技术领域
本发明涉及萘丁美酮的制备方法。具体涉及一种萘丁美酮合成过程中催化还原法制 备中间体3-烷氧羰基-4-(6-甲氧基-2-萘基)丁-2-酮的改进方法。
背景技术
萘丁美酮又叫萘普酮，化学名为4-(6-甲氧基-2-萘基)-2-丁酮，是英国Beecham公 司研究开发得一种非甾体抗炎药，于上世纪80年代初上市，对风湿性及类风湿性关节炎 等有较好的缓解作用，与广谱抗炎药萘普生作用相当，且因分子内不带有羰基，对胃肠道 刺激很小，在临床上得到较高评价。近年国内外市场需求量连年大幅度增长，发展前景十 分乐观。
萘丁美酮的合成路线报道较多，目前通常采用6-甲氧基-2-萘甲醛为初始原料与乙酰 乙酸酯缩合，再以钯炭为催化剂进行催化还原得到萘丁美酮(美国专利申请US4247709 和US4061779；J.Med.Chem.1978，21：1260；中国医药工业杂志1990，21(3)：194)， 该方法虽然步骤较少，但采用钯炭作催化剂，钯炭存在着本身价格昂贵，选择性较差等缺 陷，且在国内工业中钯炭的制备、使用和回收循环等工艺不成熟、不专业、不系统、稳定 性较差，致使钯炭在生产中所占成本较高，因而不利于工业化生产。
另有报道采用6-甲氧基-2-萘乙酮或6-甲氧基-2-溴甲基萘为原料，与乙酰乙酸酯或丙 酮反应，再以钯炭为催化剂进行催化还原得到萘丁美酮(美国专利申请US4221741；英国 专利申请BR8201004；加拿大专利申请CA1049039)，这些方法还带有工艺复杂、操作繁 琐，与乙酰乙酸酯或丙酮反应时选择性较差、反应收率低以及成本高等缺点，难以实现大 规模工业生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种萘丁美酮的制备方法，该方法对现有制备方法中催化还原 法制备中间体3-烷氧羰基-4-(6-甲氧基-2-萘基)丁-2-酮步骤进行改进，以克服现有技术中存 在的催化剂价格昂贵，选择性差、不稳定、生产成本高以及纯化方法复杂等缺陷。
本发明方法的特点在于催化还原制备中间体3-烷氧羰基-4-(6-甲氧基-2-萘基)丁-2-酮 时，采用Raney-Ni Wn(n＝2～7)、Raney Cu或Raney Co作为催化剂。
本发明方法包括以下步骤：以6-甲氧基-2-萘甲醛为初始原料，与乙酰乙酸酯缩合生 成3-烷氧羰基-4-(6-甲氧基-2-萘基)丁-2-烯-2-酮(III)，在有机溶剂中催化氢化制得3-烷氧 羰基-4-(6-甲氧基-2-萘基)丁-2-酮(II)，酸解得到萘丁美酮(I)粗品，经无水乙醇重结晶 纯化得到合格纯品。
本发明方法的反应路线如下：
本发明在催化氢化制备中间体3-烷氧羰基-4-(6-甲氧基-2-萘基)丁-2-酮时，采用 Raney-Ni Wn(n＝2～7)、Raney Cu或Raney Co作为催化剂，其中优选Raney-Ni Wn(n ＝2～7)，催化剂的用量为3-烷氧羰基-4-(6-甲氧基-2-萘基)丁-2-烯-2-酮用量的5—10％(重 量比)。
催化氢化反应时，压力和温度对产品的收率均有影响，压力太大，温度过高，容易导 致羰基被还原，生成副产物多；但压力太小温度太低，反应速度慢，反应周期加长。本发 明中合适的催化氢化压力为0.1～4.0MPa(表压)，其中优选0.1～1.0MPa(表压)；适宜的 温度为20～100℃，其中优选20～60℃；催化氢化反应时间为2-20小时，优选为2—5小 时；溶剂可选用C1—C8醇类(如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇等)；酯类(如乙酸丁酯、 乙酸乙酯等)；苯及取代苯类(如甲苯、二甲苯等)；烷烃类(环己烷、正己烷、石油醚、 低沸点溶剂油等)或以上溶剂的混合物，其中优选甲醇、乙醇或正丁醇。有机溶剂与3- 烷氧羰基-4-(6-甲氧基-2-萘基)丁-2-烯-2-酮的用量比为1～5ml：1g。
有益效果
1、利用本发明方法制备萘丁美酮的具有产率高(两步总产率达到80％以上)，产品 纯度高等优点。
2、本发明方法所采用的原料易得、成本低，所用的催化剂价廉、选择性好，操作工 艺简单、可靠、高效且反应条件温和、对设备的腐蚀性小，可用于工业化及商业化生产并 具有生产成本优势。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明方法作进一步阐述，但不限制本发明：
实施例1
将80g 6-甲氧基-2-萘甲醛，56g乙酰乙酸甲酯溶于350ml环己烷，加入苯乙酸哌啶盐 5g，回流5小时，蒸去溶剂，残留物中加入160ml甲醇结晶，过滤，干燥得3-甲氧羰基-4-(6- 甲氧基-2-萘基)丁-2-烯-2-酮110g，产率90％。
在500ml容量的高压反应釜中，加入60g 3-甲氧羰基-4-(6-甲氧基-2-萘基)丁-2-烯-2- 酮，6g Raney Ni(W-2)，300ml甲醇，用H2置换釜内空气三次，加氢至表压1.0Mpa，温度 40℃，连续加氢，维持反应压力不变，反应15小时，TLC检测跟踪至反应完全，过滤， 滤液中加入100ml盐酸，回流水解5小时，冷却，析出产品，过滤得粗品，无水乙醇重结 晶，过滤，干燥，得到白色晶体性粉末萘丁美酮42.3g。总产率达到87.6％，mp79.5～81 ℃，GC含量≥99％。
实施例2
根据实施例1所述的方法制备得到3-甲氧羰基-4-(6-甲氧基-2-萘基)丁-2-烯-2-酮，在 500ml容量的高压反应釜中，加入60g 3-甲氧羰基-4-(6-甲氧基-2-萘基)丁-2-烯-2-酮，6g Raney Ni(W-2)，280ml甲醇，用H2置换釜内空气三次，加氢至表压0.1Mpa，温度40℃， 连续加氢，维持反应压力不变，反应约20小时，TLC检测跟踪至反应完全，过滤，滤液 中加入100ml盐酸，回流水解5小时，冷却，析出产品，过滤得粗品，无水乙醇重结晶， 过滤，干燥，得到白色晶体性粉末萘丁美酮39.5g，总产率为81.8％，GC含量≥99％。
实施例3
根据实施例1所述的方法制备得到3-甲氧羰基-4-(6-甲氧基-2-萘基)丁-2-烯-2-酮，在 500ml容量的高压反应釜中，加入60g 3-甲氧羰基-4-(6-甲氧基-2-萘基)丁-2-烯-2-酮，6g Raney Ni(W-2)，150ml乙酸丁酯与120ml甲苯，用H2置换釜内空气三次，加氢至表压为 3.0Mpa，温度40℃，连续加氢，维持反应压力不变，反应约8小时，TLC检测跟踪至反应 完全，过滤，滤液中加入100ml盐酸，回流水解5小时，冷却，析出产品，过滤得粗品， 无水乙醇重结晶，过滤，干燥，得到白色晶体性粉末萘丁美酮38.6g，总产率为80％，GC 含量≥99％。
实施例4
根据实施例1所述的方法制备得到3-甲氧羰基-4-(6-甲氧基-2-萘基)丁-2-烯-2-酮，在 500ml容量的高压反应釜中，加入60g 3-甲氧羰基-4-(6-甲氧基-2-萘基)丁-2-烯-2-酮，6g Raney Ni(w-2)，300ml甲醇，用H2置换釜内空气三次，加氢至表压1.0Mpa，温度25℃， 连续加氢，维持反应压力不变，反应20小时，TLC检测跟踪至反应完全，过滤，滤液中 加入100ml盐酸，回流水解5小时，冷却，析出产品，过滤得粗品，无水乙醇重结晶，过 滤，干燥，得到白色晶体性粉末萘丁美酮39.6g，总产率为82％，GC含量≥99％
实施例5
根据实施例1所述的方法制备得到3-甲氧羰基-4-(6-甲氧基-2-萘基)丁-2-烯-2-酮，在 500ml容量的高压反应釜中，加入60g 3-甲氧羰基-4-(6-甲氧基-2-萘基)丁-2-烯-2-酮，6g Raney Ni(W-2)，260ml甲苯，用H2置换釜内空气三次，加氢至表压1.0Mpa，温度80℃， 连续加氢，维持反应压力不变，反应约10小时，TLC检测跟踪至反应完全，滤液中加入 100ml盐酸，回流水解5小时，冷却，析出产品，过滤得粗品，无水乙醇重结晶，过滤， 干燥，得到白色晶体性粉末萘丁美酮38.5g，总产率为80％，GC含量≥99％。
实施例6
根据实施例1所述的方法制备得到3-甲氧羰基-4-(6-甲氧基-2-萘基)丁-2-烯-2-酮，在 500ml容量的高压反应釜中，加入60g 3-甲氧羰基-4-(6-甲氧基-2-萘基)丁-2-烯-2-酮，5g Raney Ni(W-4)，300ml甲醇，用H2置换釜内空气三次，加氢至表压1.0Mpa，温度30℃， 连续加氢，维持反应压力不变，反应5小时，TLC检测跟踪至反应完全，过滤，滤液中加 入100ml盐酸，回流水解5小时，冷却，析出产品，过滤得粗品，无水乙醇重结晶，过滤， 干燥，得到白色晶体性粉末萘丁美酮39.0g，总产率为81％，GC含量≥99％。
实施例7
根据实施例1所述的方法制备得到3-甲氧羰基-4-(6-甲氧基-2-萘基)丁-2-烯-2-酮，在 500ml容量的高压反应釜中，加入60g 3-甲氧羰基-4-(6-甲氧基-2-萘基)丁-2-烯-2-酮，6g Raney Ni(W-6)，300ml甲醇，用H2置换釜内空气三次，加氢至表压0.1Mpa，温度25℃， 连续加氢，维持反应压力不变，反应约5小时，TLC检测跟踪至反应完全，过滤，滤液中 加入100ml盐酸，回流水解5小时，冷却，析出产品，过滤得粗品，无水乙醇重结晶，过 滤，干燥，得到白色晶体性粉末萘丁美酮39.0g，总产率为81％，GC含量≥99％。
实施例8
根据实施例1所述的方法制备得到3-甲氧羰基-4-(6-甲氧基-2-萘基)丁-2-烯-2-酮，在 500ml容量的高压反应釜中，加入60g3-甲氧羰基-4-(6-甲氧基-2-萘基)丁-2-烯-2-酮，4g Raney Ni(W-7)，300ml甲醇，用H2置换釜内空气三次，加氢至表压0.1Mpa，反应温度30 ℃，连续加氢，维持反应压力不变，反应约2小时，TLC检测跟踪至反应完全，过滤，滤 液中加入100ml盐酸，回流水解5小时，冷却，析出产品，过滤得粗品，无水乙醇重结晶， 过滤，干燥，得到白色晶体性粉末萘丁美酮39.0g，总产率为81％，GC含量≥99％。
实施例9
根据实施例1所述的方法制备得到3-甲氧羰基-4-(6-甲氧基-2-萘基)丁-2-烯-2-酮，在 500ml容量的高压反应釜中，加入60g 3-甲氧羰基-4-(6-甲氧基-2-萘基)丁-2-烯-2-酮，3g Raney Ni(W-7)，260ml乙酸丁酯，用H2置换釜内空气三次，加氢至表压1.0Mpa，反应温 度40℃，连续加氢，维持反应压力不变，反应约15小时，TLC检测跟踪至反应完全，过 滤，滤液中加入100ml盐酸，回流水解5小时，冷却，析出产品，过滤得粗品，无水乙醇 重结晶，过滤，干燥，得到白色晶体性粉末萘丁美酮39.0g，总产率为81％，GC含量≥99 ％。
实施例10
根据实施例1所述的方法制备得到3-甲氧羰基-4-(6-甲氧基-2-萘基)丁-2-烯-2-酮，在 500ml容量的高压反应釜中，加入60g 3-甲氧羰基-4-(6-甲氧基-2-萘基)丁-2-烯-2-酮，6g Raney Cu，300ml甲醇，用H2置换釜内空气三次，加氢至表压2.0Mpa，温度60℃，连续 加氢，维持反应压力不变，反应约20小时，TLC检测跟踪至反应完全，过滤，滤液中加 入100ml盐酸，回流水解5小时，冷却，析出产品，过滤得粗品，无水乙醇重结晶，过滤， 干燥，得到白色晶体性粉末萘丁美酮38.6g，总产率达到73％，mp79.5～81℃，GC含量 ≥99％。
实施例11
根据实施例1所述的方法制备得到3-甲氧羰基-4-(6-甲氧基-2-萘基)丁-2-烯-2-酮，在 500ml容量的高压反应釜中，加入60g 3-甲氧羰基-4-(6-甲氧基-2-萘基)丁-2-烯-2-酮，6g新 鲜RaneyNi W2，300ml甲醇，常压通入氢气，温度40℃，连续加氢，反应约5小时，TLC 检测，TLC检测跟踪至反应完全，过滤，滤液中加入100ml盐酸，回流水解5小时，冷却， 析出产品，过滤得粗品，无水乙醇重结晶，过滤，干燥，得到白色晶体性粉末萘丁美酮 39g。总产率达到83％，mp79.5～81℃，GC含量≥99％。
实施例12
根据实施例1所述的方法制备得到3-甲氧羰基-4-(6-甲氧基-2-萘基)丁-2-烯-2-酮，在 500ml容量的高压反应釜中，加入60g 3-甲氧羰基-4-(6-甲氧基-2-萘基)丁-2-烯-2-酮，6g新 鲜Raney Co，300ml甲醇，常压通入氢气，温度40℃，连续加氢，反应约15小时，TLC 检测跟踪至反应完全，过滤，滤液中加入100ml盐酸，回流水解5小时，冷却，析出产品， 过滤得粗品，无水乙醇重结晶，过滤，干燥，得到白色晶体性粉末萘丁美酮38.2g。总产 率达到79％，mp79.5～81℃，GC含量≥99％。
实施例13
根据实施例1所述的方法制备得到3-甲氧羰基-4-(6-甲氧基-2-萘基)丁-2-烯-2-酮，在 500ml容量的高压反应釜中，加入60g 3-甲氧羰基-4-(6-甲氧基-2-萘基)丁-2-烯-2-酮，6g新 鲜Raney Ni W2，200ml甲醇与80ml乙酸丁酯，常压通入氢气，温度40℃，连续加氢，反 应约5小时，TLC检测跟踪至反应完全，过滤，滤液中加入100ml盐酸，回流水解5小 时，冷却，析出产品，过滤得粗品，无水乙醇重结晶，过滤，干燥，得到白色晶体性粉末 萘丁美酮39g。总产率达到83％，mp79.5～81℃，GC含量≥99％。
实施例14
将80g 6-甲氧基-2-萘甲醛，63g乙酰乙酸乙酯溶于350ml环己烷，加入苯乙酸哌啶盐 5g，回流5小时，蒸去溶剂，残留物中加入160ml甲醇结晶，过滤，干燥得3-乙氧羰基-4-(6- 甲氧基-2-萘基)丁-2-烯-2-酮115g，产率89.8％。
在500ml容量的高压反应釜中，加入60g 3-乙氧羰基-4-(6-甲氧基-2-萘基)丁-2-烯-2- 酮，6g RaneyNi(W-2)，300ml甲醇，用H2置换釜内空气三次，加氢至表压1.0Mpa，温度 40℃，连续加氢，维持反应压力不变，反应15小时，TLC检测跟踪至反应完全，过滤， 滤液中加入100ml盐酸，回流水解5小时，冷却，析出产品，过滤得粗品，无水乙醇重结 晶，过滤，干燥，得到白色晶体性粉末萘丁美酮38.1g。总产率达到83％，mp79.5～81 ℃，GC含量≥99％。
实施例15
将80g 6-甲氧基-2-萘甲醛，70g乙酰乙酸异丙酯溶于380ml环己烷，加入苯乙酸哌啶 盐5g，回流5小时，蒸去溶剂，残留物中加入160ml甲醇结晶，过滤，干燥得3-异丙羰 基-4-(6-甲氧基-2-萘基)丁-2-烯-2-酮122.5g，产率91.3％。
在500ml容量的高压反应釜中，加入60g 3-异丙氧羰基-4-(6-甲氧基-2-萘基)丁-2-烯-2- 酮，6g RaneyNi(W-2)，300ml甲醇，用H2置换釜内空气三次，加氢至表压1.0Mpa，温度 40℃，连续加氢，维持反应压力不变，反应15小时，TLC检测跟踪至反应完全，过滤， 滤液中加入100ml盐酸，回流水解5小时，冷却，析出产品，过滤得粗品，无水乙醇重结 晶，过滤，干燥，得到白色晶体性粉末萘丁美酮43.5g。总产率达到85％，mp79.5～81 ℃，GC含量≥99％。