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调节PPAR活性的噻唑和噁唑衍生物
                           发明领域

    本发明涉及可用于治疗细胞核激素受体介导的病症的化合物和药物制剂，更具体地说，本发明涉及调节PPAR活性的化合物和药物制剂。

                           发明背景

    血胆固醇过多症、高脂血症和糖尿病公认为是动脉粥样硬化和冠心病发作时的危险因素。血胆固醇过多症和高脂血症的特征是血胆固醇和血脂的水平过高。血胆固醇库通常取决于从肠道膳食摄取的胆固醇以及胆固醇经身体的生物合成，特别是经肝的生物合成。血浆中的大多数胆固醇载于含载脂蛋白B的脂蛋白上，如低密度脂蛋白(LDL)和极低密度脂蛋白(VLDL)上。当LDL和VLDL水平增加时，人患冠心病的危险性将增加。相反，载于高密度脂蛋白(HDL)中的高水平的胆固醇则可以防止冠心病(Am.J.Med.，1977；62：707-714)。

    他汀类药物可能代表了最重要类别的降脂药物。这些化合物抑制HMG-CoA还原酶，所述还原酶涉及细胞胆固醇生物合成的限速步骤。代表性的他汀类药物包括阿伐他汀、洛伐他汀、帕伐他汀和辛伐他汀。这些化合物的功效取决于LDL受体调节。其它重要的抗脂血药物包括氯贝特类(fibrate)如gemfibril和安妥明、胆汁酸多价鳌合剂如考来烯胺和考来替泊、普罗布考和烟酸类似物。

    迄今为止，已经开发了许多口服抗糖尿病药。大多数常用的降糖药是磺脲类。磺脲类通常用于刺激胰岛素。该双胍-二甲双胍通常用于提高胰岛素敏感性并降低肝葡萄糖排出量。阿卡波糖用于限制餐后高血糖。噻唑烷2，4二酮类用于增强胰岛素作用，而不提高胰岛素分泌。

    过氧化物酶体增殖子激活受体(PPAR)与许多生物过程以及包括血胆固醇过多症、高脂血症和糖尿病病症有关。PPARs是转录因子的细胞核受体亚家族的成员，包括类固醇、甲状腺和维生素D受体。它们起着控制调节脂类代谢地蛋白质表达的作用。而且，这些PPARs经脂肪酸和脂肪酸代谢产物激活。有3个PPAR亚类PPARα、PPARβ(也称之为PPARδ)和PPARγ。每种受体显示不同的组织表达谱，以及由结构不同的化合物激活的差异。例如，PPARγ绝大部分在脂肪组织内表达，在骨骼组织、心脏、肝、肠、肾、脉管内皮和平滑肌以及巨嗜细胞内的表达量较低。PPAR受体与胰岛素敏感性和血糖水平的调节、巨嗜细胞分化、炎症应答和细胞分化有关。因此，PPARs与肥胖症、糖尿病、癌生成、增生、动脉粥样硬化、高脂血症和血胆固醇过多症有关。

    此外，PPARα激动剂降低血浆甘油三酯和LDL胆固醇并因此可用于治疗高甘油三酸酯血症、高脂血症和肥胖症。PPARγ与非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)、高血压、冠心病、高脂血症和某些恶性肿瘤的发生有关。最后，PPARβ的激活已证实增加HDL水平。(Leibowitz，WO97/28149，1997年8月)。最近，报道一种PPARβ选择性激动剂显示血清HDL-C与剂量有关地增加并且在耐胰岛素的中年猕猴中LDL-C和VLDL-TG增加。(W.R.Oliver等人，PNAS，v.98，pp.5306-5311，2001)。

    一直认为抗脂血和抗糖尿病的药的功效不均匀。抗糖尿病和抗脂血治疗的功效受到限制，部分是由于患者因不能接受副作用导致依从性差。这些副作用包括腹泻和胃肠不适，并且在作为抗糖尿病药物的情况下包括水肿、低血糖和肝毒素。而且，每种药物在所有患者中的作用不太相同。

    出于上面的原因，需要新的抗脂血和抗糖尿病药，它们可以单独使用或者可以联合使用。而且，在配制治疗血脂障碍的药物时，可能仅仅需要激活PPARβ或者同时激活PPARα和/或PPARγ。

                           发明概述

    本发明提供了能够改变PPAR活性的化合物。本发明的化合物以式I描述：

    或其可药用盐，

    其中：

    T是具有3-6个碳原子的饱和或不饱和、取代或未取代的烃链或烃-杂原子链，其中2位的碳原子与3位的碳原子相连形成5-8元环；

    W是O、S、CH2、CR4R5、NR3、环亚烷基或杂环亚烷基；

    Y不存在或为O或CR4R5，其中

    当W是O、S或NR3时，Y是CR4R5或不存在；和

    当W是CH2或者CR4R5时，Y是O或不存在；

    R1和R2独立地是氢、低级烷基、低级烷氧基、卤代烷基、-O-(CH2)pCF3、卤素、硝基、氰基、-OH、-SH、-CF3、-S(O)p烷基、-S(O)p芳基、-(CH2)mOR3、-(CH2)mNR6R7、-COR3、-CO2H、-CO2R3或-NR6R7；

    R3是氢、烷基、链烯基、炔基或芳基；

    R4和R5独立地是氢、烷基、链烯基、炔基或芳基，或者连在一起形成一具有0-3个杂原子的4-7元环；

    R6和R7独立地是氢、烷基、链烯基、炔基、-CO烷基、-CO芳基、环烷基、-CO2烷基、-CO2芳基、-SO2烷基、-SO2芳基，或者连在一起形成具有1-3个杂原子的4-7元环；

    X0和X1独立地是O或S；

    Ar1是取代或未取代的芳基或杂芳基；

    m是0-5；

    n是0-5；和

    p是0-2。

    在一个实施方式中，本发明提供了式IIa、式IIb、式IIc、式IId或式IIe所描述的化合物：

    或其可药用盐，

    其中：

    W是O、S、CH2、CR4R5、NR3、环亚烷基或杂环亚烷基；

    Y不存在或为O或CR4R5，其中

    当W是O、S或NR3时，Y是CR4R5或不存在；和

    当W是CH2或者CR4R5时，Y是O或不存在；

    R1和R2独立地是氢、低级烷基、低级烷氧基、卤代烷基、-O-(CH2)pCF3、卤素、硝基、氰基、-OH、-SH、-CF3、-S(O)p烷基、-S(O)p芳基、-(CH2)mOR3、-(CH2)mNR6R7、-COR3、-CO2H、-CO2R3或-NR6R7；

    R3是氢、烷基、链烯基、炔基或芳基；

    R4和R5独立地是氢、烷基、链烯基、炔基或芳基，或者连在一起形成具有0-3个杂原子的4-7元环；

    R6和R7独立地是氢、烷基、链烯基、炔基、-CO烷基、-CO芳基、环烷基、-CO2烷基、-CO2芳基、-SO2烷基、-SO2芳基或者连在一起形成具有1-3个杂原子的4-7元环；

    X0和X1独立地是O或者S；

    Ar1是取代或未取代的芳基或者杂芳基；

    m是0-5；

    n是0-5；

    p是0-2；和

    Y1、Y2、Y3和Y4独立地是碳原子或者杂原子，其中所述碳原子和杂原子与足够数量的氢原子或取代基相连以完成每一原子的价键，前提是Y1、Y2、Y3和Y4不都是杂原子，并且在Y1、Y2、Y3和Y4中不超过两个相邻原子是杂原子，并且在式IIb、IIc和IId中，Y1、Y2、Y3和Y4不都是碳。

    在一个实施方式中，本发明提供了如式IIIa或式IIIb所述的化合物：

    或其可药用盐，

    其中：

    W是O、S、CH2、CR4R5、NR3、环亚烷基或杂环亚烷基；

    Y不存在或为O或CR4R5，其中

    当W是O、S或NR3时，Y是CR4R5或者不存在；和

    当W是CH2或者CR4R5时，Y是O或者不存在；

    R1和R2独立地是氢、低级烷基、低级烷氧基、卤代烷基、-O-(CH2)pCF3、卤素、硝基、氰基、-OH、-SH、-CF3、-S(O)p烷基、-S(O)p芳基、-(CH2)mOR3、-(CH2)mNR6R7、-COR3、-CO2H、-CO2R3或-NR6R7；

    R3是氢、烷基、链烯基、炔基或芳基；

    R4和R5独立地是氢、烷基、链烯基、炔基或芳基或者连在一起形成一具有0-3个杂原子的4-7元环；

    R6和R7独立地是氢、烷基、链烯基、炔基、-CO烷基、-CO芳基、环烷基、-CO2烷基、-CO2芳基、-SO2烷基、-SO2芳基或者连在一起形成具有1-3个杂原子的4-7元环；

    X0和X1独立地是O或者S；

    Ar1是取代或未取代的芳基或者杂芳基；

    m是0-5；

    n是0-5；

    p是0-2；和

    Z1、Z2和Z3独立地是碳原子或者杂原子，其中所述碳原子和杂原子与足够数量的氢原子或取代基相连以完成每一原子的价键，前提是Z1、Z2和Z3不都是杂原子并且在式IIIa和IIIb中，Z1、Z2和Z3不都是碳原子。

    在本发明的另一实施方式中，提供了一种式I-III的化合物的制备方法。本发明的该方法包括在溶剂中在有碱如碳酸铯的情况下，使式化合物

    与式化合物反应

    其中

    T、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X0、X1、Ar1、m、n和p与上面所述的相同；

    X是卤素；和

    R10是低级烷基。

    在本发明的另一实施方式中，提供了一种药用组合物，其中包含式I化合物和一种或多种药用可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

    在本发明的另一实施方式中，提供了一种治疗、预防或控制哺乳动物中的血胆固醇过多症的方法。该方法包括给予需要的哺乳动物治疗有效量的本发明化合物。

    在本发明的另一实施方式中，提供了一种治疗、预防或控制肥胖症的方法。

    在本发明的另一实施方式中，提供了一种治疗、预防或控制高血糖症的方法。

    在本发明的另一实施方式中，提供了一种治疗、预防或控制动脉粥样硬化的方法。

    在本发明的另一实施方式中，提供了一种治疗、预防或控制高甘油三酸酯血症的方法。

    在本发明的另一实施方式中，提供了一种治疗、预防或控制高胰岛素血症的方法。

    在本发明的另一实施方式中，提供了一种治疗、预防或控制糖尿病的方法。

    在本发明的另一实施方式中，提供了一种治疗呈现与循环糖皮质激素、生长激素、儿茶酚胺类、高血糖素或甲状旁腺素有关的葡萄糖紊乱的患者的方法。

    就通过本发明方法可治疗、预防或控制的每一种疾病而言，将治疗有效量的本发明化合物给药到需要的哺乳动物。

    在本发明的另一实施方式中，提供了一种式I的化合物的制备方法。

                           发明详述

    除非另有说明，使用以下定义：烷基、烷氧基、链烯基、炔基等，既表示直链基团又表示支链基团；但是谈到单个自由基如“丙基”仅包括直链自由基，支链异构体如“异丙基”将特别提及。

    本文所用的术语“烷基”是指1-11碳原子的直链或支链烃，例如包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基，等等。该烷基也可以用一种或多种选自如下的取代基取代：低级烷氧基、低级硫代烷氧基、-O(CH2)0-2CF3、卤素、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-NH2、-NHC1-C6烷基、-CONR′R″或-N(C1-C6烷基)2，其中R′和R″独立地是烷基、链烯基、炔基、芳基或者连在一起形成4-7元环。有用的烷基具有1-6个碳原子(C1-C6烷基)。

    本文所用的术语“低级烷基”是指具有1-6个碳原子的直链或支链烃基团的烷基亚组，例如包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基，等等。任选地，将低级烷基称之为“C1-C6烷基”。

    术语“链烯基”是指具有2-12个碳原子的直链或支链不饱和烃基团，并且例如包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-甲基-3-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、3-庚烯基、1-辛烯基、1-壬烯基、1-癸烯基、1-十一碳烯基、1-十二碳烯基，等等。

    术语“炔基”是指具有2-12个碳原子并且具有至少一个三键的直链或支链烃基团，例如包括1-丙炔基、1-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、3-戊炔基、3-甲基-3-丁炔基、1-己炔基、3-己炔基、3-庚炔基、1-辛炔基、1-壬炔基、1-癸炔基、1-十一碳炔基、1-十二碳炔基，等等。

    本文所用的术语“亚烷基”是指由具有1-10碳原子的直链或支链饱和烃通过除去2个氢原子获得的二价基团，例如亚甲基、1，2-亚乙基、1，1-亚乙基、1，3-亚丙基、2，2-二甲基亚丙基，等等。本发明的亚烷基可以任选地被取代。所述亚烷基也可以被一个或多个选自如下的取代基取代：低级烷基、低级烷氧基、低级硫代烷氧基、-O(CH2)0-2CF3、卤素、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-NH2、-NHC1-C6烷基、-CONR′R″或-N(C1-C6烷基)2，其中R′和R″独立地是烷基、链烯基、炔基、芳基或者连在一起形成4-7元环。有用的亚烷基具有1-6个碳原子(C1-C6亚烷基)。

    术语“卤素”包括氯、氟、溴和碘。

    本文所用的术语“杂原子”代表氧、氮或硫(O、N或S)以及sulfoxyl或磺酰基(SO或者SO2)，除非另有说明。

    本文所用的术语“杂烷基”是指在碳链中或者终止碳链时包括一个或多个杂原子如氧、硫或氮的烷基(具有由氢或氧完成的效价)。

    本文所用的术语“烃链”是指2-6个碳原子的直链烃。该烃链任选地被一个或多个选自如下的取代基取代：低级烷基、低级烷氧基、低级硫代烷氧基、-O(CH2)0-2CF3、卤素、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-NH2、-NHC1-C6烷基、-CONR′R″或-N(C1-C6烷基)2，其中R′和R″独立地是烷基、链烯基、炔基、芳基或者连在一起形成4-7元环。

    本文所用的术语“烃-杂原子链”是指一个或多个碳原子用一杂原子替换的烃链。该烃-杂原子链任选取代有一个或多个选自如下的取代基：低级烷基、低级烷氧基、低级硫代烷氧基、-O(CH2)0-2CF3、卤素、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-NH2、-NHC1-C6烷基、-CONR′R″或-N(C1-C6烷基)2，其中R′和R″独立地是烷基、链烯基、炔基、芳基或者连在一起形成4-7元环。

    本文所用的术语“杂亚烷基”是指上面定义的亚烷基自由基，它在碳链中或者在终止碳链时包括一个或多个杂原子如氧、硫或氮(具有由氢或氧完成的价键)。

    本文所用的术语“低级烷氧基”和“低级硫代烷氧基”是指上面如“低级烷基”定义的具有1-6个碳原子的O-烷基或S-烷基。

    本文所用的术语“卤代烷基”是指低级烷基自由基，如上所述，它带有至少一个卤素取代基，例如氯甲基、氟乙基或三氟甲基，等等。卤代烷基也可以包括全氟烷基，其中低级烷基的所有氢都被氟替换。

    本文所用的术语“芳基”是指未取代或者任选被1-4个选自如下的取代基取代的芳环：低级烷基、低级烷氧基、低级硫代烷氧基、卤素、硝基、氰基、-OH、-SH、-CF3、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-NH2、-NHC1-C6烷基、-SO2烷基、-SO2NH2、-CONR′R″或-N(C1-C6烷基)2，其中R′和R″独立地是烷基、链烯基、炔基、芳基或者连在一起形成4-7元环。实例包括，但不限于，苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-氯-3-甲基苯基、2-氯-4-甲基苯基、2-氯-5-甲基苯基、3-氯-2-甲基苯基、3-氯-4-甲基苯基、4-氯-2-甲基苯基、4-氯-3-甲基苯基、5-氯-2-甲基苯基、2，3-二氯苯基、2，5-二氯苯基、3，4-二氯苯基、2，3-二甲基苯基、3，4-二甲基苯基，等等。

    本文所用的术语“亚芳基”是指由芳环衍生的二价基团。该亚芳基也可以取代有一个或多个上面对芳基所列的取代基。

    术语“杂芳基”是指含有一个或多个杂原子的芳环。该杂芳基如下取代有一个或多个针对芳基列举的基团。杂芳基的实例包括，但不限于，噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吡嗪基、噁唑基、噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基和喹唑啉基，等等。

    本文所用的术语“亚环烷基”是指由具有3-8个碳原子的饱和环烃通过除去2个氢原子获得的二价基团。本发明的亚环烷基可以任选被取代。该亚烷基也可以取代有一个或多个选自如下的取代基：低级烷基、低级烷氧基、低级硫代烷氧基、-O(CH2)0-2CF3、卤素、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-NH2、-NHC1-C6烷基、-CONR′R″或-N(C1-C6烷基)2，其中R′和R″独立地是烷基、链烯基、炔基、芳基或者连在一起形成4-7元环。有用的亚环烷基具有3-6个碳原子(C3-C6烷基)。

    本文所用的术语“亚杂环烷基”是指在碳链中或者在终止碳链时包括一或多个杂原子如氧、硫或氮(具有由氢或氧完成的价键)的亚环烷基。

    术语“杂环”是指一饱和或不饱和的单环或多环(即双环)，它加入有一个或多个(即1-4)选自N、O和S的杂原子。应理解的是杂环任选取代有-OH、-O(烷基)、SH、S(烷基)、胺、卤素、酸、酯、酰胺、脒、烷基酮、醛、腈、卤代烷基、硝基、砜、亚砜或者C1-C6烷基。合适的单环杂环的实例包括，但不限于，取代或未取代的噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、氮杂环烷基、吖丙啶基、吗啉基、thietanyl、oxetaryl。单环杂环的实例包括，但不限于，1-、2-、4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-异噻唑基、2-、4-或5-噁唑基、3-、4-或5-异噁唑基、1，3-或5-三唑基、1-、2-或3-四唑基、2-吡嗪基、2-、4-或5-嘧啶基、1-或2-哌嗪基、2-、3-或4-吗啉基。合适的双环杂环的实例包括，但不限于，吲嗪基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、1-、2-、3-、5-、6-、7-或8-中氮茚基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-异吲哚基、2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并噻吩基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基、1-、2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基和1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基。

    术语“环链烯基”是指具有一个或多个碳-碳双键的环烷基。实例包括环丁烯、环戊烯、环己烯、环庚烯、环丁二烯、环戊二烯，等等。

    术语“杂环烷基”是指具有4-8元，高达4个杂原子如N、O和S的非芳环。杂环烷基的实例，包括但不限于，2-或3-四氢噻吩并、2-或3-四氢呋喃并、2-或3-吡咯啉并、2-、4-或5-噻唑啉并、2-、4-或5-噁唑啉并、2-、3-或4-哌啶并、N-吗啉基或者N-硫代吗啉基或者四氢吡喃并。

    术语“环烷基”是指饱和烃环，例如包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基，等等。该环烷基任选取代有1-3个得自针对芳基所述的取代基组的取代基。有用的环烷基包括具有3-8个碳原子的那些。

    术语“患者”是指包括人在内的所有哺乳动物。患者的实例包括人、牛、狗、猫、山羊、绵羊、猪和兔。

    “治疗有效量”是本发明的化合物当给药到患者时改善血脂障碍、非胰岛素依赖性糖尿病、肥胖症、高血糖症、血胆固醇过多症、高脂血症、动脉粥样硬化、高甘油三酸酯血症或高胰岛素血症的量。

    术语“可药用盐”是指本发明的化合物的相对无毒的无机酸和有机酸加成盐。这些盐可以在分离和纯化这些化合物期间就地制备或者可以通过将这些纯化化合物以其自由碱形式与合适的有机酸或无机酸反应并将由此形成的盐分离制得。代表性的盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、重硫酸盐、硝酸盐、乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘酸盐、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐和月桂基磺酸盐，等等。它们也包括以碱金属和碱土金属为基础的阳离子，例如钠、钾、钙、镁，等等，以及无毒铵、季铵和胺阳离子，包括，但不限于铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺，等等。(例如参见Berge S.M.等人，″Pharmaceutical Salts，″J.Pharm.Sci.，1977；66：1-19，将其加入本文作为参考)。该自由碱形式可以通过将所述盐形式与碱接触再生。尽管自由碱可能与其盐形式在物理性能如溶解度方面有差异，但是为了本发明的目的，这些盐与其各自的自由碱相当。

    本发明提供了能够改变PRAR活性的具有式I的化合物：

    或其可药用盐，

    其中：

    T是具有3-6个碳原子的饱和或不饱和、取代或未取代的烃链或烃-杂原子链，其中2位的碳原子与3位的碳原子相连形成5-8元环；

    W是O、S、CH2、CR4R5、NR3、环亚烷基或杂环亚烷基；

    Y不存在或为O或CR4R5，其中

    当W是O、S或NR3时，Y是CR4R5或不存在；和

    当W是CH2或者CR4R5时，Y是O或不存在；

    R1和R2独立地是氢、低级烷基、低级烷氧基、卤代烷基、-O-(CH2)pCF3、卤素、硝基、氰基、-OH、-SH、-CF3、-S(O)p烷基、-S(O)p芳基、-(CH2)mOR3、-(CH2)mNR6R7、-COR3、-CO2H、-CO2R3或-NR6R7；

    R3是氢、烷基、链烯基、炔基或芳基；

    R4和R5独立地是氢、烷基、链烯基、炔基或芳基，或者连在一起形成一具有0-3个杂原子的4-7元环；

    R6和R7独立地是氢、烷基、链烯基、炔基、-CO烷基、-CO芳基、环烷基、-CO2烷基、-CO2芳基、-SO2烷基、-SO2芳基，或者连在一起形成具有1-3个杂原子的4-7元环；

    X0和X1独立地是O或S；

    Ar1是取代或未取代的芳基或者杂芳基；

    m是0-5；

    n是0-5；和

    p是0-2。

    在本实施方式中，T任选取代有一个或多个选自如下的取代基：低级烷基、低级烷氧基、低级硫代烷氧基、-O(CH2)0-2CF3、卤素、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-NH2、-NHC1-C6烷基、-OCH2O-和-N(C1-C6烷基)2。

    T的实例包括但不限于，-CH2CH2CO-O-、-CH2-CH2-O-CO-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-HC＝CH-HC＝CH-、-N＝CH-HC＝CH-、-HC＝N-HC＝CH-、-HC＝CH-N＝CH＝、-HC＝CH-HC＝N-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-O-CH2-、-CH2-HC＝CH-CH2-、-CH2-HC＝CH-、-CH2CH2-NH-CH2-、-COCH＝CH-O-、-O-CH＝CH-CO-、-CH＝CH-NR4-、-NR4-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-、-CH2-CH2-NR4-、-NR4-CH2-CH2-、-O-CH2-CH2-、-CH2-CH2-O-、-CH2-CH2-CO-、-CH2-CO-CH2-、-CO-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CO-、-CO-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CO-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CO-CH2-、-CH2-CH2-CH2-NR4-、-NR4-CH2-CH2-CH2-、-O-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-O-、-CO-NR4-CH2-CH2-、NR4CO-CH2-CH2-、-CH2-CH2-NR4-CO-和-CH2-CH2-CO-NR4-。应理解为这些基团中最左边的原子与式I中标记“3”的原子相连，这些基团中最右边的原子与式I中标记“2”的原子相连。

    式I的化合物的实例包括其中W是O，Y不存在并且n是1的化合物。

    式I的化合物的其它实例包括其中R1和R2独立地是氢、烷基或烷氧基的化合物。其中R1和R2独立地是烷基的式I化合物的实例包括但不限于，其中R1和R2独立地是甲基、乙基、异丙基、正丙基、叔丁基、正丁基或异丁基的化合物。其中R1和R2独立地是烷氧基的式I化合物的实例包括，但不限于，其中R1和R2独立地是甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丙氧基、叔丁氧基、正丁氧基或异丁氧基的化合物。

    式I化合物的其它实例包括其中R是氢并且R2是烷基或烷氧基的化合物。其中R1是氢并且R2是烷基或者烷氧基的式I化合物的实例包括但不限于，其中R2是甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丙氧基、叔丁氧基、正丁氧基、异丁氧基、甲基、乙基、异丙基、正丙基、叔丁基、正丁基或异丁基的化合物。

    在本发明化合物的另一实例中，式I中的T是-Y4＝Y3-Y2＝Y1-、-Y4-Y3-Y2-Y1-、-Y4＝Y3-Y2-Y1-、-Y4-Y3-Y2＝Y1-或-Y4-Y3＝Y2-Y1-。其中式I中T是-Y4＝Y3-Y2＝Y1-、-Y4-Y3-Y2-Y1-、-Y4＝Y3-Y2-Y1-、-Y4-Y3-Y2＝Y1-或-Y4-Y3＝Y2-Y1-的本发明化合物的实例包括但不限于式IIa、式IIb、式IIc、式IId和式IIe化合物：

    或其可药用盐，其中：W、Y、R1、R2、R4、R5、R6、R7、X0、X1、Ar1、m、n和p定义与上面式I中的相同；并且

    Y1、Y2、Y3和Y4各自独立地是碳原子或者杂原子，其中所述碳原子和杂原子与足够数量的氢原子或上面针对T所列的取代基相连以完成得每一原子的价键，前提是Y1、Y2、Y3和Y4不都是杂原子并且在Y1、Y2、Y3和Y4中不超过两个相邻原子是杂原子并且在式IIb、IIc和IId中，Y1、Y2、Y3和Y4不都是碳。

    式II、式IIa、式IIb、式IIc、式IId和式IIe的化合物的实例包括其中W是O，Y不存在并且n是1的那些化合物。

    式II、式IIa、式IIb、式IIc、式IId和式IIe的化合物的其它实例包括其中R1和R2独立地是氢、烷基或烷氧基的那些化合物。其中R1和R2独立地是烷基的式I化合物的实例包括但不限于，其中R1和R2独立地是甲基、乙基、异丙基、正丙基、叔丁基、正丁基或异丁基的那些化合物。其中R1和R2独立地是烷氧基的式I化合物的实例包括但不限于，其中R1和R2独立地是甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丙氧基、叔丁氧基、正丁氧基或异丁氧基的那些化合物。

    式II、式IIa、式IIb、式IIc、式IId和式IIe的化合物的其它实例包括其中R1是氢并且R2是烷基或烷氧基的那些化合物。其中R1是氢并且R2是烷基或者烷氧基的式II、式IIa、式IIb、式IIc、式IId和式IIe的化合物的实例包括但不限于，其中R2是甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丙氧基、叔丁氧基、正丁氧基、异丁氧基、甲基、乙基、异丙基、正丙基、叔丁基、正丁基或异丁基的那些化合物。

    在本发明化合物的另一实例中，式I中的T是-Z3＝Z2-Z1、-Z3-Z2＝Z1-或-Z3-Z2-Z1-。其中式I中的T是-Z3＝Z2-Z1-、-Z3-Z2＝Z1-或-Z3-Z2-Z1的本发明化合物的实例包括但不限于，式IIIa、式IIIb和式IIIc的化合物：

    或其可药用盐，其中：W、S、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Ar1、X0、X1、m、n和p与针对式I提供的相同；并且

    Z1、Z2和Z3各自独立地是一碳原子或者一杂原子，其中所述碳原子和杂原子与足够数量的氢原子或上面针对T所列的取代基相连以完成每一原子的价键，前提是在式IIIa和IIIb中，Z1、Z2和Z3不都是杂原子。在式IIIc的化合物的实例中，Z1、Z2和Z3都是碳原子。

    式III、式IIIa、式IIIb和式IIIc的化合物的实例，包括其中W是O，Y不存在并且n是1的那些化合物。

    式III、式IIIa、式IIIb和式IIIc的化合物的其它实例包括其中R1和R2独立地是氢、烷基或烷氧基的那些化合物。其中R1和R2独立地是烷基的式I化合物的实例包括但不限于，其中R1和R2独立地是甲基、乙基、异丙基、正丙基、叔丁基、正丁基或异丁基的那些化合物。其中R1和R2独立地是烷氧基的式I化合物的实例包括，但不限于，其中R1和R2独立地是甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丙氧基、叔丁氧基、正丁氧基或异丁氧基的那些化合物。

    式III、式IIIa、式IIIb和式IIIc的化合物的其它实例包括其中R1是氢并且R2是烷基或烷氧基的那些化合物。其中R1是氢并且R2是烷基或者烷氧基的式II、式IIa、式IIb、式IIc、式IId和式IIe的化合物的实例，包括，但不限于，其中R2是甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丙氧基、叔丁氧基、正丁氧基、异丁氧基、甲基、乙基、异丙基、正丙基、叔丁基、正丁基或异丁基的那些化合物。

    式I化合物的实例包括

    {4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-5-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；

    {4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-8-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；

    {4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-7-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；

    {4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-6-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；

    {5-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-4-氧代-4H-色烯-8-基氧基}-乙酸；

    {8-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-4-氧代-4H-色烯-5-基氧基}-乙酸；

    {8-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-4-氧代-苯并二氢吡喃-5-基氧基}-乙酸；

    {5-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-4-氧代-苯并二氢吡喃-8-基氧基}-乙酸；

    {8-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-喹啉-5-基氧基}-乙酸；

    {8-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-异喹啉-5-基氧基}-乙酸；

    {1-甲基-7-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-1H-苯并咪唑-4-基氧基}-乙酸；

    {3-甲基-7-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-1H-苯并咪唑-4-基氧基}-乙酸；

    {7-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-1H-吲哚-4-基氧基}-乙酸；

    {1-甲基-7-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-1H-吲哚-4-基氧基}-乙酸；

    {7-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯并[b]噻吩-4-基氧基}-乙酸；

    {7-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯并呋喃-4-基氧基}-乙酸；和

    其可药用盐。

    式I的化合物的其它实例包括

    {8-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯并二氢吡喃-5-基氧基}-乙酸；

    {4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；

    {4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-萘-1-基氧基}-乙酸；

    2-[6-甲基-8-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基](1，3-噻唑-5-基)}甲硫基)苯并二氢吡喃-5-基氧基]乙酸；

    2-[5-甲基-7-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基](1，3-噻唑-5-基)}甲硫基)-2，3-二氢苯并[b]呋喃-4-基氧基]乙酸；

    {5-甲基-7-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-二氢化茚-4-基氧基}-乙酸；和

    其可药用盐。

    式I化合物的进一步的实例包括

    {7-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-二氢化茚-4-基氧基}-乙酸；和

    其可药用盐。

    本发明的某些化合物具有一个或多个手性中心并且每个中心可以存在于R或S构象中。本发明包括所有非对映异构体、对映异构体和差向异构体形式及其合适的混合物。如果需要的话，立体异构体可以通过本领域已知的方法获得，例如通过手性色谱柱将立体异构体分离。

    此外，本发明的化合物可以几何异构体存在。本发明包括所有cis、trans、syn、anti、entgegen(E)和zusammen(Z)异构体及其合适的混合物。

    在一些情况下，化合物可以互变异构体存在。所有互变异构体都包括在式I-III中并被本发明提供。

    本发明包括所有药用可接受的、无毒的本发明的化合物的酯，包括C1-C6烷基酯，其中所述烷基是直链或支链。可接受的酯还包括C5-C7环烷基酯以及芳基烷基酯，例如，但不限于，苄基。优选C1-C4烷基酯。本发明的化合物的酯可以按照常规方法制得。

    此外，本发明的化合物可以非溶剂化形式以及与药用可接受的溶剂如水、乙醇等的溶剂化形式存在。一般说来，为了本发明的目的，所述溶剂化形式被认为与非溶剂化形式相同。

    本发明的化合物可以适合给药到用于治疗、控制或预防非胰岛素依赖性糖尿病、血胆固醇过多症、高脂血症、肥胖症、高血糖症、高脂血症、动脉粥样硬化、高甘油三酸酯血症和高胰岛素血症的患者。因此，这些化合物可以单独给药到患者或者以含有其它组分如赋形剂、稀释剂和载体的组合物的一部分给药到患者，所有这些其它组分在本领域都是公知的。这些组合物可以经口、直肠、肠道外(静脉内、肌内或皮下)、脑池内、阴道内、腹膜内、膀胱内、局部(粉剂、软膏或滴剂)或者作为口腔或鼻喷剂给药到人和/或动物。

    适合注射的组合物可以包括药用可接受的无菌含水或非水溶液、分散液、混悬液或乳剂，以及用于重组成无菌可注射溶液或分散液的无菌粉剂。合适的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或载体的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油，等等)、其合适的混合物、植物油(例如橄榄油)和可注射的有机酯如油酸乙酯。例如通过使用涂层如卵磷脂、在为分散液的情况下通过保持所需粒径以及通过使用表面活性剂，可以保持合适的流动性。

    这些组合物也可以含有佐剂如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。通过各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如对羟苯甲酸酯、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸等，可以确保防止微生物作用。其还可根据需要包括等渗剂，例如糖、氯化钠等。通过使用延迟吸收剂，例如单硬脂酸铝和明胶，可以使之成为延长吸收的可注射药用形式。

    口服用的固体剂量形式包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒。在这些固体剂量形式中，将该活性化合物与至少一种如下物质混合：常规的惰性赋形剂(或载体)如柠檬酸钠或磷酸二钙或者(a)填料或填充剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸；(b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、海藻酸盐类、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和金合欢胶；(c)湿润剂，例如甘油；(d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些复合硅酸盐和碳酸钠；(e)溶液阻滞剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如季铵化合物；(g)湿润剂，例如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯；(h)吸附剂，例如高岭土和膨润土；和(i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠或其混合物。在为胶囊、片剂和烷基的情况下，这些剂量形式也可以包括缓冲剂。

    类似形式的固体组合物也可以作为填料使用例如蔗糖或乳糖的赋形剂以及高分子量聚乙二醇等在软和硬填充明胶胶囊中使用。

    固体剂量形式如片剂、锭剂、胶囊、丸剂和颗粒可以带有涂层和外壳，例如肠衣和本领域公知的其它物质制备。它们可以含有乳浊剂，并且还可以是以延迟方式在肠道的某一部分释放活性化合物的组合物。可以使用的包埋组合物的实例是聚合物质和蜡。这些活性化合物也可以是微包囊形式，如果合适的话，带有一种或多种上述的赋形剂。

    口服用的液体剂量形式包括药用可接受的乳剂、溶液、混悬液、糖浆和酏剂。除了这些活性化合物之外，该液体剂量形式可以含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇类和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯或这些物质的混合物，等等。

    除了这些惰性稀释剂之外，该组合物也可以包括佐剂，例如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味料和香料。

    除了这些活性化合物之外，混悬液可以含有悬浮剂，例如乙氧基化异硬脂醇类、聚氧乙烯山梨糖醇和脱水山梨糖醇酯类、微晶纤维素、aluminum metahydroxide、膨润土、琼脂和黄蓍胶或这些物质的混合物，等等。

    直肠给药用的组合物优选是可以通过将本发明的化合物与合适的非刺激性赋形剂或载体如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡(常温下为固体，但是在体温下为液体，因此在直肠或鞘膜腔中熔融并释放活性成分)混合制得的栓剂。

    局部给药本发明化合物的剂量形式包括软膏、粉剂、喷雾剂和吸入剂。根据需要，在无菌条件下将该活性成分与生理可接受的载体和任何防腐剂、缓冲剂和推进剂混合。眼剂、眼膏、粉剂和溶液也包括在本发明的范围内。

    本发明的化合物可以在约0.1-约2000mg/天的范围内的剂量水平给药。对体重为约70公斤的正常成年人来说，优选剂量为每天每公斤体重约0.01-约10mg。然而，所用的特定剂量可以改变。例如，该剂量可以取决于许多因素，包括患者的需求、待治疗的病症的严重程度和所用化合物的药理活性。对特定患者的最佳剂量的决定对本领域技术人员来说是公知的。

                        本发明化合物的制备

    本发明含有这些化合物，它们可以有机合成领域的技术人员熟悉的许多方式合成。本文概括的这些化合物可以根据下面所述的方法、以及合成化学家常用的方法和合成化学领域的技术人员通常已知的这些方法的组合或改进合成。本发明化合物的合成路径并不限于下面概括的方法。鉴定本领域技术人员能够使用下面概括的方法合成本发明要求保护的化合物。为了适应各种官能团，单个化合物可能需要控制条件。可能需要许多本领域技术人员通常已知的保护基团。如果需要的话，可以在用合适有机溶剂体系洗脱的硅胶柱上进行纯化。同样，如果需要的话，可以使用反相HPLC或重结晶。

    在本发明的另一实施方式中，提供了一种式I-III化合物的制备方法。式I-III化合物可以通过如下制备：

    在一溶剂中在有碱如碳酸铯的情况下，

    与下式的芳基卤反应

    其中

    T、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X0、X1、Ar1、W、Y、m、n和p与上面所述的相同；

    X是卤素；和

    R10是低级烷基。

    然后通过将酯转化成酸的本领域已知的各种方法，例如经过水解将所得酯转化成式I-III化合物。有用的芳基卤例如是5-氯甲基-4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑。当T是如上面定义的-Y4＝Y3-Y2＝Y1-、-Y4-Y3-Y2-Y1-、-Y4＝Y3-Y2-Y1-、-Y4-Y3-Y2＝Y1-或-Y4-Y3＝Y2-Y1-时，提供了式IIa-e的化合物的合成路径。当T是如上面定义的-Z3＝Z2-Z1-、-Z3-Z2＝Z1-或-Z3-Z′-Z1-时，提供了式IIIa-c的化合物的制备。

    本发明的化合物例如可以通过方案1-3所述的方法制得。方案1提供了本发明化合物的一种可选择的制备方法。就方案1而言，将通式A的化合物与三甲基甲硅烷基异硫氰酸酯和苯基碘(III)双(三氟乙酸酯)反应形成通式B的化合物。然后在甲醇中用二硫苏糖醇还原B制得通式C的化合物。然后用卤化物D烷基化通式C的化合物形成化合物E。有用的芳基卤化合物D例如是5-氯甲基-4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑。然后在THF中用LiOH皂化通式E的化合物得到最终化合物F。化合物F相应于本发明式I描述的化合物。当T是如上面定义的-Y4＝Y3-Y2＝Y1-、-Y4-Y3-Y2-Y1-、-Y4＝Y3-Y2-Y1、-Y4-Y3-Y2＝Y1-或-Y4-Y3＝Y2-Y-时提供了式IIa-e化合物的合成路径。当T是如上面定义的-Z3＝Z2-Z1-、-Z3-Z2＝Z1-或-Z3-Z2-Z1-时，提供了式IIIa-c化合物的制备方法。

                           方案1

    方案2提供了当W是O，Y不存在，R1是甲基并且n是1时方案1中化合物A的合成路径。就方案2而言，用溴乙酸甲酯将通式G的化合物烷基化得到通式A′的化合物。

                           方案2

    方案3提供了另一种合成方案1中的化合物B的路径，其中W是O，Y不存在，R1是甲基，并且n是1。就方案3而言，用溴和硫氰酸钠的混合物将通式H的化合物硫氰化得到通式J的化合物。通式J的化合物可以来自商业源或者来自本领域技术人员已知的合成物。然后用溴乙酸甲酯将通式J的化合物烷基化得到通式B的化合物。

                               方案3

    方案4提供了另一种制备本发明化合物的方法。就方案4而言，将通式K的化合物与三异丙基甲硅烷硫醇钾和四(三苯基膦)钯(O)反应，然后用氟化铯还原所得产物制得通式C的化合物。通式K的化合物可以由相应化合物溴化得到，可以从商业源得到，或者可以得自本领域技术人员已知的合成物。然后用卤化物D将通式C的化合物烷基化形成化合物E。有用的芳基卤化合物D例如是5-氯甲基-4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑。然后在THF中用LiOH皂化通式C的化合物得到最终化合物F。化合物F相应于本发明式I描述的化合物。当T是如上面定义的-Y4＝Y3-Y2＝Y1-、-Y4-Y3-Y2-Y1-、-Y4＝Y3-Y2-Y1-、-Y4-Y3-Y2＝Y1或-Y4-Y3＝Y2-Y-时，提供了式IIa-e化合物的合成路径。当T是如上面定义的-Z3＝Z2-Z1、-Z3-Z2＝Z1-或-Z3-Z2-Z1-时，提供了式IIIa-c化合物的制备方法。

                          方案4

    下面非限制性描述也证实了式I-III的化合物的合成方法。

                         实施例1

    {8-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯并二氢吡喃-5-基氧基}-乙酸(化合物1)的合成

    苯并二氢吡喃-5-醇(化合物1A)的制备

    向75mL脱气EtOH/THF(3∶1)中的5-羟基-色烯-4-酮(J.Het.Chem，13，1976，211)(2.5g，15.4mmol)和1mL HCl(c)溶液中加入0.5g 10％Pd/C。室温下于1atm H2(g)的环境中将反应混合物搅拌20小时。然后过滤掉Pd/C，收集滤液并在真空下浓缩，得到2.1g(91％)标题化合物，其纯度足够用于随后的使用。400MHz 1H NMR(DMSO-d6)δ9.27(s，1H)，6.76(t，1H，J＝8.1Hz)，6.26(d，1H，J＝8.1Hz)，6.12(d，1H，J＝8.1Hz)，3.98(t，2H，J＝5.0Hz)，2.46(m，2H)，1.80(m，2H).

    (苯并二氢吡喃-5-基氧基)-乙酸甲酯(化合物1B)的制备

    将苯并二氢吡喃-5-醇(2.1g，14mmol)、溴乙酸甲酯(1.6mL，16.8mmol)，和碳酸铯(6.8g，21mmol)在50mL乙腈中的溶液在60℃下加热3小时。然后将PS-三胺清除剂树脂加入到该温热溶液中，接着再加热30分钟。然后将反应混合物冷却并过滤。收集滤液，用100mL乙醚稀释，用盐水(1×50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，并在真空下除去溶剂，得到2.1g(68％)标题化合物，其纯度足够用于随后的使用。400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ6.92(t，1H，J＝8.3Hz)，6.33(d，1H，J＝8.3Hz)，6.31(d，1H，J＝8.3Hz)，4.72(s，2H)，4.02(t，2H，J＝5.1Hz)，3.64(s，3H)，2.56(t，2H，J＝6.6Hz)，1.83(m，2H)。

    (8-硫代氰酰基(thiocyanato)-苯并二氢吡喃-5-基氧基)-乙酸甲酯(化合物1C)的制备

    将(苯并二氢吡喃-5-基氧基)-乙酸甲酯(2.1g，9.4mmol)和三甲基甲硅烷基异硫氰酸酯(2mL，14.1mmol)于30mL 1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇中的搅拌溶液于N2环境下用双(三氟乙酸)苯基碘(III)处理。反应混合物于室温下搅拌1小时并在真空下浓缩。经闪蒸柱色谱纯化(梯度洗脱：10％EtOAc/己烷至40％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(1.3g，50％)，其为淡黄色固体。400MHz 1H NMR(DMSO-d6)δ7.31(d，1H，J＝8.8Hz)，6.54(d，1H，J＝8.8Hz)，4.83(s，2H)，4.21(t，2H，J＝4.9Hz)，3.64(s，3H)，2.60(t，2H，J＝6.4Hz)，1.89(m，2H)。

    (8-巯基-苯并二氢吡喃-5-基氧基)-乙酸甲酯(化合物1D)的制备

    将(8-硫代氰酰基-苯并二氢吡喃-5-基氧基)-乙酸甲酯(1.3g，4.6mmol)、二硫苏糖醇(910mg，6mmol)和KH2PO4(4.6mL的0.02M溶液)在30mL MeOH中的溶液于回流下加热1小时，之后将反应冷却并在真空下浓缩。通过闪蒸柱色谱纯化(梯度洗脱：10％EtOAc/己烷至35％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(710mg，61％)，其为淡黄色固体。400MHz 1H NMR(DMSO-d6)δ6.97(d，1H，J＝8.5Hz)，6.31(d，1H，J＝8.5Hz)，4.70(s，2H)，4.40(s，1H)，4.11(t，2H，J＝5.4Hz)，3.63(s，3H)，2.56(t，2H，J＝6.3Hz)，1.84(m，2H).；MS m/z 255(M+1).

    {8-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯并二氢吡喃-5-基氧基}-乙酸甲酯(化合物1E)的制备

    将(8-巯基-苯并二氢吡喃-5-基氧基)-乙酸甲酯(410mg，1.6mmol)、5-氯甲基-4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑(564mg，1.9mmol)和碳酸铯(787mg，2.4mmol)在15ml无水乙腈中的溶液于60℃下搅拌2.5小时，然后将反应冷却，过滤并在真空下浓缩。剩余物通过闪蒸柱色谱纯化(梯度洗脱：10％EtOAc/己烷至35％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(95％)。IR(薄膜)cm-1：1759；400MHz 1H NMR(DMSO-d6)δ7.98(d，2H，J＝8.3Hz)，7.75(d，2H，J＝8.3Hz)，6.96(d，1H，J＝8.6Hz)，6.29(d，1H，J＝8.6Hz)，4.72(s，2H)，4.19(s，2H)，4.12(t，2H，J＝5.1Hz)，3.61(s，3H)，2.56(t，2H，J＝6.6Hz)，2.15(s，3H)，1.84(m，2H).；MS m/z 510(M+1).元素分析计算值为C24H22F3N1O4S2 C，56.57；H，4.35；N，2.75；测定值：C，56.45；H，4.27；N，2.68。

    {8-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯并二氢吡喃-5-基氧基}-乙酸(化合物1)的制备

    将{8-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯并二氢吡喃-5-基氧基}-乙酸甲酯溶解在5ml THF和1ml水中，用氢氧化锂一水合物(327mg，7.8mmol)处理；在室温下搅拌1小时。然后用2N HCl将反应混合物酸化至约pH3。然后将反应混合物在乙酸乙酯(2×20ml)中萃取。有机萃取物用盐水洗涤，在无水硫酸钠中干燥，倾析，并在真空下浓缩。由氯仿/己烷再结晶，得到标题化合物(750mg，96％)，为淡黄色固体。IR(薄膜)cm-1：1745；400MHz 1H NMR(DMSO-d6)δ7.98(d，2H，J＝8.0Hz)，7.75(d，2H，J＝8.0Hz)，6.97(d，1H，J＝8.5Hz)，6.27(d，1H，J＝8.5Hz)，4.60(s，2H)，4.18(s，2H)，4.11(t，2H，J＝4.6Hz)，2.56(t，2H，J＝6.6Hz)，2.15(s，3H)，1.83(m，2H).；MS m/z 496(M+1).元素分析计算值C23H20F3N1O4S20.3CHCl3 C，52.67；H，3.85；N，2.64；测定值：C，52.49；H，3.77；N，2.54。

                           实施例2

    {4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸(化合物2)的合成

    4-硫代氰酰基-5，6，7，8-四氢-萘-1-醇(化合物2A)的制备

    将5，6，7，8-四氢-萘-1-醇(1g，6.8mmol)溶解在25ml MeOH中。加入硫氰酸钠(1.76g，22mmol)和溴化钠(0.7g，6.8mmol)，并在室温下搅拌5分钟。在5分钟内滴加溴(1.2g，7.48mmol)。使得该橙色溶液搅拌2小时。加入盐水并将粗产物在乙酸乙酯中萃取两次。混合的有机萃取物用盐水洗涤1次，在无水硫酸钠下干燥，洗脱并浓缩。正相色谱得到标题产物1.28g，92％。400MHz 1H NMR(DMSO-d6)δ11.1(s，1H)，7.40(d，1H，J＝8.8Hz)，6.61(d，1H，8.8Hz)，2.78(m，2H)，2.59(m，2H)，1.70(m，4H)。MS m/z 278(m+1)。

    (4-硫代氰酰基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-乙酸甲酯(化合物2B)的制备

    用与实施例1B相似的方式使用化合物2A制备标题化合物。400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ7.4(d，1H，J＝8.8Hz)，6.80(d，1H，8.8Hz)，4.84(s，2H)，3.64(s，3H)，2.78(m，2H)，2.59(m，2H)，1.70(m，4H).MS m/z 278(m+1)。

    (4-巯基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-乙酸甲酯(化合物2C)的制备

    用与实施例1D类似的方式使用化合物2B制备标题化合物。400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ7.08(d，1H，J＝8.8Hz)，6.55(d，1H，8.8Hz)，4.71(s，1H)，4.70(s，2H)，3.63(s，3H)，2.45(m，2H)，2.44(m，2H)，1.65(m，4H).MS m/z 253(M+1)。

    {4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸甲酯(2D)的制备

    用与实施例1E类似的方式使用2C制备标题化合物。400MHz 1H NMR(DMSO-d6)δ7.98(d，2H，J＝8Hz)，7.76(d，2H，J＝8Hz)，7.11(d，1H，J＝8.8Hz)，6.61(d，1H，J＝8.8Hz)，4.74(s，2H)，4.22(s，2H)，3.62(s，3H)，2.63(m，2H)，2.55(m，2H)，1.59(m，4H).MS m/z 508(M+1)。

    {4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸(化合物2)的制备

    用与实施例1类似的分数使用化合物2D制备标题化合物。mp166-167℃；IR(薄膜)cm-1：2928，1744，1711，1326，1245，1118；400MHz 1H NMR(DMSO-d6)δ12.93(br，1H)，8.00(d，2H，J＝8Hz)，7.76(d，2H，J＝8Hz)，7.13(d，1H，J＝8.4Hz)，6.60(d，1H，J＝8.4Hz)，4.62(s，2H)，4.22(s，2H)，2.63(m，2H)，2.54(m，2H)，1.58(m，4H).MS m/z 494(M+1).元素分析计算值C24H22F3NO3S2 C，58.40；H，4.49；N，2.84；测定值：C，58.10；H，4.38；N，2.80。

                           实施例3

    {4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-萘-1-基氧基}-乙酸(化合物3)的制备

    4-硫代氰酰基-萘-1-醇(化合物3A)的制备

    用与实施例2A类似的方式制备标题化合物。400MHz 1H NMR(DMSO-d6)δ11.09(s，1H)，8.20(d，1H，J＝8.4Hz)，8.17(d，1H，J＝8.4Hz)，7.84(d，1H，J＝8Hz)，7.74(m，1H)，7.58(m，1H)，6.91(d，1H，J＝8Hz).MSm/z 202(m+1)。

    (4-硫代氰酰基-萘-1-基氧基)-乙酸甲酯(3B)的制备

    用与实施例1B类似的方式使用化合物3A制备标题化合物。400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ8.31(d，1H，J＝8.4Hz)，8.22(d，1H，J＝8.4Hz)，7.95(d，1H，J＝8Hz)，7.81(m，1H)，7.69(m，1H)，7.01(d，1H，J＝8Hz)，5.08(s，2H)，3.69(s，3H).MS m/z 274(m+1)。

    (4-巯基-萘-1-基氧基)-乙酸甲酯(化合物3C)的制备

    用与实施例1D类似的方式使用化合物3B制备标题化合物。400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ8.20(d，1H，J＝8.4Hz)，8.05(d，1H，J＝8.4Hz)，7.60(m，1H)，7.56(m，1H)，7.50(d，1H，J＝8Hz)，6.8(d，1H，J＝8Hz)，5.32(s，1H)，4.94(s，2H)，3.67(s，3H).MS m/z249(m+1)。

    {4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-萘-1-基氧基}-乙酸甲酯(化合物3D)的制备

    用与实施例1E类似的方式使用化合物3C制备标题化合物。400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ8.29(d，1H，J＝8.4Hz)，8.21(d，1H，J＝8Hz)，7.93(d，2H，J＝8Hz)，7.74(d，2H，J＝8.4Hz)，7.55(m，2H)，7.49(d，1H，J＝8Hz)，6.81(d，1H，J＝8Hz)，4.97(s，2H)，4.23(s，2H)，3.65(s，3H)，1.86(s，3H).MS m/z 504(M+1)。

    {4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-萘-1-基氧基}-乙酸(化合物3)的制备

    用与实施例1类似的方式使用化合物3D制备标题化合物。Mp181-183℃；IR(薄膜)cm-1：2924，1719，1323，1110；400MHz 1H NMR(DMSO-d6)δ13.1(br，1H)，8.28(d，2H，J＝7.2Hz)，8.22(d，2H，J＝7.2Hz)，7.94(d，2H，J＝8Hz)，7.75(d，2H，J＝8Hz)，7.54(m，2H)，7.52(d，1H，J＝8Hz)，6.80(d，1H，J＝8Hz)，4.85(s，2H)，4.29(s，2H)，1.87(s，3H).MS m/z 490(M+1).元素分析计算值C24H18F3NO3S2 C，58.88；H，3.71；N，2.86；测定值：C，58.40；H，3.62；N，2.76。

                            实施例4

    2-[6-甲基-8-({4-甲基-2[4-(三氟甲基)苯基](1，3噻唑-5-基)}甲硫基)苯并二氢吡喃-5-基氧基]乙酸(化合物4)的制备

    5-甲氧基-2-甲基苯酚(化合物4A)的制备

    将1500ml乙酸乙酯中的2-羟基-4-甲氧基-苯甲醛(30.4g，0.20mol)、钯/C(10％，50％水，30g)、浓HCl(15ml)的混合物在50psi、室温下氢化过夜，然后通过Celite过滤。滤液用水、盐水洗涤，在硫酸钠下干燥，浓缩，并用正相色谱纯化。400MHz 1H NMR(CDCl3)δ7.01(d，1H)，6.44-6.38(m，2H)，4.65(s，1H)，3.79(s，3H)，2.18(s，3H)。

    4-甲氧基-1-甲基-2-全氢吡喃-2-基氧基苯(化合物4B)的制备

    室温下向二氯甲烷(250ml)中的实施例4A的产物(18.6g，0.135mol)溶液中加入3，4-二氢-2H-吡喃(28.4g，0.338mol)和对甲苯磺酸吡啶鎓(1.70g，6.75mmol)。将该溶液在室温下搅拌过夜，然后用饱和碳酸氢钠(40ml)骤冷。将有机物分离，并用二氯甲烷(100ml)将水相萃取两次。混合的有机物用盐水洗涤，在硫酸钠下干燥，并浓缩，得到纯度高的4B。400MHz 1H NMR(CDCl3)δ7.04(d，1H)，6.72(d，1H)，6.44(dd，1H)，5.40(t，1H)，3.92(m，1H)，3.76(s，3H)，3.61(m，1H)，2.19(s，3H)，2.02(m，1H)，1.88(m，2H)，1.65(m，3H)。

    步骤3.3-碘-4-甲氧基-1-甲基-2-全氢吡喃-2-基氧基苯(化合物4C)的制备

    0℃下向庚烷(500ml)中的实施例4B的产物(27.1g，0.122mol)的溶液中加入丁基锂(2.5M于己烷中的溶液，73.2ml，0.183mol)。在0℃下将该溶液搅拌3小时，然后在0℃下慢慢加入600ml乙醚中的碘(52.6g)溶液。在0℃下将反应混合物搅拌30分钟，然后用饱和硫代硫酸钠(800ml)骤冷，并用乙醚(3×800ml)萃取。混合的有机相用硫代硫酸钠、盐水洗涤，在硫酸钠下干燥，并浓缩，得到纯度高的4C。400MHz 1H NMR(CDCl3)δ7.10(d，1H)，6.58(d，1H)，5.08(m，1H)，4.17(m，1H)，3.89(s，3H)，3.52(m，1H)，2.38(s，3H)，2.16-1.24(m，6H)。

    2-碘-4-甲基-3-全氢吡喃-2-基氧基苯酚(化合物4D)的制备

    室温下将乙硫醇钠(80％，12.62g，0.12mol)加入到200ml 1-甲基-2-吡咯烷酮中的实施例4C的产物(20.88g，0.06mol)的溶液中，然后在160℃下将该混合物加热20分钟。冷却之后，加入2N HCl至pH6-7，并用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，在硫酸钠下干燥，浓缩，并用正相色谱萃取，得到标题产物。400MHz 1H NMR(CDCl3)δ7.02(d，1H)，6.76(d，1H)，5.30(s，1H)，5.03(m，1H)，4.16(m，1H)，3.55(m，1H)，2.35(s，3H)，2.04-1.62(m，6H)。

    4-(3-溴丙氧基)-3-碘-1-甲基-2-全氢吡喃-2-基氧基苯(化合物4E)的制备

    0℃下向200ml DMF中的实施例4D的产物(20.04g，0.06mol)中滴加氢化钠(60％于矿物油中，4.8g，0.12mol)，然后在室温下搅拌30分钟。加入1，3-二溴丙烷(14.54g，0.072mol)，将该混合物于室温下搅拌30分钟，然后倒入冰中，用乙醚萃取，用盐水洗涤，在硫酸钠下干燥，浓缩，并用正相色谱纯化，得到标题产物。400MHz 1H NMR(CDCl3)δ7.06(d，1H)，6.58(d，1H)，5.09(m，1H)，4.14(m，3H)，3.74(t，2H)，3.55(m，1H)，2.39(m，2H)，2.37(s，3H)，2.16-1.62(m，6H)。

    6-甲基-5-全氢吡喃-2-基氧基苯并二氢吡喃(化合物4F)的制备

    在-78℃下向在250ml THF中的实施例4E的产物(13.65g，0.030mol)中滴加丁基锂(2.5M在己烷中的溶液，13.2ml，0.033mol)，冰在该相同温度下搅拌30分钟，然后用饱和氯化铵骤冷溶液，加热至室温，用乙醚萃取，用盐水洗涤，在硫酸钠下干燥，浓缩，并用正相色谱纯化，得到标题产物。400MHz 1H NMR(CDCl3)δ6.89(d，1H)，6.56(d，1H)，4.83(m，1H)，4.10(m，3H)，3.55(m，1H)，2.92(m，1H)，2.76(m，1H)，2.22(s，3H)，1.96-1.60(m，8H)。

    6-甲基苯并二氢吡喃-5-醇(化合物4G)的制备

    在70℃下将乙醇(200ml)中的实施例4F的产物(94.96g，0.02mol)和对甲苯磺酸吡啶鎓(600mg)的混合物加热2小时，然后冷却至室温，并在真空下除去溶剂。将剩余物溶解在乙酸乙酯中，用盐水洗涤，在硫酸钠下干燥，并浓缩，得到纯度高的4G。400MHz 1H NMR(CDCl3)δ6.84(d，1H)，6.40(d，1H)，4.60(s，1H)，4.12(m，2H)，2.64(m，2H)，2.18(s，3H)，2.02(m，2H)。

    2-(6-甲基苯并二氢吡喃-5-基氧基)乙酸甲酯(化合物4H)的制备

    将100ml无水乙腈中的实施例4G的产物(3.28g，0.020mol)、溴乙酸甲酯(3.36g，0.022mol)和碳酸铯(9.77g，0.030mol)的混合物在60℃下加热2小时。冷却之后，将反应混合物经Celite过滤。滤液用500ml乙醚稀释，用盐水洗涤，在硫酸钠下干燥，并浓缩，得到纯度高的4H。400MHz 1H NMR(CDCl3)δ6.90(d，1H)，6.58(d，1H)，4.41(s，2H)，4.12(m，2H)，3.83(s，3H)，2.79(t，2H)，2.21(s，3H)，1.98(m，2H)。

    2-(8-氰硫基-6-甲基苯并二氢吡喃-5-基氧基)乙酸甲酯(化合物4I)的制备

    0℃下在20分钟内向15ml甲醇中的实施例4H的产物(4.72g，0.02mol)、硫氰酸钠(6.48g，0.08mol)和溴化钠(2.06g，0.02mol)的搅拌溶液中滴加15ml甲醇中的溴(3.52g，0.022mol)溶液。溴加入结束之后，在室温下将反应混合物搅拌1小时，真空下浓缩至约5ml。将所得剩余物吸入乙酸乙酯(500ml)，用饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，在硫酸钠下干燥，浓缩，并用正相色谱纯化，得到标题产物。400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.20(s，1H)，4.42(s，2H)，4.26(m，2H)，3.83(s，3H)，2.80(t，2H)，2.24(s，3H)，2.00(m，2H)。

    2-(6-甲基-8-硫烷基苯并二氢吡喃-5-基氧基)乙酸甲酯(化合物4J)的制备

    将100ml甲醇中的实施例4I的产物(5.16g，17.6mmol)、二硫苏糖醇(5.43g，35.2mmol)和0.2M磷酸二氢钾(25ml)的溶液在氮气下回流1小时，然后冷却并在真空下浓缩。所得剩余物吸收入乙醚(200ml)中，并用盐水洗涤，在硫酸钠下干燥，浓缩，并用正相色谱纯化，得到标题产物。400MHz 1H NMR(CDCl3)δ6.93(s，1H)，4.41(s，2H)，4.22(m，2H)，3.82(s，3H)，3.64(s，1H)，2.79(t，2H)，2.19(s，3H)，1.98(m，2H)。

    2-[6-甲基-8-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基](1，3-噻唑-5-基)}甲硫基)苯并二氢吡喃-5-基氧基]乙酸甲酯(化合物4K)的制备

    将实施例4J的产物(0.80g，3.0mmol)溶解在20ml无水乙腈中，然后加入5-(氯甲基)-4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑(0.96g，3.3mmol)，接着加入碳酸铯(1.95g，6.0mmol)。室温下将该混合物搅拌2小时，然后经Celite过滤，浓缩，并用正相色谱纯化，得到标题产物。400MHz 1H NMR(CDCl3)δ7.98(d，2H)，7.64(d，2H)，6.98(s，1H)，4.40(s，2H)，4.25(m，2H)，4.18(s，2H)，3.82(s，3H)，2.80(t，2H)，2.28(s，3H)，2.15(s，3H)，1.97(m，2H)。

    步骤12.2-[6-甲基-8-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基](1，3-噻唑-5-基)}甲硫基)苯并二氢吡喃-5-基氧基]乙酸(化合物4)的制备

    将实施例41K的产物(1.58g，2.98mmol)溶解在20ml THF和4ml水的混合物中，然后用氢氧化锂一水合物(0.38g，9.0mmol)处理。室温下搅拌1小时之后，反应混合物用1N HCl酸化至pH3，然后用乙酸乙酯(2×40ml)萃取。所得混合有机相用盐水洗涤，在硫酸钠下干燥，并浓缩。标题产物用乙酸乙酯/己烷重结晶，mp 203.5-205.5℃；400MHz 1H NMR(DMSO-d6)δ12.96(brs，1H)，8.06(d，2H)，7.82(d，2H)，6.98(s，1H)，4.38(s，2H)，4.35(s，2H)，4.17(m，2H)，2.71(t，2H)，2.30(s，3H)，2.10(s，3H)，1.84(m，2H).MS m/z 510(M+1).元素分析计算值C24H22NO4S2F3：C，56.57；H，4.35；N，2.75；测定值：C，56.18；H，4.31；N，2.68。

                               实施例5

    2-[5-甲基-7-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基](1，3-噻唑-5-基)}甲硫基)-2，3-二氢苯并[b]呋喃-4-基氧基]乙酸(化合物5)的合成

    4-(2-溴乙氧基)-3-碘-1-甲基-2-全氢吡喃-2-基氧基苯(化合物5A)

    将30ml of N，N-二甲基甲酰胺中的4D(8.0g，0.023mol)、1，2-二溴乙烷(14.54g，0.072mol)和碳酸铯(23.25g，0.069mol)的混合物在80℃下加热2小时，然后冷却，并经Celite过滤。向滤液中加热500ml乙酸乙酯，用水、盐水洗涤，在无水硫酸钠下干燥，并浓缩，得到纯度高的5A。400MHz 1H NMR(CDCl3)δ7.08(d，1H)，6.54(d，1H)，5.07(m，1H)，4.30(t，2H)，4.12(m，1H)，3.69(t，2H)，3.50(m，1H)，2.30(s，3H)，2.17-1.52(m，6H)。

    5-甲基-4-全氢吡喃-2-基氧基-2，3-二氢苯并[b]呋喃(化合物5B)的制备

    在-78℃下30分钟内向100ml四氢呋喃和30ml己烷中的实施例5A产物(7.27g，0.0164mol)中滴加正丁基锂(2.5M在己烷中，7.9ml，0.0196mol)，并在相同温度下使其搅拌1小时并在室温下搅拌1.5小时，用乙酸乙酯(3×100ml)萃取，用水、盐水洗涤，在无水硫酸钠下干燥，浓缩并在没有进一步纯化下用于下一步。400MHz 1H NMR(CDCl3)δ6.90(d，1H)，6.45(d，1H)，5.10(m，1H)，4.55(t，2H)，4.01(m，1H)，3.60(m，1H)，3.30(t，2H)，2.20(s，3H)，1.90-1.80(m，3H)，1.70-1.55(m，3H)。

    5-甲基-2，3-二氢苯并[b]呋喃-4-醇(化合物5C)的制备

    将甲醇(50ml)中的实施例5B的产物(3.5g，0.014mol)和对甲苯磺酸吡啶鎓(0.7g)的混合物回流2小时，然后冷却并浓缩。将剩余物溶解在乙酸乙酯(100ml)中，用水、盐水洗涤，在无水硫酸钠下干燥，浓缩，并用正相色谱纯化。400MHz 1H NMR(CDCl3)δ6.87(d，1H)，6.34(d，1H)，4.61(t，2H)，4.55(s，1H)，3.15(t，2H)，2.20(s，3H)。

    (4-羟基-5-甲基-(2，3-二氢苯并[2，3-b]呋喃-7-基))硫代腈(化合物5D)的制备

    与实施例2A类似的方式用实施例5C的产物(1.47g，0.0098mol)、硫氰酸钠(2.6g，0.03mol)、溴化钠(0.99g，0.0098mol)和溴(1.67g，0.0107mol)于20ml无水甲醇中制备标题化合物。400MHz 1H NMR(CDCl3)δ7.08(s，1H)，4.85(s，1H)，4.73(t，2H)，3.22(t，2H)，2.20(s，3H)。

    2-(7-氰硫基-5-甲基-2，3-二氢苯并[b]呋喃-4-基氧基)乙酸甲酯(化合物5E)的制备

    用与实施例1B类似的方式使用实施例5D的产物(1.98g，0.0095mol)、溴乙酸甲酯(1.60g，0.010mol)和碳酸铯(4.6g，0.014mol)于50ml无水乙腈中制备标题化合物。400MHz 1H NMR(CDCl3)δ7.12(s，1H)，4.70(t，2H)，4.62(s，2H)，3.81(s，3H)，3.35(t，2H)，2.22(s，3H)。

    2-(5-甲基-7-硫烷基-2，3-二氢苯并[b]呋喃-4-基氧基)乙酸甲酯(化合物5F)的制备

    用与实施例1D类似的方式使用实施例5E的产物(2.6g；0.0093mol)、二硫苏糖醇(1.85g；0.0119mol)和0.2M磷酸二氰钾(4.42ml)于40ml甲醇中制备标题化合物。400MHz 1H NMR(CDCl3)δ6.87(s，1H)，4.69(s，2H)，4.52(t，2H)，3.70(s，3H)，3.27(t，2H)，2.10(s，3H)。

    2-[5-甲基-7-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基](1，3-噻唑-5-基)}甲硫基)-2，3-二氢苯并[b]呋喃-4-基氧基]乙酸甲酯(化合物5G)的制备

    用与实施例1E类似的方式使用实施例5F的产物(600mg，2.36mmol)、5-(氯甲基)-4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑(760mg，2.59mmol)和碳酸铯(1.54g，4.72mmol)于25ml无水乙腈中制备标题化合物。400MHz 1H NMR(CDCl3)δ7.97(d，2H)，7.64(d，2H)，6.90(s，1H)，4.60(t，2H)，4.55(s，2H)，4.17(s，2H)，3.80(s，3H)，3.29(t，2H)，2.25(s，3H)，2.14(s，3H)。

    2-[5-甲基-7-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基](1，3-噻唑-5-基)}甲硫基)-2，3-二氢苯并[b]呋喃-4-基氧基]乙酸(化合物5)的制备

    用与实施例1类似的方式使用实施例5G的产物(1.0g，0.0019mol)和氢氧化锂一水合物(0.25g，0.0058mol)于15ml四氢呋喃/水混合物(10∶1)中制备标题化合物。Mp 157-158℃.MS m/z 496(M+1).

    400MHz 1H NMR(DMSO-d6)δ8.05(d，2H)，7.82(d，2H)，6.90(s，1H)，4.65(s，2H)，4.52(t，2H)，4.30(s，2H)，3.30(t，2H)，2.24(s，3H)，2.08(s，3H).元素分析计算值C23H20NO4S2F3：C，55.75；H，4.07；N，2.83；测定值：C，55.38；H，4.18；N，2.66。

                            实施例6

    {5-甲基-7-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-二氢化茚-4-基氧基-乙酸(化合物6)的制备

    {5-甲基-7-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-二氢化茚-4-基氧基}-乙酸甲酯(化合物6A)的制备

    用5-(氯甲基)-4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑和(7-巯基-5-甲基-二氢化茚-4-基氧基)-乙酸甲酯(用与实施例1D中所述相似的方式制备的)以与实施例1E类似的方式制备标题化合物。MS m/z 508(M+1).

    {5-甲基-7-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-二氢化茚-4-基氧基}-乙酸(化合物6)的制备

    用实施例6A的产物以与实施例1类似的方式制备标题化合物。mp184℃；400MHz 1H NMR(DMSO-d6)δ12.83(s，1H)，7.82(d，2H，J＝8Hz)，7.76(d，J＝8.4Hz)，7.00(s，1H)，4.43(s，2H)，4.29(s，2H)，2.83(t，2H，J＝7.2Hz)，2.65(t，2H，J＝7.2Hz)，2.16(s，3H)，2.12(s，3H)，1.86(m，2H).MS m/z 494(M+1)。

                               实施例7

    {7-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-二氢化茚-4-基氧基}-乙酸(化合物7)的制备

    二氢化茚-4-醇(化合物7A)的制备

    将二氯乙烷中的4-羟基-二氢化茚-1-酮(5.0g，33.7mmol)氰基硼氢化钠(6.4g，101.1mmol)和碘化锌(32.3g，101.1mmol)的混合物在回流下加热2小时。然后将反应混合物经50g SiO2过滤，同时仍然保持温热，再用二氯乙烷洗脱。收集滤液并在真空下浓缩。将剩余物加入到乙醚中，并过滤掉所得白色沉淀物。收集滤液并在真空下浓缩，得到4.2g标题化合物，纯度足够可以在下一步中使用。400MHz 1H NMR(DMSO-d6)δ9.06(s，1H)，6.86(t，1H，J＝7.8Hz)，6.59(d，1H，J＝7.8Hz)，6.48(d，1H，J＝7.8Hz)，2.75(t，2H，J＝7.3Hz)，2.67(t，2H，J＝7.3Hz)，1.92(m，2H)。

    7-硫代氰酰基-二氢化茚-4-醇(化合物7B)的制备

    用与实施例2A类似的方式使用实施例7A的产物制备标题化合物。MS m/z 192(M+1)。

    (7-巯基-二氢化茚-4-基氧基)-乙酸甲酯(化合物7C)的制备

    将7-硫代氰酰基-二氢化茚-4-醇(实施例7B)(1.47g，7.7mmol)、碳酸铯(3.77g，11.6mmol)和溴乙酸甲酯(1.24g，8.08mmol)在20ml乙腈中于室温下搅拌4小时。将反应混合物过滤并浓缩。在实施例2D的条件下处理粗产物，得到标题产物。MS m/z 239(M+1)。

    {7-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-二氢化茚-4-基氧基}-乙酸甲酯(化合物7D)的制备

    用与实施例1E类似的方式使用实施例7C的产物和5-(氯甲基)-4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑制备标题化合物。MS m/z494(M+1)。

    {7-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-二氢化茚-4-基氧基}-乙酸(化合物7)的制备

    用与实施例1类似的方式使用实施例7D的产物制备标题化合物。400MHz 1H NMR(DMSO-d6)δ7.99(d，2H，J＝8.1Hz)，7.77(d，2H，J＝8.3Hz)，7.09(d，1H，J＝8.3Hz)，6.59(d，1H，J＝8.5Hz)，4.63(s，2H)，4.22(s，2H)，2.75(m，4H)，2.09(s，3H)，1.89(m，2H).MS m/z 480(M+1)。

                           生物学分析

    在本领域技术人员常用的标准试验中已证实了本发明的化合物的PPAR调节活性。因此，这些化合物以及含有这些化合物的制剂可用于治疗、预防或控制血胆固醇过多症和高脂血症。

    A.选择性测定

    1.试验A.使用HepG2肝瘤细胞系的瞬时转染试验。

    用编码hPPARα、hPPARβ或mPPARγ嵌合受体的表达质粒以及含有控制荧光素酶报道基因的病毒E1B启动子的酵母上游激活序列(UAS)上游的报道基因瞬时转染HepG2细胞。此外，使用质粒pRSVβ-gal控制转染效率。使HepG2细胞在补充有10％FBS和1μM非必需氨基酸的DMEM中生长。在第一天，将细胞以2.5×106/平皿分散在100mm平皿中并在37℃/5％CO2下培养过夜。在第二天，这些细胞用编码嵌合受体的质粒DNA、萤光素酶报道基因和β-gal瞬时转染。对每个100mm平皿而言，将15μg萤光素酶报道基因(PG5E1b)DNA、15μg的Ga 14-PPAR嵌合受体DNA以及1.5μg的β-gal质粒DNA与1.4ml的opti-MEM于试管中混合。在该试管中将28μl的LipoFectamine-2000试剂加入到1.4ml的opti-MEM中，并在室温下培养5分钟。将该稀释的Lipofectamine-2000试剂与DNA混合物混合，并在室温下培养20分钟。向每个100mm细胞平皿中加入新鲜的培养基之后，将2.8ml的Lipofectamine 2000-DNA混合物滴加到含有14ml培养基的100mm平皿中，并于37℃下培养过夜。在第三天，将这些细胞用胰蛋白酶从100mm消化下来并再次铺在96孔平皿上。细胞以2.5×104个细胞/孔装入150μl培养基中并加入由培养基稀释的50μl化合物。加入的测定化合物在50μM-50pM的范围内。加入化合物之后，平皿在37℃下培养24小时。接着用100μl的PBS将细胞洗涤1次，溶解，并经过处理以测定萤光素酶和β-gal活性，根据厂家的推荐，该测定使用来自Tropix的Dual-Light萤光素酶试剂盒在EG&GBethold MicroLumat LB96P光度计上进行。使用GraphPad PrismTM程序获得EC50值。出人意料的是，本发明化合物对PPARα和PPARβ都呈现了活性。因此，本发明化合物应认为对血胆固醇过多症和高脂血症具有治疗作用。本发明化合物的该Hep G2-hBeta EC50(“EC50β”)数据以及HepG2-hAlpha EC50(“EC50α”)数据示于下表1。

                          表1    实施例Hep G2-hβ EC50nM Hep G2-hα EC50nM    1    187    402694    2    52    2966    3    76    3581    4    45    1761    5    0.8    52    6    133    191    6    34    2716

                                 制剂

    本发明化合物可以单独或者与一种或多种治疗剂一起给药。这些包括例如其它治疗、预防或控制血脂障碍、非胰岛素依赖性糖尿病、肥胖症、高血糖症、血胆固醇过多症、高脂血症、动脉粥样硬化、高甘油三酸酯血症或高胰岛素血症的药物。

    于是，这些化合物较好地适合配制以方便地给药至哺乳动物，从而预防和治疗这些紊乱。

    以下实施例进一步描述了本发明提供的典型配方。

                      配方1    组分    含量    式I-III的化合物    0.5-800mg    苯甲酸钠    5mg    等渗盐水    1000mL

    将上面的组分混合并溶解在盐水中用于静脉内给药至患者。

                    配方2    组分    含量    式I-III的化合物    0.5-800mg    微晶纤维素    400mg    硬脂酸    5mg    二氧化硅    10mg    糖，糖果    50mg

    将这些组分混合均匀并压制成适合患者口服的片剂。

                       配方3    组分    含量    式I-III的化合物    0.5-800mg    干淀粉    250mg    硬脂酸镁    10mg

    将这些组分合并并粉碎，得到合适填充到给药至患者的硬明胶胶囊的物料。

                        配方4    组分    量％wt./(合计wt.)    式I-III的化合物    1-50    聚乙二醇1000    32-75    聚乙二醇4000    16-25

    经过熔融将这些组分混合，然后倒入含有2.5g总重量的模具中。

    尽管已经描述和记载了本发明的实施方式，但是不应认为这些实施方式描述和记载了本发明的所有可能形式。而且，本说明书中所用的词语是描述性的，而不是限制性的，并且应理解在不背离本发明的精神和范围的情况下可以进行各种改变。