ml)溶液中加入碳酸钠(1.31g)和甲脒磺酸(1.53g)，室温反应过夜。向反应混合物加入四氢呋喃(30ml)，在冰冷下同时滴加入氯甲酸对硝基苄基酯(4.43g)的四氢呋喃(20ml)溶液和1N的氢氧化钠水溶液(21ml)，在此温度下搅拌1小时。在反应混合物中加入乙酸乙酯，用水、饱和食盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥后减压浓缩，得到(3S)-1-(叔丁氧基羰基)-3-〔二(4-硝基苄氧基羰基)胍基乙酰基氨基〕吡咯烷，以供下面步骤使用。
(2)向由(1)得到的化合物的甲醇(50ml)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(3ml)，在室温下搅拌1小时后减压浓缩。残留物中加入乙酸乙酯，用水、饱和食盐水洗涤后减压浓缩。残留物用硅胶柱色谱分离(乙酸乙酯、5％甲醇/乙酸乙酯)，得到淡黄色无定形的(3S)-1-(叔丁氧基羰基)-3-〔(4-硝基苄氧基羰基)胍基乙酰基氨基〕吡咯烷991mg。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：1664，1608，1524，1479，1414，1368，1347，1291。
核磁共振谱(270 MHz，CDCl3)δppm：1.57-1.93(1H，m)，2.05-2.20(1H，m)，3.10-3.28(1H，b)，3.32-3.50(2H，b)，3.58(1H，dd，J＝11.4，6.1 Hz)，3.92(2H，bs)，4.28-4.48(1H，b)，5.19(2H，s)，7.54(2H，d，J＝8.6 Hz)，8.20(2H，d，J＝8.6 Hz).
(3)冰冷下向由(2)得到的化合物(951mg)的干燥二氯甲烷(10ml)溶液中加入三氟乙酸(4ml)，进行与参考例3-(2)同样的反应，得到2-三氟乙酸(3S)-3-〔(4-硝基苄氧基羰基)胍基乙酰基氨基〕吡咯烷酯。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：1752，1674，1525，1436，1351，1319，1246，1202，1139。
核磁共振谱(270 MHz，DMSO-d6-D2O)δppm：1.75-2.25(2H，m)，2.92-3.08(1H，m)，3.15-3.47(3H，m)，4.00(2H，s)，4.25-4.40(1H，m)，5.42(2H，s)，7.71(2H，d，J＝8.6 Hz)，8.28(2H，d，J＝8.6 Hz)，8.57(1H，d，J＝6.3 Hz).
(4)室温下向(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄基)硫-1-(4-硝基苄氧基羰基)-L-脯氨酸(960mg)的无水乙腈(15ml)溶液中加入N，N-羰基二咪唑(365mg)并搅拌30分钟后，加入N，N-二异丙基乙基胺(535μl)与由(3)得到的化合物的无水乙腈(15ml)溶液并在室温下反应过夜。用与参考例1-(3)同样方法精制，得到无色无定形的(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄基)硫-1-(4-硝基苄氧基羰基)-2-〔(3S)[(4-硝基苄氧基羰基)胍基乙酰基氨基]吡咯烷-1-基羰基〕吡咯烷986mg。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：1705，1655，1609，1521，1441，1405，1346，1290。
核磁共振谱(270 MHz，CDCl3-D2O)δppm：1.70-2.20(3H，m)，2.36-2.53(1H，m)，2.95-3.45(4H，m)，3.65-3.90(7H，m)，3.79(3H，s)，4.25-4.47(2H，m)，5.05-5.20(4H，m)，6.86(2H，d，J＝8.5 Hz)，7.25(2H，d，J＝8.5 Hz)，7.40-7.58(4H，m)，8.10-8.27(4H，m).
(5)冰冷下向由(4)得到的化合物(961mg)与苯甲醚(1.3ml)混合物中加入三氟乙酸(4.6ml)与三氟甲磺酸(213μl)，在室温下搅拌2小时。用与参考例1-(4)同样方法精制，得到目标化合物773mg。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3323，1703，1652，1608，1521，1441，1405，1379，1346，1290。
核磁共振谱(400 MHz，CDCl3-D2O)δppm：1.80-2.25(3H，m)，2.59-2.78(1H，m)，3.17-3.68(3H，m)，3.72-3.99(4H，m)，4.01-4.15(1H，m)，4.35-4.50(2H，m)，5.10-5.25(4H，m)，7.38-7.58(4H，m)，8.10-8.27(4H，m).
(参考例9)
(2S，4S)-4-巯基-1-(4-硝基苄氧基羰基)-2-[(3S)-3-[α，ω-二(4-硝基苄氧基羰基)-L-精氨酰基氨基]吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷
(1)室温下向α，ω-二(4-硝基苄氧基羰基)-L-精氨酸(4.68g)与(3S)-3-氨基-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷(1.49g)的干燥二甲基甲酰胺(50ml)悬浮液中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.68g)和4-二甲氨基吡啶(15mg)并搅拌2.5小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯，用碳酸钠水溶液、15％食盐水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥后减压浓缩。残留物用硅胶柱色谱分离(乙酸乙酯∶二氯甲烷＝1∶1、甲醇∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝5∶47.5∶47.5、甲醇∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝8∶46∶46)，得到无色无定形的(3S)-1-(叔丁氧基羰基)-3-〔α，ω-二(4-硝基苄氧基羰基)-L-精氨酰基〕吡咯烷1.47g。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3311，1723，1660，1607，1520，1479，1410，1367，1347，1282。
核磁共振谱(400 MHz，CDCl3)δppm：1.44(9H，s)，1.52-2.20(6H，m)，3.10-3.32(3H，b)，3.32-3.47(2H，b)，3.50-3.62(1H，m)，4.13-4.25(1H，m)，4.30-4.43(1H，m)，5.16(4H，s)，7.47(2H，d，J＝8.6 Hz)，7.53(2H，d，J＝8.6 Hz)，8.11-8.25(4H，m).
(2)用由(1)得到的化合物(1.42g)和三氟乙酸(5ml)按参考例1-(2)同样进行反应，得到了2-三氟乙酸(3S)-3-〔α，ω-二(4-硝基苄氧基羰基)-L-精氨酰基〕吡咯烷酯。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：1749，1675，1609，1524，1454，1439，1350，1251，1204。
核磁共振谱(400 MHz，D2O)δppm：1.60-1.95(4H，m)，1.95-2.10(1H，m)，2.29-2.42(1H，m)，3.17-3.65(6H，m)，4.02-4.18(1H，m)，4.41-4.53(1H，m)，5.14，5.22(each 1H，d，J＝14.1 Hz)，5.36(2H，s)，7.50(2H，d，J＝8.6 Hz)，7.58(2H，d，J＝8.6 Hz)，8.15(2H，d，J＝8.6 Hz)，8.19(2H，d，J＝8.6 Hz).
(3)室温下向(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄基)硫-1-(4-硝基苄氧基羰基)-L-脯氨酸(991mg)的无水乙腈(15ml)溶液中加入N，N-羰基二咪唑(376mg)并搅拌30分钟后，加入N，N-二异丙基乙基胺(703μl)与由(2)得到的化合物无水乙腈(15ml)溶液，反应过夜。用与参考例1-(3)同样方法精制，得到无色无定形的(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄氧基羰基)硫-1-(4-硝基苄氧基羰基)-2-[(3S)-3-[α，ω-二(4-硝基苄氧基羰基)-L-精氨酰基氨基]吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷1.19g。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：1709，1652，1608，1521，1440，1404，1346，1284，1249。
核磁共振谱(400 MHz，CDCl3)δppm：1.45-2.30(8H，m)，2.37-2.50(1H，m)，3.00-3.37(5H，m)，3.45-3.58(1H，m)，3.70-3.87(1H，m)，3.74(2H，s)，3.79(3H，s)，3.95-4.09(2H，m)，4.20-4.31(1H，m)，4.39(1H，dd，J＝9.1，7.1 Hz)，4.50-4.70(1H，b)，5.00-5.29(6H，m)，5.87(1H，d，J＝7.6 Hz)，6.86(2H，d，J＝8.5 Hz)，7.24(2H，d，J＝8.5 Hz)，7.43(2H，d，J＝8.6 Hz)，7.49(2H，d，J＝8.6 Hz)，7.55(2H，d，J＝8.6 Hz)，8.18(2H，d，J＝8.6 Hz)，8.21(4H，d，J＝8.6 Hz).
(4)冰冷下向由(3)得到的化合物(1.16g)与苯甲醚(1.2ml)混合物中加入三氟乙酸(4.3ml)和三氟甲磺酸(197μl)，在室温下搅拌2小时。用与参考例1-(4)同样方法精制，得到目标化合物965mg。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3392，3319，1708，1647，1608，1520，1440，1405，1347，1320，1284。
核磁共振谱(400 MHz，CDCl3)δppm：1.20-2.30(8H，m)，2.60-2.70(1H，m)，3.00-3.60(6H，m)，3.90-4.33(4H，m)，4.49(1H，dd，J＝8.7，7.3 Hz)，4.53-4.70(1H，b)，5.05-5.35(6H，m)，5.88(1H，d，J＝7.6 Hz)，7.39-7.60(6H，m)，8.10-8.30(6H，m).
(参考例10)
(2S，4S)-4-巯基-1-(4-硝基苄氧基羰基)-2-[(3R)-3-[1-硝基苄氧基羰基)-L-脯氨酰基氨基]吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷
(3R)-3-氨基-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷，以与参考例1-(1)、(2)、(3)和(4)的同样方法得到标题化合物。
(参考例11)
(2R，4S)-4-巯基-1-(4-硝基苄氧基羰基)-2-[(3S)-3-(4-硝基苄氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基羰基甲基]吡咯烷
(1)把(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄基硫)-1-(4-硝基苄氧基羰基)-2-吡咯烷羧酸(10g)与三乙胺(3.59ml)溶解于四氢呋喃(25ml)中，在-15～-10℃下搅拌。在此温度下加入氯碳酸乙酯(2.46ml)并搅拌15分钟，再在0～5℃搅拌1小时。在硅藻土存在下把反应液过滤，滤渣用四氢呋喃(15ml)洗涤。把此四氢呋喃溶液在0～5℃下冷却，分三批在25℃下加入硼氢化钠(1.9g)的水(20ml)溶液。在室温下搅拌1小时加入乙酸乙酯(100ml)，依次用水、1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和食盐水洗涤。经无水硫酸镁干燥后，蒸去溶剂，残留物用硅胶柱色谱分离，由以乙酸乙酯∶环己烷＝1∶1为洗脱液溶出的洗脱组分得到(2S，4S)-2-羟甲基-4-(4-甲氧基苄基硫)-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷(4.3g)。
红外吸收光谱(液膜)νmax cm-1：3431，1701，1608，1584，1521，1513，1463，1430，1405，1346，1321，1301。
核磁共振谱(270 MHz，CDCl3)δppm：1.23-1.61(1H，m)，2.28-2.40(1H，m)，2.98-3.20(2H，m)，3.68-3.83(3H，m)，3.73(2H，m)，3.79(3H，m)，3.92-4.14(1H，m)，4.26(1H，t，J＝5.6 Hz)，5.21(2H，s)，6.85(2H，d，J＝8.6 Hz)，7.23(2H，d，J＝8.6 Hz)，7.48(2H，d，J＝8.6 Hz)，8.24(2H，d，J＝8.6 Hz).
(2)把由(1)得到的化合物(4.8g)溶解于干燥吡啶(34ml)中，在0～5℃下加入甲磺酰氯(1.29ml)。在室温下搅拌30分钟后，氢反应液投入水中，用乙酸乙酯抽提，所得乙酸乙酯层依次用1N盐酸、水、碳酸氢钠水溶液、食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。蒸去溶剂后残留物用硅胶柱色谱分离，由以乙酸乙酯∶环己烷＝2∶3洗脱出的部分得到(2S，4S)-2-甲磺酰氧甲基-4-(4-甲氧基苄基硫)-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷(5.8g)。
红外吸收光谱(液膜)νmax cm-1：1705，1608，1584，1520，1513，1463，1427，1404，1347，1302。
核磁共振谱(270 MHz，CDCl3)δppm：1.91-2.02(1H，m)，2.34-2.44(1H，m)，3.00(3H，s)，3.07-3.23(2H，m)，3.74(2H，s)，3.80(3H，s)，3.82-4.20(2H，m)，4.36-4.60(2H，m)，5.20，5.23(2H，s×2)，6.85(2H，d，J＝8.6 Hz)，7.23(2H，d，J＝8.6 Hz)，7.48，7.54(2H，d×2，J＝8.5 Hz)，8.24(2H，d，J＝8.5 Hz).
(3)把由(2)得到的化合物(5.37g)溶解于干燥二甲基甲酰胺(34ml)中，加入18-冠醚-6(0.28g)与氰化钾(4.1g)，在50℃下搅拌24小时。反应后蒸去溶剂，残留物用硅胶柱色谱分离，由洗脱液环己烷∶乙酸乙酯＝2∶1洗脱出的部分得到(2R，4S)-2-氰甲基-4-(4-甲氧基苄基硫)-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷(3.3g)。
红外吸收光谱(液膜)νmax cm-1：2249，1705，1608，1584，1521，1513，1463，1425，1402，1346，1302。
核磁共振谱(270 MHz，CDCl3)δppm：1.88-2.05(1H，m)，2.43-2.55(1H，m)，2.77-2.88(1H，m)，3.01-3.16(2H，m)，3.21-3.38(1H，m)，3.75(2H，s)，3.80(3H，s)，3.89-4.14(2H，m)，5.19，5.24(2H，s×2)，6.86(2H，d，J＝8.6 Hz)，7.23(2H，d，J＝8.6 Hz)，7.47(2H，d，J＝8.5 Hz)，8.24(2H，d，J＝8.5 Hz).
(4)把由(3)得到的化合物(1.55g)溶解于乙醇(15ml)中，加入2N氢氧化钠(15ml)，在油浴中加热回流6小时。把反应液浓缩，用2N盐酸中和，滤去不溶部分后把母液浓缩至干。把残留物溶解于乙腈-水(5∶1，40ml)中，加入三乙胺(0.49ml)，冷至0～5℃。在此溶液中加入4，6-二甲基-2-(4-硝基苄氧基羰基)嘧啶(1.12g)与三乙胺(0.71ml)，在室温下搅拌2小时。然后，蒸去溶剂，残留物中加入1N盐酸盐化，用乙酸乙酯抽提，依次用水、食盐水洗涤，硫酸钠干燥。蒸去溶剂后残留物用硅胶柱色谱分离，由乙酸乙酯∶环己烷＝5∶1→乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1洗脱液洗脱的级分得到(2R，4S)-2-羧甲基-4-(4-甲氧基苄基硫)-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷(0.52g)。
红外吸收光谱(液膜)νmax cm-1：1732，1705，1608，1584，1522，1513，1463，1430，1404，1346，1320，1301。
核磁共振谱(400 MHz，CDCl3)δppm：1.72-1.82(1H，m)，2.51-2.58(1H，m)，2.94-3.31(3H，m)，3.73(2H，s)，3.79(3H，s)，3.81-3.97(1H，m)，4.09-4.18(1H，m)，5.19，5.22(2H，s×2)，6.85(2H，d，J＝8.6 Hz)，7.22(2H，d，J＝8.6 Hz)，7.47(2H，d，J＝8.4 Hz)，8.23(2H，d，J＝8.4 Hz).
(5)把由(4)得到的化合物(0.52g)溶解于干燥四氢呋喃(10.5ml)中，冰冷下加入三乙胺(0.17ml)和新戊酰(或译为三甲基乙酰)氯(0.14ml)，在0～5℃搅拌5分钟。在此温度下加入(3S)-3-(4-硝基苄氧基羰基氨基)吡咯烷盐酸盐(343mg)的乙腈溶液(2.5ml)，接着加入二异丙基乙基胺(0.40ml)并搅拌1小时。蒸去溶剂后向残留物中加水，用抽提，所得乙酸乙酯层用水、食盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸去溶剂后残留物用硅胶柱色谱分离，由乙酸乙酯∶环己烷3∶2→5∶1洗脱出的级分得到(2R，4S)-4-(4-甲氧基苄基硫)-1-(4-硝基苄氧基羰基)-2-〔(3S)-3-(4-硝基苄氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基羰基甲基〕吡咯烷(555mg)。
红外吸收光谱(液膜)νmax cm-1：1703，1636，1609，1585，1521，1441，1428，1402，1347，1301。
核磁共振谱(400 MHz，CDCl3)δppm：1.75-2.23(3H，m)，2.44-2.68(2H，m)，3.09-3.90(9H，m)，3.73(2H，s)，3.79(3H，s)，4.22-4.35(2H，m)，5.16，5.19(4H，s×2)，6.85(2H，d，J＝8.6 Hz)，7.22(2H，d，J＝8.6 Hz)，7.42-7.51(4H，m)，8.21(4H，d，J＝8.4 Hz).
(6)把由(5)得到的化合物(542mg)溶解于三氟乙酸(2.71ml)和苯甲醚(0.54ml)中，冰冷下于0～5℃加入三氟甲磺酸(0.17ml)，室温下搅拌40分钟。蒸去溶剂后，残留物用己烷洗2次后干燥，残留物用碳酸氢钠水溶液碱化，乙酸乙酯抽提，所得乙酸乙酯层用食盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥。在蒸去溶剂后得到标题化合物(450mg)。
红外吸收光谱(液膜)νmax cm-1：1704，1632，1608，1586，1522，1441，1403，134，1301。
(参考例12)
(2S，4S)-2-[1-羟基-2-[(3S)-3-(4-硝基苄氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基羰基]乙基]-4-巯基-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷
(1)把(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄基硫)-1-(4-硝基苄氧基羰基)-2-吡咯烷羧酸(10g)溶解于无水乙腈(100ml)中，加入N，N′-羰基二咪唑(4.0g)，在室温下搅拌1.5小时。在此溶液中加入叔丁基丙二酸镁(19.2g)，在25℃下搅拌3天。反应液过滤，滤液减压浓缩，所得残留物中加水，用乙酸乙酯抽提，用水、食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。在蒸去溶剂后，残留物用硅胶柱色谱分离，由乙酸乙酯/环己酮＝1/2洗脱出的级分得到粉末状的(2S，4S)-2-(叔丁基丙二酰基)-4-(4-甲氧基苄基硫)-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷(7.56g)。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：1741，1717，1689，1611，1585，1526，1515，1476，1457，1426，1402。
核磁共振谱(270 MHz，CDCl3)δppm：1.44，1.46(9H，s×2)，1.92-2.10(1H，m)，2.44-2.57(1H，m)，3.05-3.20(1H，m)，3.21-3.53(3H，m)，3.70(2H，s)，3.80(3H，s)，3.72-4.00(1H，m)，4.38-4.97(1H，m)，5.11-5.24(2H，m)，6.85(2H，d，J＝8.6 Hz)，7.22(2H，d，J＝8.6Hz)，7.46，7.48(2H，d×2，J＝8.6 Hz)，8.21，8.24(2H，d×2，J＝8.6 Hz).
(2)把由(1)得到的化合物(0.91g)溶解于四氢呋喃(10ml)中，在0～5℃加入硼氢化钠(0.126g)，在此温度下搅拌1小时。在反应液中加入1N盐酸，用乙酸乙酯抽提，所得乙酸乙酯依次用水、碳酸氢钠水溶液、食盐水洗涤，用无水氢氧化钠干燥。蒸去溶剂后残留物有硅胶柱色谱分离，由乙酸乙酯/二氯甲烷＝1/10所洗脱出的级分得到(2S，4S)-2-(2-叔丁氧基羰基-1-羟乙基)-4-(4-甲氧基苄基硫)-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷(0.862g)。
红外吸收光谱(液膜)νmax cm-1：3447，1704，1609，1585，1522，1513，1428，1404，1368，1346，1320，1301。
核磁共振谱(270 MHz，CDCl3)δppm：1.45(9H，s)，1.78-2.03(1H，m)，2.17-2.45(3H，m)，2.90-3.13(2H，m)，3.73(2H，s)，3.79(3H，s)，3.81-3.96(1H，m)，4.00-4.16(1H，m)，4.30-4.39(1H，m)，5.19(2H，s)，6.84(2H，d，J＝8.5 Hz)，7.22，7.23(2H，d×2，J＝8.5 Hz)，7.48(2H，d，J＝8.4 Hz)，8.24(2H，d，J＝8.4 Hz)
(3)把由(2)得到的化合物(0.862g)溶解于二氯甲烷(17ml)中，在0～5℃下加入三氟乙酸(8.6ml)，在此温度下搅拌1小时，再在室温搅拌10分钟。把反应液减压浓缩，残留物中加入二氯甲烷后再次减压浓缩，重复此操作3次后干燥，得到粉末状的(2S，4S)-2-(2-羰基-1-羟乙基)-4-(4-甲氧基苄基硫)-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷(0.773g)。
核磁共振谱(270 MHz，CDCl3)δppm：1.53-1.78(1H，m)，2.28-2.66(3H，m)，2.96-3.16(2H，m)，3.74(2H，m)，3.80(3H，m)，3.83-4.40(3H，m)，5.21(2H，s)，6.85(2H，d，J＝8.5 Hz)，7.22(2H，d，J＝8.5 Hz)，7.48(2H，d，J＝8.5Hz)，8.25(2H，d，J＝8.5 Hz).
(4)把由(3)得到的化合物(0.773g)溶解于干燥四氢呋喃(15ml)中，冷至-10～-15℃，加入三乙胺(0.242ml)、新戊酰氯(0.194ml)，在此温度下搅拌5分钟。加入(3S)-3-(4-硝基苄氧基羰基氨基)吡咯烷盐酸盐(0.476g)的无水乙腈(3.9ml)与二异丙基乙基胺(0.687ml)，室温搅拌100分钟。蒸去溶剂后向残留物中加水，乙酸乙酯抽提，乙酸乙酯层用碳酸氢钠水溶液、食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。蒸去溶剂后残留物用硅胶柱色谱分离，用乙酸乙酯/环己烷＝10/1洗脱出的部分得到粉末状的(2S，4S)-2-[1-羟基-2-[(3S)-3-(4-硝基苄氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基羰基]乙基]-4-(4-甲氧基苄基硫)-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷(0.665g)。
核磁共振谱(270 MHz，CDCl3)δppm：1.71-2.53(6H，m)，2.92-3.15(2H，m)，3.30-4.51(9H，m)，3.73(2H，s)，3.79(3H，s)，4.95-5.43(4H，m)，6.84(2H，d，J＝8.5 Hz)，7.23(2H，d，J＝8.5 Hz)，7.36-7.52(2H，m)，8.16-8.28(2H，m).
(5)把由(4)得到的化合物(0.664g)溶解于苯甲醚(0.664ml)和三氟乙酸(3.32ml)中，冰冷却下于0～5℃加入三氟甲磺酸(0.2ml)，室温下搅拌40分钟。蒸去溶剂，残留物用碳酸氢钠碱化，乙酸乙酯抽提。乙酸乙酯层用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。蒸去溶剂得到标题化合物(556mg)。
核磁共振谱(270 MHz，CDCl3)δppm：1.71-2.71(6H，m)，3.02-3.31(2H，m)，3.34-4.51(9H，m)，5.18(4H，s)，7.47-7.50(2H，m)，8.15-8.34(2H，m).
(参考例13)
(2S，4S)-4-巯基-1-(4-硝基苄氧基羰基)-2-[(3S)-3-(4-硝基苄氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基羰基-(E)-乙烯基]吡咯烷
(1)把草酰氯(0.40ml)溶解于二氯甲烷(24ml)中，在-78℃下加入二甲亚砜(0.44ml)的二氯甲烷(1.6ml)溶液，搅拌10分钟。在此温度下向上述溶液中滴加(2S，4S)-2-羟甲基-4-(4-甲氧基苄基硫)-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷(1g)的二氯甲烷(8ml)溶液，于-78℃搅拌15分钟、再在-50～-60℃搅拌1小时。然后，加入三乙胺(2.4ml)，在-14～-15℃搅拌20分钟。加入1N盐酸使之酸化，用二氯甲烷抽提。二氯甲烷层用水、食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。蒸去溶剂后得到(2S，4S)-2-甲酰基-4-(4-甲氧基苄基硫)-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷(1g)。
核磁共振谱(270 MHz，CDCl3)δppm：2.16-2.29(1H，m)，2.31-2.50(1H，m)，3.18-3.29(1H，m)，3.37-3.56(1H，m)，3.61(2H，s)，3.67-3.77(1H，m)，3.80(3H，s)，4.15-4.26(1H，m)，5.23，5.25(2H，s×2)，6.8 5(2H，d，J＝8.6 Hz)，7.20(2H，d，J＝8.6 Hz)，7.47，7.51(2H，d×2，J＝8.7 Hz)，8.22，8.24(2H，d×2，J＝8.7Hz)，9.67(1H，d，J＝8.7 Hz).
(2)把二乙基磷酰基乙酸叔丁酯(0.65ml)溶解于干燥四氢呋喃(30ml)中，在冰冷下加入60％氢氧化钠(0.11g)，室温下搅拌30分钟。把由(1)得到的化合物(1g)加到此溶液中，室温搅拌30分钟。在反应液中加入乙酸铵水，用乙酸乙酯抽提。乙酸乙酯层用水、食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。蒸去溶剂后，残留物用硅胶柱色谱分离，由用乙酸乙酯∶环己烷9∶3→3∶1洗脱出的级分得到(2S，4S)-2-叔丁氧基羰基-(E)-乙烯基-4-(4-甲氧基苄基硫)-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷(0.688g)。
红外吸收光谱(液膜)νmax cm-1：1709，1655，1609，1585，1522，1512，1456，1425，1401，1367，1345，1302。
核磁共振谱(270 MHz，CDCl3)δppm：1.48(9H，s)，1.68-1.79(1H，m)，2.41-2.51(1H，m).3.03-3.14(1H，m)，3.16-3.31(1H，m)，3.72(2H，s)，3.80(3H，s)，3.88-4.01(1H，m)，4.34-4.42(1H，m)，5.04-5.31(2H，m)，5.75，5.81(1H，d×2，J＝15.9 Hz)，6.74-6.82(1H，m)，6.85(2H，d，J＝8.6 Hz)，7.22(2H，d，J＝8.6Hz)，7.43-7.49(2H，m)，8.17-8.29(2H，m).
(3)把由(2)得到的化合物(1.24g)溶解于二氯甲烷(25ml)，顺0～5℃下加入三氟乙酸(12.4ml)，此温度下搅拌1小时，再在室温搅拌10分钟。反应液减压浓缩，残留物中加入二氯甲烷，再减压浓缩，反复操作3次，干燥后得到粉末状(2S，4S)-2-羰基-(E)-乙烯基-4-(4-甲氧基苄基硫)-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷(1.1g)。
核磁共振谱(400 MHz，CDCl3+D2O)δppm：1.71-7.81(1H，m)，2.45-2.52(1H，m)，3.09-3.17(1H，m)，3.23-3.35(1H，m)，3.24(2H，s)，3.80(3H，s)，3.90-3.98(1H，m)，4.40-4.48(1H，m)，5.06-5.30(2H，m)，5.82，5.91(1H，d×2，J＝15.6 Hz)，6.85(2H，d，J＝8.5 Hz)，6.99(1H，dd，J＝15.6，6.9 Hz)，7.44，7.48(2H，d×2，J＝8.3 Hz)，8.17，8.24(2H，d×2，J＝8.3 Hz).
(4)把由(3)得到的化合物(1g)溶解于干燥四氢呋喃(20ml)中，在0～5℃下加入三乙胺(0.32ml)、新戊酰氯(0.26ml)，在此温度下搅拌5分钟。加入(3S)-3-(4-硝基苄氧基羰基氨基)吡咯烷盐酸盐(637mg)的无水乙腈(4.8ml)溶液与二异丙基乙基胺(0.74ml)，在室温下搅拌2小时。蒸去溶剂后，残留物中加水，用乙酸乙酯抽提，乙酸乙酯层用碳酸氢钠水溶液、食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。在蒸去溶剂后，残留物用硅胶柱色谱分离，用乙酸乙酯∶环己烷3∶1→乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇10∶1洗脱出的部分得到的粉末状(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄基硫)-1-(4-硝基苄氧基羰基)-2-〔(3S)-3-(4-硝基苄氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基羰基-(E)-乙烯基〕吡啶烷(1.04g)。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：1708，1665，1609，1521，1437，1402，1346，1300。
核磁共振谱(270 MHz，CDCl3)δppm：1.63-2.03(2H，m)，2.08-2.25(1H，m)，2.40-2.50(1H，m)，3.07-4.02(7H，m)，3.72(2H，s)，3.80(3H，s)，4.20-4.34(1H，m)，4.37-4.45(1H，m)，4.98-5.30(4H，m)，5.92-6.23(1H.m)，6.85(2H，d，J＝8.6 Hz)，7.22(2H，d，J＝8.6 Hz)，7.46(2H，d，J＝8.7 Hz)，7.51(2H，d，J＝7.9Hz)，8.13-8.24(2H，m).
(5)把由(4)得到的化合物(1.0g)溶解于三氟乙酸(5.12ml)和苯甲醚(1.0ml)中，冰冷下于0～5℃加入三氟甲磺酸(0.32ml)，室温下搅拌40分钟。蒸去溶剂后，残留物用己烷洗涤2次后干燥。残留物用碳酸氢钠水溶液碱化，乙酸乙酯抽提，乙酸乙酯层用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。蒸去溶剂后得到的标题化合物(868mg)。
核磁共振谱(270 MHz，CDCl3)δppm：1.73-2.08(3H，m)，2.14-2.22(1H，m)，2.62-2.68(1H，m)，3.23-3.86(6H，m)，4.04-4.16(1H，m)，4.21-4.32(1H，m)，4.46-4.50(1H，m)，4.96-5.26(4H，m)，5.93-6.30(1H，m)，6.78-6.98(1H，m)，7.46-7.53(4H，m)，8.18-8.24(4H，m).
(参考例14)
(2S，4S)-4-巯基-1-(4-硝基苄氧基羰基)-2-[(3R)-3-(4-硝基苄氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基羰基-(E)-乙烯基]吡咯烷
用由参考例13-(3)得到的化合物及(3R)-3-(4-硝基苄氧基羰基氨基)吡咯烷盐酸盐按参考例13(4)和(5)同样的方法得到标题化合物。
(参考例15)
(2S，4S)-4-巯基-1-(4-硝基苄氧基羰基)-2-[(3S)-3-[3-(4-硝基苄氧基羰基氨基)胍基丙酰基氨基]吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷
(1)(3S)-3-〔3-(4-硝基苄氧基羰基)胍基丙酰基氨基〕-1-吡咯烷羧酸叔丁酯
冰冷下向(3S)-3-(3-氨基丙酰基氨基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯(1.42g)的干燥N，N′-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入N，N-二异丙基乙基胺(961μl)与3，5-二甲基吡唑-1-碳氨肟硝酸盐(1.11g)，在室温下反应过夜。把反应混合物加到乙醚(150ml)中，分离析出的油状物，溶解于干燥二氯甲烷∶干燥四氢呋喃＝5∶2(70ml)中，冰冷下滴加入N-(4-硝基苄氧基羰基)氧-5-降冰片烯-2，3-二羧基亚胺(4.35g)的干燥二氯甲烷(35ml)溶液，然后加入N，N-二异丙基乙基胺(1.90ml)并反应过夜。反应混合物中加入乙酸乙酯，用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥后减压浓缩。把残留物悬浮于甲醇(50ml)中，冰冷下加入1N氢氧化钠水溶液(6ml)并搅拌过夜。把反应混合物减压浓缩，残留物溶于乙酸乙酯，经水、饱和食盐水洗涤后，无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残留物用硅胶柱色谱分离(乙酸乙酯、乙酸乙酯-甲醇)，得到标题目标化合物955mg。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3315，1737，1658，1606，1543，1523，1494，1479，1415。
核磁共振谱(270 MHz，CDCl3)δppm：1.66-1.90(1H，m)，2.00-2.20(1H，b)，2.32-2.50(2H，b)，3.08-3.25(1H，b)，3.30-3.45(2H，b)，3.50-3.63(3H，m)，4.30-4.46(1H，m)，5.16(2H，s)，7.54(2H，d，J＝8.6Hz)，8.20(2H，d，J＝8.6Hz).
(2)(3S)-3-〔3-(4-硝基苄氧基羰基)胍基丙酰基氨基〕吡咯烷2-三氟乙酸酯
把由(1)得到的化合物(1.34g)溶解于干燥二氯甲烷(10ml)中，冰冷下加入三氟乙酸(4ml)并搅拌1小时后，减压浓缩。残留物用己烷-乙醚洗涤，得到标题化合物，不经精制直接用于下面的反应。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3305，1754，1673，1612，1555，1527，1435，1351，1319。
核磁共振谱(270 MHz，DMSO-d6)δppm：1.72-1.90(1H，m)，2.02-2.20(1H，m)，2.40-2.57(2H，m)，2.90-3.07(1H，m)，3.13-3.44(3H，m)，3.44-3.60(2H，m)，4.20-4.37(1H，m)，5.39(2H，s)，7.69(2H，d，J＝8.7Hz)，8.27(2H，d，J＝8.7 Hz).
(3)(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄基)硫-1-(4-硝基苄氧基羰基)-2-〔(3S)-3-[3-(4-硝基苄氧基羰基)胍基丙酰基氨基]吡咯烷-1-基羰基〕吡咯烷
在(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄基)硫-1-(4-硝基苄氧基羰基)-L-脯氨酸(1.31g)的无水乙腈(20ml)溶液中加入N，N-羰基二咪唑(499mg)，室温下搅拌30分钟，再加入N，N-二异丙基乙基胺(975μl)和由(2)得到的化合物的无水乙腈(25ml)溶液，室温下反应过夜，反应混合物中加入乙酸乙酯。用水、饱和食盐水洗涤后用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残留物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶甲醇)精制，得到无色无定形标题目标化合物1.41g。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3316，1707，1651，1608，1521，1440，1405，1346，1319，1286。
核磁共振谱(270 MHz，DMSO-d6)δppm：1.68-2.52(5H，m)，3.00-4.18(13H，m)，3.79(3H，s)，4.28-4.52(2H，m)，4.96-5.24(4H，m)，6.70-6.80(1H，b)，6.86(2H，d，J＝8.5 Hz)，6.92-7.17(1H，b)，7.24(2H，d，J＝8.5 Hz)，7.41(2H，d，J＝8.6 Hz)，7.52(2H，d，J＝8.6 Hz)，8.17(2H，d，J＝8.7 Hz)，8.22(2H，d，J＝8.7 Hz).
(4)(2S，4S)-4-巯基-1-(4-硝基苄氧基羰基)-1-[(3S)-3-[3-(4-硝基苄氧基羰基)胍基丙酰基氨基]吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷
冰冷下，在由(3)得到的化合物(1.39g)与苯甲醚(1.87ml)混合物中加入三氟乙酸(6.63ml)和三氟甲磺酸(302μl)，室温下搅拌2小时。反应混合物减压浓缩，残留物用乙醚-己烷洗涤后溶解于乙酸乙酯中。乙酸乙酯溶液在用饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤后，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得到无色无定形标题目标化合物1.21g。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3316，1708，1649，1607，1521，1439，1405，1373，1346，1285。
核磁共振谱(400 MHz，DMSO-d6)δppm：1.60-2.40(4H，m)，2.60-2.80(1H，m)，3.05-4.62(12H，m)，5.02-5.28(4H，m)，7.47-7.68(4H，m)，8.15-8.28(4H，m).
(参考例16)
(2S，4S)-4-巯基-1-(4-硝基苄氧基羰基)-2-[3-[[2，3-二(4-硝基苄氧基羰基)胍基]乙酰基氨基]氮杂环丁烷-1-基羰基]吡咯烷
(1)3-[[2，3-二(4-硝基苄氧基羰基)胍基]乙酰基氨基]-1-氮杂环丁烷羧酸叔丁酯
冰冷下，在3-(氨基乙酰基氨基)-1-氮杂环丁烷羧酸叔丁酯(785mg)的四氢呋喃(13ml)溶液中加入〔(4-硝基苄氧基)羰基亚氨基-吡唑-1-基甲基〕氨基甲酸4-硝基苄基酯(1.42g)的四氢呋喃(12ml)溶液，室温下搅拌3小时。反应混合物中加入乙酸乙酯，用水、硫酸氢钾水溶液、饱和食盐水洗涤后，无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残留物用二异丙醚结晶、洗涤，得到无色粉末状结晶标题化合物1.94g。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3316，1744，1683，1643，1626，1610，1549，1524，1496。
核磁共振谱(270 MHz，CDCl3)δppm：1.43(9H，s)，3.73(2H，dd，J＝9.5，5.1 Hz)，4.09(2H，d，J＝5.2 Hz)，4.23(2H，dd，J＝9.5，7.8 Hz)，4.53-4.67(1H，m)，5.22(2H，s)，5.31(2H，s)，6.69(1H，d，J＝6.9 Hz)，7.54(4H，d，J＝8.2 Hz)，8.22(2H，d，J＝6.6 Hz)，8.25(2H，d，J＝6.6 Hz)，8.90(1H，t.J＝5.2 Hz)，11.65(1H，s).
(2)三氟乙酸3-[[2，3-二(4-硝基苄氧基羰基)胍基]乙酰基氨基]氮杂环丁烷酯
在由(1)得到的化合物(1.92g)的干燥二氯甲烷(10ml)溶液中，冰冷下加入三氟乙酸(5ml)并搅拌1小时后，减压浓缩。残留物用己烷-乙醚洗涤，干燥得到标题目标化合物2.78g。未精制而直接用于下面的反应。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3316，1756，1679，1609，1599，1526，1441，1393，1350。
核磁共振谱(270 MHz，DMSO-d6)δppm：3.82-4.20(6H，m)，4.50-4.70(1H，m)，5.20(2H，s)，5.39(2H，s)，7.61(2H，d，J＝8.6 Hz)，7.71(2H，d，J＝8.6 Hz)，8.24(2H，d，J＝8.3 Hz)，8.27(2H，d，J＝8.3 Hz).
(3)(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄基)硫-1-(4-硝基苄氧基羰基)-2-[3-[[2，3-二(4-硝基苄氧基羰基)胍基]乙酰基氨基]氮杂环丁烷-1-基羰基〕吡咯烷
(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄基)硫-1-(4-硝基苄氧基羰基)-L-脯氨酸(1.43g)的无水乙腈(22ml)溶液中加入N，N-羰基二咪唑(545mg)，室温搅拌30分钟后，加入N，N-二异丙基2胺(581μl)和由(2)得到的化合物(2.78g)的无水乙腈(23ml)溶液并在室温下反应过夜。反应混合物中加入二氯甲烷并用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩得无色无定形标题目标化合物2.57g。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：33 13，1738，1706，1645，1626，1609，1555，1522，1438，1405，1378，1347，1320，1291，1250。
核磁共振谱(270 MHz，CDCl3)δppm：1.89-2.07(1H，m)，2.29-2.42(1H，m)，3.00-3.17(1H，m)，3.23-3.38(1H，m)，3.68-4.47(13H，m)，4.67-4.80(1H，m)，5.04-5.33(6H，m)，6.85(2H，d，J＝8.6 Hz)，7.18-7.30(2H，m)，7.39-7.58(6H，m)，8.14-8.28(6H，m)，8.91(1H，t，J＝5.0 Hz)，11.66(1H，s)。
(4)(2S，4S)-4-巯基-1-(4-硝基苄氧基羰基)-2-[3-[[2，3-二(4-硝基苄氧基羰基)胍基]乙酰基氨基]氮杂环丁烷-1-基羰基]吡咯烷
冰冷下，在由(3)得到的化合物(2.53g)与苯甲醚(2.87ml)的混合物中加入三氟乙酸(10.17ml)和三氟甲磺酸(463μl)，室温下搅拌2小时。反应混合物减压浓缩，残留物用乙醚-己烷洗涤后溶于乙酸乙酯中。乙酸乙酯溶液用饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得到无色无定形标题目标化合物2.16g。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：33 15，1737，1707，1645，1626，1609，1554，1522，1496，1434，1405，1377，1347，1321，1291。
核磁共振谱(400 MHz，CDCl3)δppm：1.90-2.08(2H，m)，2.53-2.65(1H，m)，3.20-3.48(2H，m)，3.75-4.82(9H，m)，5.03-5.37(6H，m)，7.43-7.58(6H，m)，8.15-8.29(6H，m)，8.91(1H，t，J＝5.0 Hz)，11.66(1H，s).
(参考例17)
(2S，4S)-4-巯基-1-(4-硝基苄氧基羰基)-2-[3-[3-[2，3-二(4-硝基苄氧基羰基)胍基]丙酰基氨基]氮杂环丁烷-1-基羰基]吡咯烷
(1)3-[3-[2，3-二(4-硝基苄氧基羰基)胍基]丙酰基氨基]-1-氮杂环丁烷羧酸叔丁酯
冰冷下于3-(3-氨基丙酰基氨基)-1-氮杂环丁烷羧酸叔丁酯(545mg)的四氢呋喃(15ml)溶液中加入〔(4-硝基苄氧基)羰基亚氨基吡唑-1-基甲基〕氨基甲酸4-硝基苄基酯(953mg)的四氢呋喃(15ml)溶液，并于室温下搅拌2小时。反应混合物中加入乙酸乙酯，经水、硫酸氢钾水溶液、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残留物有硅胶柱色谱(乙酸乙酯)分离得到无色无定形的标题目标化合物1.28g。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3333，1739，1701，1645，1609，1567，1523，1496，1478，1414，1379，1368，1347。
核磁共振谱(270 MHz，CDCl3)δppm：1.42(9H，s)，2.52(2H，t，J＝6.0 Hz)，3.68-3.81(4H，m)，4.23(2H，dd，J＝9.3，7.8 Hz)，4.57-4.73(1H，m)，5.22(2H，s)，5.29(2H，s)，6.58(1H，d，J＝6.6 Hz)，7.48-7.58(4H，m)，8.17-8.27(4H，m)，8.92(1H，t，J＝5.9 Hz)，11.72(1H，s).
(2)三氟乙酸3-[3-[2，3-二(4-硝基苄氧基羰基)胍基]丙酰基氨基]氮杂环丁烷酯
在由(1)得到的化合物(1.25g)的干燥二氯甲烷(6ml)溶液中于冰冷下加入三氟乙酸(3ml)并搅拌1小时后，减压浓缩。残留物用己烷-乙醚洗涤，干燥，得标题目标化合物1.86g。未经精制直接供下面反应使用。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3216，1755，1678，1609，1525，1456，1412，1381，1350，1322，1205，1145。
核磁共振谱(270 MHz，DMSO-d6+D2O)δppm：2.42(2H，t，J＝6.4 Hz)，3.56(2H，t，J＝6.4 Hz)，3.93(2H，dd，J＝11.2，7.8 Hz)，4.08(2H，dd，J＝11.2，8.3 Hz)，4.50-4.67(1H，m)，5.20(2H，s)，5.35(2H，s)，7.63(2H，d，J＝8.5 Hz)，7.68(2H，d，J＝8.5 Hz)，8.24(2H，d，J＝6.8 Hz)，8.27(2H，d，J＝6.8 Hz).
(3)(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄基)硫-1-(4-硝基苄氧基羰基)-2-[[3-[3-[2，3-二(4-硝基苄氧基羰基)胍基]丙酰基氨基]氮杂环丁烷-1-基]羰基]吡咯烷
在(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄基)硫-1-(4-硝基苄氧基羰基)-L-脯氨酸(909mg)的无水乙腈(13ml)溶液中加入N，N-羰基二咪唑(346mg)，室温下搅拌30分钟，再加入N，N-二异丙基乙基胺(338μl)和由(2)得到的化合物(1.68g)的无水乙腈(15ml)溶液，在室温下反应过夜。反应混合物中加入二氯甲烷，经水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残留物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯-甲醇)分离，得到无色无定形的标题目标化合物1.88g。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3330，1737，1709，1644，1609，1567，1522，1432，1406，1379，1346，1320，1252。
核磁共振谱(270 MHz，CDCl3)δppm：1.85-2.08(1H，m)，2.28-2.58(3H，m)，3.00-3.17(1H，m)，3.23-3.37(1H，m)，3.62-4.01(10H，m)，4.07-4.28(2H，m)，4.32-4.46(1H，m)，4.60-4.83(1H，m)，5.06-5.32(6H，m)，6.85(2H，d，J＝8.6 Hz)，7.18-7.32(2H，m)，7.38-7.60(6H，m)，8.16-8.28(6H，m)，8.80-8.92(1H，m)，11.72(1H，s).
(4)(2S，4S)-4-巯基-1-(4-硝基苄氧基羰基)-2-[[3-[3-[2，3-二(4-硝基苄氧基羰基)胍基]丙酰基氨基]氮杂环丁烷-1-基]羰基]吡咯烷
冰冷下在由(3)得到的化合物(1.88g)与苯甲醚(2.1ml)的混合物中加入三氟乙酸(7.45ml)和三氟甲磺酸(339μl)，室温下搅拌2小时。把反应混合物减压浓缩，残留物经乙醚-己烷洗涤后溶解于乙酸乙酯中。乙酸乙酯溶液在用饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩得到无色无定形的标题目标化合物1.50g。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3331，1736，1709，1644，1608，1567，1522，1496，1432，1406，1378，1347。
核磁共振谱(400 MHz，CDCl3)δppm：1.90-2.10(2H，m)，2.45-2.74(3H，m)，3.20-3.47(2H，m)，3.67-4.85(9H，m)，5.05-5.42(6H，m)，7.43-7.62(6H，m)，8.15-8.30(6H，m)，8.80-9.00(1H，m).11.73(1H.s).
(参考例18)
(2S，4S)-2-[(3S)-3-[3-羟基-4-(4-硝基苄氧基羰基)氨基丁酰基氨基]吡咯烷-1-基羰基]-4-巯基-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷
(1)(2S，4S)-2-[(3S)-3-[3-羟基-4-(4-硝基苄氧基羰基)氨基丁酰基氨基]吡咯烷-1-基羰基]-4-(4-甲氧基苄基)硫-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷
在(2S，4S)-4-(甲氧基苄基)硫-1-(4-硝基苄氧基羰基)-L-脯氨酸(2.87g)的干燥四氢呋喃(30ml)溶液中加入N，N′-羰基二咪唑(1.25g)，在30℃下搅拌1小时后，再加入N，N-二异丙基乙基胺(1.68ml)和三氟乙酸(3S)-3-〔3-羟基-4-(4-硝基苄氧基羰基)氨基丁酰基氨基〕吡咯烷酯(3.19g)的干燥四氢呋喃(30ml)溶液，室温下放置过夜。减压浓缩反应溶液，在残留物中加入乙酸乙酯，经依次用水、饱和食盐水洗涤后用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残留物用硅胶柱色谱(二氯甲烷-乙酸乙酯-甲醇)精制，得到无定形的标题目标化合物3.81g。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3316，1709，1647，1609，1520，1400，1346。
核磁共振谱(270 MHz，CDCl3)δppm：1.47-2.72(8H，m)，2.95-3.58(6H，m)，3.60-4.18(4H，m)，3.76(2H，s)，3.80(3H，s)，4.20-4.62(2H，m)，4.97-5.28(4H，m)，5.35-5.60(1H，m)，6.80-7.02(2H，m)，7.17-7.35(2H，m)，7.41-7.60(4H，m)，8.13-8.33(4H，m).
(2)(2S，4S)-2-〔(3S)-3-[3-羟基-4-(4-硝基苄氧基羰基)氨基丁酰基氨基〕吡咯烷-1-基羰基]-4-巯基-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷
在由(1)得到的化合物(2.38g)和苯甲醚(3.30ml)的混合物中，于冰冷下滴加入三氟乙酸(11.60ml)及三氟甲磺酸(0.53ml)，室温下搅拌1小时。反应混合物经用1，2-二氯乙烷稀释后减压浓缩，残留物依次用己烷和乙醚洗涤倾析后，再加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌分离出有机层，依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到无定形的标题目标化合物2.01g。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3319，1710，1647，1608，1521，1440，1346。
核磁共振谱(400 MHz，CDCl3)δppm：1.84-2.36(7H，m)，2.54-2.77(1H，m)，3.12-3.59(6H，m)，3.62-4.15(4H，m)，4.24-4.50(3H，m)，5.00-5.38(4H，m)，5.46-5.60(1H，m)，7.45-7.52(4H，m)，8.16-8.23(4H，m).
(参考例19)
(2S，4S)-2-[(3S)-3-[4-[2，3-二(4-硝基苄氧基羰基)胍基]-3-羟基丁酰基氨基]吡咯烷-1-基羰基]-4-巯基-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷
(1)(2S，4S)-2-[(3S)-3-[4-[2，3-二(4-硝基苄氧基羰基)胍基]-2-羟基丁酰基氨基]吡咯烷-1-基羰基]-4-(4-甲氧基苄基)硫-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷
在(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄基)硫-1-(4-硝基苄氧基羰基)-L-脯氨酸(1.62g)的干燥四氢呋喃(30ml)溶液中加入N，N-羰基二咪唑(0.71g)，在室温下搅拌1小时后，再加入N，N-二异丙基乙基胺(0.95ml)的三氟乙酸(3S)-3-[[3-二(4-硝基苄氧基羰基)胍基-2-羟基丙基]羰基氨基]吡咯烷酯(1.62g)的干燥四氢呋喃(20ml)溶液，室温下放置过夜。反应溶液减压浓缩，残留物中加入乙酸乙酯，依次用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯-甲醇)精制，得到无定形的标题目标化合物2.70g。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3338，1709，1645，1609，1570，1522，1440，1347。
核磁共振谱(270 MHz，CDCl3)δppm：1.52-2.55(8H，m)，2.98-3.21(1H，m)，3.23-4.05(9H，m)，3.76(2H，s)，3.80(3H，s)，4.19-4.62(2H，m)，4.98-5.36(6H，m)，6.80-6.97(2H，m)，7.17-7.38(2H，m)，7.40-7.59(6H，m)，8.13-8.28(6H，m)，8.66-8.78(1H，m)，11.72(1H.s).
(2)(2S，4S)-2-[(3S)-3-[4-[2，3-二(4-硝基苄氧基羰基)胍基]-2-羟基丁酰基氨基]吡咯烷-1-基羰基]-4-巯基-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷
在由(1)得到的化合物(2.65g)和苯甲醚(2.83ml)的混合物中，冰冷下滴加入三氟乙酸(10ml)和三氟甲磺酸(0.46ml)，室温下搅拌1小时。反应混合物用1，2-二氯乙烷稀释并减压浓缩后，残留物依次用己烷和乙醚倾析洗涤，在残留物中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌分离出有机层，依次用水、饱和食盐水洗涤后用无水硫酸镁干燥，减压浓缩得到无定形标题目标化合物2.34g。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3337，1735，1709，1645，1609，1522，1440，1347。
核磁共振谱(400 MHz，CDCl3)δppm：1.63-2.22(7H，m)，2.32-2.39(2H，m)，2.63-2.70(1H，m)，3.19-3.71(7H，m)，3.73-4.15(2H，m)，4.38-4.51(2H，m)，4.98-5.35(6H，m)，7.43-7.55(6H，m)，8.17-8.26(6H，m)，8.70-8.72(1H，m)，11.73(1H，s).
(参考例20)
(2S，4S)-2-〔(3S)-3-[(3S，4S)-3-羟基-6-甲基-4-(4-硝基苄氧基羰基)氨基庚酰基氨基]吡咯烷-1-基羰基〕4.巯基-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷
(1)(2S，4S)-2-〔(3S)-3-[(3S，4S)-3-羟基-6-甲基-4-(4-硝基苄氧基羰基)氨基庚酰基氨基]吡咯烷-1-基羰基〕-4-(4-甲氧基苄基)硫-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷
在(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄基)硫-1-(4-硝基苄氧基羰基)-L-脯氨酸(2.82g)的干燥四氢呋喃(50ml)溶液中加入N，N′-羰基二咪唑(1.23g)，室温搅拌30分钟后，加入(3S)-3-[(3S，4S)-3-羟基-6-甲基-4-(4-硝基苄氧基羰基)氨基庚酰基氨基]吡咯烷(2.67g)的干燥四氢呋喃(50ml)溶液，反应混合物用参考例18-(1)方法得到粉末状标题目标化合物3.12g。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3317，1710，1645，1609，1522，1440，1346。
核磁共振谱(270 MHz，CDCl3)δppm：0.81-1.08(6H，m)，1.18-1.50(1H，m)，1.51-2.60(10H，m)，2.98-4.10(10H，m)，3.78(2H，s)，3.81(3H，s)，4.27-4.62(2H，m)，4.80-5.36(4H，m)，6.77-7.03(2H，m)，7.11-7.33(2H，m)，736-7.57(4H，m)，8.08-8.30(4H，m).
(2)(2S，4S)-2-〔(3S)-3-[(3S，4S)-3-羟基-6-甲基-4-(4-硝基苄氧基羰基)氨基庚酰基氨基]吡咯烷-1-基羰基〕-4-巯基-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷
在由(1)得到的化合物(3.10g)与苯甲醚(3.90ml)的混合物中于冰冷下滴加入三氟乙酸(13.90ml)三氟甲磺酸(0.64ml)，然后用参考例18-(2)的方法得到无定形的标题目标化合物2.66g。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3311，1710，1645，1607，1522，1440，1346。
核磁共振谱(400 MHz，CDCl3)δppm：0.84-0.95(6H，m)，1.24-1.38(1H，m)，1.57-1.68(2H，m)，1.83-2.72(8H，m)，3.21-3.72(5H，m)，3.78-4.15(6H，m)，4.41-4.52(2H，m)，4.88-5.30(4H，m)，7.41-7.52(4H，m)，8.14-8.23(4H，m).
(参考例21)
(2S，4S)-2-〔(3S)-3-[(3S，4S)-5-环己基-3-羟基-4-(4-硝基苄氧基羰基)氨基戊酰基氨基]吡咯烷-1-基羰基〕-4-巯基-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷
(1)(2S，4S)-2-〔(3S)-3-[(3S，4S)-5-环己基-3-羟基-4-(4-硝基苄氧基羰基)氨基戊酰基氨基]吡咯烷-1-基羰基〕-4-(4-甲氧基苄基)硫-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷
在(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄基)硫-1-(4-硝基苄氧基羰基)-L-脯氨酸(1.47g)的干燥四氢呋喃(30ml)溶液中加入N，N′-羰基二咪唑(0.59g)，30℃下搅拌1小时后再加入(3S)-3-[(3S，4S)-5-环己基-3-羟基-4-(4-硝基苄氧基羰基)氨基戊酰基氨基]吡咯烷(1.38g)的干燥四氢呋喃(30ml)溶液后，按参考例18-(1)的方法得到无定形的标题目标化合物2.43g。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3310，1710，1644，1609，1522，1444，1346。
核磁共振谱(270 MHz，CDCl3)δppm：0.77-0.99(2H，m)，1.07-1.43(6H，m)，1.50-1.90(7H，m)，2.04-2.50(6H，m)，3.02-4.02(8H，m)，3.77(2H，s)，3.79(3H，s)，4.32-4.51(2H，m)，4.85-5.36(5H，m)，6.85-7.30(5H，m)，740-7.52(4H，m)，8.13-8.24(4H，m).
(2)(2S，4S)-2-〔(3S)-3-[(3S，4S)-5-环己基-3-羟基-4-(4-硝基苄氧基羰基)氨基戊酰基氨基]吡咯烷-1-基羰基〕-4-巯基-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷
在由(1)得到的化合物(2.30g)和苯甲醚(2.80ml)的混合物中于冰冷下滴加入三氟乙酸(9.90ml)和三氟甲磺酸(0.47ml)，按参考例18-(2)的方法得到无定形的标题目标化合物2.02g。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3312，1710，644，1608，1522，1445，1346。
核磁共振谱(400 MHz，CDCl3)δppm：0.77-1.00(2H，m)，1.07-1.43(6H，m)，1.51-1.97(8H，m)，2.11-2.72(5H，m)，3.20-4.23(10H，m)，4.39-4.52(2H，m)，4.87-5.39(5H，m)，7.42-7.52(4H，m)，8.14-8.24(4H，m).
(参考例22)
(2S，4S)-2-〔(3S)-3-[(3R，4S)-3-羟基-4-(4-硝基苄氧基羰基)氨基-5-苯基戊酰基氨基]吡咯烷-1-基羰基〕-4-巯基-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷
(1)(2S，4S)-2-〔(3S)-3-[(3R，4S)-3-羟基-4-(4-硝基苄氧基羰基)氨基-5-苯基戊酰基氨基]吡咯烷-1-基羰基〕-4-(4-甲氧基苄基)硫-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷
在(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄基)硫-1-(4-硝基苄氧基羰基)-L-脯氨酸(2.23g)的干燥四氢呋喃(50ml)溶液中加入N，N′-羰基二咪唑(0.97g)，在30℃下搅拌30分钟后，加入(3S)-3-[(3R，4S)-3-羟基-4-(4-硝基苄氧基羰基)氨基-5-苯基戊酰基氨基]吡咯烷(2.28g)的干燥四氢呋喃(50ml)溶液，然后按参考例18-(1)的方法得到粉末状标题目标化合物2.14g。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3314，1700，1645，1609，1522，1441，1346。
核磁共振谱(270 MHz，CDCl3)δppm：1.55-2.58(7H，m)，2.79-3.57(7H，m)，3.60-4.10(4H，m)，3.75(2H，s)，3.79(3H，s)，4.22-4.63(3H，m)，4.88-5.37(5H，m)，6.80-6.95(2H，m)，708-7.65(11H，m)，8.10-8.36(4H，m).
(2)(2S，4S)-2-〔(3S)-3-[(3R，4S)-3-羟基-4-(4-硝基苄氧基羰基)氨基-5-苯基戊酰基氨基]吡咯烷-1-基羰基〕-4-巯基-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷
由(1)所得化合物(2.10g)和苯甲醚(2.57ml)的混合物中于冰冷下滴加入三氟乙酸(9.10ml)和三氟甲磺酸(0.42ml)，然后按参考例18-(2)的方法得到粉末状的标题目标化合物1.95g。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3312，1699，1655，1644，1607，1522，1441，1346。
核磁共振谱(400 MHz，DMSO-d6)δppm：1.62-1.86(2H，m)，190-2.38(3H，m)，2.45-2.86(2H，m)，2.98-3.98(14H，m)，4.16-4.60(2H，m)，4.87-5.25(4H，m)，7.09-7.65(9H，m)，8.07-8.25(4H，m).
(参考例23)
(2S，4S)-4-巯基-1-(4-硝基苄氧基羰基)-2-[(3S)-3-[[4-二(4-硝基苄氧基羰基)胍基甲基环己基]羰基氨基]吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷
(1)(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄基)硫-1-(4-硝基苄氧基羰基)-2-[(3S)-3-[[4-二(4-硝基苄氧基羰基)胍基甲基环己基]羰基氨基]吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷
在(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄基)硫-1-(4-硝基苄氧基羰基)-L-脯氨酸(0.98g)的无水乙腈(10ml)溶液中加入N，N′-羰基二咪唑(0.39g)，在室温下搅拌30分钟后，再加入N，N-二异丙基乙基胺(0.96g)及2-三氟乙酸(3S)-3-[[4-二(硝基苄氧基羰基)胍基甲基环己基]羰基氨基]吡咯烷酯(1.90g)的无水乙腈(15ml)溶液，然后按参考例18-(1)的方法得到无定形的标题目标化合物2.10g。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3389，2933，1717，1656，1608，1522，1440，1346。
核磁共振谱(270 MHz，CDCl3)δppm：0.70-1.06(2H，m)，1.08-2.25(12H，m)，2.36-2.57(1H，m)，3.82-4.07(9H，m)，3.77(2H，s)，3.80(3H，s)，4.30-4.58(2H，m)，4.88-5.43(6H，m)，6.81-6.95(2H，m)，720-7.32(2H，m)，7.38-7.66(6H，m)，8.12-8.39(6H，m)，9.22-9.60(2H，m).
(2)(2S，4S)-4-巯基-1-(4-硝基苄氧基羰基)-2-[(3S)-3-[[4-二(4-硝基苄氧基羰基)胍基甲基环己基]羰基氨基]吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷
由(1)得到的化合物(2.09g)与苯甲醚(2.0ml)的混合物中，于冰冷下滴加入三氟乙酸(7.07ml)和三氟甲磺酸(0.34ml)，然后按参考例18-(2)的方法得到无定形的标题目标化合物1.78g。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3392，2933，1717，1647，1608，1522，1441，1346。
核磁共振谱(400 MHz，CDCl3)δppm：0.87-0.99(2H，m)，1.34-1.44(2H，m)，1.62-2.23(9H，m)，2.63-2.73(1H，m)，3.15-3.64(4H，m)，3.68-4.20(7H，m)，4.41-4.55(2H，m)，4.95-5.51(6H，m)，7.43-7.57(6H，m)，8.15-8.29(6H，m)，9.29-9.50(2H，m).
(参考例24)
(2S，4S)-4-巯基-1-(4-硝基苄氧基羰基)-2-[(3S)-3-[[4-二(4-硝基苄氧基羰基)胍基苯甲酰基]氨基]吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷
(1)(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄基)硫-1-(4-硝基苄氧基羰基)-2-[(3S)-3-[[4-二(4-硝基苄氧基羰基)胍基苯甲酰基]氨基]吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷
在(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄基)硫-1-(4-硝基苄氧基羰基)-L-脯氨酸(0.62g)、4-二甲氨基吡啶(0.42g)和(3S)-3-[[4-二(4-硝基苄氧基羰基)胍基苯甲酰基]氨基]吡咯烷盐酸盐(0.75g)的干燥N，N-二甲基甲酰胺(35ml)溶液中加入1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.32g)和1-羟基苯并三唑(0.22g)，在0℃下放置过夜。在反应混合物中加入乙酸乙酯，经依次用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残留物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯-甲醇)精制得到无定形标题目标化合物0.77g。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3396，1729，1713，1655，1609，1522，1439，1346。
核磁共振谱(270 MHz，CDCl3)ppm：1.53-2.62(7H，m)，3.00-4.25(11H，m)，4.36-4.52(1H，m)，4.62-5.43(6H，m)，6.75-7.00(2H，m)，708-7.60(10H，m)，7.62-8.36(8H，m)，9.12-9.70(2H，m).
(2)(2S，4S)-4-巯基-1-(4-硝基苄氧基羰基)-2-[(3S)-3-[[4-二(4-硝基苄氧基羰基)胍基苯甲酰基]氨基]吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷
在由(1)得到的化合物(1.05g)和苯甲醚(1.11ml)的混合物中于冰冷下滴加入三氟乙酸(3.90ml)和三氟甲磺酸(0.18ml)后，按参考例18-(2)的方法得到黄色粉末状标题目标化合物0.91g。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3330，1762，1703，1667，1609，1586，1524。
核磁其振谱(400 MHz，CDCl3)δppm：1.89-2.81(4H，m)，3.27-4.11(7H，m)，4.40-4.70(2H，m)，5.05-5.40(6H，m)，7.27-7.66(10H，m)，7.92-8.29(8H，m)，9.65-10.00(2H，m).
(参考例25)
(2S，4S)-2-[(3S)-3-[(2S)-2-[2，3-二(4-硝基苄氧基羰基)胍基]-2-甲基乙酰基氨基]吡咯烷-1-基羰基]-4-巯基-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷
(1)(3S)-3-[(2S)-2-[2，3-二(4-硝基苄氧基羰基)胍基]-2-甲基乙酰基氨基]-1-吡咯烷羧酸叔丁酯
冰冷下在(3S)-3-〔(2S)-2-氨基-2-甲基乙酰基氨基〕-1-吡咯烷羧酸叔丁酯(713mg)的干燥四氢呋喃(15ml)溶液中加入〔(4-硝基苄基氧)羰基亚氨-吡唑-1-基甲基〕氨基甲酸4-硝基苄基酯(1.18g)的四氢呋喃(15ml)溶液，按参考例16-(1)同样的方法得到无定形的标题目标化合物1.62g。
核磁共振谱(270 MHz，CDCl3)δppm：1.38-1.50(12H，m)，1.60-1.87(1H，m)，2.02-2.20(1H，m)，3.12-3.30(1H，b)，3.30-3.50(2H，b)，3.53-3.65(1H，m)，4.33-4.46(1H，m)，4.48-4.63(1H，m)，5.21(2H，s)，5.30(2H，s)，6.50-6.75(1H，b)，7.48-7.61(4H，m)，8.18-8.29(4H，m)，8.73(1H，d，J＝6.6 Hz)，11.67(1H，s).
(2)三氟乙酸(3S)-3-((2S)-2-[2，3-二(4-硝基苄氧基羰基)胍基]-2-甲基乙酰基氨基]吡咯烷酯
在由(1)得到的化合物(1.59g)的干燥二氯甲烷(6ml)溶液中于冰冷下滴加三氟乙酸(3ml)，按参考例16-(2)同样的方法得到标题目标化合物，不需分离而用于下面的反应。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：1750，1673，1623，1611，1557，1525，1433，1416，1381。
核磁共振谱(270 MHz，CDCl3)δppm：1.47(3H，d，J＝6.9 Hz)，2.03-2.43(2H，m)，3.18-3.60(4H，m)，4.52-4.72(2H，m)，5.25(2H，s)，5.33(2H，s)，7.53(2H，d，J＝7.3 Hz)，7.56(2H，d，J＝7.3 Hz)，8.16-8.34(5H，m)，8.93-9.10(1H，b)，9.40-9.58(1H，b).
(3)(2S，4S)-2-[(3S)-3-[(2S)-2-[2，3-二(4-硝基苄氧基羰基)胍基]-2-甲基乙酰基氨基]吡咯烷-1-基羰基]-4-(4-甲氧基苄基)硫-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷
在(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄基)硫-1-(4-硝基苄氧基羰基)-L-脯氨酸(1.13g)的无水乙腈(10ml)溶液中加入N，N′-羰基二咪唑(430mg)，在室温搅拌1小时后，加入N，N-二异丙基乙基胺(0.42ml)和由(2)得到的化合物(2.26g)的干燥四氢呋喃(15ml)的溶液，按参考例16-(3)同样的方法得到无定形的标题目标化合物2.06g。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3324，1737，1709，1645，1623，1610，1610，1547，1522，1436。
核磁共振谱(400 MHz，CDCl3)δppm：1.36(3H，d，J＝7.0 Hz)，1.65-2.18(2H，m)，2.32-2.50(1H，m)，3.00-3.21(1H，m)，3.26-3.55(3H，m)，3.65-4.04(3H，m)，4.04-4.25(3H，m)，4.98-5.34(8H，m)，6.82-6.90(2H，m)，7.00-7.10(1H，m)，7.17-7.30(2H，m)，7.37-7.58(6H，m)，8.08-8.28(6H，m)，9.00(1H，d，J＝6.8 Hz)，11.64(1H，s).
(4)(2S，4S)-2-[(3S)-3-[(2S)-2-[2，3-二(4-硝基苄氧基羰基)胍基]-2-甲基乙酰基氨基]吡咯烷-1-基羰基]-4-巯基-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷
在由(3)得到的化合物(2.01g)与苯甲醚(2.21ml)的混合物中于冰冷下滴加入三氟乙酸(7.85ml)和三氟甲磺酸(358μl)，按参考例16-(4)同样的方法得到无定形的标题目标化合物(1.71g)。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3320，1737，1710，1644，1624，1609，1547，1522。
核磁共振谱(400 MHz，CDCl3)δppm：1.37(3H，d，J＝6.8 Hz)，1.65-1.98(2H，m)，2.00-2.20(2H，m)，2.56-2.75(2H，m)，3.17-3.59(4H，m)，3.65-4.20(3H，m)，4.35-4.65(3H，m)，5.00-5.37(6H，m)，7.00-7.13(1H，m)，7.37-7.60(6H，m)，8.10-8.30(6H，m)，8.99 (1H，d，J＝6.7 Hz)，11.64(1H，s).
(参考例26)
(2S，4S)-2-[3-[(2S)-2-[2，3-二(4-硝基苄氧基羰基)胍基]-2-甲基乙酰基氨基]氮杂环丁烷-1-基羰基]-4-巯基-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷
(1)3-[(2S)-2-[2，3-二(4-硝基苄氧基羰基)胍基]-2-甲基乙酰基氨基]-1-氮杂环丁烷羧酸叔丁酯
冰冷下在3-〔(2S)-2-氨基-2-甲基乙酰基氨基〕-1-氮杂环丁烷羧酸叔丁酯(557mg)的干燥四氢呋喃(10ml)溶液中加入〔(4-硝基苄基氧)羰基亚氨基-吡唑-1-基甲基〕氨基甲酸4-硝基苄基酯(974mg)的四氢呋喃(20ml)溶液，按参考例16-(1)同样的方法得到无定形的标题目标化合物(1.32g)。
核磁共振谱(270 MHz，CDCl3)δppm：1.43(9H，s)，1.45(3H，d，J＝7.0 Hz)，3.65-3.78(2H，m)，4.12-4.30(2H，m)，4.50-4.66(2H，m)，5.19，5.24(each 1H，d，J＝13.5 Hz)，5.29(2H，s)，7.10(1H，d，J＝7.1 Hz)，7.54(4H，d，J＝8.4 Hz)，8.19-8.28(4H，m)，8.69(1H，d，J＝6.6 Hz)，11.64(1H，s).
(2)三氟乙酸3-[(2S)-2-[2，3-二(4-硝基苄氧基羰基)胍基]-2-甲基乙酰基氨基]氮杂环丁烷酯
在由(1)得到的化合物(1.27g)的干燥二氯甲烷(6ml)溶液中于冰冷下滴加三氟乙酸(3ml)，按参考例16-(2)同样的方法得到标题目标化合物，不需分离直接用于下面反应。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3212，1752，1674，1622，1611，1559，1525，1434。
核磁共振谱(270 MHz，DMSO-d6)δppm：1.34 (3H，d，J＝6.9 Hz)，3.84-4.22(4H，m)，4.48-4.68(2H，m)，5.18，5.24(each 1H，d，J＝13.9 Hz)，5.38，(2H，s)，7.62(2H，d，J＝8.7 Hz)，7.70(2H，d，J＝8.7 Hz)，8.24(2H，d，J＝5.5 Hz)，8.27(2H，d，J＝5.5 Hz)，8.65-8.87(2H，b)，8.93(1H，d，J＝6.7 Hz).
(3)(2S，4S)-2-[3-[(2S)-2-[2，3-二(4-硝基苄氧基羰基)胍基]-2-甲基乙酰基氨基]氮杂环丁烷-1-基羰基]-4-(4-甲氧基苄基)硫-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷
在(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄基)硫-1-(4-硝基苄氧基羰基)-L-脯氨酸(942mg)的无水乙腈(15ml)溶液中加入N，N′-羰基二咪唑(352mg)，在室温下搅拌1小时后，再加入N，N-二异丙基乙基胺(343μl)和由(2)得到的化合物(1.76g)的干燥四氢呋喃(15ml)溶液，按参考例16-(3)同样的方法得到无定形的标题目标化合物(1.64g)。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3319，1737，1708，1644，1623，1610，1522，1434。
核磁共振谱(400 MHz，CDCl3)δppm：1.44(3H，d，J＝6.9 Hz)，1.85-2.03(1H，m)，2.30-2.50(1H，m)，3.00-3.15(1H，m)，3.23-3.37(1H，m)，3.66-4.75(13H，m)，4.98-5.36(6H，m)，6.85(2H，d，J＝8.6 Hz)，7.28-7.58(9H，m)，8.63-8.80(6H，m)，8.77(1H，d，J＝6.7Hz)，11.66(1H，s).
(4)(2S，4S)-2-[3-[(2S)-2-[2，3-二(4-硝基苄氧基羰基)胍基]-2-甲基乙酰基氨基]氮杂环丁烷-1-基羰基]-4-巯基-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷
在由(3)得到的化合物(1.62g)与苯甲醚(1.81ml)的混合物中于冰冷下滴加入三氟乙酸(6.42ml)和三氟甲磺酸(292μl)，按参考例16-(4)同样的方法得到无定形的标题目标化合物(1.35g)。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3321，1737，1708，1645，1623，1548，1522。
核磁共振谱(400 MHz，CDCl3)δppm：1.45(3H，d，J＝7.0 Hz)，1.88-2.10(2H，m)，2.46-2.73(1H，m)，3.18-3.50(2H，m)，3.75-4.81(8H，m)，5.02-5.40(6H，m)，7.39(1H，d，J＝7.6 Hz)，7.43-7.60(6H，m)，8.10-8.30(6H，m)，8.77(1H，d，J＝6.8 Hz)，11.66(1H，s).
(参考例27)
(2S，4S)-2-[(3S)-3-[(2R)-2-[ 2，3-二(4-硝基苄氧基羰基)胍基]-2-甲基乙酰基氨基]吡咯烷-1-基羰基]-4-巯基-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷
(1)(3S)-3-[(2R)-2-[2，3-二(4-硝基苄氧基羰基)胍基]-2-甲基乙酰基氨基]-1-吡咯烷羧酸叔丁酯
冰冷下在(3S)-3-〔(2R)-2-氨基-2-甲基乙酰基氨基〕-1-吡咯烷羧酸叔丁酯(448mg)的干燥四氢呋喃(20ml)溶液中加入〔(4-硝基苄氧基)羰基亚氨基-吡唑-1-基甲基〕氨基甲酸4-硝基苄基酯(776mg)，按参考例16-(1)同样的方法得到无定形的标题目标化合物(1.096g)。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3316，1739，1693，1645，1623，1548，1524。
核磁共振谱(270 MHz，CDCl3)δppm：1.45(12H，s)，1.73-1.88(1H，m)，2.07-2.21(1H，m)，3.05-3.25(1H，b)，3.32-3.50(2H，b)，3.55-3.66(1H，m)，4.36-4.47(1H，m)，4.52-4.64(1H，m)，6.70(1H，d，J＝7.2 Hz)，7.55(4H，d，J＝8.8 Hz)，8.22(2H，d，J＝7.3 Hz)，8.25(2H，d，J＝7.3 Hz)，8.72(1H，d，J＝5.6 Hz)，11.65(1H，s).
(2)三氟乙酸(3S)-3-[(2R)-2-[2，3-二(4-硝基苄氧基羰基)胍基]-2-甲基乙酰基氨基]吡咯烷酯
在由(1)得到的化合物(1.087g)的干燥二氯甲烷(5ml)溶液中，于冰冷下滴加三氟乙酸(2ml)，按参考例16-(2)同样的方法得到标题目标化合物，不需分离直接用于下面反应。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3290，1739，1674，1645，1625，1555，1524。
核磁共振谱(270 MHz，CDCl3+D2O)δppm：1.44(3H，d，J＝6.8Hz)，1.88-2.39(2H，m)，3.20-3.55(4H，m)，4.47-4.68(2H，m)，5.13-5.33(4H，m)，7.25(2H，d，J＝5.2 Hz)，7.55(2H，d，J＝5.2 Hz)，8.18(2H，d，J＝8.8 Hz)，8.23(2H，d，J＝8.8 Hz).
(3)(2S，4S)-2-[(3S)-3-[(2R)-2-[2，3-二(4-硝基苄氧基羰基)胍基]-2-甲基乙酰基氨基]吡咯烷-1-基羰基]-4-(4-甲氧基苄基)硫-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷
在(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄基)硫-1-(4-硝基苄氧基羰基)-L-脯氨酸(737mg)的无水乙腈(20ml)溶液中加入N，N′-羰基二咪唑(281mg)，在室温搅拌1小时后，然后加入N，N-二异丙基乙基胺(0.75ml)和由(2)得到的化合物(1.157g)的干燥四氢呋喃(10ml)的溶液，按参考例16-(3)同样的方法得到无定形的标题目标化合物(1.394g)。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3326，1737，1709，1645，1623，1610，1610，1522。
核磁共振谱(270MHz，CDCl3)δppm：1.40(3H，d，J＝6.9 Hz)，1.93-2.20(2H，m)，2.30-2.46(1H，m)，2.94-3.55(5H，m)，3.60-3.90(8H，m)，4.20-4.60(3H，m)，4.92-5.33(6H，m)，6.77-6.90(2H，m)，7.15-7.60(8H，m)，8.07-8.28(6H，m).
(4)(2S，4S)-4-巯-1-(4-硝基苄氧基羰基)-2-[(3S)-3-[(2R)-2-[2，3-二(4-硝基苄氧基羰基)胍基]-2-甲基乙酰基氨基]吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷
冰冷下在由(3)得到的化合物(1.381g)与苯甲醚(1.5ml)的混合物中滴加入三氟乙酸(4.9ml)及三氟甲磺酸(0.27ml)，按参考例16-(4)同样的方法得到无定形的标题目标化合物(1.216g)。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3321，1736，1710，1645，1624，1609，1547，1522。
核磁共振谱(270 MHz，CDCl3)δppm：1.36-1.48(3H，m)，1.83-2.27(2H，m)，2.57-2.72(1H，m)，3.10-3.57(5H，m)，3.77-3.96(2H，m)，4.00-4.17(1H，m)，4.30-4.62(3H，m)，4.98-5.33(6H，m)，7.38-7.60(6H，m)，8.10-8.28(6H，m).
(参考例28)
(2S，4S)-2-[3-[(2R)-2-[2，3-二(4-硝基苄氧基羰基)胍基]-2-甲基乙酰基氨基]氮杂环丁烷-1-基羰基]-4-巯基-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷
(1)3-[(2R)-2-[2，3-二(4-硝基苄氧基羰基)胍基]-2-甲基乙酰基氨基]-1-氮杂环丁烷羧酸叔丁酯
冰冷下在3-〔(2R)-2-氨基-2-甲基乙酰基氨基〕-1-氮杂环丁烷羧酸叔丁酯(443mg)的干燥四氢呋喃(20ml)溶液中加入〔(4-硝基苄基氧)羰基亚氨基-吡唑-1-基甲基〕氨基甲酸4-硝基苄基酯(820mg)，按参考例16-(1)同样的方法得到无定形的标题目标化合物(0.860g)。
核磁共振谱(270 MHz，CDCl3)δppm：1.30-1.50(12H，m)，3.67-3.78(2H，m)，4.18-4.30(2H，m)，4.50-4.67(2H，m)，5.19，5.25(each 1H，d，J＝13.5 Hz)，5.29(2H，s)，7.08(1H，d，J＝7.3 Hz)，7.54(4H，d，J＝8 .6 Hz)，8.23(2H，d，J＝5.4 Hz)，8.26(2H，d，J＝5.4 Hz)，8.69(1H，d，J＝7.1 Hz)，11.64(1H，s).
(2)三氟乙酸3-[(2S)-2-[2，3-二(4-硝基苄氧基羰基)胍基]-2-甲基乙酰基氨基]氮杂环丁烷酯
冰冷下在由(1)得到的化合物(846mg)的干燥二氯甲烷(10ml)溶液中滴加入三氟乙酸(3ml)，按参考例16-(2)同样的方法得到标题目标化合物。不需分离直接用于下面的反应。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3213，1758，1677，1610，1600，1560，1526。
核磁共振谱(270 MHz，DMSO-d6)δppm：1.33(3H，d，J＝6.9 Hz)，
3.70-4.80(6H，m)，5.20(2H，s)，5.38(2H，s)，7.62(2H，d，J＝8.7 Hz)，7.70(2H，d，J＝8.7 Hz)，8.20-8.31(4H，m)，8.60-8.85(2H，b)，8.92(1H，d，J＝6.6 Hz).
(3)(2S，4S)-2-[3-[(2S)-2-[2，3-二(4-硝基苄氧基羰基)胍基]-2-甲基乙酰基氨基]氮杂环丁烷-1-基羰基]-4-(4-甲氧基苄基)硫-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷
在(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄基)硫-1-(4-硝基苄氧基羰基)-L-脯氨酸(585mg)的无水乙腈(10ml)溶液中加入N，N′-羰基二咪唑(223mg)，在室温下搅拌1小时后，再加入N，N-二异丙基乙基胺(0.57ml)和由(2)得到的化合物(1.26g)的干燥四氢呋喃(10ml)溶液，按参考例16-(3)同样的方法得到无定形的标题目标化合物(1.047g)。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3322，1736，1708，1645，1623，1610，1522，1436，1406。
核磁共振谱(270 MHz，CDCl3)δppm：1.44(3H，d，J＝6.9 Hz)，1.90-2.10(1H，m)，2.26-2.42(1H，m)，2.95-3.17(1H，m)，3.22-3.40(1H，m)，3.63-4.80(11H，m)，4.95-5.38(8H，m)，6.86(2H，d，J＝8.7 Hz)，7.15-7.63(8H，m)，7.55(1H，d，J＝7.8 Hz)，8.10-8.35(6H，m)，8.72(1H，d，J＝6.8 Hz)，11.65(1H，s).
(4)(2S，4S)-2-[3-[(2S)-2-[2，3-二(4-硝基苄氧基羰基)胍基]-2-甲基乙酰基氨基]氮杂环丁烷-1-基羰基]-4-巯基-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷
冰冷下在由(3)得到的化合物(1.032g)与苯甲醚(1.2ml)的混合物中滴加入三氟乙酸(3.7ml)和三氟甲磺酸(0.2ml)，按参考例16-(4)同样的方法得到无定形的标题目标化合物(902mg)。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3323，1736，1709，1645，1623，1522，1496，1434。
核磁共振谱(270 MHz，CDCl3)δppm：1.45(3H，d，J＝7.1 Hz)，1.88-2.17(1H，m)，2.46-2.68(1H，m)，3.10-3.60(2H，m)，3.70-4.85(8H，m)，5.00-5.47(6H，m)，7.34-7.63(6H，m)，7.76(1H，d，J＝8.8 Hz)，8.10-8.40(6H，m)，8.72(1H，d，J＝6.4 Hz)，11.65(1H，s).
(参考例29)
(2S，4S)-2-[(3S)-3-[2-[1-甲基-2，3-二(4-硝基苄氧基羰基)胍基]乙酰基氨基]吡咯烷-1-基羰基]-4-巯基-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷
(1)(3S)-3-[2-[1-甲基-2，3-二(4-硝基苄氧基羰基)胍基]乙酰基氨基]-1-吡咯烷羧酸叔丁酯
冰冷下在(3S)-3-[2-甲基氨基乙酰基氨基]-1-吡咯烷羧酸叔丁酯(669mg)的干燥四氢呋喃(15ml)溶液中加入〔(4-硝基苄氧基)羰基亚氨基-吡唑-1-基甲基〕氨基甲酸4-硝基苄基酯(1.11g)，按参考例16-(1)同样的方法的无定形标题目标化合物(1.50g)。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3305，1759，1691，1609，1523，1453，1406，1367。
核磁共振谱(270 MHz，CDCl3)δppm：1.45(9H，s)，1.70-1.88(1H，m)，2.02-2.33(1H，m)，3.09(3H，s)，3.15-3.28(1H，m)，3.32-3.50(2H，m)，3.53-3.70(1H，m)，4.28(2H，s)，4.37-4.50(1H，m)，5.27(4H，s)，7.30-7.47(1H，b)，7.56(4H，d，J＝8.6 Hz)，8.24(4H，d，J＝8.6 Hz).
(2)三氟乙酸(3S)-3-[2-[1-甲基-2，3-二(4-硝基苄氧基羰基)胍基]乙酰基氨基]吡咯烷酯
冰冷下在由(1)得到的化合物(1.48g)的干燥二氯甲烷(8ml)溶液中滴加三氟乙酸(4ml)，按参考例16-(2)同样的方法得到标题目标化合物，不需分离直接用于下面的反应。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3212，1777，1672，1609，1524，1454，1436。
核磁共振谱(270 MHz，DMSO-d6)δppm：1.77-1.95(1H，m)，2.05-2.23(1H，m)，2.93-3.50(7H，m)，4.05，4.12(each 1H，d，J＝16.5Hz)，4.23-4.40(1H，m)，5.16(4H，s)，7.59(4H，d，J＝9.2 Hz)，8.17(4H，d，J＝9.2 Hz)，8.38(1H，d，J＝6.6 Hz)，8.70-9.00(2H，b).
(3)(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄基)硫-2-[(3S)-3-[2-[1-甲基-2，3-二(4-硝基苄氧基羰基)胍基]乙酰基氨基]吡咯烷-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷
在(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄基)硫-1-(4-硝基苄氧基羰基)-L-脯氨酸(1.05g)的无水乙腈(10ml)溶液中加入N，N′-羰基二咪唑(401mg)，室温下搅拌1小时后，再加入N，N-二异丙基乙基胺(392μl)及由(2)得到的化合物(2.02g)的干燥四氢呋喃(15ml)溶液，按参考例16-(3)同样的方法得到无定形的标题目标化合物(1.69g)。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3393，3339，1756，1705，1687，1656，1609，1521，1441。
核磁共振谱(400 MHz，CDCl3)δppm：1.60-2.00(2H，m)，2.03-2.25(1H，m)，2.40-2.52(1H，m)，2.97-4.08(15H，m)，4.23-4.57(4H，m)，4.90-5.38(6H，m)，6.80-6.92(2H，m)，7.10-7.70(9H，m)，8.08-8.31(6H，m)，10.85(1H，b).
(4)(2S，4S)-4-巯-2-[(3S)-3-[2-[1-甲基-2，3-二(4-硝基苄氧基羰基)胍基]乙酰基氨基]吡咯烷-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷
冰冷下在由(3)得到的化合物(1.66g)与苯甲醚(1.83ml)的混合物中，滴加三氟乙酸(6.49ml)和三氟甲磺酸(296μl)，按参考例16-(4)同样的方法得到无定形标题目标化合物(1.34g)。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3327，1756，1705，1687，1653，1608，1521，1441。
核磁共振谱(400 MHz，CDCl3)δ ppm：1.75-2.27(3H，m)，2.58-2.75(1H，m)，3.05-4.55(15H，m)，4.94-5.38(6H，m)，7.37-7.62(7H，m)，8.10-8.33(6H，m)，10.34(1H，d，J＝27.8 Hz).
(参考例30)
(2S，4S)-2-[3-[2-[2，3-二(4-硝基苄氧基羰基)-1-甲基胍基]乙酰基氨基]氮杂环丁烷-1-基羰基]-4-巯基-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷
(1)3-[2-[2，3-二(4-硝基苄氧基羰基)-1-甲基胍基]乙酰基氨基]-1-氮杂环丁烷羧酸叔丁酯
冰冷下在3-〔2-甲基氨基乙酰基氨基〕-1-氮杂环丁烷羧酸叔丁酯(670mg)的干燥四氢呋喃(15ml)溶液中加入〔(4-硝基苄氧基)羰基亚氨基-吡唑-1-基甲基〕氨基甲酸4-硝基苄基酯(1.07g)，按参考例16-(1)同样的方法得到无定形标题目标化合物(1.22g)。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3212，1758，1702，1661，1609，1563，1524。
核磁共振谱(270 MHz，CDCl3)δppm：1.44(9H，s)，3.11(3H，s)，3.70-3.80(2H，m)，4.20-4.34(4H，m)，4.50-4.66(1H，m)，5.27(2H，s)，7.56(4H，d，J＝8.6 Hz)，7.77(1H，d，J＝6.5 Hz)，8.25(4H，d，J＝8.6 Hz)，10.32-10.47(1H，b).
(2)三氟乙酸3-[2-[2，3-二(4-硝基苄氧基羰基)-1-甲基胍基]乙酰基氨基]氮杂环丁烷酯
冰冷下在由(1)得到的化合物(1.22g)的干燥二氯甲烷(12ml)溶液中滴加三氟乙酸(6ml)，按参考例16-(2)同样的方法得到标题目标化合物，不需分离而直接在下面反应中使用。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3215，1777，1676，1609，1524，1454，1435，1377，1351。
核磁共振谱(270 MHz，DMSO-d6)δppm：3.03(3H，s)，3.83-4.01(2H，m)，4.03-4.18(4H，m)，4.52-4.70(1H，m)，5.14(4H，s)，7.56(4H，d，J＝8.7 Hz)，8.15(4H，d，J＝8.7 Hz)，8.56-8.82(3H，m).
(3)(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄基)硫-1-(4-硝基苄氧基羰基)-2-[3-[2-[2，3-二(4-硝基苄氧基羰基)-1-甲基胍基]乙酰基氨基]氮杂环丁烷-1-基羰基]吡咯烷
在(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄基)硫-1-(4-硝基苄氧基羰基)-L-脯氨酸(888mg)的无水乙腈(15ml)溶液中加入N，N′-羰基二咪唑(337mg)，室温下搅拌1小时后，再加入N，N-二异丙基乙基胺(330μl)和由(2)得到的化合物(1.69g)的干燥四氢呋喃(16ml)溶液，按参考例16-(3)同样的方法得到无定形的标题目标化合物(1.59g)。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3306，1758，1705，1667，1609，1521，1443，1404。
核磁共振谱(400 MHz，CDCl3)δppm：1.86-2.03(1H，m)，2.32-2.53(1H，m)，3.00-3.17(4H，m)，3.22-3.37(1H，m)，3.67-4.47(13H，m)，4.55-4.76(1H，m)，4.95-5.38(6H，m)，6.80-6.90(2H，m)，7.10-7.60(8H，m)，8.12-8.31(6H，m).
(4)(2S，4S)-2-[3-[2-[2，3-二(4-硝基苄氧基羰基)-1-甲基胍基]乙酰基氨基]氮杂环丁烷-1-基羰基]-4-巯基-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷
冰冷下在由(3)得到的化合物(1.58g)与苯甲醚(1.77ml)的混合物中滴加入三氟乙酸(6.26ml)和三氟甲磺酸(285μl)，按参考例16-(4)同样的方法得到无定形标题目标化合物(1.30g)。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3309，1757，1705，1665，1608，1522，1445，1404。
核磁共振谱(400 MHz，CDCl3)δppm：1.87-2.08(2H，m)，2.53-2.70(1H，m)，3.05-3.15(3H，m)，3.21-3.50(2H，m)，3.75-482(9H，m)，5.00-5.40(6H，m)，7.38-7.60(6H，m)，8.12-8.33(6H，m).
(参考例31)
(2S，4S)-2-[(3S)-3-[L-[N-[ 2，3-二(4-硝基苄氧基羰基)脒基]脯氨酰基]氨基]吡咯烷-1-基羰基]-4-巯基-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷
(1)(3S)-3-[L-[N-[2，3-二(4-硝基苄氧基羰基)脒基]脯氨酰基]氨基]-1-吡咯烷羧酸叔丁酯
冰冷下在(3S)-3-(L-脯氨酰基氨基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯(963mg)的干燥四氢呋喃(20ml)溶液中加入〔(4-硝基苄氧基)羰基亚氨基-吡唑-1-基甲基〕氨基甲酸4-硝基苄基酯(1.44g)的四氢呋喃(15ml)溶液，按参考例16-(1)同样的方法得到无定形标题目标化合物(1.88g)。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3306，3208，1754，1692，1658，1606，1524。
核磁共振谱(270 MHz，CDCl3)δppm：1.43(9H，s)，1.72-2.34(6H，m)，3.04-3.80(6H，m)，4.31-4.50(1H，b)，4.72-4.90(1H，b)，5.10-5.42(4H，b)，6.98-7.22(1H，b)，7.55(4H，d，J＝8.6 Hz)，8.24(4H，d，J＝8.6 Hz)，10.28-10.60(1H，b).
(2)三氟乙酸(3S)-3-[L-[N-[2，3-二(4-硝基苄氧基羰基)脒基]脯氨酰基]氨基]吡咯烷酯
冰冷下在由(1)得到的化合物(1.87g)的干燥二氯甲烷(10ml)溶液中滴加入三氟乙酸(5ml)，按参考例16-(2)同样的方法得到标题目标化合物，不需分离直接在下面反应中使用。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3185，1777，1671，1610，1525，1455，1434，1378。
核磁共振谱(270 MHz，CDCl3+DMSO-d6)δppm：1.80(6H，m)，3.03-3.48(4H，m)，3.56-3.71(1H，m)，3.77-3.96(1H，m)，4.56-4.70(2H，m)，5.00-5.36(4H，b)，7.53(4H，d，J＝8.7 Hz)，8.17(4H，d，J＝8.7 Hz)，8.41(1H，d，J＝7.5 Hz)，9.06-9.30(1H，b)，10.30-10.56(1H，b).
(3)(2S，4S)-2-[(3S)-3-[L-[N-[2，3-二(4-硝基苄氧基羰基)脒基]脯氨酰基]氨基]吡咯烷-1-基羰基]-4-(4-甲氧基苄基)硫-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷
在(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄基)硫-1-(4-硝基苄氧基羰基)-L-脯氨酸(1.28g)的无水乙腈(19ml)溶液中加入N，N′-羰基二咪唑(489mg)，在室温下搅拌1小时后，再加入N，N-二异丙基乙基胺(478μl)及由(2)得到的化合物(2.60g)的干燥四氢呋喃(15ml)溶液，按参考例16-(3)同样的方法得到无定形的标题目标化合物(2.09g)。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3339，1756，1706，1687，1657，1608，1522，1440。
核磁共振谱(400 MHz，CDCl3)δppm：1.60-2.32(7H，m)，2.34-2.50(1H，m)，2.93-5.40(23H，m)，6.78-6.90(2H，m)，7.14-7.61(9H，m)，8.10-8.32(6H，m).
(4)(2S，4S)-2-[(3S)-3-[L-[N-[2，3-二(4-硝基苄氧基羰基)脒基]脯氨酰基]氨基]吡咯烷-1-基羰基]-4-巯基-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷
冰冷下在由(3)得到的化合物(2.03g)与苯甲醚(2.17ml)的混合物中滴加三氟乙酸(7.70ml)及三氟甲磺酸(351μl)，按参考例16-(4)同样的方法得到无定形标题目标化合物(1.71g)。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3410，1755，1705，1687，1655，1607，1522，1496，1442。
核磁共振谱(400 MHz，CDCl3)δppm：1.74-2.32(8H，m)，2.52-2.73(1H，m)，3.08-4.54(1H，m)，4.65-5.40(7H，m)，7.13-7.28(1H，m)，7.40-7.60(6H，m)，8.12-8.33(6H，m).
(参考例32)
(2S，4S)-2-[(3S)-3-[4-[2，3-二(4-硝基苄氧基羰基)胍基]丁酰基氨基]吡咯烷-1-基羰基]-4-巯基-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷
(1)(3S)-3-[4-[2，3-二(4-硝基苄氧基羰基)胍基]丁酰基氨基]-1-吡咯烷羧酸叔丁酯
冰冷下在(3S)-3-(4-氨基丁酰基氨基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯(1.36g)的干燥四氢呋喃(30ml)溶液中加入〔(4-硝基苄氧基)羰基亚氨基-吡唑-1-基甲基〕氨基甲酸4-硝基苄基酯(1.60g)，按参考例16-(1)同样的方法得到无定形标题目标化合物(2.50g)。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3335，1737，1693，1645，1609，1573，1524，1412，1347。
核磁共振谱(400 MHz，CDCl3)δppm：1.45(9H，s)，1.70-2.21(4H，m)，2.25(2H，t，J＝7.0 Hz)，3.15-3.53(5H，m)，3.62(1H，d，d，J＝11.3，6.5 Hz)，4.34-4.51(1H，m)，5.19-5.29(4H，m)，6.32-6.35(1H，m)，7.54(4H，d，J＝8.6 Hz)，8.20-8.27(4H，m)，8.47(1H，t，J＝5.7 Hz)，11.80(1H，s).
(2)(2S，4S)-2-[(3S)-3-[4-[2，3-二(4-硝基苄氧基羰基)胍基]丁酰基氨基]吡咯烷-1-基羰基]-4-(4-甲氧基苄基)硫-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷
冰冷下在由(1)得到的化合物(2.50g)的干燥二氯甲烷(25ml)溶液中滴加入三氟乙酸(15ml)，在此温度下搅拌15分钟后，再在室温搅拌15分钟，反应液用1，2-二氯乙烷稀释并减压浓缩。残留物依次用己烷及乙醚倾析洗涤、干燥，得到三氟乙酸(3S)-3-[4-[2，3-二(4-硝基苄氧基羰基)胍基]丁酰基氨基]吡咯烷酯粗品(2.55g)，不需分离直接用于下面的反应。
另一方面，在(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄基)硫-1-(4-硝基苄氧基羰基)-L-脯氨酸(1.66g)的干燥四氢呋喃(40ml)溶液中加入N，N′-羰基二咪唑(0.72g)，室温下搅拌1小时后，再加入N，N-二异丙基乙基胺(1.30ml)及由上面得到的三氟乙酸(3S)-3-[4-[2，3-二(4-硝基苄氧基羰基)胍基]丁酰基氨基]吡咯烷酯(2.55g)的干燥四氢呋喃(20ml)溶液，在室温下放置过夜。反应溶液减压浓缩，残留物中加入乙酸乙酯，依次用水、饱和食盐水洗涤后，无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残留物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯-甲醇)精制，得到无定形标题目标化合物(2.56g)。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3335，1709，1644，1609，1572，1522，1437，1346。
核磁共振谱(400 MHz，CDCl3)δppm：1.73-2.27(7H，m)，2.39-2.52(1H，m)，2.98-3.18(1H，m)，3.28-4.10(11H，m)，3.35(2H，s)，4.20-4.56(2H，m)，4.95-5.36(6H，m)，6.31-6.87(3H，m)，7.21-7.68(8H，m)，8.14-8.25(6H，m)，8.41-8.50(1H，m)，11.79(1H，d，J＝14.8 Hz).
(3)(2S，4S)-2-[(3S)-3-[4-[2，3-二(4-硝基苄氧基羰基)胍基]丁酰基氨基]吡咯烷-1-基羰基]-4-巯基-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷
冰冷下在由(2)得到的化合物(2.50g)与苯甲醚(2.70ml)的混合物中滴加入三氟乙酸(9.60ml)和三氟甲磺酸(0.66ml)，按参考例16-(4)同样的方法得到无定形标题目标化合物(2.15g)。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3337，1734，1709，1645，1608，1522，1440，1347。
核磁共振谱(400 MHz，CDCl3)δppm：1.75-2.28(7H，m)，2.62-2.70(1H，m)，3.21-3.91(9H，m)，3.98-4.15(1H，m)，4.38-4.56(2H，m)，5.03-5.35(6H，m)，6.34-7.10(1H，m)，7.27-7.56(6H，m)，8.16-8.26(6H，m)，8.42-8.48(1H，m)，11.80(1H，d，J＝12.2 Hz).
(参考例33)
(2S，4S)-2-[3-[4-[2，3-二(4-硝基苄氧基羰基)胍基]丁酰基氨基]氮杂环丁烷-1-基羰基]-4-巯基-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷
(1)3-[4-[2，3-二(4-硝基苄氧基羰基)胍基]丁酰基氨基]-1-氮杂环丁烷羧酸叔丁酯
冰冷下在3-(4-氨基丁酰基氨基)-1-氮杂环丁烷羧酸叔丁酯(0.89g)的干燥四氢呋喃(30ml)溶液中加入〔(4-硝基苄氧基)羰基亚氨基-吡唑-1-基甲基〕氨基甲酸4-硝基苄基酯(1.45g)，按参考例16-(1)同样的方法得到无定形标题目标化合物(1.95g)。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3336，1737，1699，1645，1609，1572，1524，1414，1380，1347。
核磁共振谱(400 MHz，CDCl3)δppm：1.39(9H，s)，1.88-1.95(2H，m)，2.25-2.29(2H，m)，3.53(2H，dd，J＝12.5，6.1 Hz)，3.81(2H，dd，J＝9.2，5.3Hz)，4.20-4.24(2H，m)，4.66-4.75(1H，m)，5.23-5.30(4H，m)，7.40(1H，d，J＝7.7Hz)，7.53-7.57(4H，m)，8.20-8.27(4H，m)，8.51(1H，t.J＝6.1 Hz)，11.81(1H，s).
(2)(2S，4S)-2-[3-[4-[2，3-二(4-硝基苄氧基羰基)胍基]丁酰基氨基]氮杂环丁烷-1-基羰基]-4-(4-甲氧基苄基)硫-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷
冰冷下在由(1)得到的化合物(1.90g)的干燥二氯甲烷(20ml)溶液中滴加三氟乙酸(10ml)，在此温度下搅拌10分钟后，再在室温搅拌10分钟，然后用1，2-二氯乙烷稀释反应液后减压浓缩。残留物依次用己烷及乙醚倾析洗涤、干燥，得到三氟乙酸3-[4-[2，3-二(4-硝基苄氧基羰基)胍基]丁酰基氨基]氮杂环丁烷酯粗品(1.93g)，不需分离直接在下面反应中使用。
另一方面，在(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄基)硫-1-(4-硝基苄氧基羰基)-L-脯氨酸(1.30g)的干燥四氢呋喃(25ml)溶液中加入N，N′-羰基二咪唑(0.56g)，室温下搅拌30分钟，然后加入N，N-二异丙基乙基胺(1.01ml)及由上面得到的三氟乙酸3-[4-[2，3-二(4-硝基苄氧基羰基)胍基]丁酰基氨基]氮杂环丁烷酯(1.93g)的干燥四氢呋喃(25ml)溶液，按参考例32-(2)同样的方法得到无定形标题目标化合物(2.20g)。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3338，1709，1644，1609，1574，1522，1433，1346。
核磁共振谱(400 MHz，CDCl3)δppm：1.70-2.00(3H，m)，2.18-2.42(3H，m)，3.04-3.13(1H，m)，3.24-3.33(1H，m)，3.44-3.52(2H，m)，3.71-4.00(3H，m)，3.72(2H，s)，3.79(3H，m)，4.10-4.41(3H，m)，4.65-4.78(1H，m)，5.04-5.34(6H，m)，6.80(2H，d，J＝8.6 Hz)，7.10-7.27(3H，m)，7.35-7.55(6H，m)，8.17-8.26(6H，m)，8.45-8.53(1H，m)，11.81(1H，s)
(3)(2S，4S)-2-[3-[4-[2，3-二(4-硝基苄氧基羰基)胍基]丁酰基氨基]氮杂环丁烷-1-基羰基]-4-巯基-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷
冰冷下在由(2)得到的化合物(2.10g)与苯甲醚(2.38ml)的混合物中滴加入三氟乙酸(8.50ml)和三氟甲磺酸(0.58ml)，按参考例16-(4)同样的方法得到无定形标题目标化合物(1.90g)。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3337，1733，1709，1645，1608，1522，1433，1347。
核磁共振谱(400 MHz，CDCl3)δppm：1.87-2.07(5H，m)，2.17-2.34(2H，m)，2.50-2.72(1H，m)，3.20-3.55(4H，m)，3.91-4.27(4H，m)，4.29-4.53(1H，m)，4.63-4.83(1H，m)，5.05-5.36(6H，m)，7.27-7.56(7H，m)，8.18-8.26(6H，m)，8.46-8.54(1H，m)，11.81(1H，s).
(参考例34)
(2S，4S)-2-[3-[4-[2，3-二(4-硝基苄氧基羰基)胍基]-3-羟基丁酰基氨基]氮杂环丁烷-1-基羰基]-4-巯基-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷
(1)3-[4-[2，3-二(4-硝基苄氧基羰基)胍基]-3-羟基丁酰基氨基]-1-氮杂环丁烷羧酸叔丁酯
冰冷下在3-(4-氨基丁酰基氨基)-1-氮杂环丁烷羧酸叔丁酯(1.01g)的干燥四氢呋喃(30ml)溶液中加入〔(4-硝基苄氧基)羰基亚氨基-吡唑-1-基甲基〕氨基甲酸4-硝基苄基酯(1.55g)，按参考例16-(1)同样的方法得到无定形标题目标化合物(2.10g)。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3336，1737，1699，1647，1609，1570，1524，1414，1380，1367，1348。
核磁共振谱(400 MHz，CDCl3)δppm：1.42(9H，s)，2.40(2H，d，J＝6.0Hz)，3.45-3.52(1H，m)，3.62-3.68(1H，m)，3.73-3.77(2H，m)，4.10-4.25(3H，m)，4.58-4.66(1H，m)，4.94(1H，d，J＝3.1Hz)，5.22(2H，s)，5.30(2H，s)，6.94(1H，d，J＝7.4 Hz)，7.54-7.56(4H，m)，8.20-8.26(4H，m)，8.73(1H，t，J＝5.5 Hz)，11.74(1H，s).
(2)(2S，4S)-2-[3-[4-[2，3-二(4-硝基苄氧基羰基)胍基]-3-羟基丁酰基氨基]氮杂环丁烷-1-基羰基]-4-(4-甲氧基苄基)硫-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷
冰冷下在由(1)得到的化合物(2.00g)的干燥二氯甲烷(20ml)溶液中滴加入三氟乙酸(10ml)，在此温度下搅拌10分钟，再在室温搅拌20分钟，反应液用1，2-二氯乙烷稀释并减压浓缩。残留物依次用己烷及乙醚倾析洗涤、干燥，得到三氟乙酸3-[4-[2，3-二(4-硝基苄氧基羰基)胍基]-3-羟基丁酰基氨基]氮杂环丁烷酯粗品(2.04g)，不需分离直接用于下面反应。
另一方面，在(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄基)硫-1-(4-硝基苄氧基羰基)-L-脯氨酸(1.30g)的干燥四氢呋喃(20ml)溶液中加入N，N′-羰基二咪唑(0.60g)，室温搅拌30分钟后，再加入N，N-二异丙基乙基胺(0.78ml)和上面得到的三氟乙酸3-[4-[2，3-二(4-硝基苄氧基羰基)胍基]-3-羟基丁酰基氨基]氮杂环丁烷酯(2.04g)的干燥四氢呋喃(20ml)溶液，按参考例32-(2)同样的方法得到无定形标题目标化合物(2.02g)。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3335，1708，1644，1609，1570，1522，1440，1347。
核磁共振谱(400 MHz，CDCl3)δppm：1.86-2.05(1H，m)，2.32-2.49(4H，m)，3.04-3.13(1H，m)，3.25-3.32(1H，m)，3.40-3.51(1H，m)，3.59-3.98(4H，m)，3.72(2H，s)，3.79(3H，s)，4.09-4.25(3H，m)，4.34-4.51(1H，m)，4.61-4.75(1H，m)，5.03-5.34(6H，m)，6.85(2H，d，J＝8.5Hz)，7.00-7.28(3H，m)，7.42-7.55(6H，m)，8.17-8.25(6H，m)，8.71-8.72(1H，m)，11.73(1H，s).
(3)(2S，4S)-4-巯-1-(4-硝基苄氧基羰基)-2-[[3-[4-[2，3-二(4-硝基苄氧基羰基)胍基]-3-羟基丁酰基氨基]氮杂环丁烷-1-基]羰基]吡咯烷
冰冷下在由(2)得到的化合物(2.00g)和苯甲醚(2.20ml)的混合物中滴加入三氟乙酸(7.70ml)和三氟甲磺酸(0.35ml)，按参考例16-(4)同样的方法得到无定形标题目标化合物(1.75g)。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3339，1735，1709，1645，1609，1522，1440，1347。
核磁共振谱(400 MHz，CDCl3)δppm：1.93-2.05(2H，m)，2.34-2.42(2H，m)，2.58-2.64(1H，m)，3.24-3.50(3H，m)，3.63-3.68(1H，m)，3.81-4.47(7H，m)，4.65-4.91(2H，m)，5.05-5.30(6H，m)，7.00-7.31(1H，m)，7.47-7.55(6H，m)，8.18-8.26(6H，m)，8.71-8.73(1H，m)，11.73(1H，s)
(参考例35)
(2S，4S)-2-[(3S)-3-[2-[2，3-二(4-硝基苄氧基羰基)胍基]乙酰基氨基]吡咯烷-1-基羰基]-4-巯基-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷
(1)(3S)-3-[2-[2，3-二(4-硝基苄氧基羰基)胍基]乙酰基氨基]-1-吡咯烷羧酸叔丁酯
冰冷下在(3S)-3-(2-氨基丁酰基氨基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯(3.07g)的干燥四氢呋喃(45ml)溶液中加入〔(4-硝基苄氧基)羰基亚氨基-吡唑-1-基甲基〕氨基甲酸4-硝基苄基酯(5.38g)的四氢呋喃(35ml)溶液，室温搅拌30分钟。反应混合物中加入乙酸乙酯，用水、硫酸氢钾水溶液和饱和含盐水洗涤后，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯-二氯甲烷)精制，得到无定形标题目标化合物(7.82g)。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3308，1740，1691，1646，1626，1554，1524。
核磁共振谱(270 MHz，CDCl3)δppm：1.45(9H，S)，1.68-1.92(1H，m)，2.03-2.22(1H，m)，3.10-3.30(1H，b)，3.30-3.50(2H，b)，3.56-3.67(1H，m)，4.08(2H，d，J＝5.1Hz)，4.37-4.51(1H，m)，5.22(2H，s)，5.31(2H，s)，6.30-6.40(1H，m)，7.48-7.60(4H，m)，8.17-8.30(4H，m)，8.88-8.98(1H，m)，11.65(1H，s).
(2)三氟乙酸(3S)-3-[2-[2，3-二(4-硝基苄氧基羰基)胍基]乙酰基氨基]吡咯烷酯
冰冷下在由(1)得到的化合物(7.82g)的干燥二氯甲烷(10ml)溶液中滴加入三氟乙酸(5ml)，搅拌4小时后减压浓缩。残留物用己烷-乙醚洗涤、干燥，得到标题目标化合物11.00g。不需精制直接用于下面的反应。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：1757，1676，1610，1598，1526，1440。
核磁共振谱(270 MHz，DMSO-d6)δppm：1.72-1.90(1H，m)，2.03-2.21(1H，m)，2.90-3.07(1H，m)，3.12-3.46(3H，m)，3.99(2H，s)，4.20-4.38(1H，m)，5.20(2H，s)，5.39(2H，s)，7.61(2H，d，J＝8.6Hz)，7.71(2H，d，J＝8.6Hz)，8.24(2H，d，J＝7.3Hz)，8.27(2H，d，J＝7.3Hz)，8.40(1H，d，J＝6.3Hz).
(3)(2S，4S)-2-[(3S)-3-[2-[2，3-二(4-硝基苄氧基羰基)胍基]乙酰基氨基]吡咯烷-1-基羰基]-4-(4-甲氧基苄基)硫-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷
在(2S，4S)-4-(4-甲氧基苄基)硫-1-(4-硝基苄氧基羰基)-L-脯氨酸(5.38g)的无水乙腈(70ml)溶液中加入N，N′-羰基二咪唑(2.04g)，室温搅拌1小时后，再加入N，N-二异丙基乙基胺(2.0ml)和由(2)得到的化合物(11.00g)的无水乙腈(35ml)溶液，室温反应过夜。反应混合物减压浓缩，残留物中加入乙酸乙酯，用水、饱和食盐水洗涤后无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残留物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯-甲醇)精制，得到无定形标题目标化合物(10.09g)。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3319，1737，1708，1645，1609，1552，1522。
核磁共振谱(270 MHz，CDCl3)δppm：1.60-1.88(1H，m)，1.98-2.20(1H，m)，2.30-2.50(1H，m)，2.94-3.56(5H，m)，3.66-4.60(12H，m)，5.00-5.36(6H，m)，6.80-7.60(10H，m)，8.06-8.28(6H，m).
(4)(2S，4S)-2-[(3S)-3-[2-[2，3-二(4-硝基苄氧基羰基)胍基]乙酰基氨基]吡咯烷-1-基羰基]-4-巯基-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷
冰冷下在由(3)得到的化合物(9.90g)与苯甲醚(11.1ml)的混合物中滴加入三氟乙酸(39.2ml)和三氟甲磺酸(1.79μl)，室温搅拌1小时。在反应混合物中加入1，2-二氯乙烷后减压浓缩。把残留物溶解于乙酸乙酯中。用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和食盐水洗涤乙酸乙酯溶液，然后无水硫酸镁干燥、减压浓缩，得到无定形标题目标化合物(8.75g)。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3326，1737，1708，1645，1609，1552，1522。
核磁共振谱(400 MHz，CDCl3)δppm：1.78-2.22(3H，m)，2.57-2.68(1H，m)，3.17-4.60(12H，m)，5.03-5.38(6H，m)，7.40-7.60(6H，m)，8.10-8.28(6H，m).
(参考例36)
(2S，4S)-2-[(3S)-3-[N-[2-[2，3-二(4-硝基苄氧基羰基)胍基]乙酰基]-N-甲基氨基]吡咯烷-1-基羰基]-4-巯基-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷
用与参考例16-(1)、(2)、(3)和(4)同样的方法得到标题目标化合物。
(参考例37)
(2S，4S)-2-[(3S)-3-[N-[2-[2，3-二(4-硝基苄氧基羰基)-1-甲基胍基]乙酰基]-N-甲基氨基]吡咯烷-1-基羰基]-4-巯基-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷
用与参考例16-(1)、(2)、(3)和(4)同样的方法得到标题目标化合物。
(参考例38)
(2S，4S)-2-[3-[N-[2-[2，3-二(4-硝基苄氧基羰基)胍基]乙酰基]-N-甲基氨基]氮杂环丁烷-1-基羰基]-4-巯基-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷
用与参考例16-(1)、(2)、(3)和(4)同样的方法得到标题目标化合物。
(参考例39)
(2S，4S)-2-[4-[2-[2，3-二(4-硝基苄氧基羰基)胍基]乙酰基氨基]哌啶-1-基羰基]-4-巯基-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷
用与参考例16-(1)、(2)、(3)和(4)同样的方法得到标题目标化合物。
(参考例40)
(2S，4S)-2[1-羟基-2-[(3S)-3-[N-甲基-N-(4-硝基苄氧基羰基)氨基]吡咯烷-1-基羰基]乙基]-4-巯基-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷
(1)把三氟乙酸(3S)-3-〔N-甲基-N-(4-硝基苄氧基羰基)氨基〕吡咯烷酯(400.9mg)溶解于二甲基甲酰胺(5ml)中，室温下加入N，N-二异丙基乙基胺(0.444ml)和溶解于二甲基甲酰胺(5ml)的(2S，4S)-2-(2-羟基-1-羟乙基)-4-(4-甲氧基苄基硫)-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷(0.5g)，接着依次加入1-羟基苯并三唑(151.5mg)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(273.5mg)和水(1ml)，在室温下反应过夜。把反应混合物减压浓缩，残留物中加入乙酸乙酯，用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶甲醇＝50∶1)分离，得到(2S，4S)-2-〔1-羟基-2-[(3S)-3-[N-甲基-N-(4-硝基苄氧基羰基)氨基]吡咯烷-1-基羰基]-1-基羰基]乙基〕-4-(4-甲氧基苄基硫)-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷(523.5mg)。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3400，2947，1702，1634，1609，1522，1494，1442，1405，1345，1318，1248。
核磁共振谱(400 MHz，CDCl3)δppm：1.49-2.50(8H，m)，2.86-3.15(5H，m)，3.29-4.54(11H，m)，5.18，5.21(4H，s)，6.84(2H，d，J＝6.8Hz)，7.23(2H，d，J＝6.8Hz)，7.42-7.61(4H，m)，8.24(4H，d，J＝8.5Hz).
(2)把由(1)得到的化合物(523.5mg)溶解于苯甲醚(0.524ml)和三氟乙酸(2.678ml)，冰冷下在0-5℃加入三氟甲磺酸(0.154ml)，室温搅拌40分钟。蒸去溶剂，残留物用加入碳酸氢钠来碱化，用乙酸乙酯抽提，乙酸乙酯层用含食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。蒸去溶剂后得到标题化合物(440.0mg)。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3401，2952，1702，1628，1609，1522，1495，1443，1406，1346，1319，1301，1246。
(参考例41)
(2S，4S)-2-[1-羟基-2-[(3S)-3-[3-(4-硝基苄氧基羰基)胍基]吡咯烷-1-基羰基]乙基]-4-巯基-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷
用与参考例40-(1)和(2)同样的方法得到标题化合物。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3392，3326，1701，1610，1584，1520，1440，1404，1376，1347，1321，1285，1246。
核磁共振谱(400 MHz，CDCl3)δppm：1.48-2.70(8H，m)，3.01-3.28(2H，m)，3.39-3.69(4H，m)，4.00-4.58(2H，m)，5.11-5.30(4H，m)，7.45-7.51(4H，m)，8.12-8.28(4H，m).
(参考例42)
(2S，4S)-2-[1-羟基-2-[(3R)-3-(4-硝基苄氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基羰基]乙基]-4-巯基-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷
用与参考例40-(1)和(2)同样的方法得到标题化合物。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3322，1704，1625，1609，1522，1444，1405，1347，1321，1301，1283，1247。
核磁共振谱(400 MHz，CDCl3)δppm：1.74-2.69(7H，m)，3.06-3.26(2H，m)，3.34-3.74(4H，m)，3.98-4.34(4H，m)，5.11-5.30(4H，m)，7.42-7.58(4H，m)，8.15-8.27(4H，m).
(参考例43)
(2S，4S)-2-[1-羟基-2-[(3R)-3-(N-甲基-N-4-硝基苄氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基羰基]乙基]-4-巯基-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷
用与参考例40-(1)和(2)同样的方法得到标题化合物。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3402，1702，1633，1608，1522，1494，1444，1405，1346，1320。
核磁共振谱(400 MHz，CDCl3)δppm：1.73-2.70(9H，m)，2.86-2.94(3H，m)，3.08-4.29(8H，m)，5.15-5.30(4H，m)，7.47-7.59(4H，m)，8.18-8.30(4H，m).
(参考例44)
(2S，4S)-2-[1-羟基-2-[(3R)-3-(N-甲基-N-4-硝基苄氧基羰基氨基甲基)吡咯烷-1-基羰基]乙基]-4-巯基-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷
用与参考例40-(1)和(2)同样的方法得到标题化合物。
核磁共振谱(400 MHz，CDCl3)δppm：1.57-2.65(10H，m)，2.91-3.71(11H，m)，4.05-4.27(1H，m)，5.14-5.30(4H，m)，7.52(4H，d，J＝8.5Hz)，8.19-8.28(4H，m).
(参考例45)
(2S，4S)-2-[1-羟基-2-[(3R)-3-(4-硝基苄氧基羰基氨基甲基)吡咯烷-1-基羰基]乙基]-4-巯基-1-(4-硝基芐氧基羰基)吡咯烷
用与参考例40-(1)和(2)同样的方法得到标题化合物。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3336，1704，1622，1609，1521，1448，1404，1347，1322，1297，1246。
核磁共振谱(400 MHz，CDCl3)δppm：1.73-1.81(H，m)，1.97-2.64(7H，m)，3.08-3.69(9H，m)，4.06-4.25(2H，m)，5.20(4H，S)，7.52(4H，d，J＝8.1Hz)，8.23(4H，d，J＝8.4Hz).
(参考例46)
(2S，4S)-2-[1-羟基-2-[(3S)-3-(N-甲基-N-4-硝基苄氧基羰基氨基甲基)吡咯烷-1-基羰基]乙基]-4-巯基-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷
用与参考例40-(1)和(2)同样的方法得到标题化合物。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3402，1791，1704，1623，1609，1521，1494，1446，1404，1347，1321，1297，1247。
核磁共振谱(400 MHz，CDCl3)δppm：1.56-2.65(9H，m)，2.94-3.69(11H，m)，4.05-4.25(2H，m)，5.22(4H，s)，7.52(4H，d，J＝8.1Hz)，8.19-8.27(4H，m).
(参考例47)
(2S，4S)-2-[1-羟基-2-[4-(4-硝基苄氧基羰基)哌嗪-1-基羰基]乙基]-4-巯基-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷
用与参考例15-(1)和(2)同样的方法得到标题化合物。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3436，1787，1702，1633，1608，1521，1496，1466，1435，1407，1347，1321，1287，1247。
核磁共振谱(400 MHz，CDCl3)δppm：1.74-1.82(1H，m)，2.31-2.68(4H，m)，3.10-3.74(11H，m)，4.05-4.28(2H，m)，5.21，5.25(4H，s)，7.52(4H，d，J＝8.3Hz)，8.28(4H，d，J＝8.3Hz).
(参考例48)
(2S，4S)-2-[1-羟基-2-[4-甲基哌嗪-1-基羰基]乙基]-4-巯基-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷
用与参考例40-(1)和(2)同样的方法得到标题化合物。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3401，1699，1630，1610，1522，1511，1463，1440，1405，1347，1320，1296，1247。
核磁共振谱(400 MHz，CDCl3)δppm：1.72-1.82(1H，m)，2.26-2.71(11H，m)，3.09-3.85(7H，m)，4.05-4.26(2H，m)，5.21(2H，s)，7.52(2H，d，J＝8.3Hz)，8.23(2H，d，J＝8.3Hz).
(参考例49)
(2S，4S)-2-[1-羟基-2-[(3S)-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷-3-基氨基羰基]乙基]-4-巯基-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷
用与参考例40-(1)和(2)同样的方法得到标题化合物。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3325，1701，1608，1522，1497，1433，1406，1347，1298，1246。
核磁共振谱(400 MHz，CDCl3)δppm：1.61-1.96(3H，m)，2.12-2.65(4H，m)，3.06-3.36(3H，m)，3.48-3.58(2H，m)，3.66-4.20(4H，m)，4.42-4.54(1H，m)，5.18-5.28(4H，m)，7.51(4H，d，J＝8.3Hz)，8.23(4H，d，J＝8.3Hz)
(参考例50)
(2S，4S)-2-[1-羟基-2-[N-甲基-N-(3S)-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷-3-基氨基羰基]乙基]-4-巯基-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷
用与参考例40-(1)和(2)同样的方法得到标题化合物。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3466，1702，1632，1608，1522，1494，1429，1406，1347，1298，1246。
核磁共振谱(400 MHz，CDCl3)δppm：1.74-2.16(5H，m)，2.26-2.67(4H，m)，2.76-2.91(3H，m)，3.10-3.49(4H，m)，3.58-3.73(2H，m)，4.05-4.27(2H，m)，5.22(4H，d，J＝9.9Hz)，7.52(4H，d，J＝8.3Hz)，8.23(4H，d，J＝8.3Hz).
(参考例51)
(2S，4S)-2-[ 1-羟基-2-[ 4-(4-硝基苄氧基羰基脒基)哌嗪-1-基羰基]乙基]-4-巯基-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷
用与参考例40-(1)和(2)同样的方法得到标题化合物。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3381，1799，1640，1608，1544，1522，1494，1440，1405，1347。
核磁共振谱(400 MHz，DMSO-d6)δppm：1.69-1.80(1H，m)，2.17-2.64(3H，m)，2.81-3.06(2H，m)，3.13-3.64(8H，m)，3.96-4.13(2H，m)，4.24-4.53(1H，m)，4.96-5.28(5H，m)，7.60-7.70(4H，m)，8.18-8.27(4H，m).
(参考例52)
(2S，4S)-2-[1-羟基-2-[(3R)-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷-3-基氨基羰基]乙基]-4-巯基-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷
用与参考例40-(1)和(2)同样的方法得到标题化合物。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3393，3339，1702，1608，1522，1496，1433，1406，1347。
核磁共振谱(400 MHz，CDCl3)δppm：1.56-1.96(3H，m)，2.14-2.67(4H，m)，3.07-3.36(3H，m)，3.51-3.58(2H，m)，3.65-4.20(4H，m)，4.45-4.52(1H，m)，5.18-5.29(4H，m)，7.52(4H，d，J＝8.3Hz)，8.23(4H，d，J＝8.3Hz)
(参考例53)
(2S，4S)-2-[1-羟基-2-[(3S)-3-(4-硝基苄氧基羰基亚氨代乙酰基氨基)吡咯烷-1-基羰基]乙基]-4-巯基-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷
用与参考例40-(1)和(2)同样的方法得到标题化合物。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3306，1698，1608，1553，1521，1443，1404，1347。
核磁共振谱(400 MHz，CDCl3)δppm：1.71-2.67(10H，m)，3.09-4.68(10H，m)，5.16-5.26(4H，m)，7.49-7.60(4H，m)，8.19-8.27(4H，m).
(参考例54)
(2S，4S)-2-[1-羟基-2-[4-(4-硝基苄氧基羰基亚氨代乙酰基)哌嗪-1-基羰基]乙基]-4-巯基-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷
用与参考例40-(1)和(2)同样的方法得到标题化合物。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3416，1781，1699，1633，1608，1566，1522，1496，1433，1406，1347，1320。
(参考例55)
(2S，4S)-2-[1-羟基-2-[(3S)-1-[N，N′-双(4-硝基苄氧基羰基)脒基]吡咯烷-3-基氨基羰基]乙基]-4-巯基-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷
用与参考例40-(1)和(2)同样的方法得到标题化合物。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3408，3331，1734，1702，1622，1575，1522，1496，1434，1379，1347。
(参考例56)
(2S，4S)-2-[1-羟基-2-[(3S)-1-(4-硝基苄氧基羰基亚氨代乙酰基)吡咯烷-3-基氨基羰基]乙基]-4-巯-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷
用与参考例40-(1)和(2)同样的方法得到标题化合物。
(参考例57)
(2S，4S)-2-[1-羟基-2-[4-(4-硝基苄氧基羰基氨基甲基)哌啶-1-基羰基]乙基]-4-巯基-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷
用与参考例40-(1)和(2)同样的方法得到标题化合物。
(参考例58)
(2S，4S)-2-[1-羟基-2-[3-(4-硝基苄氧基羰基氨基)哌啶-1-基羰基]乙基]-4-巯基-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷
用与参考例40-(1)和(2)同样的方法得到标题化合物。
(参考例59)
(2S，4S)-2-[(1R)-1-羟基-2-[(3S)-3-(4-硝基苄氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基羰基]乙基]-4-巯基-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷
(1)把(2S，4S)-2-〔1-羟基-2-[叔丁氧基羰基]乙基]-4-(4-甲氧基苄基硫)-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷(5.05g)溶解于干燥二甲基甲酰胺(50ml)中，冰冷下加入咪唑(2.525g)、叔丁基二甲基甲硅烷基氯(2.162g)，在60℃下反应2天。反应液中加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯抽提几次，经无水硫酸钠干燥后，残留物用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝6∶1，3∶1)分离，得到低极性的(S)-异构体：(2S，4S)-2-[(1S)-1-[叔丁氧基羰基]乙基]-4-(4-甲氧基苄基硫)-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷(1.337g)和高极性的(R)-异构体：(2S，4S)-2-[(1R)-1-[叔丁氧基羰基]乙基]-4-(4-甲氧基苄基硫)-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷(1.147g)
(S)-异构体
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：2955，2931，1709，1610，1585，1525，1512，1472，1463，1425，1402，1367，1346。
核磁共振谱(400 MHz，CDCl3)δppm：-0.15-0.28(6H，m)，0.76-0.89(9H，m)，1.43(9H，d，J＝4.4Hz)，1.68-1.79(1H，m)，2.19-2.40(3H，m)，2.87-3.00(2H，m)，3.72(2H，s)，3.80(3H，s)，3.84-4.15(2H，m)，4.64-4.74(1H，m)，5.11-5.28(2H，m)，6.85(2H，d，J＝8.2Hz)，7.23(2H，d，J＝8.2Hz)，7.45(1H，d，J＝8.3Hz)，7.58(1H，d，J＝8.3Hz)，8.22(2H，d，J＝8.3Hz).
(R)异构体
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：2954，2931，1728，1706，1610，1585，1524，1512，1472，1463，1426，1405，1368，1347。
核磁共振谱(400 MHz，CDCl3)δppm：-0.14-0.05(6H，m)，0.86(9H，m)，1.43(9H，d，J＝11.9Hz)，2.01-2.24(2H，m)，2.31-2.38(1H，m)，2.87-3.06(2H，m)，3.72(2H，d，J＝3.13Hz)，3.79(3H，d，J＝2.1Hz)，3.84-3.95(1H，m)，4.04-4.12(1H，m)，4.54-4.60(1H，m)，4.68-4.75(1H，m)，5.16-5.26(2H，m)，6.85(2H，d，J＝8.5Hz)，7.24(2H，d，J＝8.5Hz)，7.48(1H，d，J＝8.4Hz)，7.60(1H，d，J＝8.4Hz)，8.22(2H，d，J＝8.4Hz).
(2)把由(1)得到的(R)-异构体(1.370g)溶解于二氯甲烷(18ml)中，在冰冷下加入三氟乙酸(9ml)，反应1至2小时。反应液减压浓缩，残留物加入甲苯共沸，如此反复3次得到(2S，4S)-2-[(1R)-2-羧基-1-羟基乙基]-4-(4-甲氧基苄基硫)-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷(1.017g)。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3417，2953，1790，1705，1609，1585，1522，1513，1436，1407，1347。
核磁共振谱(400 MHz，CDCl3)δppm：1.67-1.70(1H，m)，2.28-2.54(3H，m)，2.96-3.13(2H，m)，3.73(2H，s)，3.79(3H，s)，3.80-4.15(2H，m)，4.28-4.49(1H，m)，5.18-5.24(2H，m)，6.85(4H，d，J＝8.6Hz)，7.23(2H，d，J＝8.6Hz)，7.47(2H，d，J＝8.4Hz)，8.25(2H，d，J＝8.4H).
(3)把(3R)-3-(4-硝基苄氧基羰基氨基)吡咯烷盐酸盐(775mg)溶解于二甲基甲酰胺(8ml)中，在室温下搅拌，加入N，N-二异丙基乙基胺(1.119ml)和溶解于二甲基甲酰胺(10ml)中的由(2)得到的化合物(1.0167g)溶液，接着依次加入1-羟基苯并三唑(381.7mg)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(689.3mg)、水(1ml)，在此温度下搅拌过夜。把反应液减压浓缩，残留物中加入乙酸乙酯，用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。蒸去溶剂后的残留物用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝1∶10)精制，得到(2S，4S)-2-[(1R)-1-羟基-2-[(3S)-3-(4-硝基苄氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基羰基]乙基]-4-(4-甲氧基苄基)-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷(1.088g)。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3306，2950，1703，1672，1625，1609，1586，1521，1441，1406，1347。
核磁共振谱(400 MHz，CDCl3)δppm：1.94-2.47(7H，m)，3.34-4.31(14H，m)，5.09(4H，m)，6.86(2H，d，J＝8.6Hz)，7.23(2H，d，J＝8.6Hz)，7.36-7.56(4H，m)，8.15-8.28(4H，m).
(4)冰冷下在由(3)得到的化合物(1.088g)中加入苯甲醚(1.1ml)，再加入三氟乙酸(5.44ml)，待溶解后，再加入三氟甲磺酸(0.326ml)，在室温下搅拌30分钟。把反应混合物减压浓缩，残留物用己烷洗涤3次，加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯抽提，无水硫酸镁干燥。蒸去溶剂得标题化合物(911mg)。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3321，1792，1704，1626，1609，1521，1442，1405，1347。
核磁共振谱(400 MHz，CDCl3)δppm：1.76(1H，d，J＝7.0Hz)，1.96-2.55(6H，m)，3.07-3.26(2H，m)，3.44-3.74(4H，m)，3.90-4.33(4H，m)，5.13-5.40(4H，m)，7.41-7.56(4H，m)，8.15-8.26(4H，m).
(参考例60)
(2S，4S)-2-[(1S)-1-羟基-2-[(3S)-3-(4-硝基苄氧基羰基氧基)吡咯烷-1-基羰基]乙基]-4-巯基-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷
(1)用参考例59-(1)所得到的(S)-异构体(914.1mg)进行与参考例59-(2)同样的反应，得到(2S，4S)-2-[(1S)-2-羧基-1-羟基乙基]-4-(甲氧基苄基硫)-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷(678.4mg)。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3392，2955，1787，1709，1680，1610，1585，1523，1512，1433，1406，1347。
核磁共振谱(400 MHz，CDCl3)δppm：1.54-1.65(1H，m)，2.36-2.65(3H，m)，2.96-3.15(2H，m)，3.73(2H，s)，3.79(3H，s)，3.82-4.20(3H，m)，5.21(2H，s)，6.85(2H，d，J＝8.6Hz)，7.13-7.30(2H，m)，7.47(2H，d，J＝8.3Hz)，8.25(2H，d，J＝8.3Hz).
(2)用由(1)得到的化合物(501mg)以与参考例59-(3)同样的方法得到(2S，4S)-2-[(1S)-1-羟基-2-[(3S)-3-(4-硝基苄氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基羰基]乙基]-4-(4-甲氧基苄基)-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷(714.6mg)。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3307，2952，1702，1673，1626，1609，1585，1522，1442，1405，1390，1347。
核磁共振谱(400 MHz，CDCl3)δppm：1.74-2.54(7H，m)，3.48-4.33(14H，m)，5.12-5.25(4H，m)，6.84(2H，d，J＝8.3Hz)，7.23(2H，d，J＝8.3Hz)，7.41-7.57(4H，m)，8.16-8.27(4H，m).
(3)用由(2)得到的化合物(714mg)以与参考例59-(4)同样的方法得到(2S，4S)-2-[(1S)-1-羟基-2-[(3S)-3-(4-硝基苄氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基羰基]乙基]-4-巯基-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷(598mg)。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3320，1703，1624，1609，1521，1444，1404，1347。
核磁共振谱(400 MHz，CDCl3)δppm：1.75-2.70(7H，m)，3.09-3.22(2H，m)，3.36-3.74(4H，m)，4.05-4.44(4H，m)，5.19(4H，s)，7.44-7.57(4H，m)，8.19-8.26(4H，m).
(参考例61)
(2S，4S)-2-[(1R)-1-羟基-2-[4-(4-硝基苄氧基羰基)哌嗪-1-基羰基]乙基]-4-巯基-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷
用与参考例59-(2)、(3)和(4)同样的方法得到标题化合物。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3448，1702，1636，1624，1608，1520，1495，1467，1433，1407，1347。
核磁共振谱(400 MHz，CDCl3)δppm：1.78(1H，d，J＝7.3Hz)，2.00-2.11(1H，m)，2.31-2.51(3H，m)，3.09-3.75(10H，m)，3.44-4.50(3H，m).5.16-5.30(4H，m)，7.52(4H，d，J＝8.3Hz)，8.20-8.27(4H，m).
(参考例62)
(2S，4S)-2-[(1S)-1-羟基-2-[4-(4-硝基苄氧基羰基)哌嗪-1-基羰基]乙基]-4-巯基-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷
用与参考例60-(1)、(2)和(3)同样的方法得到标题化合物。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3448，1702，1636，1608，1521，1495，1465，1435，1407，1347。
核磁共振谱(400 MHz，CDCl3)δppm：1.74-1.94(2H，m)，2.43-2.69(3H，m)，3.10-3.21(2H，m)，3.48-3.72(8H，m)，4.05-4.29(3H，m)，5.21，5.25(4H，s)，7.52(4H，d，J＝8.3Hz)，8.24(4H，d，J＝8.3Hz).
(参考例63)
(2S，4S)-2-[(1R)-1-羟基-2-[(3R)-3-(N-甲基-N-4-硝基苄氧基羰基氨基甲基)吡咯烷-1-基羰基]乙基]-4-巯基-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷
用与参考例59-(2)、(3)和(4)同样的方法得到标题化合物。
(参考例64)
(2S，4S)-2-[(1S)-1-羟基-2-[(3R)-3-(N-甲基-N-4-硝基苄氧基羰基氨基甲基)吡咯烷-1-基羰基]乙基]-4-巯基-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷
用与参考例60-(1)、(2)和(3)同样的方法得到标题化合物。
(参考例65)
(2S，4S)-2-[(1R)-1-羟基-2-[(3S)-3-(N-甲基-N-4-硝基苄氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基羰基]乙基]-4-巯基-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷
用与参考例59-(2)、(3)和(4)同样的方法得到标题化合物。
(参考例66)
(2S，4S)-2-[(1S)-1-羟基-2-[(3S)-3-(N-甲基-N-4-硝基苄氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基羰基]乙基]-4-巯基-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷
用与参考例60-(1)、(2)和(3)同样的方法得到标题化合物。
(参考例67)
(2S，4S)-2-[(1R)-1-羟基-2-[4-[N，N′-双(4-硝基苄氧基羰基)脒基]哌嗪-1-基羰基]乙基]-4-巯基-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷
用与参考例59-(2)、(3)和(4)同样的方法得到标题化合物。
红外吸收光谱(KBr)ν max cm-1：3401，1759，1705，1637，1609，1522，1495，1433，1348，1319。
(参考例68)
(2S，4S)-2-[(1S)-1-羟基-2-[4-[N，N′-双(4-硝基苄氧基羰基)脒基]哌嗪-1-基羰基]乙基]-4-巯基-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷
用与参考例60-(1)、(2)和(3)同样的方法得到标题化合物。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3393，1759，1702，1609，1522，1494，1431，1347，1319。
(参考例69)
(2S，4S)-2-[(1R)-1-羟基-2-[(3S)-3-[2，3-双(4-硝基苄氧基羰基)胍基]吡咯烷-1-基羰基]乙基]-4-巯基-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷
用与参考例59-(2)、(3)和(4)同样的方法得到标题化合物。
(参考例70)
(2S，4S)-2-[(1S)-1-羟基-2-[(3S)-3-[2，3-双(4-硝基苄氧基羰基)胍基]吡咯烷-1-基羰基]乙基]-4-巯基-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷
用与参考例60-(1)、(2)和(3)同样的方法得到标题化合物。
(参考例71)
(2S，4S)-2-[(3S)-3-[(2S)-1-[2，3-二(4-硝基苄氧基羰基)脒基氮杂环丁烷-2-基]羰基氨基]吡咯烷-1-基羰基]-4-巯基-1-(4-硝基苄氧基羰基)吡咯烷
用与参考例31-(1)、(2)、(3)和(4)同样的方法得到标题化合物。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-1：3234，1799，1763，1732，1712，1651，1608，1521。
核磁共振谱(400 MHz，DMSO-d6)δppm：1.54-2.83(6H，m)，3.04-4.57(13H，m)，4.94-5.38(6H，m)，7.42-7.72(6H，m)，8.08-8.30(6H，m)，8.33-8.50(1H，b)，10.42-10.60 (1H，b).
(试验例)
抗菌活性是用冷冻天平板稀释法测定的，求出对于阻止各种病菌发育的最小浓度(μg/ml)。表5列出了结果。表中的比检菌A、B和C为：
A：金黄色葡萄球菌209 P株
B：大肠杆菌NIHJ株
C：绿脓杆菌1001株
〔表5〕
化合物 阻止发育的最小浓度(μg/ml)
比检菌
A B C实施例1的化合物 ≤0.01 ≤0.01 0.1实施例8的化合物 ≤0.01 ≤0.01 0.05实施例12的化合物 ≤0.01 0.02 0.2实施例17的化合物 ≤0.01 ≤0.01 0.05实施例27的化合物 ≤0.01 ≤0.01 0.05实施例49的化合物 ≤0.01 0.02 0.4实施例51的化合物 ≤0.01 0.02 0.2实施例59的化合物 ≤0.01 0.02 0.2实施例60的化合物 ≤0.01 0.02 0.4亚胺培南 ≤0.01 0.05 3.1
上述结果表明本发明化合物具有很强的抗菌活性。
还有，本发明的化合物对脱氢肽酶I及β-内酰胺酶是稳定的，在尿中回收率高。尤其是肾毒性低。
(制剂例1)
胶囊剂
实施例1的化合物 50mg
乳糖 128mg
玉米淀粉 70mg
硬脂酸镁 2mg
250mg
把上述配方的粉末混合并用60目筛网过筛后，取250mg粉末装入3号明胶胶囊就制成胶囊制剂。
(制剂例2)
片剂
实施例1的化合物 50mg
乳糖 126mg
玉米淀粉 23mg
硬脂酸镁 1mg
200mg
把上述配方的粉末混合，用玉米淀粉糊进行湿式造粒、干燥后，用压片机制成每片200mg的片剂。如果需要，此片剂可以包复糖衣。