酰胺衍生物 【技术领域】
本发明涉及新型酰胺衍生物。
背景技术
幽门螺杆菌是近年来从人的胃粘膜上分离得到的革兰氏阴性微需氧菌，并且发表了大量提示其与消化道炎症、溃疡的形成和复发，甚至胃癌有关的报道(Molecular Medicine，31卷，1304-1374页，1994年)。
迄今为止，在消化道溃疡的治疗中一直使用H2阻滞剂或质子泵抑制剂等药物，但由于逐渐揭示了上述感染幽门螺杆菌与胃溃疡的关系，特别是从预防复发的观点出发，逐步开始联合使用克拉霉素和阿莫西林等抗菌药。但是，目前使用的抗菌药中，能够完全除去细菌的非常少，另外由于抗菌谱广，也会影响到肠内细菌等，频繁出现腹泻等副作用。因此，希望能够开发出一种在消化道内抗菌力强、并且对幽门螺杆菌有特异性的抗菌药。
下述式(I)中，R1为苯甲基，R2和R3为氢原子，R4为丙基，X和Y为氧原子的化合物作为受体模型的合成中间体已经记载在论文中(Journal of American Chemical Society，115卷，3548页，1993年)。但是，尚不知道该化合物对幽门螺杆菌显示抗菌活性。
发明公开
本发明人对新型抗幽门螺杆菌药进行了研究，结果发现下述通式表示的化合物对幽门螺杆菌具有优良的抗菌作用，在消化道内能够发挥强效抗菌作用。基于上述发现完成了本发明。
也就是说，本发明提供下述通式(I)表示的酰胺衍生物或其可药用盐、或者它们的溶剂合物或它们的水合物，(上述通式中，R1表示①可以被下述基团取代的C1～C10烷基，这些基团是可以有取代基地C6～C14的芳基、芴基或者可以有取代基的杂环残基，②可以有取代基的C6～C14的芳基，或者③可以有取代基的杂环基团，R2、R3和R4各自独立，表示氢原子或C1～C5的烷基，X表示氧原子或N-R5(R5表示氢原子或C1～C5的烷基)，Y表示氧原子或硫原子。其中，R1为苯甲基，R2和R3为氢原子，R4为丙基，且X和Y为氧原子的化合物除外)。
从另一观点出发，本发明还提供含有选自上述酰胺衍生物及其可药用盐、以及它们的溶剂合物和它们的水合物中的化合物作为有效成分的药物，优选用于消化器官疾病(例如胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、胃癌、十二指肠癌、恶性淋巴瘤和MALT淋巴瘤等)的预防、治疗或防止复发的药物。这些药物优选作为含有作为有效成分的上述化合物以及1或2种以上可药用制剂添加剂的药物组合物提供。另外，这些药物作为抗幽门螺杆菌药，可以用于与感染幽门螺杆菌有关的消化器官疾病的治疗和/或预防。
另外，从另一观点出发，本发明还提供与感染幽门螺杆菌有关的消化器官疾病的治疗方法，包括将选自上述酰胺衍生物及其可药用盐、以及它们的溶剂合物和它们的水合物中的化合物的治疗有效量给与包括人类在内的哺乳动物的步骤；还提供选自上述酰胺衍生物及其可药用盐、以及它们的溶剂合物和它们的水合物中的化合物在制备上述药物中的用途。发明的最佳实施方式
上述通式(I)中，R1定义的C1～C10的烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、异戊基、己基、异己基、庚基、辛基、壬基、癸基等，所述烷基也可以被C6～C14的芳基、芴基或杂环残基取代。取代烷基的C6～C14的芳基如苯基、萘基、蒽基等C6～C14的芳基。取代烷基的杂环残基如呋喃环、二氢呋喃环、四氢呋喃环、吡喃环、二氢吡喃环、四氢吡喃环、苯并呋喃环、二氢苯并呋喃环、异苯并呋喃环、苯并吡喃环、苯并二氢吡喃环、异苯并二氢吡喃环、噻吩环、苯并噻吩环、吡咯环、吡咯啉环、吡咯烷环、咪唑环、咪唑啉环、咪唑烷环、吡唑环、吡唑啉环、吡唑烷环、三唑环、四唑环、吡啶环、吡啶氧化物环、哌啶环、吡嗪环、哌嗪环、嘧啶环、哒嗪环、中氮茚环、吲哚环、二氢吲哚环、异吲哚环、异二氢吲哚环、吲唑环、苯并咪唑环、嘌呤环、喹嗪环、喹啉环、酞嗪环、萘啶环、喹喔啉环、喹唑啉环、噌啉环、蝶啶环、噁唑环、噁唑烷环、异噁唑环、异噁唑烷环、噻唑环、噻唑烷环、异噻唑环、异噻唑烷环、二氧六环、二噻烷环、吗啉环或硫代吗啉环等具有1～4个选自氧原子、硫原子、氮原子的杂原子，且构成环的总原子数为5～10的杂环残基。R1中定义的C6～C14的芳基和杂环基团例如与上述C1～C10烷基的取代基定义相同的基团。
上述定义中的芳基和杂环基团也可以进一步具有1个以上的取代基。芳基和杂环基团的取代基例如氟、氯、溴等卤素原子；甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基等C1～C5的烷基；苯甲基、苯乙基、萘甲基等C7～C15的芳烷基；三氟甲基；甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基等C1～C5的烷氧基；苯甲氧基、苯乙氧基、萘甲氧基等C7～C15的芳烷氧基；亚甲基二氧基、亚乙基二氧基、亚丙基二氧基等C1～C5的亚烷基二氧基；羟基；硝基；乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、戊酰氧基等C2～C6的烷基羰基氧基；羧基；甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基等C2～C6的烷氧基羰基；苯甲氧基羰基、苯乙氧基羰基、萘甲氧基羰基等C7～C15芳烷氧基羰基；氧代基；乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基等C2～C6的烷基羰基；氨基；甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基、异丁氨基、叔丁氨基、戊氨基、异戊氨基等C1～C5的单烷基氨基；二甲基氨基、乙基甲基氨基、二乙基氨基、甲基丙基氨基、二异丙基氨基等C2～C10的二烷基氨基；乙酰氨基、丙酰氨基、异丙酰氨基、丁酰氨基、戊酰氨基等C2～C6的烷基羰基氨基；甲氧羰基氨基、乙氧羰基氨基、丙氧羰基氨基、异丙氧羰基氨基、丁氧羰基氨基、异丁氧羰基氨基、叔丁氧羰基氨基、戊氧羰基氨基等C2～C6的烷氧羰基氨基；苯甲氧羰基氨基、苯乙氧羰基氨基、萘甲氧羰基氨基等C7～C15的芳烷氧羰基氨基；氨基甲酰基；甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、丙基氨基甲酰基、丁基氨基甲酰基、叔丁基氨基甲酰基、戊基氨基甲酰基等C2～C6的烷基氨基甲酰基和苯基、萘基等C6～C12的芳基等。
R1优选能够被可以有取代基的C6～C14的芳基或者可以有取代基的杂环残基取代的C1～C10的烷基。更优选能够被可以有取代基的C6～C14的芳基或者可以有取代基的杂环残基取代的C1～C5的烷基，更优选能够被可以有取代基的C6～C14的芳基或者可以有取代基的杂环残基取代的甲基。本发明的R1特别优选被可以有取代基的C6～C14的芳基取代的甲基或者被可以有取代基的杂环残基取代的甲基。
R2、R3和R4各自独立，表示氢原子或C1～C5的烷基。R2、R3和R4定义的C1～C5的烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、异戊基等。R2和R3优选氢原子。另外，R4优选烷基，更优选甲基。
X表示氧原子或N-R5(R5表示氢原子或C1～C5的烷基)。R5定义的C1～C5的烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、异戊基等。X优选氧原子或N-H。
Y表示氧原子或硫原子。Y优选氧原子。
本发明中，优选的化合物例如R2和R3为氢原子，X为氧原子或N-H，Y为氧原子的化合物或其可药用盐、或它们的溶剂合物或它们的水合物。更优选的化合物例如R1为被可以有取代基的C6～C14的芳基或杂环残基取代的甲基，R2和R3为氢原子，R4为甲基，X为氧原子或N-H，Y为氧原子的化合物或其可药用盐、或者它们的溶剂合物或它们的水合物。
特别优选的化合物，例如选自N’-甲基-3-(2-氯苯甲氧基羰基氨基)苯甲酰胺、N’-甲基-3-(4-氯苯甲氧基羰基氨基)苯甲酰胺、N’-甲基-3-(2，3-二氯苯甲氧基羰基氨基)苯甲酰胺、N’-甲基-3-(2，6-二氯苯甲氧基羰基氨基)苯甲酰胺、N’-甲基-3-(2-溴苯甲氧基羰基氨基)苯甲酰胺、N’-甲基-3-(2-甲基苯甲氧基羰基氨基)苯甲酰胺、N’-甲基-3-(3-甲基苯甲氧基羰基氨基)苯甲酰胺、N’-甲基-3-(4-甲基苯甲氧基羰基氨基)苯甲酰胺、N’-甲基-3-(1-萘基甲氧基羰基氨基)苯甲酰胺和N’-甲基-3-(2-萘基甲氧基羰基氨基)苯甲酰胺中的化合物或其可药用盐、或者它们的溶剂合物或它们的水合物。
上述通式(I)表示的本发明酰胺衍生物能够形成可药用盐。所述盐具体例如，存在酸性基团时，可以形成锂盐、钠盐、钾盐、镁盐、钙盐等金属盐，或者铵盐、甲基铵盐、二甲基铵盐、三甲基铵盐、二环己基铵盐等铵盐；存在碱性基团时，可以形成盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等无机酸盐，或者甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、乙酸盐、丙酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、枸橼酸盐、苯甲酸盐、杏仁酸盐、桂皮酸盐、乳酸盐等有机酸盐。另外，上述通式(I)表示的本发明酰胺衍生物也能够作为溶剂合物或水合物存在。
对于上述通式(I)表示的本发明酰胺衍生物中存在的手性碳的立体化学，能够分别独立地得到(R)体、(S)体或(RS)体。
上述通式(I)表示的本发明酰胺衍生物的具体例子如下述表-1所示的化合物。
表-1
表-1(续)
表-1(续)
表-1(续)
表-1(续)
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表-1(续)
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表-1(续)
表-1(续)
表-1(续)
表-1(续)
以下说明本发明化合物的制备方法。上述通式(I)表示的化合物例如可以按照下述方法制备。制备方法1(上述通式中，R1、R2、R3和R4与上述定义相同。)
将上述通式(II)表示的醇衍生物溶解在乙腈、二氯甲烷、氯仿等惰性溶剂中，在三乙胺、吡啶等碱存在的条件下，与碳酸二(N-琥珀酰亚氨基(イミジル))反应，得到制备中间体——不对称碳酸酯(III)。其次将该化合物(III)溶解在二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜等极性溶剂中，在三乙胺、吡啶等碱存在的条件下，与上述通式(IV)表示的苯胺衍生物反应，得到上述通式(V)表示的化合物(通式(I)中，X和Y同时为氧原子的化合物)。制备方法2(上述通式中，R1、R2、R3、R4和Y如上述定义。)
将上述通式(VI)表示的异氰酸酯衍生物溶解在乙腈、二氯甲烷、氯仿等惰性溶剂中，与上述通式(IV)表示的苯胺衍生物反应，得到上述通式(VII)表示的化合物(通式(I)中，X为NH基的化合物)。
上述一系列操作过程中，有时有必要进行官能团的保护、脱保护，这时保护基可以选择适于该官能团的，实验操作也可以使用文献中公知的方法进行。
临床上应用本发明化合物时，治疗上有效的成分相对于载体成分的比例可以在1重量％至90重量％之间变动。本发明化合物可以制成颗粒剂、细粒剂、散剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、糖浆剂、乳剂、悬浊剂或溶液剂等剂型口服给药，也可以作为注射剂静脉给药、肌肉给药或皮下给药。另外，也可以作为栓剂使用。另外，也可以制成注射用粉末，在使用时经配制后使用。为了配制本发明的药物，可以使用适于经口、经肠、非口服的药用有机或无机、固体或液体的载体或稀释剂。制备固体制剂时使用的赋形剂可以使用乳糖、蔗糖、淀粉、滑石、纤维素、糊精、高龄土、碳酸钙等。用于口服给药的液体制剂，即乳剂、糖浆剂、悬浊剂、溶液剂等含有常用的惰性稀释剂，如水或植物油。这些制剂也可以含有除惰性稀释剂以外的助剂，如润湿剂、悬浊助剂、甜味剂、芳香剂、染色剂或防腐剂等。制成液体制剂后，也可以使之被包含在明胶等能吸收的物质的胶囊中。制备非口服给药的制剂，即注射剂、栓剂等情况下使用的溶剂或悬浊剂如水、丙二醇、聚乙二醇、苯甲醇、油酸乙酯、卵磷脂等。用于栓剂的基质如可可脂、乳化可可脂、月桂酸甘油酯、V型(ゥィテップ)溶胶等。制剂的制备方法可以采用常规方法。
临床给药量，在通过口服给药使用的场合，对于成人本发明化合物一般1日的量为O.01～5000mg，更优选根据年龄、病情、症状适当增减。上述1日量的本发明药物可以1日1次，或者经过适当间隔在1日内分2次或3次给药，也可以间断给药。
另外，作为注射剂使用的场合，对于成人优选本发明化合物连续给与或间断给与1日量O.001～100mg。实施例
以下结合实施例更详细地进行说明，但只要不超出本发明的要旨，本发明并不受这些实施例的任何限制。实施例1 N’-甲基-3-(4-甲基苯甲氧基羰基氨基)苯甲酰胺(表-1的51号化合物)的制备
将4-甲基苯甲醇307mg和碳酸二(N-琥珀酰亚氨基)966mg溶解在二氯甲烷20ml中，加入三乙胺0.70ml，室温下搅拌4小时后，加入水。用二氯甲烷萃取水层，依次用饱和食盐水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水、2N盐酸水溶液、饱和食盐水洗涤后，加入硫酸镁干燥。过滤除去干燥剂后，浓缩滤液，得到中间体N-(4-甲基苯甲氧基羰基氧基)琥珀酰亚胺664mg。
将其中的610mg溶解在二甲基甲酰胺2ml中，加入3-氨基苯甲酰基甲酰胺313mg和三乙胺0.32ml，室温下搅拌过夜后，过滤生成的不溶物，同时加入到水15ml中。从滤液中过滤生成的晶体，用水洗涤，得到粗晶体。将其干燥后，加入到乙酸乙酯8ml中，加热回流10分钟。冷却至室温后过滤，用乙酸乙酯洗涤，得到目的产物167mg。收率27％。熔点：167-168℃IR(KBr，cm-1)：3322，1738，1622，1557.NMR(DMSO-d6，δ)：2.28(s，3H)，2.74(d，J＝4.6Hz，3H)，5.09(s，2H)，7.17(d，J＝7.9Hz，2H)，7.23-7.42(m，4H)，7.54(d，J＝6.5Hz，1H)，7.91(s，1H)，8.31(d，J＝4.6Hz，1H)，9.82(s，1H).
按照与实施例1相同的方法，合成实施例2～实施例18及实施例22的化合物。下面记录它们的物理参数。实施例2 N’-甲基-3-(2-氟苯甲氧基羰基氨基)苯甲酰胺(表-1的17号化合物)的制备熔点：189-190℃IR(KBr，cm-1)：3341，3291，1730，1622，1557.NMR(DMSO-d6，δ)：2.76(d，J＝4.2Hz，3H)，5.22(s，2H)，7.20-7.45(m，5H)，7.50-7.60(m，2H)，7.94(s，1H)，8.36(d，J＝4.2Hz，1H)，9.93(s，1H).实施例3 N’-甲基-3-(4-氟苯甲氧基羰基氨基)苯甲酰胺(表-1的21号化合物)的制备熔点：153℃IR(KBr，cm-1)：3304，1732，1626，1613，1559.NMR(DMSO-d6，δ)：2.76(d，J＝3.4Hz，3H)，5.15(s，2H)，7.23(dd，J＝8.6Hz，8.6Hz，2H)，7.35(dd，J＝7.7Hz，7.4Hz，1H)，7.42(d，J＝7.4Hz，1H)，7.49(dd，J＝8.6Hz，8.6Hz，2H)，7.57(d，J＝7.7Hz，1H)，7.94(s，1H)，8.36(d，J＝3.4Hz，1H)，9.90(s，1H).实施例4 N’-甲基-3-(2-氯苯甲氧基羰基氨基)苯甲酰胺(表-1的23号化合物)的制备熔点：168℃IR(KBr，cm-1)：3329，3289，1728，1622，1559.NMR(DMSO-d6，δ)：2.74(d，J＝4.4Hz，3H)，5.23(s，2H)，7.27-7.43(m，4H)，7.43-7.60(m，3H)，7.93(s，1H)，8.30(d，J＝4.4Hz，1H)，9.94(s，1H).实施例5 N’-甲基-3-(4-氯苯甲氧基羰基氨基)苯甲酰胺(表-1的27号化合物)的制备熔点：155-156℃IR(KBr，cm-1)：3351，3299，1734，1624.1557.NMR(DMSO-d6，δ)：2.74(d，J＝4.5Hz，3H)，5.14(s，2H)，7.25-7.43(m，6H)，7.55(d，J＝8.3Hz，1H)，7.91(s，1H)，8.32(d，J＝4.5Hz，1H)，9.88(s，1H).实施例6 N’-甲基-3-(2，3-二氯苯甲氧基羰基氨基)苯甲酰胺(表-1的29号化合物)的制备熔点：167-168℃IR(KBr，cm-1)：3401，3258，1744.1711，1649，1561.NMR(DMSO-d6，δ)：2.74(d，J＝4.4Hz，3H)，5.26(s，2H)，7.25-7.43(m，3H)，7.50-7.60(m，2H)，7.64(d，J＝8.0Hz，1H)，7.93(s，1H)，8.32(d，J＝4.4Hz，1H)，9.97(s，1H).实施例7 N’-甲基-3-(2，6-二氯苯甲氧基羰基氨基)苯甲酰胺(表-1的35号化合物)的制备熔点：219-220℃IR(KBr，cm-1)：3380，3241，1717，1651，1562.NMR(DMSO-d6，δ)：2.74(d，J＝4.3Hz，3H)，5.35(s，2H)，7.25-7.60(m，6H)，7.92(s，1H)，8.35(d，J＝4.3Hz，1H)，9.92(s，1H).实施例8 N’-甲基-3-(2-溴苯甲氧基羰基氨基)苯甲酰胺(表-1的41号化合物)的制备熔点：163-164℃IR(KBr，cm-1)：3324，1728，1622，1559.NMR(DMSO-d6，δ)：2.73(d，J＝4.0Hz，3H)，5.19(s，2H)，7.24-7.75(m，7H)，7.93(s，1H)，8.35(d，J＝4.0Hz，1H)，9.98(s，1H).实施例9 N’-甲基-3-(2-甲基苯甲氧基羰基氨基)苯甲酰胺(表-1的47号化合物)的制备熔点：163℃IR(KBr，cm-1)：3358，3312，1734，1622，1557.NMR(DMSO-d6，δ)：2.35(s，3H)，2.76(d，J＝4.4Hz，3H)，5.17(s，2H)，7.18-7.35(m，3H)，7.35-7.45(m，3H)，7.57(d，J＝7.7Hz，1H)，7.94(s，1H)，8.37(d，J＝4.4Hz，1H)，9.89(s，1H).实施例10 N’-甲基-3-(3-甲基苯甲氧基羰基氨基)苯甲酰胺(表-1的49号化合物)的制备熔点：155℃IR(KBr，cm-1)：3343，3279，1736，1624，1559.NMR(DMSO-d6，δ)：2.32(s，3H)，2.76(d，J＝4.2Hz，3H)，5.12(s，2H)，7.10-7.45(m，6H)，7.57(d，J＝8.0Hz，1H)，7.94(s，1H)，8.36(d，J＝4.2Hz，1H)，9.89(s，1H).实施例11 N’-甲基-3-(4-异丙基苯甲氧基羰基氨基)苯甲酰胺(表-1的57号化合物)的制备熔点：189-190℃IR(KBr，cm-1)：3380，3235，1709，1647，1561.NMR(DMSO-d6，δ)：1.19(d，J＝6.8Hz，6H)，2.76(d，J＝3.9Hz，3H)，2.88(m，1H)，5.12(s，2H)，7.20-7.40(m，6H)，7.57(d，J＝7.7Hz，1H)，7.93(s，1H)，8.35(d，J＝3.9Hz，1H)，9.87(s，1H).实施例12 N’-甲基-3-(2-甲氧基苯甲氧基羰基氨基)苯甲酰胺(表-1的61号化合物)的制备熔点：173℃IR(KBr，cm-1)：3341，3266，1726，1624，1561.NMR(DMSO-d6，δ)：2.76(d，J＝4.0Hz，3H)，3.82(s，3H)，5.14(s，2H)，6.99(dd、J＝7.4Hz，7.4Hz，1H)，7.04(d、J＝8.2Hz，1H)，7.28-7.42(m，4H)，7.56(d、J＝8.2Hz，1H)，7.94(s，1H)，8.36(d，J＝4.0Hz，1H)，9.89(s，1H).实施例13 N’-甲基-3-(4-甲氧基苯甲氧基羰基氨基)苯甲酰胺(表-1的65号化合物)的制备熔点：158-159℃IR(KBr，cm-1)：3331，3295，1730，1613，1555.NMR(DMSO-d6，δ)：2.74(d，J＝4.3Hz，3H)，3.73(s，3H)，5.06(s，2H)，6.92(d、J＝8.2Hz，2H)，7.20-7.40(m，4H)，7.54(d，J＝7.7Hz，1H)，7.90(s，1H)，8.30(d，J＝4.3Hz，1H)，9.78(s，1H).实施例14 N’-甲基-3-(4-氯-2-硝基苯甲氧基羰基氨基)苯甲酰胺(表-1的77号化合物)的制备熔点：193℃IR(KBr，cm-1)：3366，3248，1717，1624，1562，1537.NMR(DMSO-d6，δ)：2.76(d，J＝3.3Hz，3H)，5.48(s，2H)，7.36(dd，J＝7.8Hz，7.8Hz，1H)，7.44(d、J＝7.8Hz，1H)，7.58(d，J＝7.8Hz，1H)，7.77(d，J＝8.1Hz，1H)，7.90-7.98(m，2H)，8.23(s，1H)，8.35(d，J＝3.3Hz，1H)，10.04(s，1H).实施例15 N’-甲基-3-(1-萘基甲氧基羰基氨基)苯甲酰胺(表-1的81号化合物)的制备熔点：228-229℃IR(KBr，cm-1)：3353，3285，1730，1626，1555.NMR(DMSO-d6，δ)：2.76(d，J＝4.4Hz，3H)，5.64(s，2H)，7.30-7.45(m，2H)，7.50-7.70(m，5H)，7.90-8.03(m，3H)，8.12(d，J＝7.6Hz，1H)，8.38(d，J＝4.4Hz，1H)，9.87(s，1H).实施例16 N’-甲基-3-(2-萘基甲氧基羰基氨基)苯甲酰胺(表-1的89号化合物)的制备熔点：157-158℃IR(KBr，cm-1)：3314，1699，1642，1589，1539.NMR(DMSO-d6，δ)：2.76(d，J＝4.8Hz，3H)，5.32(s，2H)，7.23-7.42(m，2H)，7.42-7.60(m，4H)，7.82-7.98(m，5H)，8.32(d，J＝4.8Hz，1H)，9.90(s，1H).实施例17 N’-甲基-3-(5-芴基甲氧基羰基氨基)苯甲酰胺(表-1的99号化合物)的制备熔点：217℃IR(KBr，cm-1)：3349，3289，1730，1624，1586，1557.NMR(DMSO-d6，δ)：2.76(d，J＝4.2Hz，3H)，4.32(t，J＝6.6Hz，1H)，4.48(d，J＝6.6Hz，2H)，7.25-7.50(m，6H)，7.59(m，1H)，7.76(d，J＝7.2Hz，2H)，7.92(d，J＝7.2Hz，2H)，7.93(s，1H)，8.37(d，J＝4.2Hz，1H)，9.87(s，1H).实施例18 N’-甲基-3-(苯氧基羰基氨基)苯甲酰胺(表-1的181号化合物)的制备熔点：193℃IR(KBr，cm-1)：3401，3268，1753，1624，1555.NMR(DMSO-d6，δ)：2.77(d，J＝3.6Hz，3H)，7.20-7.35(m，3H)，7.35-7.45(m，4H)，7.49(d，J＝7.8Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.99(s，1H)，10.38(s，1H).实施例19 1-(3-甲基氨基甲酰基苯基)-3-苯基脲(表-1的182号化合物)的制备
将苯基异氰酸酯209mg和3-氨基苯甲酰基甲酰胺239mg溶解在二甲基甲酰胺2ml中，室温下搅拌6小时后，加入稀盐酸15ml。过滤生成的晶体，用水洗涤，得到粗晶体。将其减压干燥后，加入到乙酸乙酯8ml中，加热回流10分钟。冷却至室温后过滤，用乙酸乙酯洗涤，得到目的产物386mg。收率90％。熔点：209-210℃IR(KBr，cm-1)：3328，3279，1699，1626，1557.NMR(DMSO-d6，δ)：2.75(d，J＝4.1Hz，3H)，6.95(dd，J＝7.3Hz，7.3Hz，1H)，7.20-7.45(m，6H)，7.57(d，J＝7.7Hz，1H)，7.86(s，1H)，8.37(d，J＝4.1Hz，1H)，8.67(s，1H)，8.79(s，1H).
按照与实施例19相同的方法，合成实施例20及实施例21的化合物。下面记录它们的物理参数。实施例20 3-苯甲基-1-(3-甲基氨基甲酰基苯基)脲(表-1的5号化合物)的制备熔点：189-190℃IR(KBr，cm-1)：3366，3333，1640，1559.NMR(DMSO-d6，δ)：2.73(d，J＝4.4Hz，3H)，4.28(d，J＝5.9Hz，2H)，6.62(t，J＝5.9Hz，1H)，7.15-7.40(m，7H)，7.54(d，J＝7.3Hz，1H)，7.79(s，1H)，8.28(d，J＝4.4Hz，1H)，8.66(s，1H).实施例21 3-苯甲基-1-(3-甲基氨基甲酰基苯基)硫脲(表-1的6号化合物)的制备熔点：199℃IR(KBr，cm-1)：3343，3246，3069，1630，1584，1528.NMR(DMSO-d6，δ)：2.76(d，J＝4.5Hz，3H)，4.72(d，J＝5.4Hz，2H)，7.20-7.40(m，6H)，7.45-7.60(m，2H)，7.81(s，1H)，8.20(s，1H)，8.36(d，J＝4.5Hz，1H)，9.65(s，1H).实施例22 N’-甲基-3-(2-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑基))乙氧基羰基氨基)苯甲酰胺(表-1的233号化合物)的制备熔点：207℃IR(KBr，cm-1)：3362，1734，1636，1591，1533.NMR(DMSO-d6，δ)：2.48(s，3H)，2.76(d，J＝4.2Hz，3H)，4.47(t，J＝4.8Hz，2H)，4.61(t，J＝4.8Hz，2H)，7.34(dd，J＝7.7Hz，7.5Hz，1H)，7.43(d，J＝7.5Hz，1H)，7.55(d，J＝7.7Hz，1H)，7.85(s，1H)，8.05(s，1H)，8.34(d，J＝4.4Hz，1H)，9.76(s，1H). 实验例1 抗幽门螺杆菌活性的测定
将含有牛胎儿血清10％的脑心浸剂(brain heart infusion)培养基(Difco公司制)5ml分别注入试管中，接种由人体分离出的幽门螺杆菌31A株(由东京都立卫星研究所 微生物部 细菌第一研究科购得)，在微好氧条件下(氧5％、二氧化碳10％、氮85％)、37℃下振荡培养48小时。
接着将该培养液接种至含牛胎儿血清10％的脑心浸剂培养基上达到5％，添加10％用二甲基亚砜溶解的被测化合物，在微好氧条件下，在37℃下，振荡培养48小时后，考察幽门螺杆菌的发育状况。活性用可见抑制发育的最低浓度(最小抑制发育浓度：MIC)表示。其结果如表-2所示。
表-2 抗幽门螺杆菌活性 实施例编号的化合物 (表-1的化合物编号) MIC(μg/ml) 1(No.51) 0.10 2(No.17) 0.78 3(No.21) 0.78 4(No.23) 0.39 5(No.27) 0.20 6(No.29) 0.20 7(No.35) 0.20 8(No.41) 0.39 9(No.47) 0.39 10(No.49) 0.39 11(No.57) 0.78 12(No.61) 0.78 13(No.65) 0.78 15(No.81) 0.05 16(No.89) 0.10 20(No.5) 1.56
由表-2可以看出，本发明化合物对幽门螺杆菌具有强效的抑制活性。实验例2 制剂例(1)片剂
将下述成分按照常规方法混合，采用常用的装置打片。
实施例1的化合物 100mg
微晶纤维素 180mg
玉米淀粉 300mg
乳糖 600mg
硬脂酸镁 15mg(2)软胶囊剂
将下述成分按照常规方法混合，充填至软胶囊中。
实施例1的化合物 100mg
橄榄油 900mg
卵磷脂 60mg工业实用性
由于本发明的化合物对幽门螺杆菌显示强效的抗菌活性，因此作为胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、胃癌、十二指肠癌、胃的恶性淋巴瘤的预防或治疗药，以及防止胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡复发的药物是有用的。