技术领域
本发明涉及1位取代的四氢异喹啉化合物，该化合物可用作药物的有效成分、特别是可用作用于预防和/或治疗疼痛、腹部症状、痉挛性便秘、肠易激综合征的药物组合物的有效成分。
背景技术
疼痛是通知生物体受到某些侵害的重要的生物体防御机构，但是，即使在将作为疼痛原因的组织损伤或疾病治愈之后，仍持续疼痛或异常感觉，在这种情况下，那些疼痛或异常感觉被视为疾病。疼痛的种类大体上分为伤害感受性疼痛、神经性疼痛。伤害感受性疼痛是由组织的炎症或癌导致的神经压迫等引发的疼痛(炎症性疼痛、癌性疼痛等)，非甾体类抗炎药(non-steroidal anti-inflammatory drugs(NSAIDs))或阿片样物质对其治疗有效。
另一方面，神经性疼痛是以神经组织的损伤或压迫等为起因而引发的慢性疼痛。其具有下列症状：持续的或者突发的自发痛、麻木、灼热感、切割样疼痛、针刺样疼痛等不愉快的异常感觉(触物感痛(dysesthesia))、对于一般不会感觉到疼痛程度的弱刺激也感觉到疼痛的症状(痛觉过敏)、以及对于一般来说完全不会感觉到疼痛的衣服等的接触或温度变化也感觉到疼痛的症状(异常性疼痛(allodynia))等。作为神经性疼痛的具体疾病，可以列举三叉神经痛、复合性局部疼痛综合征、脊椎手术后疼痛综合征、幻肢痛、臂丛神经撕脱伤后疼痛、脊髓损伤后疼痛、脑卒中后疼痛、痛性糖尿病神经病变、带状疱疹后神经痛、HIV引起的神经病变、抗癌剂和抗HIV剂诱发的神经病变、还可以列举阿片样物质镇痛效果不充分的癌性疼痛、腰痛症的一部分等。
已知神经性疼痛是这样一种疼痛：对伤害感受性疼痛有效的 NSAIDs和阿片样物质对其却难以见效。在实际药物治疗中，除了使用抗抑郁药(度洛西汀(duloxetine)、阿米替林(amitriptylin)等)、抗癫痫药(普瑞巴林(pregabalin)、卡马西平(carbamazepine)等)、局部麻醉药(美西律(mexiletine)等)之外，还可以通过将大麻、辣椒碱(capsaicin)乳膏、阿片样物质给药到脊髓内等，从而缓和疼痛。但是，神经性疼痛的发病往往是多种原因叠加而引起的，此外，每个患者的患病程度不同，因此这些药物的效果有限。而且，各药物特有的副作用也成为问题。因此，人们对显示出更有力且镇痛谱广的、副作用少的神经性疼痛治疗剂具有高的需求。
肠易激综合征(irritable bowel syndrome(IBS))是这样的综合征：虽然没有炎症、肿瘤等器质性病变，但是以大肠为中心的下消化道的功能异常，引起腹痛、腹胀等腹部症状、以及腹泻或排便紧迫感、便秘或排便困难等排便异常，根据排便的情况，肠易激综合征大体上分为腹泻型(diarrhea type IBS(IBS-D))、便秘型(constipation typeIBS(IBS-C))、以及腹泻便秘交替的混合型(mix type IBS(IBS-M))(Gastroenterology 130：1377-90、1480-91(2006))。作为IBS的药物疗法，对腹痛使用抗胆碱药、对消化道的疼痛阈值低下的改善使用三环类抗抑郁药，针对排便异常，对腹泻使用止泻药或整肠药等、对便秘使用盐类泻药等，但是这些都只是对症疗法，并且效果也不明确(過敏性腸症候群～脳と腸の対話を求めて(ISBN4-521-67671-5、2006))。
作为近年来受到关注的药物，有作为5-HT3受体拮抗药的阿洛司琼(alosetron)以及作为5-HT4受体激动药的替加色罗(tegaserod)，它们分别用于IBS-D和IBS-C。然而，阿洛司琼虽然对腹部症状和腹泻显示出40-60％的较高的改善率，但是，30-35％的患者出现便秘，作为严重的副作用会引起缺血性大肠炎(包括死亡例)，因此对其使用进行了限制(Drug Today 36：595-607(2000)、FDA information aboutlotronex、GlaxoSmithKline press release)。此外，认为替加色罗对便秘的改善效果不充分，而对腹部症状则几乎没有效果，可能会产生快速耐受性(短期内反复服用药物后产生耐受性的现象)(Clinical Therapeutics 25：1952-1974(2003))。在副作用方面，对循环系统会产生不利的影响，因此对其使用进行了严格限制(FDA informationabout zelnorm、Novartis press release)。
已知作为缓解疼痛药而被广泛使用的吗啡(morphine)等阿片样物质会引起便秘等严重的消化道功能障碍，并将其称为阿片样物质引起的消化道功能障碍(opioid bowel dysfunction(OBD))。在OBD中便秘的发生率非常高，与阿片样物质引起的其他中枢性副作用不同的是，其不产生耐受性，因此需要对其采取充分的措施(American J.Surgery 182：11S-18S(2001)、Jpn.Cancer Chemother.32：1377-1383(2005))。因此，特别是在针对癌性疼痛患者的阿片样物质治疗中，需要采取从开始服药时就并用轻泻剂的预防治疗，但是采用轻泻剂来控制排便并不容易(Drugs 63：649-671(2003)，Pharmacotherapy 22：240-250(2002))。
消化道内构筑有独立的神经网络，将其称为消化道神经系统。消化道神经系统中存在各种神经细胞，这些神经细胞起到控制各消化道功能的作用。在那些神经细胞中，内在初级传入神经元(IntrinsicPrimary Afferent Neurones：IPANs)是一次性接受消化道内腔的变化的神经细胞，其感知消化道内腔的物理或化学性变化后将信息传递到运动神经细胞或感觉神经细胞。因此，使IPANs的活性发生改变的药物可以对蠕动或内脏知觉等消化道功能带来变化(Progress inNeurobiol.54：1-18(1998))。此外，因为N型Ca2+通道出现在IPANs中并作用于同类细胞的活动(J.Comp.Neurol.409：85-104(1999))，所以可以认为阻滞N型Ca2+通道的化合物会通过改变消化道的功能而对功能性消化道疾病显示疗效。
此外，已知的是，与躯体痛一样，腹痛信号也经过背根神经节(dorsal root ganglion：DRG)、脊髓而到达脑(Neurogastroentel.Motil.16：113-124(2004))，暗示了在肠易激综合征患者中，由于该传递途径过敏化，从而出现显著的腹部症状(Gut 53：1465-1470(2004))。因此，人们期待着与该痛觉途径的传递有关的N型Ca2+通道阻滞剂会成为对肠易激综合征的腹部症状有效的治疗剂。实际上，已有人报 道了作为Ca2+通道α2δ亚单位配体的加巴喷丁(gabapentin)和普瑞巴林(pregabalin)在腹痛过敏性动物模型中发挥镇痛效果(J.Pharmacol.Exp.Ther.295：162-167(2000)、Anesthesiology 98：729-733(2003))。
细胞内存在许多Ca2+依赖性功能蛋白，细胞内Ca2+浓度的变动在神经细胞的生存、突触可塑性、基因表达等各种生理机能的表达或调节中起到重要的作用。在存在于细胞膜中的Ca2+通道中，以膜电压为触发器而开放的通道被称为电压依赖性Ca2+通道(voltage-dependent Ca2+ channel：VDCC)，其主要由形成通道本体的α1亚单位、调节其表达水平或通道功能的β亚单位、以及α2δ亚单位构成(Trends Neurosci.21 148-154(1998))。根据α1亚单位的种类和活化电压阈值，Ca2+通道分为作为高阈值型Ca2+通道的L型(α1S、C、D、F)、P/Q型(α1A)、N型(α1B)、R型(α1E)和作为低阈值型Ca2+通道的T型(α1G、H、I)(Rev.Physiol.Biochem.Pharmacol.139：33-87(1999))。
在高阈值型Ca2+通道中，P/Q、N、R型Ca2+通道存在于神经突触末端，并且起到作为释放神经传递物质的触发器的作用。特别是N型Ca2+通道多在作为感觉神经的细胞体群的背根神经节(dorsal rootganglion：DRG)细胞(J.Neurosci.15：4315-4327(1995))或作为其突触投影目标的脊髓后角(J.Neurosci.18：6319-6330(1998))中表达，而且在神经性疼痛大鼠模型的脊髓后角中随着痛觉过敏的进展其表达也增加(Exp.Brain Res.147：456-463(2002))，因此可以认为N型Ca2+通道起到触发器的作用以将过剩的疼痛信号传递到脑。
近年来，选择性N型Ca2+通道阻滞肽ω-芋螺毒素(ω-conotoxin，ω-CTx)在伤害感受性、炎症性、神经性疼痛的各动物模型中显示广泛的镇痛效果(J.Pharmacol.Exp.Ther.279：1243-1249(1996)、J.Pharmacol.Exp.Ther.287：232-237(1998)、J.Pharmacol.Exp.Ther.269：1117-1123(1994))，并且α1B缺失型小鼠不会发生神经性疼痛(EMBO J.20：2349-2356(2001))，因此暗示了N型Ca2+通道与神经性疼痛的发病有密切关系。实际上已有报道，如果使用埋泵将齐考 诺肽(ziconotide)(ω-芋螺毒素MVIIA：ω-CTxMVIIA)慢性适用于对吗啡无效的神经性疼痛患者，则可以改善痛觉过敏和异常性疼痛症状(Clin.J.Pain 13：256-259(1997))。而且，已经清楚的是，常用作神经性疼痛治疗剂的加巴喷丁和普瑞巴林高亲和性地结合于Ca2+通道α2δ亚单位从而显示镇痛效果(J.Pharm.Sci.100：471-486(2006))。如上所述，人们期待N型Ca2+通道阻滞剂成为优异的疼痛治疗剂、特别是针对神经性疼痛的治疗剂。此外，N型Ca2+通道与神经细胞的活动过度、细胞死亡等有关，因此，除了上述的疼痛之外，人们也期待其成为预防或治疗与N型Ca2+通道的活化有关的症状和疾病的纽带。因此可以认为，具有阻滞N型Ca2+通道作用的化合物对以神经性疼痛或伤害感受性疼痛为代表的各种疼痛、偏头痛或丛集性头痛等头痛、不安或抑郁症、癫痫、脑卒中、不宁腿综合征等中枢神经系统疾病、腹痛或肠易激综合征等消化道疾病、膀胱过动症或间质性膀胱炎等泌尿系统疾病有效。
迄今为止，已有人报告了阻滞N型Ca2+通道的化合物，例如，专利文献1记载了下述的苯并氮杂 衍生物具有阻滞N型Ca2+通道的作用，并可用作脑梗塞、短暂性脑缺血发作、心脏手术后的脑脊髓障碍、脊髓血管障碍、应激性高血压、神经症、癫痫、哮喘、频尿、眼病等的预防和/或治疗药、或者疼痛的治疗药(专利文献1)。
[式1]
(关于式中的符号，参见该专利申请公开。)
但是，并没有具体公开与本发明有关的1位取代的四氢异喹啉化合物。
此外，专利文献2记载了下述的二芳基烯烃或二芳基烷烃衍生 物具有阻滞N型Ca2+通道的作用，并且其对疼痛、脑梗塞、由脑出血的发病后急性期的缺血导致的脑障碍、阿尔茨海默氏病、AIDS相关痴呆、帕金森氏病、进行性脑变性疾病、头部损伤导致的神经障碍、支气管哮喘、不稳定型心绞痛、肠易激综合征、药物成瘾戒断症状的治疗有效(专利文献2)。
[式2]
(关于式中的符号，参见该专利申请公开。)
但是，并没有具体公开与本发明有关的1位取代的四氢异喹啉化合物。
此外，专利文献3记载了三环式芳杂环化合物具有阻滞N型Ca2+通道的作用，可用作药物、特别是用作镇痛剂(专利文献3)。
[式3]
(关于式中的符号，参见该专利申请公开。)
但是，并没有具体公开与本发明有关的1位取代的四氢异喹啉化合物。
此外，专利文献4记载了下述取代的哌嗪化合物具有阻滞N型 Ca2+通道的作用，对脑卒中、疼痛、不安、抑郁、胃肠障碍、泌尿生殖器官障碍、心血管障碍、癫痫、糖尿病、癌的治疗有效(专利文献4)。
[式4]
(关于式中的符号，参见该专利申请公开。)
但是，并没有具体公开与本发明有关的1位取代的四氢异喹啉化合物。
此外，专利文献5报道了下式所示的氮杂环化合物对于与感觉神经通道的钠离子流动有关的疾病(例如，慢性和急性疼痛之类的疼痛、膀胱疾病或肠易激综合征之类的过敏性疾病、脱髓鞘疾病)的治疗或预防有效(专利文献5)。
[式5]
(关于式中的符号，参见该专利申请公开。)
但是，并没有具体公开与本发明有关的1位取代的四氢异喹啉化合物。
此外，专利文献6报告了下述化合物具有阻滞法尼基蛋白转移酶的作用，可用作抗癌剂(专利文献6)。
[式6]
(关于式中的符号，参见该专利申请公开。)
但是，并没有具体公开与本发明有关的1位取代的四氢异喹啉化合物，而且也没有公开或暗示关于阻滞N型Ca2+通道的作用、对包括神经性疼痛在内的疼痛、以及包括肠易激综合征在内的消化系统疾病等的效果。
此外，非专利文献1报告了下述化合物具有抗心律失常的作用(非专利文献1)。
[式7]
(关于式中的符号，参见该文献。)
但是，在该文献随附的英文摘要中，并没有具体公开与本发明有关的1位取代的四氢异喹啉化合物，而且也没有公开或暗示关于阻滞N型Ca2+通道的作用、对包括神经性疼痛在内的疼痛、以及包括肠易激综合征在内的消化系统疾病等的效果。
此外，非专利文献2报告了下述化合物具有抗心律失常的作用(非专利文献2)。
[式8]
(关于式中的符号，参见该文献。)
但是，在该文献随附的英文摘要中，并没有具体公开与本发明有关的1位取代的四氢异喹啉化合物，而且也没有公开或暗示关于阻滞N型Ca2+通道的作用、对包括神经性疼痛在内的疼痛、以及包括肠易激综合征在内的消化系统疾病等的效果。
此外，非专利文献3报告了下述化合物具有阻滞Ca2+通道的作用，可用作降血压剂和抗心律失常剂(非专利文献3)。
[式9]
(关于式中的符号，请参见该文献。)
但是，在该文献随附的英文摘要中，并没有具体公开与本发明有关的1位取代的四氢异喹啉化合物，而且也没有公开或暗示关于阻滞N型Ca2+通道作用、对包括神经性疼痛在内的疼痛、以及包括肠易激综合征在内的消化系统疾病等的效果。
此外，非专利文献4和5报告了下述化合物具有阻滞Ca2+通道作用、阻滞Na+通道作用、以及抑制钙调蛋白的作用，可能对神经保护治疗有效(非专利文献4、5)。
[式10]
(关于式中的符号，参见所述文献。)
但是，在该文献中并没有具体公开与本发明有关的1位取代的四氢异喹啉化合物。
此外，非专利文献6报告了下述化合物可用作阿立新-2(Orexin-2)受体拮抗剂(非专利文献6)。另外，还暗示了阿立新-2 受体与伤害性刺激的传递有关。
[式11]
(式中的Me表示甲基。)
但是，在该文献中并没有具体公开与本发明有关的1位取代的四氢异喹啉化合物。
此外，作为公开了具有四氢异喹啉骨架的化合物的文献，有专利文献7～9。但是，在这些文献中并没有具体公开与本发明有关的1位取代的四氢异喹啉化合物。
专利文献1：日本专利申请公开特开2002-363163号公报
专利文献2：国际公开WO 03/018538号小册子
专利文献3：国际公开WO 2004/089950号小册子
专利文献4：国际公开WO 2005/021523号小册子
专利文献5：国际公开WO 2005/005392号小册子
专利文献6：欧洲专利申请公开EP 0 696 593号公报
专利文献7：国际公开WO 01/85693号小册子
专利文献8：国际公开WO 02/079189号小册子
专利文献9：国际公开WO 03/082828号小册子
非专利文献1：Fudan University Journal of Medical science，.1987，14(1)，15-20
非专利文献2：Fudan University Journal of Medical science，.1989，16(1)，71-74
非专利文献3：Journal of China Pharmaceutical University，.1993，24(4)，193-201
非专利文献4：Biological & Pharmaceutical Bulletin，.2000，23(3)，375-378
非专利文献5：Neurochemical Research，.2003，28(12)，1813-1818
非专利文献6：Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，.2003，13(24)，4497-4499
发明内容
本发明所要解决的问题
本发明的课题是提供一种具有选择性地阻滞N型Ca2+通道的作用的药物，特别是提供一种化合物，该化合物可用作用于预防和/或治疗疼痛和肠易激综合征的药物组合物的有效成分。
本发明化合物的结构上的特征在于，在式(1)中，R1a和R1b中的至少一者为-H以外的取代基，并且R22为具有羟基的取代基。此外，本发明的化合物在药理学方面的特征在于，具有阻滞N型Ca2+通道的作用、抗伤害感受性疼痛的作用、抗神经性疼痛的作用、抑制腹痛的作用以及改善阿片样物质引起的便秘的作用。
解决问题所采用的手段
本发明人对具有阻滞N型Ca2+通道作用的化合物进行了深入研究，结果发现本发明的1位取代的四氢异喹啉化合物具有选择性地阻滞N型Ca2+通道的作用、抗伤害感受性疼痛的作用、抗神经性疼痛的作用、抑制腹痛的作用以及改善阿片样物质引起的便秘的作用，从而完成本发明。
即，本发明涉及式(I)所示化合物或其可药用的盐，以及含有式(I)所示化合物或其可药用的盐、以及可药用的赋形剂的药物组合物。
[1]式(I)所示的化合物或其可药用的盐，
[式12]
[式中的符号表示以下的意思。
R1a、R1b：
分别相同或不同，为-H、可被取代的C1-6烷基、可被取代的环烷基、可被取代的芳基、或者可被取代的芳香族杂环。但是，R1a和R1b不能同时表示-H。此外，R1a和R1b可以和它们所结合的碳原子成为一体，而表示可被取代的环烷基。
R3a、R3b、R4a、R4b：
分别相同或不同，为-H、或C1-6烷基。
R5、R6、R7、R8：
分别相同或不同，为-H、可被取代的C1-6烷基、可被取代的-O-(C1-6烷基)、氰基、可以被一个或两个C1-6烷基取代的氨基甲酰基、或卤素。此外，在这些基团中，相邻的两个基团可以成为一体，而形成-O-CH2-O-或-O-(CH2)2-O-。
R11、R12、R13、R14、R15、R16：
分别相同或不同，为-H或C1-6烷基。
R21：
为-H、可被取代的C1-6烷基、或者可被取代的环烷基。
R22：
(1)为可被一个以上的选自由-OH和-CH2OH构成的组中的基团取代、而且可被进一步取代的环烷基；
(2)为被一个或两个-OH取代的C1-8烷基。而且，该C1-8烷基还可以具有取代基，还可以将该烷基链中所含有的一个或两个亚甲基(-CH2-)替换为-O-；或者
(3)为可被一个以上的选自由-OH和-CH2OH构成的组中的基团取代、而且进一步被可被取代的环烷基取代的C1-6烷基。另外，该C1-6烷基可以被-OH取代，并且可以将该烷基链中所含有的一个或两个亚甲基(-CH2-)替换为-O-。
n、m：分别相同或不同，为0或1。
此外，R12和R21可以成为一体而形成亚甲基、亚乙基、或三亚甲基。在这种情况下，R11可以表示-OH。此外，R21和R22可以与它们所结合的氮原子成为一体，而形成被-OH或C1-6烷基取代的吖丁 啶、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷、氮杂环辛烷(アゾカン)、吗啉、四氢异喹啉或硫代吗啉，其中该C1-6烷基被-OH取代。)
[2]根据[1]所述的化合物或其可药用的盐，其中m为0，n为0，R1a、R3a、R3b、R4a、R4b、R11、R12、R21分别为-H。
[3]根据[2]所述的化合物或其可药用的盐，其中R1b为异丙基、甲氧基甲基、苯基、2-(三氟甲基)苄基、或环己基。
[4]根据[2]或[3]所述的化合物或其可药用的盐，其中R5、R6、R7、R8分别相同或不同，为选自由-H、甲基、乙基、甲氧基、以及氟构成的组中的基团。
[5]根据[2]、[3]或[4]所述的化合物或其可药用的盐，其中R22为2-羟基丙烷-1-基、2-羟基-3-甲氧基丙烷-1-基、或(1-羟基环己基)甲基。
[6]根据[1]所述的化合物或其可药用的盐，其为下列化合物：
1-[({2-[(1S)-1-环己基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}氨基)甲基]环己醇，
(2S)-1-({2-[(1S)-1-环己基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}氨基)-3-甲氧基丙烷-2-醇，
1-({[2-(1(1S)-异丙基-6-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]氨基}甲基)环己醇，
(2R)-1-({2-[(1S)-8-甲氧基-1-苯基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}氨基)丙烷-2-醇，
1-[({2-[(1R)-7-乙基-1-(甲氧基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}氨基)甲基]环己醇，
(2S)-1-甲氧基-3-[(2-氧代-2-{1(1S)-[2-(三氟甲基)苄基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基}乙基)氨基]丙烷-2-醇，
1-({[3-(1-环己基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-氧代丙基]氨基}甲基)环己醇，
(2R)-1-{[2-(1-环己基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]氨基}丙烷-2-醇，
(2R)-1-[(2-氧代-2-{1-[2-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢异喹啉 -2(1H)-基}乙基)氨基]丙烷-2-醇，
(2S)-1-{[2-(1-环己基-7-甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]氨基}-3-甲氧基丙烷-2-醇，
(2R)-1-({2-氧代-2-[(1S)-1-苯基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙基}氨基)丙烷-2-醇，
1-[({2-[7-氟-1-(甲氧基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}氨基)甲基]环己醇，
1-[({2-[7-乙基-1-(甲氧基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}氨基)甲基]环己醇，
1-({[2-(1-异丙基-6-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]氨基}甲基)环己醇，
1-[({2-[5-甲氧基-1-(甲氧基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}氨基)甲基]环己醇，
1-[({2-[1-(甲氧基甲基)-6-甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}氨基)甲基]环己醇，
(1S，2S)-2-{[2-(1-环己基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]氨基}-1-苯基丙烷-1，3-二醇，
1-({(2R)-2-[(1-环己基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)羰基]吡咯烷-1-基}甲基)环己醇，
(2R)-1-{[2-(1-环己基-1-甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]氨基}丙烷-2-醇，
1-({[2-(3′，4′-二氢-2′H-螺[环己烷-1，1′-异喹啉]-2′-基)-2-氧代乙基]氨基}甲基)环己醇，
(2R)-1-[(2-氧代-2-{1-[2-(三氟甲氧基)苯基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基}乙基)氨基]丙烷-2-醇，
(2R)-1-{[2-(1-环己基-7-乙基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]氨基}丙烷-2-醇，
1-({[2-[(6-氟-1-异丙基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]氨基}甲基)环己醇，
1，1-二环丙基-2-({2-[6-氟-1-(甲氧基甲基)-3，4-二氢异喹啉 -2(1H)-基]-2-氧代乙基}氨基)乙醇，
1-({[2-(1-叔丁基-8-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]氨基}甲基)环己醇，
1-({[2-(1-异丙基-6-甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]氨基}甲基)环己醇，
1-({[2-(6-氟-1-丙基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]氨基}甲基)环己醇，
1-[({2-[1-(甲氧基甲基)-7-甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}氨基)甲基]环己醇，
1-({[2-(5-氟-1-丙基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]氨基}甲基)环己醇，
1-[({2-[5-氟-1-(甲氧基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}氨基)甲基]环己醇，
1-[({2-[8-甲氧基-1-(甲氧基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}氨基)甲基]环己醇，
1-[({2-[1-(乙氧基甲基)-7-甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}氨基)甲基]环己醇，或者
(1R，2S)-2-({2-[(1R)-1-(2-甲氧基苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}氨基)环戊醇。
[7]一种药物组合物，其含有上述[1]所述的化合物或其可药用的盐、以及可药用的赋形剂。
[8]一种N型Ca2+通道阻滞剂，其含有上述[1]所述的化合物或其可药用的盐。
[9]一种用于预防或治疗疼痛、神经性疼痛、腹部症状、痉挛性便秘、阿片样物质引起的便秘、肠易激综合征、或便秘型肠易激综合征的药物组合物，其含有上述[1]所述的化合物或其可药用的盐。
[10]根据[9]所述的药物组合物，其为用于预防或治疗疼痛的药物组合物。
[11]根据[10]所述的药物组合物，其为用于预防或治疗神经性疼痛的药物组合物。
[12]根据[9]所述的药物组合物，其是用于预防或治疗腹部症状的药物组合物。
[13]根据[9]所述的药物组合物，其是用于预防或治疗痉挛性便秘的药物组合物。
[14]根据[13]所述的药物组合物，其是用于预防或治疗阿片样物质引起的便秘的药物组合物。
[15]根据[9]所述的药物组合物，其是用于预防或治疗肠易激综合征的药物组合物。
[16]根据[15]所述的药物组合物，其是用于预防或治疗便秘型肠易激综合征的药物组合物。
[17]一种药物组合物，其以上述[1]所述的化合物或其可药用的盐、以及阿片样物质作为有效成分。
[18]以上述[1]所述的化合物或其可药用的盐作为有效成分的药物组合物，其特征在于，与阿片样物质并用。
[19]上述[1]所述的化合物或其可药用的盐用于制造预防或治疗疼痛、神经性疼痛、腹部症状、痉挛性便秘、阿片样物质引起的便秘、肠易激综合征、或便秘型肠易激综合征的药物组合物的用途。
[20]上述[1]所述的化合物，其用作预防或治疗疼痛、神经性疼痛、腹部症状、痉挛性便秘、阿片样物质引起的便秘、肠易激综合征、或便秘型肠易激综合征的药物组合物的有效成分。
[21]一种预防或治疗疼痛、神经性疼痛、腹部症状、痉挛性便秘、阿片样物质引起的便秘、肠易激综合征、或便秘型肠易激综合征的方法，包括给患者施用有效量的上述[1]所述的化合物或其可药用的盐。
此外，本发明涉及用于治疗疼痛(作为某些实施方式，为神经性疼痛)、腹部症状、痉挛性便秘(作为某些实施方式，为阿片样物质引起的便秘)、肠易激综合征(作为某些实施方式，为便秘型肠易激综合征)的药物组合物，其含有式(I)所示化合物或其可药用的盐；即，本发明涉及用于预防和/或治疗疼痛(作为某些实施方式，为神经性疼痛)、腹部症状、痉挛性便秘(作为某些实施方式，为阿 片样物质引起的便秘)、肠易激综合征(作为某些实施方式，为便秘型肠易激综合征)的药物组合物，其含有式(I)所示的化合物或其可药用的盐。
此外，本发明涉及式(I)所示的化合物或其可药用的盐用于制造治疗疼痛(作为某些实施方式，为神经性疼痛)、腹部症状、痉挛性便秘(作为某些实施方式，为阿片样物质引起的便秘)、肠易激综合征(作为某些实施方式，为便秘型肠易激综合征)的药物组合物的用途；以及治疗疼痛(作为某些实施方式，为神经性疼痛)、腹部症状、痉挛性便秘(作为某些实施方式，为阿片样物质引起的便秘)、肠易激综合征(作为某些实施方式，为便秘型肠易激综合征)的方法，包括给患者施用有效量的式(I)所示的化合物或其可药用的盐。
发明效果
本发明化合物可用作预防和/或治疗以神经性疼痛或伤害感受性疼痛为代表的各种疼痛、偏头痛或丛集性头痛等头痛、不安或抑郁症、癫痫、脑卒中、不宁腿综合征等中枢神经系统疾病、腹痛或腹胀等腹部症状、腹泻或便秘等排便障碍、肠易激综合征等消化系统疾病、膀胱过动症或间质性膀胱炎等泌尿系统疾病等疾病的药物组合物。
本发明的最佳实施方案
以下，对本发明进行详细说明。
在本说明书的定义中，“C1-6烷基”是指直链或支链的碳数为1到6的烷基，例如为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。此外，“C1-8烷基”是指直链或支链的碳数为1到8的烷基，例如除了上述的C1-6烷基之外，还可以是正庚基、正辛基、二异丙基乙基等。
“卤素”是指F、Cl、Br、I。
“环烷基”是指C3-10的饱和环烃基，例如为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、金刚烷基等。此外，其还包括具有部分不饱和键的环己烯基、环辛二烯基等。另外，其还包括该环上的一个或两个亚甲基被-O-替换后的基团，例如四氢吡喃基、四氢呋喃 基等。而且，这些环可以与苯环稠合，例如可以列举茚基、二氢茚基、二氢萘基、四氢萘基。
“芳基”是指C6-14的单环至三环式芳香族环烃基，例如为苯基、萘基等。
“芳香族杂环”是指含有1到3个选自氧、硫和氮中的杂原子的5元到6元的单环杂环基，例如，呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三嗪基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基等。
“可以被取代”表示“未被取代”或“具有1到5个相同或不同的取代基”。而且，具有多个取代基时，那些取代基可以相同，也可以相互不同。
在R1a和R1b中，作为“可被取代的C1-6烷基”中的取代基，例如可以列举-OH；-ORz；或者可被一个以上的选自由卤素、RY、以及-ORY构成的组中的相同或不同的基团取代的苯基。此外，RY表示可以被1到5个卤素取代的C1-6烷基，Rz表示可被一个以上的选自由-O-(C1-6烷基)和-ORY构成的组中的相同或不同的基团取代的C1-6烷基(以下相同)。
在R1a和R1b中，作为“可被取代的环烷基”中的取代基，例如可以列举-OH、卤素、RY、以及-ORY。
在R1a和R1b中，作为“可被取代的芳基”和“可被取代的芳香族杂环”中的取代基，例如可以列举-OH、卤素、RY、-ORY、-SRY、氰基、环烷基。
在R5、R6、R7以及R8中，作为“可被取代的C1-6烷基”和“可被取代的-O-(C1-6烷基)”中的取代基，例如可以列举-OH、卤素、-ORY、-NHCO-(C1-6烷基)。
在R21中，作为“可被取代的C1-6烷基”中的取代基，例如可以列举-OH、卤素、-ORY、环烷基。
在R21中，作为“可被取代的环烷基”中的取代基，例如可以列举-OH、卤素、RY、-ORY。
在R22中，“可被一个以上的选自由-OH和-CH2OH构成的组中 的基团取代、而且可进一步被取代的环烷基”是指该环烷基至少具有一个以上的选自由-OH和-CH2OH构成的组中的相同或不同的基团作为取代基，而且还进一步可被其它的取代基取代，作为进一步可被容许的取代基，例如可以列举卤素、RY、-ORY、氧代(＝O)、被乙二醇保护的氧代。
在R22中，“被一个或两个-OH取代的C1-8烷基。而且，该C1-8烷基还可以进一步具有取代基，还可以将该烷基链中所含有的一个或两个亚甲基(-CH2-)替换为-O-”是指该C1-8烷基的烷基链上的亚甲基可被-O-替换，该C1-8烷基至少具有一个或两个-OH作为取代基，而且进一步可被其它取代基取代，作为进一步可被容许的取代基，例如可以列举卤素；-ORY；环烷基；或者可被一个以上的选自由-OH、卤素、RY、以及-ORY构成的组中的相同或不同的基团取代的芳基。
在R22中，“可被一个以上的选自由-OH和-CH2OH构成的组中的基团取代、而且进一步被可被取代的环烷基取代的C1-6烷基。另外，该C1-6烷基可以被-OH取代，并且可以将该烷基链中所含有的一个或两个亚甲基(-CH2-)替换为-O-”是指该C1-6烷基可被-OH取代，其烷基链上的亚甲基可被-O-替换，并且该C1-6烷基至少具有可被取代的环烷基作为取代基。而且，作为该C1-6烷基的取代基的环烷基至少具有一个以上的选自由-OH和-CH2OH构成的组中的相同或不同的基团作为取代基，进一步可被其它的取代基取代，作为该进一步可被容许的取代基，例如可以列举卤素、RY、-ORY、氧代(＝O)、被乙二醇保护的氧代。
“疼痛”是指包括伤害感受性疼痛、以及神经性疼痛在内的各种疼痛。
“伤害感受性疼痛”是指通过伤害感受器、由所施加的伤害刺激引起的疼痛，例如可以列举组织损伤等所引起的疼痛、组织炎症所引起的疼痛(炎症性疼痛)、癌导致的神经压迫所引起的疼痛(癌性疼痛)。
“神经性疼痛”是指以神经组织的损伤或压迫等为原因而引起的慢性疼痛，例如可以列举三叉神经痛、复合性局部疼痛综合征、脊椎 手术后疼痛综合征、幻肢痛、臂丛神经撕脱伤后疼痛、脊髓损伤后疼痛、脑卒中后疼痛、痛性糖尿病神经病变、带状疱疹后神经痛、HIV引起的神经病变、抗癌剂和抗HIV剂诱发的神经病变、还可以列举阿片样物质的镇痛效果不充分的癌性疼痛、腰痛症的一部分。
“腹部症状”是指腹痛和腹胀等腹部不适感。
“痉挛性便秘”是指消化道痉挛性运动障碍引起的便秘，例如可以列举阿片样物质引起的便秘、便秘型肠易激综合征(IBS-C)中的便秘。
“阿片样物质引起的便秘”是指吗啡等阿片样物质引起的便秘。
“肠易激综合征”是指虽然没有发生炎症、肿瘤等器质性变化，但是以大肠为中心的下消化道功能异常，导致腹痛、腹胀等腹部症状以及腹泻或排便紧迫感、便秘或排便困难等排便异常的疾病，根据排便情况，该疾病分为腹泻型肠易激综合征(diarrhea type IBS(IBS-D))、便秘型肠易激综合征(constipation type IBS(IBS-C))、以及腹泻与便秘交替的混合型肠易激综合征(mix type IBS(IBS-M))。
以下示出本发明的一些实施方式。
(1)一种化合物，其中在式(I)中，R1a为-H或者可被取代的C1-6烷基。作为其它实施方式的化合物，R1a为-H或者甲基。进一步作为其它实施方式的化合物，R1a为-H。
(2)一种化合物，其中在式(I)中，R1b为可被取代的C1-6烷基、可被取代的环烷基、或者可被取代的芳基。作为其它实施方式的化合物，R1b为正丙基、异丙基、叔丁基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、苯基、2-甲氧基苯基、2-(三氟甲基)苯基、2-(三氟甲氧基)苯基、2-(三氟甲基)苄基、或者环己基。进一步作为其它实施方式的化合物，R1b为异丙基、甲氧基甲基、苯基、2-(三氟甲基)苄基、或者环己基。
(3)一种化合物，其中在式(I)中，R1a和R1b与它们所结合的碳原子成为一体而表示可被取代的环烷基。进一步作为其它实施方式的化合物，R1a和R1b与它们所结合的碳原子成为一体而表示环己基。
(4)一种化合物，其中在式(I)中，R3a、R3b、R4a、R4b分别为-H。
(5)一种化合物，其中在式(I)中，m为0，n为0或1。作为其它实施方式的化合物，m为0，n为0。
(6)一种化合物，其中在式(I)中，R5、R6、R7、R8分别相同或不同，为选自由-H、C1-6烷基、-O-(C1-6烷基)、以及卤素构成的组中的基团。作为其它实施方式的化合物，R5、R6、R7、R8分别相同或不同，为选自由-H、甲基、乙基、甲氧基、以及氟构成的组中的基团。
(7)一种化合物，其中在式(I)中，R11、R12、R13、R14、R15、R16分别为-H。
(8)一种化合物，其中在式(I)中，m为0，n为0，R11为-H，R12和R21形成一体而表示亚甲基、亚乙基、或者三亚甲基。作为其它实施方式的化合物，其中m为0，n为0，R11为-H，R12和R21形成一体而表示三亚甲基。
(9)一种化合物，其中在式(I)中，R21为-H。
(10)一种化合物，其中在式(I)中，R22为被一个以上的选自由-OH和-CH2OH构成的组中的基团取代的环烷基。作为其它实施方式的化合物，R22为被一个以上的选自由-OH和-CH2OH构成的组中的基团取代的环戊基或环己基。进一步作为其它实施方式的化合物，其中R22为2-羟基环戊基。
(11)一种化合物，其中在式(I)中，R22为被一个或两个-OH取代、进一步被一个以上的选自由-O-(C1-6烷基)、环烷基和芳基构成的组中的相同或不同的基团取代的C1-8烷基。作为其它实施方式的化合物，其中R22为被一个或两个-OH取代、进一步被一个以上的选自由甲氧基、环丙基和苯基构成的组中的相同或不同的基团取代的C1-8烷基。进一步作为其它实施方式的化合物，其中R22为被一个或两个-OH取代、进一步被一个以上的选自由甲氧基、环丙基和苯基构成的组中的相同或不同的基团取代的乙基或丙基。进一步作为其它实施方式的化合物，其中R22为2-羟基丙烷-1-基、2-羟基-3-甲氧基丙烷-1- 基、1，3-二羟基-1-苯基丙烷-2-基、或者2-羟基-2，2-二环丙基乙基。进一步作为其它实施方式的化合物，其中R22为2-羟基丙烷-1-基或2-羟基-3-甲氧基丙烷-1-基。
(12)一种化合物，其中在式(I)中，R22为被环烷基取代的C1-6烷基，其中所述环烷基被一个以上的选自由-OH和-CH2OH构成的组中的基团取代。作为其它实施方式的化合物，其中R22为被-OH取代的环己基甲基。进一步作为其它实施方式的化合物，其中R22为(1-羟基环己基)甲基。
(13)一种化合物，其是上述(10)、(11)、或(12)所述的化合物。作为其它实施方式的化合物，其是上述(11)或(12)所述的化合物。
(14)一种化合物，其是选自由上述(1)、(2)、(4)、(5)、(6)、(7)、(9)和(13)构成的组中的任意两者以上的组合。
(15)一种化合物，其是选自由上述(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(9)和(13)构成的组中的任意两者以上的组合。
(16)一种化合物，其是选自由上述(1)、(2)、(4)、(6)、(8)和(13)构成的组中的任意两者以上的组合。
(17)一种化合物，其是选自由上述(3)、(4)、(6)、(8)和(13)构成的组中的任意两者以上的组合。
(18)一种化合物，其是上述(14)到(17)中的任意一者。作为其它实施方式的化合物，其是上述(14)所述的化合物。
(19)一种化合物，其是上述(1)到(12)中不存在矛盾的任意两者以上的组合。
作为本发明所包含的化合物，可以列举以下的化合物。
1-[({2-[(1S)-1-环己基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}氨基)甲基]环己醇，
(2S)-1-({2-[(1S)-1-环己基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}氨基)-3-甲氧基丙烷-2-醇，
1-({[2-(1(1S)-异丙基-6-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]氨基}甲基)环己醇，
(2R)-1-({2-[(1S)-8-甲氧基-1-苯基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}氨基)丙烷-2-醇，
1-[({2-[(1R)-7-乙基-1-(甲氧基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}氨基)甲基]环己醇，
(2S)-1-甲氧基-3-[(2-氧代-2-{1(1S)-[2-(三氟甲基)苄基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基}乙基)氨基]丙烷-2-醇。
此外，作为本发明所包含的化合物的其它实施方式，可以列举以下的化合物。
1-({[3-(1-环己基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-氧代丙基]氨基}甲基)环己醇，
(2R)-1-{[2-(1-环己基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]氨基}丙烷-2-醇，
(2R)-1-[(2-氧代-2-{1-[2-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基}乙基)氨基]丙烷-2-醇，
(2S)-1-{[2-(1-环己基-7-甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]氨基}-3-甲氧基丙烷-2-醇，
(2R)-1-({2-氧代-2-[(1S)-1-苯基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙基}氨基)丙烷-2-醇，
1-[({2-[7-氟-1-(甲氧基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}氨基)甲基]环己醇，
1-[({2-[7-乙基-1-(甲氧基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}氨基)甲基]环己醇，
1-({[2-(1-异丙基-6-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]氨基}甲基)环己醇，
1-[({2-[5-甲氧基-1-(甲氧基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}氨基)甲基]环己醇，
1-[({2-[1-(甲氧基甲基)-6-甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}氨基)甲基]环己醇，
(1S，2S)-2-{[2-(1-环己基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]氨基}-1-苯基丙烷-1，3-二醇，
1-({(2R)-2-[(1-环己基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)羰基]吡咯烷-1-基}甲基)环己醇，
(2R)-1-{[2-(1-环己基-1-甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]氨基}丙烷-2-醇，
1-({[2-(3′，4′-二氢-2′H-螺[环己烷-1，1′-异喹啉]-2′-基)-2-氧代乙基]氨基}甲基)环己醇，
(2R)-1-[(2-氧代-2-{1-[2-(三氟甲氧基)苯基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基}乙基)氨基]丙烷-2-醇，
(2R)-1-{[2-(1-环己基-7-乙基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]氨基}丙烷-2-醇，
1-({[2-[(6-氟-1-异丙基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]氨基}甲基)环己醇，
1，1-二环丙基-2-({2-[6-氟-1-(甲氧基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}氨基)乙醇，
1-({[2-(1-叔丁基-8-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]氨基}甲基)环己醇，
1-({[2-(1-异丙基-6-甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]氨基}甲基)环己醇，
1-({[2-(6-氟-1-丙基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]氨基}甲基)环己醇，
1-[({2-[1-(甲氧基甲基)-7-甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}氨基)甲基]环己醇，
1-({[2-(5-氟-1-丙基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]氨基}甲基)环己醇，
1-[({2-[5-氟-1-(甲氧基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}氨基)甲基]环己醇，
1-[({2-[8-甲氧基-1-(甲氧基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}氨基)甲基]环己醇，
1-[({2-[1-(乙氧基甲基)-7-甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}氨基)甲基]环己醇，
(1R，2S)-2-({2-[(1R)-1-(2-甲氧基苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}氨基)环戊醇。
根据取代基团的种类，本发明的化合物有时候存在互变异构体或几何异构体。在本说明书中，虽然仅记载了这些异构体的一种形态，但是其它的异构体、异构体分离后得到的物质、或这些异构体的混合物也包括在本发明范围内。
另外，当式(I)所示的化合物中具有不对称碳原子或轴不对称时，可以存在基于这些不对称碳原子或轴不对称的(R)体、(S)体等光学异构体。这些光学异构体的混合物或分离后得到的物质全都包含在本发明范围内。
此外，本发明还包括式(I)所示化合物的药理学上可容许的前药。所谓“药理学上可容许的前药”为具有这样的基团的化合物，通过溶剂分解或在生理学条件下该基团可以转化为本发明化合物中的氨基、羟基、羧基等。作为形成前药的基团，例如可以列举在Prog.Med.，5，2157-2161(1985)或“医药品的开发”(廣川书店、1990年)第7卷分子设计163-198中所描述的基团。
而且，根据取代基团的种类，本发明化合物有时候也可形成酸加成盐或与碱形成盐，只要该盐为可药用的盐就包括在本发明范围内。具体而言，可以列举与无机酸(例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等)或与有机酸(例如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二对甲苯酰酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、天门冬氨酸、谷氨酸等)形成的酸加成盐、与无机碱(例如钠、钾、镁、钙、铝等)或与有机碱(例如甲胺、乙胺、乙醇胺、赖氨酸、鸟氨酸等)形成的盐、与各种氨基酸(例如乙酰基亮氨酸等)以及氨基酸衍生物形成的盐、或铵盐等。
此外，本发明还包括本发明化合物及其可药用的盐的各种水合物、溶剂合物以及多晶态物质。而且，本发明还包括用各种放射性同位素或非放射性同位素标记的化合物。
(制备法)
本发明的化合物及其可药用的盐，可利用基于其基本骨架或取代基种类的特征，使用各种已知的合成方法来制备。在制备过程中，根据官能团的种类，在从原料到中间体的阶段中，采用适当的保护基(其是能够容易地转化成为该官能团的基团)来替换该官能团，这在制备技术中有时是有效的。作为这样的保护基团，例如可以列举在Greene和Wuts著的“Protective Groups in Organic Synthesis(第3版，1999年)”中所记载的保护基等，并且可以根据反应条件来适当地选择使用这些保护基。在这样的方法中，引入该保护基团并进行反应之后，根据需要除去该保护基团，从而可以获得所需的化合物。
另外，与上述保护基的情况相同，在从原料到中间体的阶段中引入特定的基团、或者使用所获得的本发明化合物来进一步进行反应，从而可以制备式(I)所示化合物的前药。可采用通常的酯化、酰胺化、脱水等本领域技术人员公知的方法来进行反应。
以下，对本发明化合物的代表性制备方法进行说明。也可参照记载有说明的参考文献来进行各制备方法。而且，本发明的制备方法并不局限于以下所示的例子
(第一制法)
[式13]
(式中的符号表示与前述相同的意思，X表示离去基团。这些符号在以下具有相同的意思。)
本制法是这样的方法：使具有离去基团的化合物1a与胺衍生物1b反应，来制备本发明化合物(I)。
此处，作为离去基团的例子，可以列举卤素、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基等。
在该反应中，使用等量的或者其中一者为过量的化合物1a和化合物1b，将它们的混合物在对反应呈惰性的溶剂中、或在无溶剂下，在冷却至加热的条件下、例如在0℃～80℃下，通常搅拌0.1小时至5天。对此处所使用的溶剂的例子没有特别的限定，可以列举芳烃类(例如苯、甲苯、二甲苯等)、醚类(例如二乙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷等)、卤代烃类(例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿等)、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、醋酸乙酯、乙腈以及它们的混合物。为了使反应顺利进行，有时有利的是，在有机碱(例如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、或N-甲基吗啉等)或无机碱(例如碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯或氢氧化钾等)存在的条件下进行反应、或者在四丁基碘化铵或18-冠-6-醚等相转移催化剂共存的条件下进行反应。
[文献]
S.R.Sandler和W.Karo著的“Organic Functional GroupPreparations”，第2版，第1卷，Academic Press Inc.，1991年
日本化学会编“实验化学讲座(第5版)”14卷(2005年)(丸善)
(第二制法)
[式14]
(式中的符号表示与前述相同的意思。)
本制法是这样的方法：使丙烯酸衍生物2a和胺衍生物1b反应，来制备本发明化合物(I-2)。
使用等量的或者其中一者为过量的化合物2a和化合物1b，将它们的混合物在对反应呈惰性的溶剂中、或在无溶剂下，在冷却至加热的条件下、例如在0℃～120℃下，通常搅拌0.1小时至5天，来进行该反应。对此处所使用的溶剂的例子没有特别的限定，可以列举芳烃类、醚类、卤代烃类、醇类(例如甲醇、乙醇、2-丙醇等)、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、醋酸乙酯、乙腈以及它们的混合物。在胺衍生物为盐的情况下，为了使反应顺利进行，有时有利的是，在有机碱(例如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、1，8-二氮杂双环[4.5.0]十一碳-7-烯、或N-甲基吗啉等)、或者无机碱(例如碳酸钾、碳酸钠或氢氧化钾等)存在的条件下脱盐后进行反应。
(第三制法)
[式15]
(式中的符号表示与前述相同的意思。)
本制法是这样的方法：使四氢异喹啉衍生物3a和氨基酸衍生物3b反应，来制备本发明化合物(I)。
使用等量的或者其中一者为过量的化合物3a和化合物3b，将它们的混合物在缩合剂的存在下，在对反应呈惰性的溶剂中，在冷却至加热的条件下、例如在-20℃～60℃下，通常搅拌0.1小时至5天，来进行该反应。对此处所使用的溶剂的例子没有特别的限定，可以列举芳烃类、卤代烃类、醚类、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、醋酸乙酯、乙腈或水、以及它们的混合物。作为缩合剂的例子，可以列举1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、二环己基碳二亚胺、1，1′-羰基二咪唑、二苯基磷酰基叠氮化物、三氯氧磷，但是并不局限于这些。为了使反应顺利进行，有时有利的是，使用添加剂(例如1-羟基苯并三唑等)。
此外，关于作为氨基酸衍生物3b的反应部位的羧基，还可以采用将其转化成反应性衍生物后与四氢异喹啉衍生物3a进行反应的方法。作为该反应性衍生物，可以列举与卤化剂(例如三氯氧磷、亚硫酰氯等)进行反应后获得的酰卤、与氯甲酸异丁酯等反应后获得的混合酸酐、与1-羟基苯并三唑等缩合后获得的活性酯等。在对反应呈惰性的溶剂(例如卤代烃类、芳烃类、醚类等)中、在从冷却至加热 的条件下、例如在-20℃到60℃下，使化合物3b的这些反应性衍生物与化合物3a进行反应。
[文献]
S.R.Sandler和W.Karo著的“Organic Functional GroupPreparations”，第2版，第1卷，Academic Press Inc.，1991年
日本化学会编“实验化学讲座(第5版)”16卷(2005年)(丸善)
(第四制法)
[式16]
(式中的符号表示与前述相同的意思，Y表示离去基团。这些符号在以下具有相同的意思。)
本制法是这样的方法：使胺衍生物4a与具有离去基团的化合物4b和/或4c反应，来制备本发明化合物(I)。
可采用第一制法的方法来进行该反应。此外，在R21表示-H的情况下，可以省略使用化合物4b的A)步骤，而且对使用化合物4b的A)步骤和使用化合物4c的B)步骤的顺序没有限定。
此外，除了使用具有离去基团的化合物4b或4c进行N-烷基化反应之外，本制法还可以采用与化合物4b或4c相对应的环氧衍生物进行N-烷基化反应、以及采用与化合物4b或4c相对应的醛衍生物 进行还原氨基化反应。
在采用与化合物4b或4c相对应的环氧衍生物进行N-烷基化反应时，可应用第一制法的方法。
在采用与化合物4b或4c相对应的醛衍生物进行还原氨基化反应时，使用等量的或者其中一者为过量的化合物4a以及与化合物4b或4c相对应的醛衍生物，将它们的混合物在还原剂的存在下，在对反应呈惰性的溶剂中，在-45℃至加热回流条件下、例如在0℃至室温下，通常搅拌0.1小时至5天。对此处所使用的溶剂的例子没有特别的限定，可以列举醇类、醚类以及它们的混合物。作为还原剂，可以列举氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠等。此外，为了使反应顺利进行，有时有利的是，在分子筛等脱水剂、或者醋酸、盐酸、四异丙醇钛(IV)络合物等酸的存在下进行反应。根据反应，有时候通过化合物4a和与化合物4b或4c相对应的醛衍生物的缩合反应来生成亚胺，并且可以将其作为稳定的中间体而分离。此外，不采用上述的用还原剂进行处理的方法，取而代之的是，可以在醇类、醋酸乙酯等溶剂中，在存在醋酸、盐酸等酸或不存在醋酸、盐酸等酸的条件下，使用还原催化剂(例如，负载有钯的碳、氢氧化钯、雷尼镍等)来进行该反应。在这种情况下，在常压至50大气压的氢气气氛下、在冷却至加热的条件下进行反应。
[文献]
A.R.Katritzky和R.J.K.Taylor著的“Comprehensive OrganicFunctional Group Transformation II”、第2卷、Elsevier Pergamon、2005年
日本化学会编“实验化学讲座(第5版)”14卷(2005年)(丸善)
此外，可以采用根据第一制法使化合物1a与被保护的胺衍生物进行反应并除去胺的保护基的方法、或者根据第三制法使化合物3a与氨基被保护的氨基酸衍生物进行反应并除去氨基的保护基的方法，来制备本制法的原料化合物4a。
(原料合成)
(1)化合物1a和2a的制备
[式17]
(式中的符号表示与前述相同的意思，Hal表示卤素。这些符号在以下具有相同的意思。)
本制法是这样的方法：使四氢异喹啉衍生物3a与酰卤5a或5b反应，来制备化合物2a或1a。
在该反应中，使用等量或者其中一者为过量的化合物3a和化合物5a或5b，将它们的混合物在对反应呈惰性的溶剂中、或在无溶剂下，在冷却至加热的条件下、例如在0℃到80℃下，通常搅拌0.1小时至5天。对此处所使用的溶剂的例子没有特别的限定，可以列举芳烃类、醚类、卤代烃类、醋酸乙酯、乙腈以及它们的混合物。为了使反应顺利进行，有时有利的是，在有机碱(例如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶或N-甲基吗啉等)、或者无机碱(例如碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠或氢氧化钾等)、或者其水溶液存在的条件下进行反应，或者在有0.01-0.2当量、优选0.05-0.15当量的N，N-二甲基氨基吡啶等催化剂存在的条件下进行反应。
(2)化合物3a的制备-1
[式18]
(式中的符号表示与前述相同的意思，M表示碱金属或碱土金属。用R1b-M来表示显示亲核性的R1b的阴离子型金属盐。这些符号在以下具有相同的意思。)
本制法是这样的方法：使用磷酸衍生物对苯乙基酰胺衍生物6b(其是将苯乙胺衍生物6a进行酰胺化而获得的)进行闭环反应、或者使用草酰氯对苯乙胺衍生物6b进行稠合反应后接着由酸引起开环，从而生成二氢异喹啉衍生物6d，并将化合物6d还原或添加亲和试剂，以制备化合物3a。
在化合物6a的酰胺化步骤中，可应用第三制法的方法。
在化合物6b的闭环反应步骤中，在无溶剂下、或在对反应呈惰性的溶剂中、在磷酸衍生物的存在下，将化合物6b通常搅拌1小时 至5天。通常在冷却至加热下、例如在室温至加热回流条件下进行该反应。在无溶剂下进行反应有时是有利的，在使用溶剂时，对溶剂的例子没有特别的限定，可以列举甲苯、二甲苯等高沸点芳烃类。作为磷酸衍生物，可以列举五氧化二磷、五氧化二磷和三氯氧磷的混合物、多聚磷酸、多聚磷酸乙酯等。
另外，在该步骤中，使草酰氯和酰胺6b进行反应以构建2-氯噁唑酮环之后，在氯化铁等路易斯酸催化剂的存在下进行闭环稠合反应，形成6，10b-二氢-5H-[1，3]异噁唑并[2，3-a]异喹啉-2，3-二酮衍生物6c，并将化合物6c在硫酸等强酸的存在下、或者用甲醇钠等碱金属醇盐来进行溶剂分解，从而可以获得化合物6d。
在R1b为氢的情况下，通过将化合物6d还原，可以获得R1b为氢的化合物3a。通过在对反应呈惰性的溶剂中，在冷却至加热的条件下、例如在-20℃到80℃下，通常用等量或过量的还原剂将化合物6d处理0.1小时至3天，来进行该反应。对此处所使用的溶剂的例子没有特别的限定，可以列举醚类、醇类、芳烃类、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、醋酸乙酯以及它们的混合物。作为还原剂，可以使用氢化物还原剂(例如硼氢化钠、二异丁基氢化铝、氢化铝锂等)、金属还原剂(例如钠、锌、铁等)、此外还可以使用下述文献中的还原剂。
[文献]
M.Hulicky著的“Reductions in Organic Chemistry，2nd ed(ACSMonograph：188)”，ACS，1996年
R.C.Larock著的“Comprehensive Organic Transformations”，第2版，VCH Publishers，Inc.，1999年
T.J.Donohoe著的“Oxidation and Reduction in Organic Synthesis(Oxford Chemistry Primers 6)”Oxford Science Publications，2000年
日本化学会编“实验化学讲座(第5版)”14卷(2005年)(丸善)
此外，在R1b表示氢以外的基团的情况下，可以使用对化合物6d的亲核试剂6e进行阴离子型加成反应。在该反应中，使用等量或 者其中一者为过量的化合物6d和化合物6e，将它们的混合物在对反应呈惰性的溶剂中，在冷却至加热的条件下、例如在-78℃到0℃条件下，通常搅拌0.1小时至5天。对此处所使用的溶剂的例子没有特别的限定，可以列举醚类、芳烃类、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜以及它们的混合物。为了制备化合物6e，可以适当地使用R1b-卤化镁(其是通过将对应的卤化物与镁进行反应而生成的)、R1b-锂。
另外，式中的R1a和R1b可以相互替换。
(3)化合物3a的制备-2
[式19]
(式中的符号表示与前述相同的意思。)
本制法是这样的方法：通过将腈衍生物7a还原来制备化合物3-a。
通过在氢气气氛下、在对反应呈惰性的溶剂中、在有金属催化剂存在的条件下，将化合物7a通常搅拌1小时至5天，来进行该反应。通常在冷却至加热的条件下、例如在室温下，进行该反应。对此处所使用的溶剂的例子没有特别的限定，可以列举醇类、醚类、水、醋酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜以及它们的混合物。作为金属催化剂，可以适当地使用钯催化剂(例如负载有钯的碳、钯黑、氢氧化钯等)、氧化铂等铂催化剂、四(三苯基膦)氯化铑等铑催化剂、雷尼镍、还原铁等铁催化剂等。作为氢气的替代，对化合物7a可以使用等量或过量的甲酸或者甲酸铵作为氢源。
[文献]
M.Hudlicky著的“Reductions in Organic Chemistry，2nd ed(ACSMonograph：188)”，ACS，1996年
日本化学会编“实验化学讲座(第5版)”19卷(2005年)(丸善)
此外，式中的R1a也可以是R1b。
(3)化合物3a的制备-3
[式20]
(式中的符号表示与前述相同的意思。)
本制法是这样的方法：通过将胺衍生物6a与酮8a进行缩合，来制备化合物3a。
该反应是这样进行的：在对反应呈惰性的溶剂中，使用等量或者其中一者为过量的化合物6a和化合物8a，将它们的混合物在无溶剂条件下或在对反应呈惰性的溶剂中，在脱水剂或路易斯酸催化剂的存在下，在冷却至加热的条件下、例如在室温到加热回流的条件下，通常搅拌0.1小时至5天。对此处所使用的溶剂的例子没有特别的限定，可以使用卤代烃类、醚类等。为了使反应顺利进行，有时有利的是，在甲酸-醋酸酐、三氟醋酸等强酸的存在下进行反应。作为脱水剂的例子，可以列举多聚磷酸、醋酸酐、三氟醋酸酐等酸酐。作为路易斯酸催化剂的例子，可以列举四异丙醇钛等。
本发明的化合物被分离并纯化成为游离化合物、其可药用的盐、水合物、溶剂合物或者多晶态物质。可以通过常规的成盐方法来制备式(I)所示化合物的可药用的盐。
可以采用萃取、分步结晶、各种制备色谱分离法等常规的化学操作来进行分离、纯化。
可以通过选择适当的原料化合物来制备各种异构体、或者利用异构体间的物理化学性质的差别来分离各种异构体。例如，可采用一般的光学拆分法(例如，通过与光学活性的碱或酸形成非对映异构体盐以进行分步结晶、或者利用手性柱等的色谱法等)而制得光学异构体。此外，采用合适的光学活性原料化合物也可以制备光学异构体。
通过以下的试验证实本发明化合物的药理活性。
试验例1：N型Ca2+通道阻滞试验
对文献Pflugers Arch.Eur.J.Physiol.，416，170-179(1990)中记载的Carbone等人的方法做修改后，进行人成纤维细胞(IMR-32细胞)的培养和分化诱导。采用含有10％的牛胎儿血清、1％的非必需氨基酸、1％的丙酮酸钠、100μg/mL的链霉素、100U/mL的青霉素的MEM培养基(Invitrogen公司，美国)，进行IMR-32细胞的传代培养。在进行分化诱导时，向上述培养液中加入1mM的二丁酰环磷腺苷和2.5μM的5-溴脱氧尿苷，并培养10-11天，从而表达人N型Ca2+通道。
将上述的经10-11天分化诱导后的IMR-32细胞以6×105细胞/孔的密度接种在涂敷有聚-D-赖氨酸的96孔板中。在上述培养液中培养3小时以上后，添加Fluo-3 AM，并在37℃下孵育60分钟。用分析用缓冲液(其包括HBSS、20mM的HEPES、2.5mM的丙磺舒，pH7.4)洗涤后，在1μM的尼群地平的存在下添加试验化合物溶液，10分钟后，用FLIPR(molecular devices公司，美国)，来测定用50mMKCl溶液进行高K+刺激而诱发的细胞内Ca2+浓度的增加。根据将对照组的细胞内Ca2+浓度的最大增加量定为100％时的相对值来算出试验化合物的N型Ca2+通道的阻滞活性。接着，根据非线性回归分析，计算将细胞内Ca2+浓度的增加抑制50％时的化合物浓度(IC50值)。
结果，本发明的化合物对N型Ca2+通道显示出阻滞作用。关于几种本发明化合物的IC50值示于表1中。Ex表示实施例编号。
[表1]
Ex IC50值(μM) Ex IC50值(μM) Ex IC50值(μM) 1 1.0 292 0.89 435 1.4 2 0.75 296 2.4 436 1.4 117 1.4 316 0.89 449 0.85 121 0.87 319 1.3 461 1.2 134 2.0 330 1.4 473 1.9 157 2.1 379 1.2 474 1.6 174 2.1 386 1.9 476 1.0
[0343] 199 1.1 409 1.3 478 2.0 202 0.78 415 2.1 480 2.0 236 2.0 429 1.1 490 1.0 274 1.5 433 2.0 504 0.62
试验例2对伤害感受性疼痛模型的效果(福尔马林试验)
将文献Eur.J.Pharmacol.419：175-181(2001)中记载的Murakami等人的方法做修改后，进行福尔马林试验。将20μL容量的2.0％福尔马林皮下给药于小鼠(ddY，雄性，5周龄)的足底，从而诱发经处理的足的疼痛行为(抬足行为和舔足行为)。测定福尔马林给药后15分钟到25分钟的疼痛行为的出现时间，从而评价试验化合物对疼痛行为的抑制作用。在福尔马林给药前30分钟，将试验化合物经口给药。将溶剂给药组的疼痛行为的出现时间定为100％时计算试验化合物给药组的阻滞率(％)，由此来评价试验化合物。
阻滞率(％)＝100-(试验化合物给药组的疼痛行为的平均出现时间)/(溶剂给药组的疼痛行为的平均出现时间)×100
结果，本发明的化合物对福尔马林诱发的疼痛显示出镇痛作用。关于几种本发明化合物在100mg/kg的用量时的阻滞率(％)示于表2中。
[表2]
Ex 阻滞率(％) 1 52 157 52 415 95 433 60 436 55 575 77
试验例3对神经性疼痛模型的效果(在L5/L6脊髓神经结扎大鼠中的抗异常性疼痛的效果)
神经性疼痛的主要症状之一是对触觉刺激的反应阈值显著低下(异常性疼痛，allodynia)。通过对L5/L6脊髓神经结扎大鼠中的镇痛作用的评价，来证实本发明的化合物的抗异常性疼痛效果。将Kim和Chung的方法(Pain 50，355-363，1992)做部分修改后进行评价。
在戊巴比妥麻醉下，对雄性5-6周龄SD大鼠的左侧L5和L6脊髓神经用丝线实施结扎手术。采用弗莱毛实验(von Frey hair test)来评价镇痛作用。即，用毛发戳动物的后足底，并将引起抬足反应的最小的毛发强度作为对机械刺激的反应阈值(log gram)。根据初步研究，证实了动物的手术侧的足的反应阈值在手术后第7天到第14天之间显著降低(处于机械异常性疼痛状态)，因此，在手术后第7天到第14天之间的任意一天进行评价试验化合物的抗异常性疼痛效果。在评价试验化合物的前一天，测定试验化合物给药之前的反应阈值。为了减小试验化合物给药之前各组之间的反应阈值的平均值的差不齐以及组内反应阈值的平均值的差不齐的现象，将动物分为4-5组。在试验化合物评价试验中，测定试验化合物给药之后的反应阈值。在测定反应阈值之前的30-60分钟，将试验化合物经口给药。将溶剂给药组的手术侧的足和非手术侧的足的反应阈值分别定为0％和100％，根据试验化合物给药组的恢复率(％)来评价试验化合物的抗异常性疼痛作用的效力。
恢复率(％)＝{(试验化合物给药组中的平均反应阈值)-(溶剂给药组中手术侧的足的平均反应阈值)}/{(溶剂给药组中非手术侧的足的平均反应阈值)-(溶剂给药组中手术侧的足的平均反应阈值)}×100
结果，在神经性疼痛模型中，本发明的化合物对机械异常性疼痛显示出镇痛作用。关于几种本发明化合物给药组中的恢复率(％)示于表3。
[表3]
Ex 恢复率(％)(用量) 1 95(30mg/kg) 157 97(30mg/kg) 415 100(10mg/kg)
[0357] 433 80(10mg/kg) 436 156(10mg/kg) 575 83(10mg/kg)
试验例4对腹痛模型的效果(大鼠CRD诱发腹痛的测定试验)
在结直肠扩张所致的压力刺激中，已知IBS患者表现出这样的现象：消化道感觉阈值的低下(异常性疼痛)，即，对健康人感觉不到的弱刺激也会感觉到不舒服；以及痛觉过敏(hyperalgesia)，即，比健康人更强烈地感觉到消化道感觉(Gastroenterol.130：1377-1390(2006))，并认为这些现象是腹部症状的原因。根据大鼠结直肠扩张刺激(colorectal distension(CRD))诱发腹痛的测定试验，证实了本发明化合物对消化道痛觉的改善作用。参考文献Neurogastroenterol.Motil.15：363-369(2003)中记载的方法并部分修改后，进行大鼠CRD诱发腹痛的测定试验。通过从大鼠(Wistar，雄性，250-350g)的肛门插入长度为6cm的球囊进行扩张，对结直肠施加一定内压的刺激，由此诱发由腹痛引起的腹部屈曲反射行为。通过测量扩张刺激5分钟内的反射行为次数，来评价试验化合物的腹痛抑制作用。在开始扩张刺激前30分钟，将试验化合物经口给药。计算相对于溶剂给药组的腹部屈曲反射行为的抑制率(％)，由此来评价试验化合物。
结果，本发明的化合物显示出腹痛抑制作用。在10mg/kg的用量下，在45mmHg内压下进行扩张时，几种本发明化合物的腹部屈曲反射行为的抑制率(％)示于表4。
[表4]
Ex 抑制率(％) 157 59 415 60 433 43 435 46 436 56 568 61
[0363] 试验例5对痉挛性便秘模型的效果(洛哌丁胺引起的结直肠玻璃珠运输能力延迟试验)
已知的是，IBS-C的便秘通常是消化道痉挛性运动障碍引起的，并且已知其在病理生理上与阿片样物质引起的便秘相似(Eur.J.Pharmacol.75：239-245(1981)、American J.Physiol.96：667-676(1931)、Nippon Rinsho 64：1461-1466(2006))。通过小鼠的洛哌丁胺引起的结直肠玻璃珠运输能力延迟试验，来证实本发明化合物对痉挛性便秘的改善作用。参考文献J.Smooth Muscle Res.29：47-53(1993)中记载的方法并部分修改后，进行小鼠洛哌丁胺引起的结直肠微珠运输能力延迟试验。将直径为3mm的玻璃珠插入到距离小鼠(ddY，雄性，6周龄)肛门2cm的深处，并测定排出玻璃珠所需的时间。如果在插入玻璃珠前30分钟以0.3mg/kg的用量将洛哌丁胺皮下给药的话，则会诱发排出时间的延迟。通过对由洛哌丁胺引起的玻璃珠运输能力延迟的改善效果，来评价试验化合物对痉挛性便秘的排便改善作用。在将洛哌丁胺给药的同时(插入玻璃珠前30分钟)将试验化合物经口给药。将试验化合物未给药-洛哌丁胺未给药(溶剂给药-溶剂给药)组的排出玻璃珠的时间定为100％，并且将试验化合物未给药-洛哌丁胺给药(溶剂给药-洛哌丁胺给药)组中的排出玻璃珠的时间定为0％，通过计算试验化合物给药-洛哌丁胺给药组的排出时间改善率，来评价试验化合物。
结果，本发明的化合物对阿片样物质引起的便秘显示改善作用。将几种本发明化合物在3mg/kg的用量时的排出时间改善率(％)示于表5。
[表5]
Ex 抑制率(％) 157 40 415 88 433 73 435 67 436 59
[0368] 568 83
试验例6与吗啡并用的效果(1)
吗啡通过μ阿片受体而对伤害感受性疼痛具有强烈的镇痛效果。例如，在作为伤害感受性疼痛模型的福尔马林试验中，吗啡显示出剂量依赖性的镇痛效果(Pharmacol.Biochem.Behav.84：479-486(2006))。另一方面，在福尔马林试验中，单独使用选择性N型Ca2+通道阻滞肽ω-conotoxin(ω-CTx)也显示出剂量依赖性的镇痛效果，而且，已知通过其与吗啡并用而增加单独使用吗啡时的镇痛效果(附加(add-on)效果)(Pain 84：271-281(2000))。因此，在福尔马林试验中，在将具有N型Ca2+通道阻滞活性的本发明化合物与吗啡并用时，可以证实与单独将吗啡给药或单独将本发明化合物给药时的强烈抗伤害性疼痛作用相同或者更强的作用。
试验例7与吗啡并用的效果(2)
已知的是，吗啡只能使在L5/L6脊髓神经结扎大鼠中可以观察到的机械异常性疼痛部分地恢复。另一方面，如上所述，在L5/L6脊髓神经结扎大鼠中，本发明化合物对机械异常性疼痛显示出几乎100％的恢复效果。因此，在将本发明化合物与吗啡并用时，通过试验L5/L6脊髓神经结扎大鼠的抗异常性疼痛效果，可以证实与单独将吗啡给药或单独将本发明化合物给药时的强烈抗神经性疼痛作用相同或者更强的作用。
试验例8与吗啡并用的效果(3)
吗啡是与洛哌丁胺机制相同的μ阿片受体激动剂，与洛哌丁胺一样，其对小鼠结直肠玻璃珠运输能力具有延迟作用。在大鼠CRD诱发腹痛的测定试验中，吗啡虽然显示出腹痛抑制作用，但是通过将吗啡给药(其用量为在小鼠结直肠玻璃珠运输能力中显示出运输能力延迟作用时的用量)和将试验化合物给药(其用量为能够使显示出运输能力延迟作用时的用量的吗啡所引起的玻璃珠运输能力延迟得到改善时的用量)，在大鼠CRD诱发腹痛测定试验中，显示出与单独将吗啡给药相同或者更强的强烈腹痛抑制作用，而且在玻璃珠运输能 力试验中，可以证实对吗啡所引起的运输能力的延迟具有抑制作用。
此外，通过将低用量(该低用量是这样的用量：虽然在大鼠CRD诱发腹痛测定试验中腹痛抑制作用不充分，但是在小鼠结直肠玻璃珠运输能力试验中未出现延迟作用)的吗啡和试验化合物给药，可以获得在单独使用低用量的吗啡时得不到的充分的腹痛抑制作用。
上述的各试验结果证实了本发明化合物具有阻滞N型Ca2+通道的作用。因此，很显然，本发明化合物可用作预防和/或治疗以神经性疼痛或伤害感受性疼痛为代表的各种疼痛、偏头痛或丛集性头痛等头痛、不安或抑郁症、癫痫、脑卒中、不宁腿综合征等中枢神经系统疾病、腹痛或肠易激综合征等消化系统疾病、膀胱过动症或间质性膀胱炎等泌尿系统疾病等疾病的药物组合物的有效成分。
上述的福尔马林试验结果，证实了本发明化合物具有抗伤害感受性疼痛的作用。此外，上述的L5/L6脊髓神经结扎大鼠中的抗异常性疼痛效果的试验结果，证实了本发明化合物具有抗神经性疼痛的作用。因此，很显然，本发明化合物可用作预防和/或治疗包括神经性疼痛、伤害感受性疼痛在内的各种疼痛的药物组合物的有效成分。而且，在临床试验中，已证实了普瑞巴林(其是Ca2+通道α2δ亚单位配体，并且可用作神经性疼痛治疗剂)对与神经性疼痛的症状有很多共同点的纤维肌痛综合征(fibromyalgia syndrome)显示出疗效。因此，可以认为本发明化合物也可用作预防和/或治疗纤维肌痛综合征的药物组合物的有效成分。
上述的大鼠CRD诱发腹痛测定试验的结果，证实了本发明化合物具有腹痛抑制作用。因此，很显然，本发明化合物可用作预防和/或治疗腹部症状、特别是IBS的腹部症状的药物组合物的有效成分。
上述的洛哌丁胺引起的小鼠结直肠玻璃珠运输能力延迟试验的结果，证实了本发明化合物具有改善阿片样物质引起的便秘的作用。因此，很显然，本发明化合物可用作预防和/或治疗痉挛性便秘、特别是OBD便秘的药物组合物的有效成分。此外，由于IBS-C便秘是与阿片样物质引起的便秘相同的痉挛性便秘，因此很显然，本发明化合物也可用作预防和/或治疗IBS-C便秘的药物组合物的有效成分。
在大鼠CRD诱发腹痛测定试验和洛哌丁胺引起的小鼠结直肠玻璃珠运输能力延迟试验这两个试验中，证实了本发明化合物是有效的，因此，很显然，本发明化合物可用作兼具改善腹部症状作用和改善便秘作用的、优异的预防和/或治疗IBS-C的药物组合物的有效成分。
已知的是，通过并用选择性N型Ca2+通道阻滞肽ω-conotoxin(ω-CTx)和吗啡，可以增加单独使用吗啡时的镇痛效果(附加(add-on)效果)(Pain 84：271-281(2000)、Life Science 73：2873-2881(2003))。因此，通过将本发明化合物与阿片样物质并用，可以期待其成为能够发挥出比单独使用阿片样物质时更有力的镇痛效果的、优异的预防和/或治疗疼痛的药物组合物。
虽然阿片样物质可用作癌性疼痛等重度疼痛的治疗剂，但是会用量依赖性地产生呕吐或便秘等消化系统的副作用，这在临床上成为问题(Eur.J.Pharmaceutical Sci.20：357-363(2003))。本发明化合物对阿片样物质引起的便秘显示出优异的改善效果。因此，通过将本发明化合物与阿片样物质并用，可以期待其成为抑制阿片样物质引起的便秘时副作用少的、预防和/或治疗疼痛的药物组合物。此外，通过将本发明化合物与低用量的阿片样物质并用，可以期待其成为这样的优异的预防和/或治疗疼痛的药物组合物：虽然阿片样物质的给药量减少了但是也能够发挥充分的镇痛效果，并且通过减少阿片样物质的用量以减轻便秘。
使用本领域中通常所使用的药用载体、赋形剂等，根据常规方法，可以来制备含有一种或两种以上的式(I)所示化合物或其可药用的盐作为有效成分的制剂。
可以采用经口给药的剂型(例如片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、液体制剂等)，或者采用非经口给药的剂型(例如关节内、静脉内、肌肉内等的注射剂、栓剂、滴眼剂、眼软膏、经皮用的液体制剂、软膏剂、经皮用的贴剂、经粘膜的液体制剂、经粘膜的贴剂、吸入剂等)来进行给药。
作为本发明中的用于经口给药的固体组合物，可以采用片剂、散剂、颗粒剂等。在这样的固体组合物中，将一种或两种以上的有效 成分与至少一种惰性赋形剂(例如乳糖、甘露醇、葡萄糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和/或硅酸铝镁等)混合。按照常规方法，在组合物中也可以含有惰性添加剂，例如硬脂酸镁等润滑剂、羧甲基淀粉钠等崩解剂、稳定剂、溶解助剂。根据需要，片剂或丸剂也可以用糖衣或者胃溶性或肠溶性物质的膜进行包衣。
用于经口给药的液体组合物包括可药用的乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂或酏剂等，并且含有常用的惰性稀释剂，例如纯化水或乙醇。除了惰性稀释剂以外，该液体组合物中也可以含有诸如增溶剂、润湿剂、混悬剂之类的助剂以及甜味剂、矫味剂、芳香剂、防腐剂。
用于非经口给药的注射剂包括无菌的水性或非水性的溶液剂、混悬剂或乳剂。作为水性的溶剂，例如包括注射用蒸馏水或生理盐水。作为非水性的溶剂，例如有丙二醇、聚乙二醇或橄榄油等植物油、乙醇等醇类、或聚山梨醇酯80(药典名)等。这样的组合物中还可以含有等渗剂、防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、稳定剂、或溶解助剂。它们例如可以通过可截留细菌的过滤器进行过滤、加入杀菌剂、或者进行照射而被灭菌。此外，也可以将这些组合物制成无菌的固体组合物，在使用之前用无菌水或无菌的注射用溶剂进行溶解或混悬后使用。
作为外用剂，包括软膏剂、硬膏剂、霜剂、凝胶剂、贴剂、喷雾剂、洗液、滴眼剂、眼软膏等。这种外用剂包含常用的软膏基剂、洗剂基剂、水性或非水性的液体制剂、悬浮剂、乳剂等。例如，作为软膏基剂或洗剂基剂，可以列举聚乙二醇、丙二醇、白凡士林、白蜂蜡、聚氧乙烯氢化蓖麻油、单硬脂酸甘油酯、十八烷醇、十六烷醇、聚桂醇、失水山梨醇倍半油酸酯等。
吸入剂或经鼻剂等经粘膜剂，可以以固体、液体或半固体的状态使用，并且可以按照以往公知的方法来制备这些经粘膜剂。还可以适当地添加(例如)公知的赋形剂、还有pH调节剂、防腐剂、表面活性剂、润滑剂、稳定剂或增稠剂等。给药时可以使用合适的吸入或吹送用装置。例如，可以使用计量给药吸入装置等公知的装置或喷雾器，将化合物单独地或作为配方后的混合物粉末来给药、或者可以将化合 物与可药用的载体组合后，作为溶液或悬浮液来给药。干燥粉末吸入器等可用于一次给药或多次给药，并且可以使用干燥粉末或含有粉末的胶囊。或者，也可以采用加压气溶胶喷雾等形式，通过使用适当的抛射剂(例如，氯氟烷烃、氢氟烷烃或二氧化碳等适当的气体)来给药。
通常在经口给药时，1天的给药量按体重约为0.001～100mg/kg，优选为0.1～30mg/kg，更优选为0.1～10mg/kg，并将该剂量一次服用或者分2～4次服用。静脉内给药时，合适的1天的给药量按体重约为0.0001～10mg/kg，并将该剂量一日分为一次至多次给药。而且，使用经粘膜剂时，按体重约为0.001～100mg/kg，并将该剂量一日分为一次至多次给药。应考虑症状、年龄、性别等，根据不同的情况，而适当地选择给药量。
本发明化合物可以与疾病的各种治疗剂或预防剂并用，所述疾病为前述的本发明化合物对其显示出有效性的那些疾病。作为可以并用的药剂，可以列举吗啡等阿片样物质；度洛西汀、阿米替林等抗抑郁药；普瑞巴林、美西律等抗癫痫药；双氯芬酸(diclofenac)等非甾体类抗炎药。并用该药剂时，可以选择适当的剂型(例如液体制剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂、片剂、外用制剂、凝胶剂、喷雾剂、贴剂、栓剂、植入式持续泵剂等)而形成制剂，并且可以同时给药，或者分别且连续地、或按所希望的时间间隔给药，可以采用经口、经静脉、经皮、经鼻、经肠、或者脊髓硬膜外、脊髓蛛网膜下给药。同时给药时的制剂可以是配合剂，也可以是分别形成的制剂。
实施例
以下根据实施例对本发明化合物的制备方法进行更详细的说明。本发明并不局限于以下实施例。此外，在制备例中示出了原料化合物的制备方法。另外，本发明化合物的制备方法并不只局限于以下所示的具体实施例的制备方法，也可以通过这些制备方法的组合、或本领域技术人员已知的方法来制备本发明化合物。
此外，在实施例、制备例和下述表中，使用以下缩写。Rex：制 备例编号，Ex：实施例编号，No：化合物编号，STRUCTURE：化学结构式，Data：物理化学数据(FAB：FAB-MS[M+H]+，FAN：FAB-MS[M-H]-，FA1：FAB-MS[M]+，FA2：FAB-MS[M+2H]+，ES：ESI-MS[M+H]+，ES1：ESI-MS[M]+，ES2：ESI-MS[M+2H]+，ESNa：ESI-MS[M+Na]+，AP：APCI-MS[M+H]+，AP1：APCI-MS[M]+，CI：CI[M+H]+，CIN：CI[M-H]-，CI1：CI[M]+，EI：EI[M+H]+，EIN：EI[M-H]-，EI1：EI[M]+，EIBr：EI[M-Br]-，NMR：DMSO-d6中1H-NMR的峰δ(ppm))，N/D：未测定，salt：盐(空栏或无栏的物质：表示该化合物为游离体，CL：盐酸盐，BR：氢溴酸盐，OX：草酸盐，FM：富马酸盐，MD：D-扁桃酸盐，ML：L-扁桃酸盐，LL：N-乙酰基-L-亮氨酸盐，T1：L-酒石酸盐，T2：D-酒石酸盐，TX：二苯甲酰基-D-酒石酸盐，TY：二对甲苯基-L-酒石酸盐，TP：二对甲苯基-D-酒石酸盐，TQ：二对甲苯基-L-酒石酸盐，MA：L-苹果酸，MB：D-苹果酸)，Me：甲基，Et：乙基，nPr：正丙基，iPr：异丙基，tBu：叔丁基，cPr：环丙基，cBu：环丁基，cPen：环戊基，cHeX：环己基，Admt：金刚烷基，ph：苯基，Bn：苄基，Thp：四氢吡喃基，pipe：哌啶基，pipa：哌嗪基，CN：氰基，boc：叔丁氧基羰基，Ac：乙酰基，MOM：甲氧基甲基，TMS：三甲基硅基，di：二，THF：四氢呋喃，DMF：N，N-二甲基甲酰胺，DMSO：二甲基亚砜。取代基前面的数字表示取代位置，例如6-Cl-2-Py表示6-氯吡啶-2-基，3，3-diF-cHex表示3，3-二氟环己基。Rsyn和Syn：制备方法(数字表示该化合物是通过采用与该数字表示的制备例编号或实施例编号的化合物相同的制备方法、并且采用对应的原料而制备的)。此外，在制备例或实施例的表中的化合物中，虽然四氢异喹啉的1位上的取代基的构型未定，但是在表示任意一个单一空间构型的化合物上，暂时标上任意一个空间构型，并在制备例编号或实施例编号上加上＊符号。另一方面，四氢异喹啉的1位上的取代基的空间构型已定的化合物、或者根据其在手性柱色谱法中的行为、或根据其阻滞N型Ca2+通道试验的活性行为等可以合理地推断出其空间构型的化合物，在这些化合物中只表示该取代基的空间构型。
此外，对于在＊符号的后面附加有相同数字的化合物，虽然该附加有相同数字的化合物的四氢异喹啉的1位上取代基的空间构型未定，但是可以将具有任意一个单一空间构型的化合物作为原料来制备该化合物。
制备例1
将431mg的N-(2-环己-1-烯-1-基乙基)-2-(1-环己基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙胺溶解在12mL的氯仿中，在冰浴冷却下，添加0.3mL的三氟醋酸酐。在室温下，搅拌10小时后，于60℃下搅拌2小时。蒸除溶剂，加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥。蒸除溶剂，并通过硅胶柱色谱法(氯仿)纯化所获得的残余物，从而得到419mg的N-(2-环己-1-烯-1-基乙基)-N-[2-(1-环己基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]-2，2，2-三氟乙酰胺。
制备例2
将408mg的N-(2-环己-1-烯-1-基乙基)-N-[2-(1-环己基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]-2，2，2-三氟乙酰胺溶解在8mL的丙酮-水(3∶1)混合液中，并加入200mg的4-甲基吗啉4-氧化物和2.5％四氧化锇在叔丁醇中所形成的溶液2.68mL。在室温下搅拌18小时后，减压蒸除反应溶剂，加水，并用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥。蒸除溶剂，并通过硅胶柱色谱法(氯仿-MeOH)纯化所获得的残余物，从而得到276mg的N-[2-(1-环己基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]-N-{2-[顺-1，2-二羟基环己基]乙基}-2，2，2-三氟乙酰胺。
制备例3
将700mg的2-(氯乙酰基)-1-环己基-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉溶解在15mL的乙腈中，并加入2.1g碳酸钾、1.6g的2-环戊-1-烯-1-基乙胺盐酸盐、以及80mg的四正丁基碘化铵。在70℃下搅拌5小时后，蒸除溶剂，加水，并用EtOAc萃取。用饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥。蒸除溶剂，并通过硅胶柱色谱法(氯仿-MeOH)纯化所获得的残余物。
将所获得的化合物溶解在10mL氯仿中，并加入0.34mL三氟醋酸酐。在室温下搅拌14小时后，蒸除溶剂，并通过硅胶柱色谱法(己烷-EtOAc)进行纯化，从而得到450mg的N-[2-(1-环己基-7-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]-N-(2-环戊-1-烯-1-基乙基)-2，2，2-三氟乙酰胺。
制备例4
将520mg的(1R)-1-环己基-1，2，3，4-四氢异喹啉(L)-酒石酸盐溶解在10mL EtOAc中，并加入10mL饱和碳酸氢钠水溶液。在冰浴冷却下，用5分钟滴加0.14mL氯乙酰氯在EtOAc中所形成的溶液5mL，并在室温下搅拌1小时。用EtOAc萃取后，并用硫酸镁干燥，从而得到415mg的(1R)-2-(氯乙酰基)-1-环己基-1，2，3，4-四氢异喹啉。
制备例5
向15mL饱和碳酸氢钠水溶液水中，加入899mg的7-氯-1-环己基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐后，再加入10mL的EtOAc。向该反应液中，用5分钟滴加390mg氯乙酰氯在EtOAc中所形成的溶液5mL。搅拌1小时后，用EtOAc萃取，用硫酸镁干燥，蒸除溶剂，并通过硅胶柱色谱法(己烷-EtOAc)纯化所获得的残余物，从而得到888mg的7-氯-2-(氯乙酰基)-1-环己基-1，2，3，4-四氢异喹啉。
制备例6
向1.58g的(1S)-1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉、960mg的碳酸氢钠、25mL的水、以及25mL的EtOAc的混合物中，边搅拌边滴加1.03g氯乙酰氯和5mL EtOAc的混合物，并在室温下搅拌2小时。用EtOAc萃取反应液，将萃取液依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷-AcOEt 4∶1)纯化所获得的残余物，从而得到2.14g的(1S)-2-(氯乙酰基)-1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉。
制备例7
将800mg的1-环己基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐溶解在12mL二氯甲烷中，在冰浴冷却下，加入1.1mL的三乙胺、0.28mL的丙烯酰氯。在冰浴冷却下搅拌30分钟后，在室温下搅拌14小时。向反 应液中加入水，并用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥。蒸除溶剂，从而得到856mg的2-丙烯酰基-1-环己基-1，2，3，4-四氢异喹啉。
制备例8
将951mg的1-苄基-4-四羟基哌啶-4-羧酸溶解在25mL的DMF中，并加入720mg的N，N′-羰基二咪唑。在室温下搅拌18小时后，加入784mg的N，N-二异丙基乙胺、1.22g的1-环己基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐，并在60℃下搅拌18小时。蒸除溶剂，加入水和EtOAc，用硅藻土(Celite)过滤所产生的不溶物后，用EtOAc萃取，用硫酸镁干燥，并蒸除溶剂。将所获得的残余物通过硅胶柱色谱法(氯仿-MeOH)纯化后，溶解在12mL的1，4-二噁烷中，加入1.3g的二碳酸二叔丁基酯，在室温下搅拌1小时。蒸除溶剂，并通过硅胶柱色谱法(己烷-EtOAc，然后用氯仿-MeOH)纯化所获得的残余物，从而得到115mg的1-苄基-4-[(1-环己基-3，4-二氢异喹啉)-2(1H)-基)羰基]哌啶-4-醇。
制备例9
将220mg的1-苄基-4-[(1-环己基-3，4-二氢异喹啉)-2(1H)-基)羰基]哌啶-4-醇溶解在12mL的MeOH中，并加入负载有20％氢氧化钯的碳360mg。在氢气气氛下，于常温常压搅拌15小时后，使用硅藻土过滤掉催化剂。蒸除溶剂，从而得到154mg的4-[(1-环己基-3，4-二氢异喹啉)-2(1H)-基)羰基]哌啶-4-醇。
制备例10
在冰浴冷却下，向1.28g的1-(叔丁氧基羰基)-L-脯氨酸在1，2-二氯乙烷中所形成的溶液10mL中，加入0.873mL的N-甲基吗啉，再加入0.734mL的特戊酰氯。将反应液搅拌1小时后，加入1.09mL的N-甲基吗啉和1.00g的1-环己基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐。将该混合物在室温下搅拌15小时。向反应溶液中加入EtOAc和1M HCl水溶液，将有机层用水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥并过滤后，减压浓缩滤液，从而得到1.79g的(2S)-2-[(1-环己基-3，4-二氢异喹啉)-2(1H)-基)羰基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。
制备例11
将1.00g的1-环己基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐溶解在20mL的二氯甲烷中，在冰浴冷却下，加入0.98mL的特戊酰氯和2.2mL的4-甲基吗啉。在室温下搅拌30分钟后，再进行冰浴冷却，并加入1.54g的[(叔丁氧基羰基)氨基]醋酸。在室温下搅拌14小时后，加水，并用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥。蒸除溶剂，并通过硅胶柱色谱法(氯仿-MeOH)纯化所获得的残余物，从而得到1.49g的[2-(1-环己基-3，4-二氢异喹啉)-2(1H)-基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯。
制备例12
向1.79g的(2S)-2-[(1-环己基-3，4-二氢异喹啉)-2(1H)-基)羰基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯在EtOAc中所形成的溶液4mL中，加入4mL的4M HCl/EtOAc。将该混合物在室温下搅拌5小时。减压除去溶剂，向残余物中加入氯仿及饱和碳酸氢钠水溶液。将有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥后，过滤，浓缩，从而得到1.26g的1-环己基-2-L-脯氨酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉。
制备例13
将1.5g的[2-(1-环己基-3，4-二氢异喹啉)-2(1H)-基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯溶解在20mL的EtOAc中，在冰浴冷却下，加入3mL的4M HCl/EtOAc。在50℃下搅拌5小时后，蒸除反应溶剂。加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥。蒸除溶剂，并通过硅胶柱色谱法(氯仿-MeOH)纯化所获得的残余物，从而得到1.09g的2-(1-环己基-3，4-二氢异喹啉)-2(1H)-基)-2-氧代乙胺。
制备例14
将695mg的2-(1-环己基-3，4-二氢异喹啉)-2(1H)-基)-2-氧代乙胺溶解在12mL的二氯甲烷中，并加入1.1mL的四异丙醇钛和309mg的1-环己烯-1-甲醛。在室温下搅拌3小时后，蒸除溶剂，加入15mL的MeOH和190mg的氰基硼氢化钠并搅拌14小时。蒸除溶剂，加入水和EtOAc，并用硅藻土过滤后，用EtOAc萃取。用饱和食盐水 洗涤后，用硫酸镁干燥。蒸除溶剂，并通过硅胶柱色谱法(氯仿-MeOH)纯化所获得的残余物，从而得到585mg的N-(环己-1-烯-1-基甲基)-2-(1-环己基-3，4-二氢异喹啉)-2(1H)-基)-2-氧代乙胺。
将525mg所获得的化合物溶解在10mL的1，4-二噁烷中，并加入312mg的二碳酸二叔丁酯。在室温下搅拌4小时后，蒸除溶剂，并通过硅胶柱色谱法(己烷-EtOAc)纯化所获得的残余物，从而得到564mg的N-(环己-1-烯-1-基甲基)-N-[2-(1-环己基-3，4-二氢异喹啉)-2(1H)-基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯。
制备例15
向339mg的1，1-二苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉和11.3mg的对甲苯磺酸一水合物在甲苯中所形成的溶液5mL中，加入0.151mL的氯乙酰氯。将该混合物加热回流3小时。减压蒸除溶剂，并向残余物中加入EtOAc和1M HCl水溶液。将有机层用水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤后，减压浓缩滤液，从而得到452mg的2-(氯乙酰基)-1，1-二苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉。
制备例16
向1.81g的2-苄基-1，1-二苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉在THF-MeOH(2∶1)中所形成的混合溶液30mL中，加入负载有10％的Pd的碳900mg。将该混合物在氢气气氛下、于室温搅拌16小时。进一步添加负载有10％的Pd的碳900mg之后，搅拌8小时。将该反应混合物用硅藻土过滤，并减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法(己烷-EtOAc)进行纯化，从而得到339mg的1，1-二苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉。
制备例17
在氩气流下、在冰浴中，向8.95g的2-苄基-1-苯基-3，4-二氢异喹啉溴化氢盐在THF中所形成的溶液80mL中，用1小时滴加1.07M苯基溴化镁在THF中所形成的溶液33.2mL。将该混合物在室温下搅拌1小时。加入饱和氯化铵水溶液，并用EtOAc萃取。将该萃取液用水、饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤后，减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法(己烷-EtOAc)进行纯化，从而得到1.81g的2-苄基-1，1-二苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉。
制备例18
向1.96g的6，8-二甲氧基-1-苯基-3，4-二氢异喹啉的50mL EtOH溶液中，边搅拌边用5分钟来加入450mg的硼氢化钠。将反应混合物在室温下搅拌2小时后，进一步在60℃下搅拌1小时半。冷却至室温后，减压浓缩，向所获得的残余物中加入3M HCl水溶液60mL，并加热回流3分钟。冷却后，加入20％NaOH水溶液，使其成为强碱性，并用氯仿萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并减压浓缩，从而得到1.88g的6，8-二甲氧基-1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉。
制备例19
将4.84g的1-环己基-6-甲基-3，4-二氢异喹啉溶解在100mL的MeOH中后，加入966mg的硼氢化钠。在室温下搅拌3小时，并减压蒸除溶剂。向其中加入水，用氯仿萃取。用硫酸镁干燥，并减压蒸除溶剂。
将所获得的残余物溶解在100mL的EtOAc中，在冰浴冷却下，加入8mL的4M HCl/EtOAc溶液。在室温下搅拌，过滤收集此时所生成的不溶物，并用EtOAc洗涤，从而得到3.6g的1-环己基-6-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐。
制备例20
向86g的1-异丙基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐中，加入92g的碳酸钾和500mL的水，用EtOAc萃取，用硫酸镁干燥后，蒸除溶剂。向所获得的残余物中加入1100mL的iPrOH和50g的(+)-扁桃酸，在95℃下加热搅拌溶解。冷却后于室温下搅拌过夜，并过滤收集此时所获得的固体。使用iPrOH，将所获得的固体进行重结晶，此过程重复三次，从而得到1-异丙基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉(+)-扁桃酸盐的单一的对映异构体43g。
制备例21
在80℃下，将31.1g的1-环己基-1，2，3，4-四氢异喹啉溶解在1.26L的EtOH中，然后加入10.83g的(D)-酒石酸。冷却后于室温下搅拌过夜，过滤收集此时所获得的不溶物16.64g，并干燥。
将该固体与按照相同的方法得到的固体混合，将33.26g的该混合物溶解在1L的EtOH中，在加热回流下搅拌2小时，于80℃下搅拌5小时。在室温下搅拌过夜后，过滤收集不溶物，从而得到30.8g的(1S)-1-环己基-1，2，3，4-四氢异喹啉(D)-酒石酸盐。
制备例22
在氩气气氛下，向8.17g的(1R，2S)-1-氨基-2-茚醇和200mL的二乙醚的混合物中，边在内部温度小于或等于5℃的条件下搅拌，边加入110mL的1.0M硼烷-THF络合物溶液。将该混合物进一步在室温下搅拌1小时半。将该混合物冷却至其内部温度为4℃，在内部温度小于或等于5℃的条件下，一点一点地加入10g的1-(2-甲氧基苯基)-3，4-二氢异喹啉，并在该温度下搅拌30分钟。将该混合物在室温下搅拌3天后，向反应混合物中加入61mL的三氟醋酸、并将过量的试剂分解，再进一步加热回流3小时。冷却后，在减压下蒸除二乙醚，并加热回流10分钟。将残余物用氯仿稀释，并用浓氨水使呈碱性后进行萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(氯仿-EtOH-氨水)纯化所获得的残余物，从而得到8.23g的1-(2-甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉。
在70℃下，将8.227g的1-(2-甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉和13.282g的(2S，3S)-2，3-双[(4-甲基苯甲酰基)氧基]琥珀酸在246mL的乙腈中搅拌溶解。在搅拌下缓慢冷却，过滤收集所生成的结晶，用乙腈洗涤，并减压干燥，从而得到16.193g的(1S)-1-(2-甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(2S，3S)-2，3-双[(4-甲基苯甲酰基)氧基]琥珀酸盐。
制备例23
在用干冰-丙酮浴冷却的条件下，向1.03g的氢化铝锂中，加入30mL的THF以形成悬浮液，在氩气气氛下，向其中滴加6.22g的1-[2-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢异喹啉的THF溶液30mL。将该反应溶液在室温下搅拌15小时。将反应液进行冰冷却后，加入饱和罗谢尔盐水溶液1.5mL，使反应停止。在室温下搅拌1小时后，加入硫酸镁和硅藻土。将该混合物用硅藻土过滤，并减压浓缩滤液。通过硅胶 柱色谱法(己烷-EtOAc)进行纯化，从而得到5.42g的1-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢异喹啉。
制备例24
将2.03g的N-[2-(4-氯苯基)乙基]环己烷甲酰胺溶解在15mL的1，2-二氯乙烷中，在冰浴冷却下加入0.8mL的草酰氯。在室温下搅拌1小时后，冷却至-20℃，并加入1.49g的氯化铁后，于室温下搅拌16小时。加入1M HCl水溶液并在室温下搅拌30分钟后，用氯仿萃取。用水及饱和食盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。蒸除溶剂并干燥，从而得到2.38g的9-氯-10b-环己基-6，10b-二氢-5H-[1，3]噁唑并[2，3-a]异喹啉-2，3-二酮。
制备例25
将2.37g的9-氯-10b-环己基-6，10b-二氢-5H-[1，3]噁唑并[2，3-a]异喹啉-2，3-二酮溶解在16mL的MeOH中，并加入8mL的硫酸在MeOH中所形成的溶液24mL。在加热回流下搅拌18小时，冷却后，蒸除溶剂并用1M氢氧化钠水溶液进行中和。用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥。蒸除溶剂后，干燥，从而得到1.78g的7-氯-1-环己基-3，4-二氢异喹啉。
制备例26
将2.55g的N-[2-(2-氯苯基)乙基]环己烷甲酰胺溶解在25mL的1，2-二氯乙烷中，在冰浴冷却下加入1.0mL的草酰氯。在室温下搅拌1小时后，冷却至-20℃，并加入1.87g的氯化铁后，于室温下搅拌16小时。加入1M HCl水溶液并在室温下搅拌30分钟，用氯仿萃取。用水及饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥后，蒸除溶剂。
将所获得的残余物2.55g溶解在25mL的1，2-二氯乙烷中，并在冰浴冷却下加入1.0mL的草酰氯。在室温下搅拌1小时后，冷却至-20℃，并加入1.87g的氯化铁，于室温下搅拌16小时。加入1M HCl水溶液，并在室温下搅拌30分钟后，用氯仿萃取。用水及饱和食盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。蒸除溶剂，将所获得的残余物溶解在16mL的MeOH中，并加入8mL硫酸在MeOH中所形成的溶液24mL。在加热回流下搅拌18小时，冷却后，蒸除溶剂，并用1M氢氧化钠水 溶液进行中和。用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥。蒸除溶剂后，干燥，从而得到2.22g的5-氯-1-环己基-3，4-二氢异喹啉。
制备例27
将5.56g的N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]环己烷甲酰胺溶解在120mL的甲苯中，然后依次加入3.0g的五氧化二磷和6.0mL的三氯氧磷。在加热回流下搅拌5.5小时。冷却后，减压蒸除溶剂，向所获得的残余物中加入8M氢氧化钾水溶液、水、氯仿，以使不溶物完全溶解，并使其pH值为8左右，然后用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥。蒸除溶剂，并通过硅胶柱色谱法(氯仿-MeOH)纯化所获得的残余物，从而得到1.87g的1-环己基-7-甲氧基-3，4-二氢异喹啉。
制备例28
向20.0g的五氧化二磷中，用5分钟加入11.9mL的磷酸。将该混合物在150℃下搅拌0.5小时。向其5.00g的加入3-氟-N-(2-苯基乙基)苯甲酰胺，将其在160℃下搅拌2.5小时。冷却后，向该反应溶液中加入水和28％的氨水而使其成为碱性。用EtOAc萃取，用饱和食盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。过滤后，减压浓缩滤液，从而得到4.87g的1-(3-氟苯基)-3，4-二氢异喹啉。
制备例29
向6.4g的3，3-二氟-N-(2-苯乙基)环己烷甲酰胺中，加入50mL的多聚磷酸乙酯，在120℃下加热搅拌2小时。将该反应液加入到150mL的冰水中，用氯仿萃取，并用硫酸镁干燥。蒸除溶剂，从而得到4.1g的1-(3，3-二氟环己基)-3，4-二氢异喹啉。
制备例30
向2g的反式-4-甲基-N-(2-苯乙基)环己烷甲酰胺中，加入10mL的多聚磷酸乙酯，在120℃下加热搅拌2小时。将该反应液加入到水中，用EtOAc萃取，并将有机层用水及饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥。蒸除溶剂，向所获得的残余物中加入10mL的EtOH，在冰浴冷却下加入0.31g的硼氢化钠，直接搅拌2小时。向反应液中加入 水，用EtOAc萃取，并将有机层用水及饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥。蒸除溶剂，从而得到2g的1-(反式-4-甲基环己基)-1，2，3，4-四氢异喹啉。
制备例31
将4.58g的N-[2-(2-甲基苯基)乙基]丁酰胺溶解在30mL的二甲苯中后，加入10g的五氧化二磷。在140℃下搅拌4小时。冷却后，减压蒸除溶剂，用8M氢氧化钾水溶液、水、氯仿使不溶物完全溶解，并使其pH值为8左右，然后用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，并通过硅胶柱色谱法(己烷-EtOAc)进行纯化，从而得到2.14g的5-甲基-1-丙基-3，4-二氢异喹啉。
制备例32
将7.8g的N-[2-(2-溴-5-甲氧基苯基)乙基]-2-甲氧基乙酰胺溶解在80mL的二甲苯中，并加入11g的五氧化二磷。在140℃下搅拌4小时后，蒸除溶剂，加入6M氢氧化钠水溶液，使pH值为8左右，然后用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥。蒸除溶剂，并通过硅胶柱色谱法(己烷-EtOAc)纯化所获得的残余物。
将所获得的化合物溶解在30mL的EtOH中，并加入N，N-二异丙基乙胺、负载有20％氢氧化钯的活性碳400mg。在氢气气氛下、于常压常温下搅拌3小时后，通过使用硅藻土过滤催化剂，然后蒸除溶剂。
向所获得的残余物中加入30mL的饱和碳酸氢钠水溶液后，加入20mL的EtOAc。向该反应液中，用5分钟滴加1.17mL的氯乙酰氯在EtOAc中形成的溶液10mL。搅拌5小时后，用EtOAc萃取，并用硫酸镁干燥。蒸除溶剂，并通过硅胶柱色谱法(己烷-EtOAc)纯化所获得的残余物，从而得到367mg的2-(氯乙酰基)-8-甲氧基-1-(甲氧基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉。
制备例33
将3.5g的[2-(4-氯苯基)乙基]胺溶解在EtOAc-饱和碳酸氢钠水溶液(1∶2)的混合溶液45mL中，向该反应液中，用5分钟滴加3.35mL的环己烷甲酰氯在EtOAc中所形成的溶液18mL。搅拌1.5 小时后，用EtOAc萃取反应液，用1M氢氧化钠水溶液及水进行洗涤，并用硫酸镁干燥。蒸除溶剂并干燥，从而得到5.69g的N-[2-(4-氯苯基)乙基]环己烷甲酰胺。
制备例34
将1.48g的4，4-二氟环己烷羧酸溶解在20mL的二氯甲烷中，依次加入1.68g的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、1.21g的1-羟基苯并三唑、1.2mL的(2-苯基乙基)胺。在室温下搅拌18小时后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用氯仿萃取。用水洗涤，进一步用饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥。蒸除溶剂，并通过硅胶柱色谱法(己烷-EtOAc)纯化所获得的残余物，从而得到1.96g的4，4-二氟-N-(2-苯乙基)环己烷甲酰胺。
制备例35
在-78℃下，向3.0g的2-(2，2-二甲基丙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉、2.2mL的四甲基乙二胺和40mL的THF的混合物中，加入1.64M叔丁基锂的正戊烷溶液12mL。将该反应液在-78℃下搅拌10分钟后，在-78℃下，进一步加入1.8mL的丙酮，并在-78℃下搅拌1小时。向该反应液中加入2mL的醋酸后，升温至室温。减压蒸除反应液，加入EtOAc和水，进行分液操作，将有机层依次用5％柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液水溶液、饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥并减压蒸除。通过硅胶柱色谱法(己烷-EtOAc)纯化所获得的残余物，从而得到2.62g的2-[2-(2，2-二甲基丙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基]丙烷-2-醇。
制备例36
向2.79g的2-[2-(2，2-二甲基丙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基]丙烷-2-醇中，加入27mL的三氟醋酸。在室温下搅拌4小时后，蒸除溶剂，向所获得的残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用EtOAc萃取。用水洗涤后，用硫酸镁干燥。蒸除溶剂，从而得到1-甲基-1-(1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基)乙基特戊酸酯。
将2.79g的1-甲基-1-(1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基)乙基特戊酸酯溶解在EtOAc-饱和碳酸氢钠水溶液的混合溶剂(1∶4)30mL中，并 在冰浴冷却下滴加0.9mL的氯乙酰氯的EtOAc溶液6mL。在室温下搅拌2小时后，用EtOAc萃取。用饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥。蒸除溶剂，并通过硅胶柱色谱法(己烷-EtOAc)纯化所获得的残余物，从而得到3.01g的1-[2-(氯乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基]-1-甲基乙基特戊酸酯。
制备例37
向1.00g的6-溴-1-环己基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐在1，2-二氯乙烷中所形成的溶液5mL中，加入5mL水和1.04g碳酸钾。向其中加入726mg的二碳酸二叔丁酯，接着加入36.9mg的二甲基氨基吡啶。将该混合物在室温下搅拌4小时。用氯仿萃取，并将萃取物用饱和碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水洗涤。用硫酸镁干燥，过滤后，减压浓缩，从而得到1.11g的6-溴-1-环己基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯。
制备例38
向1.41g的6-溴-1-环己基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯、848mg的氰化锌、以及535mg的1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯中，加入20mL DMF，用氩气进行净化。接着，向其中加入458mg的三(二亚苄基丙酮)二钯，将该混合物在氩气气氛下、于120℃下搅拌10小时。进一步加入200mg的三(二亚苄基丙酮)二钯、并搅拌10小时。使用硅藻土过滤反应物，并向滤液中加入EtOAc和水。取出有机层，用水、饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法(己烷-EtOAc)进行纯化，从而得到361mg的6-氰基-1-环己基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯。
制备例39
向361mg的6-氰基-1-环己基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯在EtOAc中所形成的溶液1mL中，加入2mL的4M HCl/EtOAc。将该混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物与所析出的结晶一起用5mL的二乙醚稀释，过滤收集结晶，用二乙醚洗涤后，风干，从而得到259mg的1-环己基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-甲腈盐酸盐。
制备例40
将861mg的7-(乙酰氨基甲基)-1-环己基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯溶解在EtOAc-MeOH(1∶1)混合溶液8mL中，加入2.8mL的4M HCl/EtOAc。在50℃下搅拌6小时后，蒸除溶剂。
向所获得的残余物中加入15mL的饱和碳酸氢钠水溶液后，加入10mL的EtOAc。向该反应液中，用5分钟滴加0.2mL的氯乙酰氯在EtOAc中所形成的溶液5mL。搅拌1小时后，用EtOAc萃取，用硫酸镁干燥。蒸除溶剂并干燥，从而得到655mg的N-{[2-(氯乙酰基)-1-环己基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7基]甲基}乙酰胺。
制备例41
将9.47g的7-溴-1-环己基-3，4-二氢异喹啉溶解在150mL的N-甲基-2-吡咯烷酮中，加入2.97g的三(二亚苄基丙酮)二钯、7.19g的1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁和11.5g氰化锌。在120℃下搅拌18小时后，加入水，用硅藻土过滤掉不溶物，并用EtOAc萃取。用饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥。蒸除溶剂，通过硅胶柱色谱法(己烷-EtOAc)纯化所获得的残余物，从而得到7.19g的1-环己基-3，4-二氢异喹啉-7-甲腈。
制备例42
将4.01g的7-溴-1-环己基-3，4-二氢异喹啉溶解在100mL的1，4-二噁烷中，并加入7.43g的三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡、2.39g氟化钾和1.58g四(三苯基膦)钯。在80℃下搅拌5小时后，进一步加入2.47g三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡和1.58g四(三苯基膦)钯。搅拌14小时后，使用硅藻土过滤，过滤掉不溶物后，加入20mL 4M HCl/二噁烷，在60℃下搅拌30分钟。蒸除溶剂，加入水，并用EtOAc萃取。用饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥。蒸除溶剂，通过硅胶柱色谱法(氯仿-MeOH)进行纯化，从而得到2.24g的1-(1-环己基-3，4-二氢异喹啉-7-基)乙酮。
制备例43
将600mg的1-(1-环己基-3，4-二氢异喹啉-7基)乙酮溶解在6mL的THF中，并在冰浴冷却下加入0.5M Tebbe试剂的甲苯溶液4.7mL。在室温下搅拌45分钟后，依次加入二乙醚和10滴1M NaOH 水溶液。将反应液用硫酸钠干燥，用硅藻土过滤。
向所获得的溶液中加入8mL EtOH和负载有20％氢氧化钯的活性碳900mg。在氢气气氛下、于常温常压下搅拌13小时后，通过使用硅藻土过滤掉催化剂后，蒸除溶剂。
向所获得的残余物中加入15mL饱和碳酸氢钠水溶液后，加入10mL EtOAc。向该反应液中用5分钟滴加265mg氯乙酰氯的EtOAc溶液5mL。搅拌1小时后，用EtOAc萃取，用硫酸镁干燥。蒸除溶剂，通过硅胶柱色谱法(己烷-EtOAc)纯化所获得的残余物，从而得到186mg的2-(氯乙酰基)-1-环己基-7-异丙基-1，2，3，4-四氢异喹啉。
制备例44
将1.0g的6-溴-1-环己基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐溶解在20mL的THF中，并在-78℃下加入1.6M正丁基锂的正己烷溶液6mL。在-78℃下搅拌0.5小时后，加入20mL丙酮，进一步搅拌2小时。蒸除溶剂，加入水，并用氯仿萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用硫酸镁干燥，蒸除溶剂。
向所获得的残余物中加入15mL的饱和碳酸氢钠水溶液后，加入10mL的EtOAc。向该反应液中，用5分钟滴加0.24mL氯乙酰氯的EtOAc溶液5mL。搅拌18小时后，用EtOAc萃取，用硫酸镁干燥。蒸除溶剂，并通过硅胶柱色谱法(己烷-EtOAc)纯化所获得的残余物，从而得到646mg的2-[2-(氯乙酰基)-1-环己基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]丙烷-2-醇。
制备例45
向3.0g的5-溴-1-异丙基-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐中，加入30mL EtOH、1.3mL三乙胺和0.30g的负载有10％的钯的碳，在氢气气氛下搅拌2小时。将反应液用硅藻土过滤后，蒸除溶剂，加入1M NaOH水溶液，用EtOAc萃取。用饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥。蒸除溶剂，将所获得的残余物溶解在30mL EtOAc中，加入5mL的4M HCl/EtOAc，过滤收集所析出的固体，从而得到2.2g的1-异丙基-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐。
制备例46
将8.2g的(2-溴-5-甲基苯基)乙腈溶解在60mL THF中，加入5mL的硼烷-二甲基硫醚络合物，并在80℃下加热搅拌4小时。将反应液冰浴冷却，加入15mL MeOH，稍微搅拌后，蒸除溶剂。向残余物中加入30mL的4M HCl/二噁烷，在50℃下加热搅拌1小时，冷却后，加入100mL甲苯，过滤收集所析出的固体，从而得到5.5g的2-(2-溴-5-甲基苯基)乙胺盐酸盐。
制备例47
在冰浴冷却下，向9.2g的(2-溴-5-甲基苯基)甲醇、100mL二氯甲烷和8mL三乙胺的混合物中，加入3.9mL甲磺酰氯，在室温下搅拌5小时。向反应液中加入1M HCl水溶液，用氯仿萃取，将有机层用硫酸镁干燥，过滤后，蒸除溶剂。
向所获得的残余物11g中加入60mL EtOH、40mL水和2.1g氰化钠，在80℃下搅拌5小时。向反应液中加入水，用EtOAc萃取，将有机层用硫酸镁干燥。蒸除溶剂，从而得到8.3g的(2-溴-5-甲基苯基)乙腈。
制备例48
向60mL苯中加入30g氯化铝，在冰浴冷却下，边搅拌边缓慢加入10g 2，6-二甲基苯甲酸，搅拌30分钟，恢复到室温后，再搅拌1小时，接着在加热回流下搅拌4小时。将反应液注入到300mL冰水中，用硅藻土过滤后，用氯仿萃取。用1M NaOH水溶液洗涤后，用硫酸镁干燥，蒸除溶剂。
将13g所获得的残余物溶解在150mL四氯化碳中，在加热回流下，边搅拌边加入10g N-溴代琥珀酰亚胺和0.20g 2，2′-偶氮二异丁腈，并在加热回流下搅拌7小时。将反应液冷却后，过滤。将所获得的滤液用饱和碳酸氢钠水溶液和硫代硫酸钠水溶液洗涤后，用硫酸镁干燥，蒸除溶剂。
向15g所获得的残余物中加入60mL EtOH、40mL水和1.5g氰化钠，在80℃下加热搅拌5小时。向反应液中加入200mL水，用EtOAc萃取，用硫酸镁干燥。蒸除溶剂，并通过硅胶柱色谱法(己烷-氯仿)纯化所获得的残余物，从而得到4.7g的(2-苯甲酰基-3-甲基 苯基)乙腈。
制备例49
向3.3g(2-苯甲酰基-3-甲基苯基)乙腈中，加入40mL EtOH、5mL的4M HCl/EtOAc和0.53g氧化铂(IV)，在氢气气氛下搅拌5小时。使用硅藻土过滤反应液并浓缩，加入甲苯，用1M HCl水溶液萃取，向水层中加入28％氨水溶液，用甲苯萃取，并用硫酸镁干燥。蒸除溶剂，将残余物溶解在甲苯中，加入5mL的4M HCl/EtOAc，并浓缩。向所获得的残余物中加入iPrOH和二异丙醚，过滤收集所析出的固体，从而得到1.5g的8-甲基-1-苯基-3，4-二氢异喹啉盐酸盐。
制备例50
向4.6g的(2-苯甲酰基-3-甲基苯基)乙腈中，加入70mL EtOH、15mL的4M HCl/EtOAc溶液和0.40g的氧化铂(IV)，在氢气气氛下搅拌3天。使用硅藻土过滤反应液并浓缩，加入甲苯，用1M HCl水溶液萃取，向水层中加入28％氨水溶液，用甲苯萃取，并用硫酸镁干燥。蒸除溶剂，将残余物溶解在甲苯中，加入7mL的4MHCl/EtOAc后，减压浓缩。向所获得的残余物中加入iPrOH和二异丙醚，过滤收集所析出的固体，从而得到2.2g的1-环己基-8-甲基-3，4-二氢异喹啉盐酸盐。
制备例51
将1.50g四氢萘酮、1.86g的3-甲氧基苯乙胺和4.55mL四异丙醇钛的混合物在氩气气氛下、于80℃搅拌1小时。用冰-MeOH浴冷却反应混合物，在内部温度小于或等于0℃的条件下，边搅拌边加入39mL甲酸和97mL醋酸酐的混合物。加入后，在80℃搅拌2小时，向其中加入158mL三氟醋酸，在内部温度为70℃的条件下搅拌3小时。反应后冷却至室温，并减压浓缩。用饱和碳酸氢钠水溶液使残余物呈弱碱性，并用EtOAc萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥后，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷-EtOAc)纯化残余物，从而得到1.86g的6-甲氧基-3，3′，4，4′-四氢-2H，2′H-螺[异喹啉-1，1′-萘]-2-甲醛。
将1.86g所获得的化合物、15mL二噁烷和3mL浓盐酸的混合 物加热回流2小时。冷却反应液后，减压浓缩，用饱和碳酸氢钠水溶液使所获得的残余物呈碱性后，用氯仿萃取。将有机层用水及饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥后，减压浓缩。将所获得的残余物溶解在40mL EtOAc中，并向其中加入40mL饱和碳酸氢钠水溶液。向该混合物中，边搅拌边滴加700mg氯乙酰氯的EtOAc溶液10mL，并在室温下搅拌1小时。用EtOAc稀释反应混合物，将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥后，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷-EtOAc)纯化所获得的残余物，从而得到1.28g的2-(氯乙酰基)-6-甲氧基-3，3′，4，4′-四氢-2H，2′H-螺[异喹啉-1，1′-萘]。
制备例52
在内部温度为90℃的条件下，向由25g的80％磷酸和25g五氧化二磷生成的多聚磷酸中，用5分钟加入5.2g 3-甲氧基苯乙胺和4.13g四氢-4H-4-吡喃酮的混合物。进一步将反应混合物搅拌40分钟，冷却至室温，注入到500mL冰水中，并加入浓氨水使其呈强碱性后，用EtOAc萃取。将萃取物用水及饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥后，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(氯仿-EtOH-氨水)纯化所获得的残余物，从而得到2.36g的6-甲氧基-2′，3，3′，4，5′，6′-六氢-2H-螺[异喹啉-1，4′-吡喃]。
制备例53
在冰-MeOH浴冷却下，向3.03g氢化铝锂中加入80mL THF以形成悬浮液，向该悬浮液中加入8.36g二环丙基[(三甲基硅基)氧基]乙腈。将该混合物在室温下搅拌20小时。用冰浴进行冷却，向其中加入3.35g氟化钠，接着加入4.23mL水。在室温下搅拌1小时后，使用硅藻土进行过滤。减压浓缩滤液，得到4.38g油状物。向其中加入80mL EtOAc并进行冰冷却，加入8mL的4M HCl/EtOAc，与所析出的固体一起在室温下搅拌1小时后，过滤收集固体，用EtOAc洗涤，在减压下、于90℃进行干燥，从而得到3.68g的2-氨基-1，1-二环丙基乙醇。
制备例54
在氩气气氛下、在冰浴中，向5.00g二环丙基甲酮的1，2-二氯 乙烷溶液50mL中，加入290mg碘化锌，接着用10分钟滴加6.84mL三甲基氰硅烷。将该混合物在室温下搅拌4小时，进一步加入1.71mL三甲基氰硅烷，在室温下搅拌20小时。将该反应混合物注入到饱和碳酸氢钠水溶液中，并用EtOAc萃取。将萃取物用饱和碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥，向其中加入活性碳后，使用硅藻土进行过滤。减压浓缩滤液，从而得到8.36g的二环丙基[(三甲基硅基)氧基]乙腈。
制备例55
向1.17g的2-苄基-1-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉的MeOH溶液12mL中，加入300mg的负载有10％的钯的碳。将该反应物在氢气气氛下、于室温搅拌8小时。使用硅藻土过滤反应液，减压浓缩滤液，从而得到770mg的1-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉。
制备例56
在氩气气氛下、在冰-MeOH浴冷却下，向199mg氢化钠(60％)在THF中所形成的溶液5mL中，滴加1.27g的2-(2-苄基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基)丙烷-2-醇在THF中所形成的溶液7mL。在室温下搅拌0.5小时后，将反应液冰冷却，向其中加入0.42mL碘甲烷。将该混合物在室温下搅拌8小时。加入199mg氢化钠(60％)和0.42mL碘甲烷，在室温下进一步搅拌12小时。向反应溶液中加入水，并用EtOAc萃取。将该萃取物用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤后，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷-EtOAc)，得到1.17g的2-苄基-1-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉。
制备例57
在氩气气氛下、在干冰-丙酮浴中，向1.99g的2-苄基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-羧酸乙酯在THF中所形成的溶液20mL中，用15分钟滴加1.0M甲基锂的二乙醚溶液16.2mL。将其在干冰-丙酮浴中搅拌0.5小时后，在冰浴中进一步搅拌1小时。在干冰-丙酮浴中再次冷却该反应液，向其中加入1.04M甲基锂的二乙醚溶液3.24mL。将其在于冰-丙酮浴中搅拌0.5小时后，在冰浴中搅拌1小时。向反 应液中加入水，用EtOAc萃取。将该萃取物用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤后，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷-EtOAc)进行纯化，从而得到1.27g的2-(2-苄基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基)丙烷-2-醇。
制备例58
在冰浴中，向4.98g的1，2，3，4-四氢异喹啉-1-羧酸乙酯盐酸盐和2.72g苯甲醛在醋酸中所形成的溶液50mL中，加入6.11g三乙酰氧基硼氢化钠。将该混合物在室温下搅拌15小时。向该反应液中加入1M NaOH水溶液后，用氯仿萃取。将该萃取物用水及饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤后，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷-EtOAc)进行纯化，从而得到1.99g的2-苄基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-羧酸乙酯。
制备例59
将450mg的5-溴-7，8-二甲氧基-1-苯基-3，4-二氢异喹啉、30mLEtOH、80mg的负载有10％的钯的碳、以及28％甲醇钠的MeOH溶液0.1mL的混合物，在氢气气氛下、于室温搅拌过夜。过滤不溶物，并浓缩滤液，从而得到350mg的7，8-二甲氧基-1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉。
向350mg的7，8-二甲氧基-1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉、50mL饱和碳酸氢钠水溶液和50mL EtOAc的混合物中，在搅拌下滴加177mg氯乙酰氯的EtOAc溶液12mL。滴加后搅拌2小时，用EtOAc萃取。将萃取液依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(氯仿-EtOH)纯化所获得的残余物，从而得到349mg的2-(氯乙酰基)-7，8-二甲氧基-1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉。
制备例60
将689mg的1-环己基-N-异丁基-3，4-二氢异喹啉-7-甲酰胺溶解在12mL MeOH中后，加入100mg硼氢化钠。在室温下搅拌5小时，减压蒸除溶剂，向所获得的残余物中加入水及氯仿。用氯仿萃取，用硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂，从而得到1-环己基-N-异丁基-1，2，3，4- 四氢异喹啉-7-甲酰胺。
向所获得的残余物中加入10mL饱和碳酸氢钠水溶液后，加入5mL EtOAc。向该反应液中，用5分钟滴加0.19mL氯乙酰氯的EtOAc溶液5mL。搅拌1小时后，用EtOAc萃取，用硫酸镁干燥。蒸除溶剂，从而得到410mg的2-(氯乙酰基)-1-环己基-N-异丁基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺。
制备例61
将1.7g的5-甲氧基-1-(甲氧基甲基)-3，4-二氢异喹啉溶解在15mL MeOH中后，加入376mg硼氢化钠。在室温下搅拌5小时，减压蒸除溶剂，然后加入水和氯仿。用氯仿萃取，用硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂。
向所获得的残余物中加入20mL饱和碳酸氢钠水溶液后，加入15mL EtOAc。向该反应液中，用5分钟滴加0.66mL氯乙酰氯的EtOAc溶液5mL。搅拌1小时后，用EtOAc萃取，用硫酸镁干燥。蒸除溶剂，并通过硅胶柱色谱法(己烷-EtOAc)纯化所获得的残余物，从而得到550mg的2-(氯乙酰基)-5-甲氧基-1-(甲氧基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉。
制备例62
将5.5g的5-溴-8-甲氧基-1-丙基-1，2，3，4-四氢异喹啉溶解在30mL EtOH中后，加入3.4mL DMF和500mg的负载有10％的钯的碳。在氢气气氛下、于常压常温搅拌3小时后，通过硅藻土过滤掉催化剂后，加入740mg硼氢化钠。在室温下搅拌2小时，减压蒸除溶剂，并向所获得的残余物中加入水和氯仿。用氯仿萃取，用硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂。
将所获得的残余物溶解在10mL EtOAc中，在冰浴冷却下加入15mL的4M HCl/EtOAc。在室温下搅拌，过滤收集此时所生成的不溶物，用EtOAc洗涤，从而得到3.67g的8-甲氧基-1-丙基-1，2，3，4-四氢异喹啉。
制备例63
将24.45g的7-溴-1-环己基-3，4-二氢异喹啉溶解在400mL MeOH中，冷却至0℃，加入4.8g硼氢化钠。在室温下搅拌2小时后，减压蒸除溶剂。向残余物中加入水后，用氯仿萃取，有机层用硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂。将所获得的残余物溶解在200mL EtOAc中，加入21mL的4M HCl/EtOAc，并过滤收集所获得的固体。
将1g所获得的残余物溶解在30mL THF中，冷却至-78℃，加入2.6M正丁基锂的正己烷溶液3.7mL，并搅拌30分钟。在-78℃下，加入30mL丙酮后，升温至室温，搅拌1小时后，减压蒸除溶剂。向所获得的残余物中加入水后，用氯仿萃取，有机层用硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂。
将所获得的残余物溶解在10mL EtOAc和15mL饱和碳酸氢钠水溶液的混合溶液中，滴加683mg氯乙酰氯的EtOAc溶液5mL。在室温下搅拌2天后，加入水。用EtOAc萃取后，将有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂。通过硅胶柱色谱法(己烷-EtOAc)纯化所获得的残余物，从而得到606mg的2-[2-(氯乙酰基)-1-环己基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基]丙烷-2-醇。
制备例64
将1.01g的1-环己基-3，4-二氢异喹啉-7-甲腈溶解在15mL EtOH中，加入6M NaOH水溶液7.0mL。在加热回流下，搅拌6小时后，加入水，用EtOAc洗涤。加入1M HCl水溶液使pH值为3左右后，加入饱和硫酸钠水溶液，用氯仿-iPrOH(4∶1)混合溶液萃取。用饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥。蒸除溶剂，从而得到1.09g的1-环己基-3，4-二氢异喹啉-7-羧酸。
制备例65
将1.15g的1-环己基-3，4-二氢异喹啉-7-羧酸溶解在15mL二氯甲烷中，加入2.03g的O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐、1.55mL的N，N-二异丙基乙胺和0.87mL的2-甲基-1-丙胺。在室温下搅拌18小时后，加入水，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥。蒸除溶剂，并通过硅胶柱色谱法(氯仿-MeOH)进行纯化，从而得到700mg的1-环己基-N-异丁基-3，4-二氢异喹啉-7-甲酰胺。
制备例66
在冰浴冷却下，向14.0mL的10b-(氯甲基)-9-乙基-6，10b-二氢-5H-[1，3]噁唑并[2，3-a]异喹啉-2，3-二酮在MeOH中所形成的悬浮液140mL中，加入9.46g甲醇钠。将该混合物在室温下搅拌0.5小时后，加热回流3小时。向其中加入EtOAc和水，过滤。取出滤液的有机层，用饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥，向其中加入活性碳和硅胶后，过滤。减压浓缩滤液，从而得到4.75g的7-乙基-1-(甲氧基甲基)-3，4-二氢异喹啉。
制备例67
向4.21g的5，8-二甲氧基-1-苯基-2-三氟乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉的THF溶液30mL和100mL EtOH的混合溶液中，在搅拌下、于室温，加入900mg硼氢化钠。在室温下搅拌3小时后，于40℃搅拌30分钟，减压浓缩。向所获得的残余物中加入30mL的3M HCl水溶液并加热回流5分钟。冷却后，用20％NaOH水溶液使反应液呈强碱性后，用氯仿萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥，减压浓缩，从而得到3.05g的5，8-二甲氧基-1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉。
制备例68
在氩气气氛下，向1.86g苯甲醛、3.89g硫酸镁和10mL苯的悬浮液中，边搅拌边加入3.175g的2，5-二甲氧基苯乙胺在苯中所形成的溶液4mL。发生放热反应，进一步搅拌一晚。反应后，过滤，减压浓缩滤液，从而得到4.72g的2-(2，5-二甲氧基苯基)-N-[(1E)-苯亚甲基]乙胺。
制备例69
将4.719g的2-(2，5-二甲氧基苯基)-N-[(1E)-苯亚甲基]乙胺溶解在140mL的三氟醋酸中，加热回流2天。冷却至室温后，缓慢加入55mL三氟醋酸酐。将该混合物加热回流3天。冷却至室温后，减压浓缩。用饱和碳酸氢钠水溶液和氯仿萃取所获得的残余物。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥后，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷-EtOAc)纯化所获得的残余物，从而 得到4.168g的5，8-二甲氧基-1-苯基-2-(三氟乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉。
制备例70
将2.38g的7-氰基-1-环己基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯溶解在40mL二氯甲烷中，加入0.99M异丁基氢化铝的正己烷溶液7.8mL。在-78℃下搅拌4小时后，进一步加入0.99M异丁基氢化铝的正己烷溶液28mL。加入饱和罗谢尔盐水溶液，使反应停止后，搅拌过夜。用EtOAc萃取，用饱和食盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。蒸除溶剂，并通过硅胶柱色谱法(苯-EtOAc)进行纯化。
将所获得的残余物溶解在EtOH-水混合溶剂(8∶1)90mL中，加入812mg羟胺盐酸盐和930mg醋酸钠。在室温下搅拌28小时后，蒸除溶剂，加入水，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥。蒸除溶剂，从而得到2.03g的1-环己基-7-[(羟基亚氨基)甲基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯。
制备例71
将1.04g的1-环己基-7-[(羟基亚氨基)甲基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯溶解在EtOH-醋酸-水(8∶1∶1)混合溶剂20mL中，加入500mg的负载有10％的钯的活性碳。在氢气气氛下、于常温常压搅拌4小时后，使用硅藻土进行过滤，蒸除溶剂。
将所获得的残余物溶解在12mL二氯甲烷中，加入880mg三乙胺、385mg醋酸酐和70mg 4-二甲基氨基吡啶。在室温下搅拌16小时后，加入水，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥。蒸除溶剂，并通过硅胶柱色谱法(氯仿)进行纯化，从而得到875mg的7-(乙酰氨基甲基)-1-环己基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯。
制备例72
将995mg的1-环己基-7-[(羟基亚氨基)甲基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯溶解在20mL的EtOH-醋酸-水(8∶1∶1)中，加入480mg的负载有10％的钯的碳。在氢气气氛下、于常温常压搅拌4小时后，使用硅藻土进行过滤，蒸除溶剂，从而得到956mg的7-(氨基甲基)-1-环己基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯。
制备例73
将999mg的7-(氨基甲基)-1-环己基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯溶解在二氯甲烷中，加入0.33mL异丁酸、1.2mL三乙胺和1.32g的O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐。在室温下搅拌18小时后，加入水，用氯仿萃取。用1M NaOH水溶液及饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥。蒸除溶剂，并通过硅胶柱色谱法进行纯化，从而得到468mg的1-环己基-7-[(异丁基氨基)甲基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯。
制备例74
将2g的1-环己基-3，4-二氢异喹啉-7-醇溶解在40mL MeOH中，加入396mg硼氢化钠。在室温下搅拌4小时后，蒸除溶剂，加入水，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥，蒸除溶剂。
将所获得的残余物溶解在40mL二噁烷中，加入2.28g二碳酸二叔丁酯。在室温下搅拌2天后，蒸除溶剂，并通过硅胶柱色谱法(己烷-EtOAc)纯化所获得的残余物，从而得到2.66g的1-环己基-7-羟基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯。
制备例75
将700mg的1-环己基-7-羟基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯溶解在12mL乙腈中，加入0.2mL 1-氯丙酮、438mg碳酸钾和78mg四正丁基碘化铵。在60℃下搅拌16小时后，加入水，用EtOAc萃取。用饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥。蒸除溶剂，并通过硅胶柱色谱法(己烷-EtOAc)进行纯化，从而得到818mg的1-环己基-7-(2-氧代丙氧基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯。
制备例76
将808mg的1-环己基-7-(2-氧代丙氧基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯溶解在15mL二氯甲烷中，在-78℃下，滴加0.65mL的双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫的二氯甲烷溶液5mL。在室温下搅拌14小时后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥。蒸除溶剂，并通过硅胶柱色谱法(己烷-EtOAc)进行纯化，从而得到747mg的1-环己基-7-(2，2-二氟丙氧 基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯。
制备例77
向808mg的(1S)-1-异丙基-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐中，加入1M NaOH水溶液，用氯仿萃取，将有机层用硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂。将1M三溴化硼的二氯甲烷溶液13.4mL和10mL二氯甲烷的混合溶液冷却至-78℃，向其中滴加通过萃取而得到的残余物的二氯甲烷溶液10mL。逐渐升温，在室温下搅拌24小时后，加入饱和碳酸氢钠水溶液和氯仿。进行分液，水层用于以下的反应。
向所获得的水层中加入二碳酸二叔丁酯，在室温下搅拌5小时。用1M HCl水溶液中和，用氯仿萃取。将有机层用水洗涤，用硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂，从而得到973mg的(1S)-8-羟基-1-异丙基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯。
制备例78
将973mg的(1S)-8-羟基-1-异丙基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯溶解在6mL iPrOH和30％氢氧化钾水溶液3mL的混合溶液中，向反应混合物中通入氯二氟甲烷。在70℃下搅拌20小时后，加入水，用氯仿萃取。将有机层用硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂后，通过硅胶柱色谱法(己烷-EtOAc)纯化残余物。
将790mg所获得的残余物溶解在EtOAc中，加入5.8mL的4MHCl/EtOAc。在60℃下搅拌18小时后，减压蒸除溶剂，从而得到642mg的(1S)-8-(二氟甲氧基)-1-异丙基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐。
制备例79
向1.81g的(1S)-8-甲氧基-1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐中，加入1M NaOH水溶液，用氯仿萃取，并将有机层用硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂。将1M三溴化硼的二氯甲烷溶液26.3mL和30mL二氯甲烷的混合溶液冷却至-78℃，滴加通过萃取而得到的残余物的二氯甲烷溶液10mL。逐渐升温，并在室温下搅拌24小时后，加入饱和碳酸氢钠水溶液和氯仿。进行分液，有机层用硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂。
将1.48g所获得的残余物溶解在50mL THF中，加入8mL的1 M NaOH水溶液和2.87g二碳酸二叔丁酯。在室温下搅拌5小时后，减压蒸除溶剂。向所获得的残余物中，加入水、1M HCl水溶液后，用氯仿萃取。有机层用水洗涤，用硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂，通过硅胶柱色谱法(己烷-EtOAc)进行纯化。
将1.24g所获得的残余物溶解在20mL iPrOH和10mL的50％氢氧化钾水溶液的混合溶液中，向反应混合物中通入氯二氟甲烷。在70℃下搅拌14小时后，加入水，用氯仿萃取。有机层用硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂后，通过硅胶柱色谱法(己烷-EtOAc)进行纯化。
将927mg所获得的残余物溶解在25mL EtOAc中，加入6.2mL的4M HCl/EtOAc。在60℃下搅拌18小时后，减压蒸除溶剂，从而得到770mg的(1S)-8-(二氟甲氧基)-1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐。
制备例80
向1-环氧乙烷2-基环己醇中，加入28％氨水后，搅拌11小时。减压蒸除溶剂后，通过与甲苯共沸而除去水。
将所获得的残余物溶解在EtOH-二乙醚混合溶液中，加入草酸。稍微搅拌，过滤收集此时所生成的不溶物，从而得到853mg的1-(2-氨基-1-羟基乙基)环己醇草酸盐。
制备例81
将511mg的(1R，2S)-1-氨基-2-茚醇溶解在60mL甲苯中，在冰浴冷却下，加入1M硼烷-THF络合物的THF溶液8.16mL。在室温下搅拌1小时后，加入1g的7-溴-1-环己基-3，4-二氢异喹啉，并在室温下搅拌3天。用三氟醋酸使反应停止后，在60℃下进一步搅拌1小时。蒸除溶剂，加入1M氢氧化钠水溶液后，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥。蒸除溶剂，通过硅胶柱色谱法(氯仿-MeOH)进行纯化，从而得到1.06g的(1S)-7-溴-1-环己基-3，4-四氢异喹啉粗品。将203mg所获得的粗品溶解在9mL EtOH中，在80℃下加入104mg D-(-)-酒石酸。逐渐冷却至室温，并搅拌12小时。过滤收集此时所生成的不溶物，从而得到72mg的(1S)-7-溴-1-环己基-3，4-四氢异喹啉。
制备例82
在氩气气氛下、在冰浴冷却下，向3.04g的(1R，2S)-1-氨基-2-茚醇的甲苯悬浮液60mL中，加入1.09M硼烷-THF溶液18.7mL。在室温下搅拌1小时后，在冰浴冷却下，加入4.00g的1-[2-(三氟甲基)苄基]-3，4-二氢异喹啉的甲苯溶液20mL。将该混合物在4℃下搅拌45小时。通过加入20mL三氟醋酸使反应停止。将该混合物加热回流1小时后，进行冷却，并加入30mL的28％氨水使混合物呈碱性。用EtOAc萃取该混合物，用水洗涤该萃取物三次，进一步用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥后，过滤，浓缩滤液，从而得到4.11g黄色油状物。将该油状物溶解在80mL乙腈中，并在80℃下加入2.39g的N-乙酰基-L-亮氨酸。缓慢冷却该混合物，在60℃下搅拌2小时后，于室温搅拌12小时。析出结晶，过滤收集，并用冰冷却后的乙腈洗涤，然后风干，从而得到2.48g结晶。将该结晶用50mL乙腈进行重结晶，从而得到1.72g的1-[2-(三氟甲基)苄基]-1，2，3，4-四氢异喹啉N-乙酰基-L-亮氨酸盐。
制备例83
在氩气气氛下、在冰浴冷却下，向3.79g的(1R，2S)-1-氨基-2-茚醇的甲苯悬浮液60mL中，加入1.09M硼烷-THF溶液48.8mL。在室温下搅拌1小时后，在冰浴冷却下，加入4.70g的7-乙基-1-(甲氧基甲基)-3，4-二氢异喹啉的THF溶液40mL。将该混合物在4℃下搅拌8小时。通过加入15mL三氟醋酸使反应停止。将该混合物加热回流1小时后，加入氯仿和28％氨水。将有机层水洗三次，用5％醋酸水溶液萃取。用28％氨水使该萃取物呈碱性后，用EtOAc萃取。水洗该萃取物两次，进一步用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥后，过滤，减压浓缩滤液，从而得到3.15g黄色油状物。将该油状物溶解在63mL iPrOH中，并在90℃下逐渐加入4.14g的(2S，3S)-2，3-双(苯甲酰基氧基)琥珀酸。将该混合物加热回流1小时后，缓慢冷却至室温，并在室温下搅拌3小时。析出结晶，过滤收集，并用iPrOH和乙醚洗涤后，减压干燥，从而得到5.54g的7-乙基-1-(甲氧基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(2S，3S)-2，3-双(苯甲酰基氧基)琥珀酸盐。
制备例84
向7.87g 2-氯-N-[2-(4-乙基苯基)乙基]乙酰胺的二甲苯溶液140mL中，一边在90℃下搅拌一边用5分钟加入15.85g五氧化二磷。将该反应混合物在120℃下加热并搅拌2小时。冷却至室温后，除去上清液，依次用甲苯和乙醚洗涤残余物。向其中加入150g碎冰并搅拌，进一步加入20％氢氧化钠水溶液使pH值为10以上，然后用氯仿萃取。合并有机层，用水及饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥。向其中加入15mL的4M HCl/EtOAc溶液后减压浓缩，从而得到8.5g的1-(氯甲基)-7-乙基-3，4-二氢异喹啉盐酸盐。
制备例85
将1.53g(1S)-8-羟基-1-苯基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯溶解在20mL二氯甲烷中，在-78℃下，加入1.1mL的2，6-二甲基吡啶和0.9mL三氟甲磺酸酐。在室温下搅拌16小时后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用氯仿萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用硫酸镁干燥。蒸除溶剂，并通过硅胶柱色谱法(醋酸乙酯∶己烷)纯化所获得的残余物，从而得到2.08g的(1S)-1-苯基-8-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯。
制备例86
向3.9g N-[2-(2-溴-5-甲基苯基)乙基]-2-甲氧基乙酰胺中，加入50mL二甲苯，在60℃的加热搅拌下加入7.0g五氧化二磷，并在140℃下搅拌3小时。冷却后，除去反应混合物的上清液，用水、甲苯、氢氧化钠水溶液进行溶解，并用甲苯萃取。将该萃取液进一步用1M HCl水溶液萃取，将所收集的水层中和后，用甲苯萃取，用硫酸镁干燥。过滤后，加入5mL的4M HCl/EtOAc溶液，减压蒸除溶剂，向获得的残余物中加入50mL EtOH、10mL甲苯、1.0g硼氢化钠，搅拌4天。向反应混合物中加入1M HCl水溶液，搅拌5小时后，加入氢氧化钠水溶液，用氯仿萃取。蒸除溶剂，在冰浴冷却下，向所获得的残余物中加入1.0g碳酸钠、30mL水、30mL甲苯和0.3mL氯乙酰氯后，在室温下搅拌17小时。向反应液中加入水，并用氯仿萃取。用1M HCl水溶液洗涤后，用硫酸镁干燥。蒸除溶剂，并通过硅胶 柱色谱法纯化所获得的残余物，从而得到0.323g的5-溴-2-(氯乙酰基)-1-(甲氧基甲基)-8-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉。
制备例87
将2.06g的8-乙基-5-甲氧基-1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐溶解在40mL二氯甲烷中，在-78℃下，加入三溴化硼的二氯甲烷溶液13.6mL。在室温下搅拌16小时后，加入饱和碳酸氢钠水溶液使呈碱性后，向该反应液中加入2.96g二碳酸二叔丁酯，并在室温下搅拌3小时。用氯仿萃取，用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用硫酸镁干燥，并蒸除溶剂。将所获得的残余物溶解在20mL二氯甲烷中，加入1.8mL的2，6-二甲基吡啶和1.55mL三氟甲磺酸酐。在室温下搅拌18小时后，加入水，并用氯仿萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用硫酸镁干燥。蒸除溶剂，并通过硅胶柱色谱法(EtOAc∶己烷)进行纯化。将所获得的残余物溶解在30mL的DMF中，加入305mg醋酸钯(II)、5.4mL三乙基硅烷和750mg的1，1′-双(二苯基膦)二茂铁。在70℃下搅拌20小时后，加水，用硅藻土过滤后，用二乙醚萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用硫酸镁干燥。蒸除溶剂，并通过硅胶柱色谱法(EtOAc∶己烷)进行纯化，从而得到2.29g的8-乙基-1-苯基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯。
制备例88
在冰浴冷却下、在搅拌下，向100mL甲氧基乙醇中，用20分钟加入氢化钠(将8g的矿物油悬浮物(60％)用己烷洗涤后的物质)的THF混合物10mL，制得2-甲氧基乙醇钠。再搅拌2小时。在冰浴冷却下，向8.5g 1-(氯甲基)-7-乙基-3，4-二氢异喹啉盐酸的甲氧基乙醇溶液50mL中，一边搅拌一边用5分钟加入2-甲氧基乙醇盐的2-甲氧基乙醇溶液55mL。将其加热至60℃，在氩气气氛下搅拌3小时。冷却至室温后，用150mL的THF稀释并过滤。减压浓缩滤液，向所获得的残余物中加入饱和氯化铵水溶液后，用EtOAc萃取。将有机层用水及饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷∶EtOAc)纯化所获得的残余物，从而得到2.13g的7-乙基-1-[(2-甲氧基乙基)甲基]-3，4-二氢异喹啉。
制备例89
将3.75g(1S)-1-苯基-8-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯溶解在40mL的N，N-二甲基乙酰胺中，加入537mg锌、1.15g氰化锌、682mg三氟醋酸钯(II)、1.22g的2-(二叔丁基膦)联苯。用45分钟从室温升温到95℃后，在95℃下搅拌18小时。加入水，使用硅藻土过滤后，用二乙醚萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用硫酸镁干燥。蒸除溶剂，并通过硅胶柱色谱法(EtOAc∶己烷)进行纯化，从而得到796mg的(1S)-8-氰基-1-苯基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯。
制备例90
在氩气气氛下，向3.07g 1-(甲氧基甲基)-5-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉的THF溶液60mL中，在-70℃以下，一边搅拌一边用约8分钟加入1.55M正丁基锂的己烷溶液10.94mL，进一步搅拌30分钟。在-70℃下，一边搅拌一边用5分钟加入3.375g的4-甲基苯亚磺酸(1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己酯的THF溶液25mL，进一步搅拌1小时后，在同一温度下加入饱和饱和磷酸二钠，使温度上升至室温。用乙醚萃取混合物，将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥后，蒸除溶剂。通过硅胶柱色谱法(己烷∶EtOAc)纯化所获得的残余物，从而得到2.144g的(1R)-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-[(R)-(4-甲基苯基)亚磺酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉(Rf值＝0.14)。
制备例91
向2.47g的(1R)-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-[(R)-(4-甲基苯基)亚磺酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉在EtOH中形成的溶液45mL以及10mLTHF的混合溶液中，在0℃下，一边搅拌一边加入3.1mL浓盐酸，再搅拌10分钟。加入饱和碳酸钠水50mL，用EtOAc萃取。将有机层用1M氢氧化钠水溶液及饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥后，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(氯仿∶EtOH∶氨水)纯化所获得的残余物，从而得到1.276g的(1R)-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉。
上述制备例中所制备的化合物的化学结构示于表6～表12中。 另外，分别使用相应的原料，根据与上述制备例中相同的方法，制备了表13～表35中所示的制备例化合物。此外，这些制备例化合物的仪器分析数据示于表36～表42中。
实施例1
将4.496g的(1S)-2-(氯乙酰基)-1-环己基-1，2，3，4-四氢异喹啉溶解在100mL乙腈中，加入6.25g碳酸钾、679mg四正丁基碘化铵和4.50g的1-(氨甲基)环己醇盐酸盐。在60℃下搅拌6小时后，蒸除溶剂，加入水，并用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥。蒸除溶剂，并通过硅胶柱色谱法进行纯化，从而得到3.02g的1-[({2-[(1S)-1-环己基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}氨基)甲基]环己醇。
将3.02g所获得的化合物溶解在EtOH中，加入777mg草酸。完全溶解后，稍微搅拌，过滤收集此时所生成的不溶物，从而得到2.985g的1-[({2-[(1S)-1-环己基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}氨基)甲基]环己醇草酸盐。
实施例2
将516mg的2-丙烯酰基-1-环己基-1，2，3，4-四氢异喹啉溶解在15mL的iPrOH中，加入635mg的1-(氨甲基)环己醇盐酸盐和0.59mL三乙胺。在加热回流下搅拌16小时后，蒸除溶剂，加入水，并用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥。蒸除溶剂，通过硅胶柱色谱法(氯仿-MeOH)纯化所获得的残余物后，进一步通过碱性硅胶柱色谱法(氯仿)进行纯化，从而得到214mg的1-({[3-(1-环己基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-氧代丙基]氨基}甲基)环己醇。
将214mg所获得的化合物溶解在8mL EtOH中，加入51mg草酸，从而得到229mg的1-({[3-(1-环己基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-氧代丙基]氨基}甲基)环己醇草酸盐。
实施例3
将245mg的1-环己基-7-异丙氧基-3，4-二氢异喹啉溶解在6mLMeOH中，加入40mg硼氢化钠。在室温下搅拌4小时，减压蒸除溶剂，并加入水和氯仿。用氯仿萃取，用硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂。
向所获得的残余物中加入6mL饱和碳酸氢钠水溶液后，加入3mL EtOAc。向该反应液中，用5分钟滴加氯乙酰氯(102mg)的EtOAc溶液3mL。搅拌1小时后，用EtOAc萃取，用硫酸镁干燥后，蒸除溶剂。
将所获得的残余物溶解在8mL的1，4-二噁烷中，加入180mg(2R)-1-氨基-2-丙醇和146mg的1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一烯。在50℃下搅拌3小时后，蒸除溶剂，加入水，并用EtOAc萃取。用饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥。蒸除溶剂，并通过硅胶柱色谱法(氯仿-MeOH)纯化所获得的残余物。
将211mg所获得的残余物溶解在iPrOH-二乙醚(1∶4)的混合溶液中，加入49mg草酸，从而得到223mg的(2R)-1-{[2-(1-环己基-7-异丙氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]氨基}丙烷-2-醇草酸盐。
实施例4
将210mg的N-(2-环己-1-烯-1-基乙基)-N-[2-(1-环己基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]-2，2，2-三氟乙酰胺溶解在5mL二氯甲烷中，加入152mg的75％的3-氯过苯甲酸。在室温下搅拌18小时后，向反应液中加入饱和亚硫酸钠水溶液，并稍微搅拌。用氯仿萃取后，用1M NaOH水溶液洗涤，用饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥。
蒸除溶剂后，将所获得的残余物溶解在THF-1.5％硫酸水溶液(4∶1)的混合溶液7.5mL中，在加热回流下搅拌5小时。向反应液中加入水，用EtOAc萃取，用饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥。
蒸除溶剂，将所获得的残余物溶解在6mL MeOH中，加入304mg碳酸钾。在60℃下搅拌5小时后，蒸除溶剂，加入水，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥。蒸除溶剂，并通过硅胶柱色谱法(氯仿-MeOH)纯化所获得的残余物，从而得到93mg的反式-1-(2-{[2-(1-环己基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]氨基}乙基)环己烷-1，2-二醇。
将93mg所获得的化合物溶解在氯仿-EtOH混合溶剂中，加入22mg草酸，从而得到66mg的反式-1-(2-{[2-(1-环己基-3，4-二氢异喹 啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]氨基}乙基)环己烷-1，2-二醇草酸盐。
实施例5
将296mg的2-(1-环己基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-N-(环己基甲基)-2-氧代乙胺溶解在10mL乙腈中，加入400mg 2-溴乙醇、555mg碳酸钾和133mg碘化钾。在加热回流下搅拌16小时后，蒸除溶剂，加入水，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥。蒸除溶剂，并通过硅胶柱色谱法(氯仿-MeOH)纯化所获得的残余物，从而得到155mg的2-{[2-(1-环己基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基](环己基甲基)氨基}乙醇。
将155mg所获得的化合物溶解在EtOH中，加入36mg草酸，从而得到159mg的2-{[2-(1-环己基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基](环己基甲基)氨基}乙醇草酸盐。
实施例6
在氢气气氛下，将0.14g的1-({[2-(5-溴-1-异丙基-8-甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]氨基}甲基)环己醇、10mL EtOH、0.05mL三乙胺和10mg的负载有10％钯的碳的混合物搅拌6小时。将反应液过滤，蒸除溶剂。向所获得的残余物中加入1M NaOH水溶液，用氯仿萃取，将有机层用硫酸镁干燥后，蒸除溶剂。通过硅胶柱色谱法(氯仿-MeOH)纯化所获得的残余物。将所获得的残余物溶解在0.8mL 2-丙醇中，加入23mg草酸和5mL二乙醚，过滤收集所析出的固体，干燥，从而得到0.066g的1-({[2-(1-异丙基-8-甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]氨基}甲基)环己醇草酸盐。
实施例7
将400mg的2-(1-环己基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙胺溶解在10mL EtOH中，加入555mg的2-甲基-1-氧杂螺[2.5]辛烷和5mL水。在加热回流下搅拌2天。蒸除溶剂，加入水后，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥。蒸除溶剂，并通过硅胶柱色谱法(氯仿-MeOH)纯化所获得的残余物，从而得到585mg的1-(1-{[2-(1-环己基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]氨基}乙基)环己醇。
将325mg所获得的化合物溶解在EtOH-乙腈混合溶液中，加入80mg草酸，从而得到292mg的1-(1-{[2-(1-环己基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]氨基}乙基)环己醇草酸盐。
实施例8
将342mg的2-{[2-(1-环己基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]氨基}乙醇溶解在5mL EtOH中，加入363mg的1-氧杂螺[2.5]辛烷和5mL水。在加热回流下搅拌2天。蒸除溶剂，加入水，并用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥。蒸除溶剂，并通过硅胶柱色谱法(氯仿-MeOH)纯化所获得的残余物，从而得到346mg的1-({[2-(1-环己基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基](2-羟基乙基)氨基}甲基)环己醇。
将346mg所获得的化合物溶解在10mL的EtOH中，加入76mg草酸，从而得到210mg的1-({[2-(1-环己基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基](2-羟基乙基)氨基}甲基)环己醇草酸盐。
实施例9
将255mg的N-[2-(1-环己基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]-N-{2-[顺式-1，2-二羟基环己基]乙基}-2，2，2-三氟乙酰胺溶解在10mL的MeOH中，加入345mg碳酸钾。在60℃下搅拌4小时后，蒸除溶剂，加入水，并用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥。蒸除溶剂，并通过硅胶柱色谱法(氯仿-MeOH)纯化所获得的残余物，从而得到212mg的顺式-1-(2-{[2-(1-环己基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]氨基}乙基)环己烷-1，2-二醇。
将212mg所获得的化合物溶解在EtOH中，加入46mg草酸，从而得到170mg的顺式-1-(2-{[2-(1-环己基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]氨基}乙基)环己烷-1，2-二醇草酸盐。
实施例10
将92mg的[2-(1-环己基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]{[(顺式-1，2-二羟基环己基]甲基}氨基甲酸叔丁酯溶解在4mLEtOAc中，加入0.45mL的4M HCl/EtOAc。在室温下搅拌14小时后，蒸除溶剂，向所获得的残余物中加入1M NaOH水溶液，用氯仿 萃取。用饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥。蒸除溶剂，并通过硅胶柱色谱法(氯仿)纯化所获得的残余物，从而得到174mg的顺式-1-({[2-(1-环己基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]氨基}甲基)环己烷-1，2-二醇。
将174mg所获得的化合物溶解在iPrOH中，加入43mg草酸，从而得到88mg的顺式-1-({[2-(1-环己基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]氨基}甲基)环己烷-1，2-二醇草酸盐。
实施例11
将357mg的[2-(6-氨基甲酰基-1-环己基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基][(1-羟基环己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯溶解在8mLEtOAc中，在冰浴冷却下，加入0.85mL的4M HCl/EtOAc。在60℃下搅拌5小时后，蒸除溶剂，向所获得的残余物中加入水后，用氯仿洗涤。向水层中加入饱和碳酸氢钠水溶液使pH为8左右，然后用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥，从而得到116mg的1-环己基-2-{N-[(1-羟基环己基)甲基]甘氨酰基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-甲酰胺。
将116mg所获得的化合物溶解在iPrOH-二乙醚混合溶液中，加入24mg草酸，从而得到70mg的1-环己基-2-{N-[(1-羟基环己基)甲基]甘氨酰基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-甲酰胺草酸盐。
实施例12
将特戊酸1.2g的1-[2-(氯乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基]-1-甲基乙酯溶解在20mL乙腈中，加入2.36g碳酸钾、2.26g的1-(氨基甲基)环己醇盐酸盐和126mg四正丁基碘化铵。在60℃下搅拌5小时后，加入水，用EtOAc萃取。用饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥。蒸除溶剂，并通过硅胶柱色谱法(氯仿-MeOH)纯化残余物。
将1.43g所获得的残余物溶解在20mL二氯甲烷中，在-78℃下加入1.01M二异丁基氢化铝/正己烷溶液9.55mL。在-78℃下搅拌5小时后，进一步用2小时的时间升温至0℃。加入罗谢尔盐的饱和水溶液并搅拌20分钟后，向反应液中加入硅藻土，将其过滤除掉。用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥。蒸除溶剂，并通过 硅胶柱色谱法(氯仿-MeOH)进行纯化，从而得到118mg的1-[({2-[1-(1-羟基-1-甲基乙基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}氨基)甲基]环己醇。
将150mg所获得的化合物溶解在乙腈中，加入41mg草酸，从而得到151mg的1-[({2-[1-(1-羟基-1-甲基乙基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-氧代乙基}氨基)甲基]环己醇草酸盐。
实施例13
将500mg的2-(1-环己基-7-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-N-(2-{[顺式-2-(甲氧基甲氧基)环戊基]氧基}乙基)-2-氧代乙胺溶解在8mL MeOH中，在冰浴冷却下，加入0.8mL的4M HCl/AcOEt。在60℃下搅拌5小时后，蒸除溶剂，向所获得的残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥。蒸除溶剂，并通过硅胶柱色谱法(氯仿-MeOH)纯化所获得的残余物，从而得到380mg的顺式-2-(2-{[2-(1-环己基-7-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]氨基}乙氧基)环戊醇。
将380mg所获得的化合物溶解在iPrOH中，加入80mg草酸，从而得到384mg的顺式-2-(2-{[2-(1-环己基-7-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]氨基}乙氧基)环戊醇草酸盐。
实施例14
在冰浴冷却下，将200mg的1-(4-氯吡啶-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐和344mg碳酸钾溶解在4mL的EtOAc-水(1∶1)中，加入0.85mL氯乙酰氯和9.2mg苄基三乙胺氢溴酸盐。在室温下搅拌1小时后，向该混合物中加入190mg的2-氨基-1，1-二环丙基乙醇盐酸盐和246mg碳酸钾。将该混合物在50℃下搅拌8小时。取出有机层，用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤后，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(氯仿-MeOH)，得到143mg的黄色油状物2-({2-[1-(4-氯吡啶-2-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基-2-氧代乙基}氨基)-1，1-二环丙基乙醇。将该油状物溶解在二乙醚-iPrOH(3∶1)混合液4mL中，向其中加入30.2mg草酸，从而得到128mg的2-({2-[1-(4-氯吡啶-2-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基-2-氧代乙基}氨基)-1，1-二环丙基乙醇草 酸盐。
实施例15
向324mg的8-({[2-(1-环己基-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基)-2-氧代乙基]氨基}甲基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-醇在THF中所形成的溶液2mL中，加入1mL水和1mL浓盐酸后，将反应混合物加热回流5小时。冷却至室温后，加入碳酸氢钠使反应液呈碱性，并用氯仿萃取。通过硅胶柱色谱法(氯仿-MeOH)纯化萃取物，从而得到176mg的目标胺。
将其溶解在3mL iPrOH中，加入41.7mg草酸，并在室温下搅拌2小时。过滤收集所生成的结晶，用乙醚洗涤，在90℃下减压干燥，从而得到139mg的4-({[2-(1-环己基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]氨基}甲基)-4-羟基环己酮草酸盐。
实施例16
向12mg的2-(氯乙酰基)-1-环己基-1，2，3，4-四氢异喹啉在乙腈中所形成的溶液0.5mL中，加入3mg碳酸钾和15mg的(S)-(+)-2-氨基-3-环己基-1-丙醇盐酸盐。在80℃下搅拌4小时后，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用氯仿萃取。蒸除溶剂，并通过制备HPLC纯化所获得的残余物，从而得到4.1mg的(2S)-3-环己基-2-{[2-(1-环己基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]氨基}丙烷-1-醇。
实施例17
向7mg的2-丙烯酰基-1-环己基-1，2，3，4-四氢异喹啉在iPrOH中所形成的溶液0.1mL中，加入26mg的2-(异戊氨基)-乙醇。在90℃下搅拌10小时后，通过制备HPLC纯化反应液，从而得到3mg的2-[[3-(1-环己基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-氧代丙基](2-甲基丁基)氨基]乙醇。
上述实施例中所制备的化合物的化学结构示于表43～表44中。此外，分别使用相应的原料，根据与上述制备例中相同的方法，制备了表45～表110中所示的实施例化合物。另外，这些实施例化合物的仪器分析数据示于表111～表125中。
[表6]
[表7]
[表8]
[表9]
[表10]
[表11]
[表12]
[表13]
[表14]
制备例编号 RA RB RC RD 154 iPr -Br -H -OMe 155 cHex -Br -H -OMe 156 tBu -Br -H -OMe 157 Ph -Br -H -OMe 158 Ph -H -OMe -OMe 159 cHex -Br -H -F 160 nPr -Br -H -OMe
制备例编号 RA RB RC RD 161 iPr -Br -H Me 162 -CH2-iPr -Br -H -OMe 610 iPr -Br -H -F 615 nPr -Br -H Me 616 nPr -Br -H -F 619 -CH2-OMe -Br -H Me 639 -CH2-Cl -Br -H -F
[表15]
制备例 编号 RA RB 163 Me -F 164 -F -CH2-Br 165 -F -CH2-CN
[0687] [表16]
制备例 编号 RA RB RC RD RE 166 cPen -H -H -H -H 167 cHex -H -Br -H -H 168 cHex -H -H -H -Br 169 cHex -H -H -H -H 170 -CHEt2 -H -H -H -H 171 cHex -H -H -Br -H 172 cHex -H -H CN -H 173 cHex -H -H -H -OMe 174 cHex -H -H -F -H 175 cHex -H -H -Cl -H 176 iPr -H -F -H -H 177 4-F-Ph -H -H -H -H 178 4-CN-Ph -H -H -H -H 179 cyclohexen-4-yl -H -H -H -H 180 3-CF3-Ph -H -H -H -H 181 2-CF3-Ph -H -H -H -H 182 2-F-Ph -H -H -H -H 183 cHex -H -H -H -Cl 184 cHex -H -OMe -OMe -H 185 cHex -H -OMe -H -H 186 cHex -H -H -OMe -H 187 2-Cl-Ph -H -H -H -H 188 3-F-Ph -H -H -H -H 189 3-Cl-Ph -H -H -H -H 190 cHex -H -H -H -F 191 cHex -H -F -H -H 192 1-OH-cHex -H -H -H -H 193 2-OMe-Ph -H -H -H -H 194 2-OCF3-Ph -H -H -H -H 195 cHex -H -H -CONH2 -H 196 2-CF3-5-F-Ph -H -H -H -H 197 2-OEt-Ph -H -H -H -H 198 tBu -H -H -H -H
[0690] [表17]
[表18]
制备例 编号 RA RB RC RD RE 232 2-OMe-Bn -H -H -H -H 233 2-Me-Bn -H -H -H -H 234 iPr -OMe -H -H -H 235 tBu -OMe -H -H -H 236A 2-CF3-Bn -H -H -H -H 237 Ph -OMe -H -H -OMe 238 Ph -H -OMe -H -H 241 Ph -H -H Me -H 242 iPr -H -H Me -H 243 cHex -H -H Me -H 244 iPr -H Me -H -H 245 -CH2-OMe -H -H -OMe -H 246 Ph -H -H -H Me 247 iPr -H -H -H Me 248 cHex -H -H -H Me 249 nPr -H -H -F -H 250 Ph -H -H -F -H 251 nPr -H -H -H Me 252 nPr -H -H -H -OMe 253 nPr -H -F -H -H 254 nPr -H -H -H -F 255 -CH2-OMe -H Me -H -H 256 -CH2-OMe -H -OMe -H -H 257 nPr -H Me -H -H 258 Ph -OMe -H -OMe -H 259 -CH2-OMe -H -H -H Me 260 -CH2-OMe -H -H -H -F 261 nPr -OMe -H -H -H 262 -CH2-OMe -H -H Me -H 263 nPr -H -H Me -H 264 cHex Me -H -H -H 265 cHex -F -H -H -H
[0696] [表19]
[表20]
制备例编号 RA RB RC RD RE 230* iPr -H -H -OMe -H 240 -CH2-OMe -H Et -H -H 287 2-OMe-Ph -H -H -H -H 288 Ph -H -H -H -H 289* cHex -H -CMe2-OH -H -H 290* Ph -OMe -H -H -H 653* Ph -H -H -F -H 660*2 -CH2-OMe -H -H -H Me
[表21]
制备例编号 RA RB RC RD RE 231* iPr -H -H -OMe -H 236* 2-CF3-Bn -H -H -H -H 239 -CH2-OMe -H Et -H -H 291 2-OMe-Ph -H -H -H -H 292* cHex -H -CMe2-OH -H -H 293* cHex -H -OMe -H -H 294* Ph -H -OMe -H -H 295* Ph -OMe -H -H -H 296* iPr -O-CHF2 -H -H -H 297* Ph -O-CHF2 -H -H -H 644* Ph -CN -H -H -H 651* Ph -H -H -F -H 659*1 -CH2-OMe -H -H -H Me
[0705] [表22]
[表23]
制备例编号 盐 RA RB RC RD RE 303 Ph -H Me -H -H 304 -CHEt2 -H -H -H -H 305 cHex -H -H -Br -H 306 iPr -OMe -H -H -Br 307 iPr -H -OMe -H -H 308 cHex -H -OH -H -H 309 cHex -H -H -H -OMe 310 cHex -H -H -F -H 311 cHex -H -H -Cl -H 312 2-CF3-Ph -H -H -H -H 313 cyclohexen-4-yl -H -H -H -H 314 3-CF3-Ph -H -H -H -H 315 2-F-Ph -H -H -H -H 316 4，4-diF-cHex -H -H -H -H 317 cHex -H -H -H -F 318 cHex -H -F -H -H 319 2-CF3-5-F-Ph -H -H -H -H 320 2-COCF3-Ph -H -H -H -H 321 2-OEt-Ph -H -H -H -H 322 2-Et-Ph -H -H -H -H 323 2-SMe-Ph -H -H -H -H 324 2-Cl-Ph -H -Cl -H -H 325 CL 2-Cl-Ph -H -F -H -H 326 2-OMe-5-F-Ph -H -H -H -H 327 4-CF3-Bn -H -H -H -H 328 3-CF3-Bn -H -H -H -H 329 cHex -H -CF3 -H -H 330 cHex -H Et -H -H 331 -CH(Et)-Me -H -H -H -H 332 cHex -H -OiPr -H -H 333 iPr -H -F -H -H 334 -(CH2)2-OMe -H -H -H -H 335 -CH2-OMe -H -F -H -H
[0711] [表24]
制备例编号 盐 RA RB RC RD RE 336 cHex -OMe -H -H -Br 337 2-F-Bn -H -H -H -H 338 2-OMe-Bn -H -H -H -H 339 2-Me-Bn -H -H -H -H 340 Ph -OMe -H -H Br 341 iPr -H -H -OMe -H 342 -CH2-OMe -H Me -H -H 343 Ph -OMe -H -OMe -H 344 Ph -H -H -H -F 345 -CH2-OMe -H -H -OMe -H 346 iPr -H -H -H Me 347 cHex -H -H -H Me 348 iPr -H Me -H -H 349 cHex -H -H Me -H 350 iPr -H -H Me -H 351 Ph -H -F -H -H 352 nPr -H -H -H -OMe 353 nPr -H Me -H -H 354 nPr -H -H -H -F 355 nPr -H -OMe -H -H 356 -CH2-OMe -H -OMe -H -H 357 -CH2-OMe -H -H -H Me 358 nPr -H -H Me -H 359 nPr -OMe -H -H -Br 360 cHex -F -H -H -Br 361 -CH2-OMe -H -H -H -OMe 362 CL Ph -F -H -H -H 363 -CH2-OMe -H -H -H -F 364 4-Thp -H -H -H -H 365 2-Cl-3-Py -H -H -H -H 366 6-Me-2-Py -H -H -H -H 367 6-Br-2-Py -H -H -H -H 368 6-Cl-2-Py -H -H -H -H 369 4-Cl-2-Py -H -H -H -H
[0714] [表25]
制备例编号 RA RB RC RD RE 370 tBu -OMe -H -H -Br 371 iPr Me -H -H -Br 372 -CH2-OEt -H Me -H -H 373 -CH2-iPr -H -OMe -H -H 374 -CH2-iPr -OMe -H -H -Br 375 -CH2-O-(CH2)2-OMe -H Me -H -H 375A iPr -H -H -F -H 612 iPr -F -H -H -Br 620 nPr Me -H -H -Br 621 nPr -F -H -H -Br 625 Ph Et -H -H -OMe 626 nPr -H Et -H -H 637 -CH2-OMe -F -H -H -Br 643 Me -H Et -H -H
[0717] [表26]
制备例编号 盐 RA RB RC RD RE 376 CL iPr -H -H -OMe -H 377 cHex -H -H -H -H 378 CL cHex -H -H -H -Br 379 -CHEt2 -H -H -H -H 380 CL cHex -H -H -Br -H 381 CL iPr -OMe -H -H -Br 382 CL cHex -H -H -F -H 383 CL cHex -H -H -Cl -H 384 环己-4-基 -H -H -H -H 385 3-CF3-Ph -H -H -H -H 386 2-F-Ph -H -H -H -H 387 CL cHex -H -H -H -OMe 388 CL 4，4-diF-cHex -H -H -H -H 389 CL cHex -H -H -H -Cl 390 CL cHex -H -OMe -H -H 391 CL cHex -H -H -OMe -H 392 3-F-Ph -H -H -H -H 393 CL cHex -H -H -H -F 394 CL 2-OCF3-Ph -H -H -H -H 395 2-CF3-5-F-Ph -H -H -H -H 396 CL 2-OEt-Ph -H -H -H -H 397 CL 2-Et-Ph -H -H -H -H 398 2-SMe-Ph -H -H -H -H 399 CL 2-OMe-5-F-Ph -H -H -H -H 400 4-Thp -H -H -H -H 401 CL 2-Cl-Ph -H -Cl -H -H 402 CL 2-Cl-Ph -H -F -H -H 403 4-CF3-Bn -H -H -H -H 404 CL cHex -H CN -H -H 405 3-CF3-Bn -H -H -H -H 406 CL cHex -H -CF3 -H -H 407 CL cHex -H -CH2NHCO-iPr -H -H 408 CL -CH(Et)-Me -H -H -H -H
[0720] [表27]
制备例 编号 盐 RA RB RC RD RE 409 CL iPr -H -OMe -H -H 500 CL iPr -H -F -H -H 501 -(CH2)2-OMe -H -H -H -H 502 -CH2-OMe -H -F -H -H 503 CL cHex -OMe -H -H -Br 504 CL cHex -OMe -H -H -H 505 -CH2-OMe -H Et -H -H 506 CL 2-F-Bn -H -H -H -H 507 2-OMe-Bn -H -H -H -H 508 2-Me-Bn -H -H -H -H 509 CL tBu -OMe -H -H -Br 510 CL tBu -OMe -H -H -H 514 CL Ph -H -H -H -F 515 CL Ph -H -H -H Me 516 CL iPr -H -H -H Me 517 CL cHex -H -H -H Me 518 -CH2-OMe -H -H -OMe -H 519 nPr -H -H -F -H 520 CL iPr -H Me -H -H 521 CL Ph -H Me -H -H 522 CL iPr -H -H Me -H 523 CL Ph -H -F -H -H 524 CL nPr -H -H -H Me 525 CL nPr -H Me -H -H 526 CL nPr -H -H -H -F 527 CL nPr -H -OMe -H -H 528 CL -CH2-OMe -H Me -H -H 529 nPr -H -H Me -H 530 CL cHex -F -H -H -Br
[0723] [表28]
制备例 编号 盐 RA RB RC RD RE 531 BR cHex -F -H -H -H 532 CL cHex Me -H -H -H 533 CL -CH2-OMe -H -H -H Me 534 CL Ph Me -H -H -H 535 CL Ph -F -H -H -H 536 CL 3，3-diF-cHex -H -H -H -H 537 CL 2-Cl-3-Py -H -H -H -H 538 6-Me-2-Py -H -H -H -H 539 6-Br-2-Py -H -H -H -H 540 6-Cl-2-Py -H -H -H -H 541 CL 4-Cl-2-Py -H -H -H -H 542 iPr Me -H -H -Br 543 -CH2-OEt -H Me -H -H 544 -CH2-iPr -H -OMe -H -H 545 -CH2-iPr -OMe -H -H -Br 545A OX cPen -H -H -H -H 546 -CH2-iPr -OMe -H -H -H 546A CL iPr -H -H -F -H 547 -CH2-O-(CH2)2-OMe -H Me -H -H 613 CL iPr -F -H -H -Br 622 CL nPr Me -H -H -Br 627 nPr -H Et -H -H 631 CL Me -H Et -H -H 634 Ph Et -H -H -H 640 CL -CH2-O-(CH2)3-OMe -H Et -H -H 647 -CH2-O-(CH2)2-OMe -H Et -H -H 649 CL Ph Et -H -H -OMe 654 -CH2-OMe -F -H -H -Br
[0726] [表29]
制备例 编号 RA RB RC RD RE 548 cHex -H -H -Br -H 549 cHex -H -H -F -H 550 cHex -H -H -Cl -H 551 cHex -H -H -H -F 552 cHex -H -F -H -H 553 cHex -H -CF3 -H -H 554 cHex -H Et -H -H 555 -(CH2)2-OMe -H -H -H -H 556 -CH2-OMe -H -F -H -H 557 2-F-Bn -H -H -H -H 558 2-OMe-Bn -H -H -H -H 559 2-Me-Bn -H -H -H -H 560 -CH2-Cl -H Et -H -H 561 iPr -H -H -H Me 562 cHex -H -H -H Me 563 Ph -H -H -H -F 564 cHex -F -H -H -Br 565 -CH2-iPr -H -OMe -H H 611 iPr -F -H -H -Br 617 nPr Me -H -H -Br 618 nPr -F -H -H -Br 623 Ph Et -H -H -OMe 636 -CH2-Cl -F -H -H -Br 642 Me -H Et -H -H
[0729] [表30]
制备例编号 盐 RA RB RC RD RE 566 TQ -2-OMe-Ph -H -H -H -H 567* T2 Ph -OMe -H -H -Br 568* CL Ph -OMe -H -H -H 570* T2 iPr -OMe -H -H -Br 571* CL iPr -OMe -H -H -H 645* CL Ph -CN -H -H -H 650* T2 Ph -H -H -F -H
[表31]
制备例编号 盐 RA RB RC RD RE 513 TY -CH2-OMe -H Et -H -H 547A* ML iPr -H -H -OMe -H 572* T1 cHex -H -H -H -H 575* T1 cHex -H -Br -H -H 576* T1 Ph -OMe -H -H -Br 577* CL Ph -OMe -H -H -H 652* T1 Ph -H -H -F -H 658*2 -CH2-OMe -H -H -H Me
[0735] [表32]
[表33]
[表34]
[表35]
[表36]
制备 例编 号 物理化学数 据 1 FAB：477 2 FAB：511 3 ES：493 4 CI：292 5 FAB：326 6 AP1：285.87 7 FAB：270 8 FAB：433 9 FAB：343 10 APN：411 11 FAB：373 12 ES：313 13 ES：273 14 FAB：467 15 ES：362 16 ES：286 17 ES：376 18 AP1：269.96 19 CI：230 20 FAB：206 21 ES：216 22 ES：240 23 AP：278 24 FAB：320 25 FAB：248 26 FAB：248 27 FAB：244 28 ES：226 29 FAB：250 30 AP：230 31 FAB：188
制备 例编 号 物理化学数据 32 CI：284 33 FAB：266 34 FAB：268 35 FAB：276 36 ESNa：374 37 ES：418 38 ES：285 39 ES：241 40 FAB：363 41 EI：238 42 FAB：256 43 ES：334 44 FAB：350 45 FAB：206 46 FAB：214 47 EI1：209 48 CI：236 49 FAB：222 50 FAB：228 51 FA1：355.98 52 FAB：234.13 53 ES：142 54 ES：183 55 ES：206 56 ES：297 57 ES：283 58 NMR(CDCl3)：1.28(3 H，t，J＝7Hz)，2.73-2.95 (3H，m)，3.45(1H，m)，3. 80(1H，d，J＝13.4Hz)，3. 87(1H，d，J＝13.4Hz)，4. 16-4.24(2H，m)，4.52(1 H，s)，7.11-7.39(9H，s). 59 ES：346.05 60 FAB：391 61 ES：284 62 CI：206
制备 例编 号 物理化学数据 63 ESNa：372 64 ES：258 65 FAB：313 66 ES：205 67 FAB：270.98 68 N/D 69 ES：366.4 70 FAB：359 71 FAN：385 72 N/D 73 FAB：413 74 FA1：331 75 FAB：388 76 FAB：410 77 ESNa：314 78 ES：242 79 ES2：277 80 ES：160 81 ES1：294 82 ES：292 83 ES：207 84 N/D 85 FAB：458 86 CI：348 87 FAB：338 88 AP：248.00 89 ES：357 90 ES：330.13 91 ES：192.18
[0750] [表37]
制备例 编号 Rsyn 物理化学数据 101 34 ES：270 102 34 AP：234 103 34 ES：310，312 104 33 FAB：262 105 34 ES：266，268 106 34 ES：250 107 33 ES：294 108 33 ES：244 109 33 ES：294 110 33 FAB：230.16 111 33 ES：244 112 33 FAB：262 113 33 FAB：266 114 33 FAB：246 115 33 FAB：250 116 33 FAB：250 117 33 ES：312 118 34 ES：310 119 34 ES：254 120 34 ES：261 121 34 ES：308 122 33 FAB：246 123 33 FAB：300 124 33 FAB：210 125 34 ES：208 126 33 ES：212.0 127 33 ES：212 128 33 ES：222.18 129 34 ES：254 130 33 ES：226 131 33 ES：206.19 132 33 ES：210.08 133 33 ES：212.11 134 33 AP：208.00 135 33 ES：208.1 136 33 AP：210.06 137 33 ES：206.18 138 33 EI1：204 139 33 ES：244 140 33 FAB：240 141 33 FAB：206
制备例 编号 Rsyn 物理化学数据 142 33 FAB：246 143 33 FAB：206 144 33 ES：206.97 145 33 ES：208.17 146 34 FAB：268 147 34 ES：241 148 34 ES：305 149 34 ES：261 150 34 ES：261 151 34 AP：246 152 34 ES：222 153 34 CI：252 153A 33 FAB：210 154 33 FAB：302 155 33 FAB：340 156 33 FAB：314 157 33 FAB：334 158 33 ES：286.79 159 33 FAB：328 160 33 CI1：300 161 33 CI：284 162 34 CI1：314 163 48 EIN：213 164 48 EIBr：213 165 48 EI1：239 166 4 FAB：278 167 4 ES：372 168 4 ES：371 169 4 FAB：292.1 170 4 ES：280 171 4 ES：370，372 172 4 ES：317 173 4 FAB：322 174 4 ES：310 175 4 AP：326，328 176 4 FAB：270 177 4 ES：304 178 4 ES：311 179 4 FA2：291.93 180 4 ES：354
[0753] [表38]
制备例 编号 Rsyn 物理化学数据 181 4 ES：354 182 4 ES：304 183 4 ES1：326 184 4 FAB：352.07 185 4 FAB：322 186 4 FA1：322 187 4 ES：322 188 4 ES：304 189 4 ES：320 190 4 FAB：310 191 4 ES：310 192 4 FAB：308 193 4 ES：316 194 4 ES：370 195 Syn：14 N/D 196 4 ES：372 197 4 ES：330 198 4 FAB：266 199 4 FAB：252 200 4 ES：314 201 4 ES：332 202 4 ES：334 203 4 FAB：336.07 204 4 ES：368 205 4 FAB：354 206 4 FAB：338 207 4 FAB：306 208 4 ES：368 209 4 FAB：360 210 4 FAB：300.02 211 60 FAB：320 212 4 FAB：391 213 4 FAB：282 214 4 FAB：264 215 4 ES：276 216 4 FAB：266 217 40 FAB：372 218 40 FAB：386 219 4 ES：268 220 4 EI1：311
制备例 编号 Rsyn 物理化学数据 221 4 CI：282 222 4 FAB：296 223 4 FAB：270 224 4 ES：272 225 4 ES：282 226 4 ES：282 227 4 ES：318 228 4 FAB：322 229 4 FAB：402 230 4 FAB：282 231 4 CI：282 232 4 ES：330 233 4 ES：314 234 4 FAB：282 235 4 FAB：296 236 4 ES：368 236A 4 ES：368.08 237 4 FAB：346.11 238 4 FAB：316.02 239 4 ES：282 240 4 ES：282 241 4 FAB：300 242 4 FAB：266 243 4 ES：306 244 4 FAB：266 245 4 ES：284.08 246 4 FAB：300 247 4 FAB：266 248 4 FAB：306 249 4 ES：270.03 250 4 ES：304 251 4 FAB：266 252 4 FAB：282 253 60 ES2：271.70 254 4 CI：270 255 4 FAB：268 256 60 FAB：284 257 4 FAB：266 258 4 ES2：347.82 259 4 CI：268
[0756] [表39]
制备例 编号 Rsyn 物理化学数据 260 60 ESNa：294 261 4 CI：282 262 4 ES2：269.73 263 4 ES1：265.98 264 4 CI：306 265 4 CI：310 266 4 CI：300 267 4 CI：304 268 4 ES：282.07 269 4 ES：316 270 4 FAB：328 271 4 FAB：328 272 4 FAB：294 273 4 ES：321 274 4 ES：321 275 4 ES：365 276 4 ES：301 277 4 ES：321 278 4 ES：287 279 4 FAB：00 280 4 FAB：346 281 4 CI：282 282 4 ES：296 283 4 CI：296 284 60 CI：312 285 4 AP：306 286 4 FAB：344 287 4 ES：316 288 4 FAB：286.35 289 44 ESNa：372 290 4 EI1：315 291 4 ES：316 292 44 CI：350 293 4 EI：321 294 4 FAB：316 295 4 FAB：316 296 4 ES：318 297 4 ES：352 298 4 FAB：306 299 4 FAB：320.0
制备例 编号 Rsyn 物理化学数据 300 4 FAB：306.06 301 4 FAB：310.12 302 4 FAB：238 303 27 CI：222 304 28 ES：202 305 25 ES：292，294 306 27 FAB：282 307 26 EIN：202 308 26 FAB：230 309 27 FAB：244 310 25 ES：232 311 25 ES：248 312 27 ES：276 313 27 FA2：213.28 314 27 ES：276 315 27 ES：226 316 27 FAB：250 317 25 ES：232 318 25 FAB：232 319 28 ES：294 320 27 ES：292 321 27 ES：252 322 27 ES：236 323 27 ES：254 324 26 FAB：276 325 26 ES：260 326 27 ES：256 327 29 ES：290 328 29 ES：291 329 25 FAB：282 330 25 FAB：242 331 28 EIN：186 332 27 FAB：272 333 27 FAB：192 334 25 ES：190 335 25 ES：194.22(M+H) 336 27 FAB：322 337 25 ES：241 338 25 ES：252 339 25 ES：236
[0759] [表40]
制备例 编号 Rsyn 物理化学数据 340 27 FAB：318 341 27 EIN：202 342 31 CI：190 343 31 ES2：269.20 344 25 ES：226 345 31 ES：206.23 346 25 FAB：188 347 25 FAB：228 348 27 CI：188 349 26 CI：228 350 27 CI：188 351 26 ES：226 352 31 FAB：204 353 31 FAB：188 354 31 FAB：192 355 29 FAB：204 356 29 CI：206 357 31 CI：190 358 31 AP：188.15 359 31 CI1：282 360 25 EI1：311 361 29 ES：206 362 49 EIN：224 363 31 CIN：192 364 29 AP：216 365 28 ES：245 366 28 ES：223 367 28 ES：287 368 28 ES：243 369 28 ES：243 370 27 FAB：296 371 27 EI1：265 372 31 ES：204 373 26 ES：218 374 31 CI1：296 375 31 CI：234 375A 27 FAB：192 376 18 FAB：206 377 18 FA2：217.3 378 18 ES：294，296 379 18 ES：204
制备例 编号 Rsyn 物理化学数据 380 18 ES：296 381 18 FAB：284 382 18 ES：234 383 18 ES：250 384 18 AP：214.08 385 18 ES：278 386 18 ES：228 387 18 FAB：246 388 18 FAB：252 389 18 ES：250 390 18 FAB：246 391 18 FAB：246 392 18 ES：228 393 18 FAB：243 394 18 AP：294 395 23 ES：296 396 18 ES：254 397 18 ES：238 398 18 ES：256 399 18 ES：258 400 18 AP：218 401 18 FAB：278 402 18 FAB：262 403 18 ES：292 404 18 FAB：241 405 18 ES：292 406 18 FAB：284 407 39 FAB：315 408 18 ES：190 409 18 FAB：206 500 18 FAB：194 501 18 ES：192 502 18 ES：197 503 18 FAB：324 504 45 FAB：246 505 18 ES：206 506 18 ES：242 507 18 ES：254 508 18 ES：238 509 18 FAB：298
[0762] [表41]
制备例 编号 Rsyn 物理化学数据 510 45 FAB：220 513 83 ES：206 514 18 ES：228 515 18 FAB：224 516 18 FAB：190 517 18 FAB：230 518 18 ES：208.15 519 18 ES2：195.05 520 18 CI：190 521 18 CI：224 522 18 CI：190 523 18 ES：228 524 18 FAB：190 525 18 FAB：190 526 18 FAB：194 527 18 FAB：206 528 18 CI：192 529 18 AP：190.19 530 18 FAB：312 531 45 FAB：234 532 18 FAB：230 533 18 ES：192 534 18 ES：224 535 18 CI：228 536 18 FAB：252 537 18 ES：245 538 18 ES：225 539 18 ES：289 540 18 ES：245 541 18 ES：245 542 18 CI：268 543 18 ES：206 544 18 ES：220 545 18 CI1：298 546 45 ES：220 547 60 CI：312 548 24 ES：364，366 549 24 ES：304 550 24 ES：320 551 24 FAB：304
制备例 编号 Rsyn 物理化学数据 552 24 FAB：304 553 24 FAB：354 554 24 FAB：314 555 25 ESNa：284 556 24 ES：266 557 24 ES：312 558 24 ES：324 559 24 ES：308 560 24 ES：280 561 24 FAB：260 562 24 FAB：300 563 24 ES：298 564 24 FAB：382 565 26 N/D 566 22 ES：240 567 81 EI1：317 568 45 CI：240 570 81 ES：286 571 45 ES：206 572 21 ES：216 575 81 FAB：294 576 81 EI1：317 577 45 CI：240 578 10 ES：413 579 12 ES：313 580 10 ES：427 581 Syn：1 ES：442 582 12 ES：327 583 Syn：10 ES：342 584 37 FAB：341 585 75 FAB：396 586 7 FAB：294.01 587 7 FAB：264.01 588 7 FAB：264.03 589 Syn：1 ES：331 590 Syn：1 N/D 591 Syn：1 ES：313 592 Syn：1 FAB：369 593 Syn：1 FAB：317 594 Syn：1 ES：381
[0765] [表42]
制备例 编号 Rsyn 物理化学数 据 595 2 ES：501 596 14 FAB：528 597 2 FAN：541 598 1 FAB：507 599 Syn：1 FAB：411 600 2 ES：526 601 Syn：1 FAB：475 602 Syn：10 N/D 603 Syn：1 FAB：360 604 Syn：1 FAB：437 605 33 FA2：261.2 606 27 FA2：243.5 607 18 FA2：245.4 608 80 AP：106.0 609 33 ES：255.99 610 33 CI：288 611 24 CI：344 612 25 ES：270 613 18 ES：272 614 4 CI：350 615 33 CI：284 616 33 CI：288 617 24 FAB：338 618 24 FAB：342 619 33 CI：286 620 25 EIN：264 621 25 EIN：268 622 18 ES：268 623 24 ES：338 624 33 AP：220.03 625 25 CI：266 626 84 AP：202.06 627 18 AP：204.00 628 40 EI1：313 629 4 CI：252 630 7 CI：230 631 18 ES：176 632 7 EI1：215 633 4 CI：238 634 40 EI1：237
制备 例编 号 Rsyn 物理化学数 据 635 4 CI：344 636 24 FAB：350 637 66 N/D 638 4 CI：350 639 33 ES：296 640 88 CI：264 641 33 EI：192 642 24 ES：246 643 25 EI1：173 644 40 FAB：311 645 40 ES：235 646 7 CI：260 647 18 ES：250.25 648 4 ES：326 649 18 ES：268 650 21 FAB：228 651 4 CI：304 652 21 FAB：228 653 4 FAB：304 654 18 CI：274 655 4 CI：340 656 4 CI：352 657 90 ES：330.14 658 91 ES：192.13 659 4 ES：268.09 660 4 ES：268.09 661 34 ES：274 662 34 ES：308
[0768] [表43]
[表44]
[表45]
[表46]
[表47]
[表48]
[表49]
[表50]
[表51]
[表52]
[表53]
[表54]
[表55]
[表56]
[表57]
[表58]
[表59]
[表60]
[表61]
[表62]
[表63]
[表64]
[表65]
[表66]
[表67]
[表68]
[表69]
[表70]
[表71]
[表72]
[表73]
[表74]
[表75]
[表76]
[表77]
[表78]
[表79]
[表80]
[表81]
[表82]
[表83]
[表84]
[表85]
[表86]
[表87]
[表88]
[表89]
[表90]
[表91]
[表92]
[表93]
[表94]
[表95]
[表96]
[表97]
[表98]
[表99]
[表100]
[表101]
[表102]
[表103]
[表104]
[表105]
[表106]
[表107]
[表108]
[表109]
[表110]
[表111]
实施例 编号 物理化学 数据 1 FAB：385 2 FAB：399 3 FAB：389 4 FAB：415 5 FAB：413 6 ES：359
实施例 编号 物理化学 数据 7 FAB：399 8 FAB：429 9 FAB：415 10 FAB：401 11 FAB：428 12 FAB：361
实施例 编号 物理化学 数据 13 FAB：431 14 FAB：426 15 FAB：399 16 ES：413 17 ES：401
[0908] [表112]
实施例 编号 实施例的 制备方法 物理化学 数据 101 1 FAB：385 102 1 FAB：385 103 1 FAB：385 104 1 FAB：385 105 1 FAB：423 106 1 FAB：371 107 1 FAB：393 108 1 FAB：393 109 1 FAB：407 110 1 FAB：407 111 1 FAB：465 112 1 FAB：410 113 1 FAB：403 114 1 FAB：469 115 1 FAB：469 116 1 FAB：419 117 1 FAB：423 118 1 FAB：423 119 1 FAB：449 120 1 FAB：371 121 7 FAB：425 122 1 FAB：425 123 1 FAB：441 124 1 FAB：373 125 1 FAB：373 126 1 FAB：443 127 1 FAB：373 128 7 FAB：425 129 5 FAB：399 130 7 FAB：399 131 1 FAB：385 132 1 FAB：371 133 1 FAB：331 134 1 FAB：331 135 1 FAB：334 136 1 FAB：347 137 1 FAB：343 138 7 FAB：425 139 7 FAB：443 140 1 FAB：387
实施例 编号 实施例的 制备方法 物理化学 数据 141 7 FAB：439 143 1 FAB：317.2 144 1 FAB：359 145 1 FAB：345 146 1 FAB：361 147 1 FAB：345 148 1 FAB：399 149 2 FAB：345 150 1 FAB：415 151 1 FAB：400.5 152 1 FAB：345 153 1 FAB：331 154 1 FAB：413.3 155 1 FAB：359.3 156 7 FAB：447 157 1 FAB：361 158 1 FAB：423 159 1 FAB：397 160 1 FAB：343 161 1 FAB：373 162 7 FAB：455 163 1 FAB：404 164 1 FAB：350 165 1 FAB：447 166 1 FAB：393 167 1 FAB：447 168 1 FAB：383.0 169 1 FAB：329.1 170 7 ES：401 171 1 FAB：423 172 1 FAB：343 173 1 FAB：397 174 1 FAB：393 175 1 FAB：373 176 1 FAB：409 177 1 FAB：439 178 1 FAB：365 179 1 FAB：395 180 1 FAB：439
[0911] [表113]
实施例 编号 实施例的 制备方法 物理化学 数据 181 1 FAB：409 182 1 FAB：411 183 1 FAB：439 184 1 FAB：415 185 1 FAB：391 186 1 FAB：419 187 1 FAB：365 188 1 FAB：395 189 1 FAB：419 190 1 FAB：361 191 1 FAB：391 192 1 FAB：415 193 1 FAB：365 194 1 FAB：395 195 1 FAB：391 196 1 FAB：421 197 1 FAB：367 198 1 FAB：397 199 1 FAB：345.2 200 1 FAB：445.2 201 1 FAB：391.2 202 1 FAB：371.2 203 1 FAB：361 204 1 FAB：387 205 1 FAB：413 206 1 FAB：359 207 1 FAB：389 209 1 FAB：399.2 210 1 FAB：317.1 212 1 FAB：397 213 1 FAB：361 214 1 FAB：415 215 1 FAB：349 216 1 FAB：379 217 1 FAB：403 218 1 FAB：349 219 1 FA1：378 220 1 FAB：413
实施例 编号 实施例的 制备方法 物理化学 数据 221 1 FAB：359 222 1 FAB：373 223 1 ES：389 224 1 ES：373 225 1 FAB：347 226 1 FAB：319 227 1 ES：349 228 1 FAB：349 229 1 FAB：379 230 1 FAB：403 231 1 FAB：380 232 1 FAB：404 233 1 FAB：458 234 1 FAB：360 235 1 FAB：414 236 1 FAB：409 237 1 FAB：439 238 1 FAB：355 239 1 FAB：385 240 1 FAB：411 241 1 FAB：441 242 1 ES：369 243 1 FAB：399 244 1 FAB：414 245 1 FAB：360 246 1 FAB：353 247 1 FAB：383 249 1 FAB：386 250 1 FAB：356 252 1 FAB：371 253 1 ES：401 254 1 FAB：373 255 1 FAB：403 256 1 FAB：359 257 1 FAB：305 258 1 FAB：335 259 1 FAB：345 260 1 FAB：291
[0914] [表114]
实施例 编号 实施例的 制备方法 物理化学数据 261 1 FAB：321 262 1 FAB：403.3 263 1 FAB：375.2 264 1 FAB：387 265 1 FAB：333 266 1 FAB：363 267 10 FAB：374 268 10 N/D 269 10 FAB：404 270 1 FAB：416 271 1 FAB：356 272 1 FAB：386 273 1 FAB：345 274 1 FAB：375 275 1 FAB：407 276 1 FAB：437 277 1 FAB：414 278 1 FAB：349.14 279 1 FAB：437 280 1 FAB：405.2 281 1 FAB：430 282 1 FAB：399 283 1 FAB：429 284 1 FAB：447 285 1 ES：393 286 1 FAB：423 287 1 FAB：431 288 1 FAB：377 289 1 FAB：407 290 1 FAB：355.24 291 1 FAB：411.22 292 1 ES：359 293 1 ES：389 294 1 FAB：402 295 1 ES：379 296 1 ES：325 297 1 ES：355 298 1 FAB：371 299 1 FAB：317 300 1 FAB：347
实施例 编号 实施例的 制备方法 物理化学数据 301 1 FAB：383 302 1 FAB：456 303 1 FAB：430 304 1 FAB：407 305 1 FAB：437 306 1 FAB：385 307 1 FAB：385 308 1 FAB：389 309 1 FAB：373 310 1 FAB：399.2 311 1 FAB：355 312 1 FAB：417 313 1 FAB：399 314 1 FAB：345 315 1 FAB：375 316 1 FAB：363 317 1 FAB：309 318 1 FAB：339 319 1 FAB：375 320 1 FAB：321 321 1 FAB：351 322 1 FAB：357 323 1 FAB：303 324 1 FAB：333 325 1 FAB：409 326 1 FAB：413 327 2 ES：369 328 1 ES：417 329 1 FAB：255 330 1 FAB：381 331 1 FAB：381 332 2 FAB：355.1 333 2 FAB：411.2 334 2 FAB：381.2 335 2 FAB：381.3 336 2 FAB：325.2 337 1 FAB：355 338 1 FAB：381.31 339 9 FAB：445 340 1 FAB：373
[0917] [表115]
实施例 编号 实施例的 制备方法 物理化学 数据 341 1 FAB：359 342 1 FAB：305 343 1 FAB：335 344 1 FAB：317 345 1 FAB：263 346 1 FAB：347 347 1 FAB：411 348 1 FAB：425 349 1 FAB：355 350 2 FAB：339.1 351 2 FAB：367.2 352 1 FAB：415 353 9 FAB：431 354 1 ES：385 355 1 FAB：311.2 356 1 FAB：325.2 357 1 FAB：367.2 358 1 FAB：399 359 1 FAB：359 360 1 FAB：413 361 1 FAB：373 362 1 FAB：367 363 1 FAB：405 364 1 FAB：351 365 1 FAB：335 366 2 FAB：325.2 367 1 FAB：363 368 1 FAB：309 369 1 FAB：353 370 1 FAB：421 371 14 FAB：402 372 1 FAB：349 373 1 FAB：385 374 2 FAB：339.4 375 2 FAB：339.28 376 2 FAB：367.2 377 2 FAB：381.2 378 2 FAB：381.3 379 1 FAB：377 380 1 FAB：363
实施例 编号 实施例的 制备方法 物理化学 数据 381 1 FAB：365 382 1 FAB：389 383 1 FAB：417 384 1 FAB：377 385 1 FAB：381 386 1 FAB：365 387 1 FAB：417 388 1 FAB：349 389 1 FAB：347 390 1 FAB：375 391 1 FAB：339.3 392 1 ES：339.3 393 1 ES：339.3 394 1 ES：339.3 395 1 FAB：427 396 1 FAB：375 397 1 ES：347 398 1 ES：355.4 399 1 ES：355.3 400 1 ES：357 401 1 ES：383 402 1 FAB：375 403 1 FAB：321 404 1 FAB：495 405 1 FAB：441 406 1 FAB：415 407 1 FAB：361 408 1 FAB：415 409 1 FAB：375 410 1 ES：395 411 1 FAB：369 412 1 FAB：389 413 1 FAB：331 414 1 FAB：375 415 1 ES：375 416 1 FAB：429 417 1 FAB：401 418 1 FAB：443 419 1 FAB：415 420 1 FAB：353
[0920] [表116]
实施例 编号 实施例的 制备方法 物理化学 数据 421 1 FAB：401 422 1 FAB：387 423 1 FAB：401 424 1 FAB：455 425 1 FAB：407.2 426 1 FAB：407.2 427 1 FAB：375 428 1 FAB：321 429 1 FAB：389 430 1 FAB：335 431 1 FAB：429 432 1 FAB：401 433 1 FAB：407 434 1 FAB：427 435 1 FAB：355 436 1 FAB：375 437 1 FAB：355 438 1 ES：361 439 1 FAB：375 440 1 FAB：385.4 441 1 FAB：411 442 1 FAB：357 443 1 FAB：385.3 444 1 FAB：391 445 1 ES：355 446 1 ES：355 447 1 FAB：339 448 1 FAB：355 449 1 FAB：359 450 1 ES：305 451 1 FAB：345 452 1 FAB：359 453 14 FAB：339 454 14 FAB：343 455 14 FAB：355 456 1 ES：343 457 14 FAB：343 458 1 ES：377.86 459 1 FAB：377.2 460 1 ES：363.81
实施例 编号 实施例的 制备方法 物理化学 数据 461 1 FAB：363.2 462 1 FAB：345 463 1 FAB：359 464 1 FAB：339 465 1 FAB：409 466 1 FAB：359 467 1 FAB：375 468 1 ES：364.31 469 1 FAB：363.2 470 1 FAB：359 471 1 FAB：377 472 1 FAB：375 473 1 FAB：361 474 1 FAB：361 475 1 ES：377 476 1 ES：363 477 1 FAB：385.4 478 1 ES：365 479 1 ES：375 480 1 ES：377 481 1 ES：403 482 1 ES：349 483 1 ES：345 484 1 ES：397 485 1 ES：343 486 1 ES：393 487 1 ES：339 488 1 ES：399 489 1 ES：362.13 490 1 FAB：361.3 491 1 ES：360.29 492 1 FAB：359.3 493 1 FAB：355 494 1 AP：375.08 495 1 FAB：375.2 496 1 ES：367.3 497 1 FAB：326 498 1 FAB：432 499 1 ES：448 500 1 FAB：393
[0923] [表117]
实施例 编号 实施例的 制备方法 物理化学 数据 501 1 ES：389 502 14 ES：409 503 1 ES：409 504 1 ES：375 505 1 ES：389 506 1 ES：321 507 1 ES：335 508 1 ES：415 509 1 ES：409 510 1 ES：405 511 16 ES：407 512 16 ES：399 513 16 ES：413 514 16 ES：423 515 17 ES：331 516 17 ES：387 517 17 ES387 518 17 ES：464 519 17 ES：435 520 17 ES：435 521 17 ES：401 522 17 ES：421 523 17 ES：481 524 17 ES：387 525 17 ES：407 526 17 ES：421 527 16 ES：419 528 17 ES：371 529 17 ES：371 530 17 ES：371 531 17 ES：385 532 17 ES：399 533 17 ES：399 534 17 ES：399 535 17 ES：371 536 17 ES：385 537 6 ES：363 538 6 ES：359 539 6 ES：363 540 1 FAB：407 541 1 FAB：345
实施例 编号 实施例的 制备方法 物理化学 数据 542 2 FAB：359 543 1 ES：353 544 2 FAB：345 545 1 FAB：331 546 1 APCI：319.08 547 1 ES：374.08 548 6 ES：361 549 1 ES：357 550 1 ES：433 551 6 ES：365 552 1 ES：350 553 1 ES：404 554 1 ES：389 555 1 FAB：419.3 556 1 FAB：365.2 557 1 ES：343 558 1 ES：343 559 1 ES：405 560 1 ES：357 561 1 ES：361.3 562 1 ES：361.3 563 1 ES：437 564 1 ES：439 565 1 ES：443 566 1 ES：441 567 1 ES：441 568 1 ES：385.3 569 1 ES：385.2 570 1 ES：385.3 571 1 ES：385.3 572 1 ES：385.3 573 1 ES：375.3 574 1 FAB：375.2 575 1 FAB：355 576 1 ES：375.2 577 1 ES：375.2 578 1 ES：375.2 579 1 ES：375.2
[0926] [表118]
实施例 编号 物理化学数据 14 NMR：0.29-0.42(8H，m)，0.85-0.88(2H，m)，2.88-4.41(8H，m)，6.24 and 6.49(1H，s)，7.20- 7.74(6H，m)，8.43 and 8.56(1H，m). 15 NMR：1.03-2.53(19H，m)，2.93-3.01(4H，m)，3.57-3.72(2H，m)，3.99(1H，d，J＝16.2Hz)，4. 13(1H，d，J＝16.2Hz)，5.11(1H，d，J＝9.6Hz)，7.16-7.23(4H，m). 101 NMR：1.01-1.73(11H，m)，2.86(2H，m)，3.58(1H，m)，3.67(1H，m)，3.97(1H，m)，4.12(1H， m)，5.11(1H，d，J＝6.9Hz)，7.14-7.22(4H，m). 102 NMR：1.03-1.72(16H，m)，2.79-3.01(4H，m)，3.59(1H，m)，3.68(1H，m)，3.78(1H，m)，4.03 (1H，m)，4.16(1H，d，J＝12.0Hz)，5.10(1H，d，J＝6.9Hz)，7.16-7.22(4H，m). 103 NMR：1.03-1.83(16H，m)，2.81-3.01(4H，m)，3.24(1H，m)，3.60(1H，m)，3.66(1H，m)，3.97 -4.19(2H，m)，5.10(1H，d，J＝6.9Hz)，7.15-7.23(4H，m). 104 NMR：0.88-1.72(19H，m)，2.10(1H，m)，2.51-2.99(4H，m)，3.42(1H，m)，3.58(1H，m)，3.66 (1H，m)，3.95(1H，d，J＝11.8Hz)，4.11(1H，s)，4.28(1H，d，J＝11.8Hz)，5.07(1H，m)，7.15-7.2 3(4H，m). 105 NMR：1.00-1.76(25H，m)，2.22(1H，s，br)，2.98(2H，m)，3.72(2H，m)，3.94(1H，d，J＝12.0Hz )，4.10(1H，d，J＝12.0Hz)，5.11(1H，d，J＝6.9Hz)，7.14-7.23(4H，m). 106 NMR：1.00-2.03(19H，m)，2.87-2.99(4H，m)，3.34(1H，m)，3.66(1H，m)，4.04(1H，d，J＝12. 1Hz)，4.19(1H，d，J＝12.1Hz)，5.10(1H，d，J＝7.5Hz)，7.14-7.23(4H，m). 107 NMR：0.97-1.66(11H，m)，2.85(2H，m)，3.46(2H，m)，3.67-3.77(3H，m)，4.27(2H，m)，5.10 (1H，m)，7.13-7.21(4H，M)，7.34-7.43(5H，m). 108 NMR：0.97-1.66(11H，m)，2.85(2H，m)，3.46(2H，m)，3.67-3.77(3H，m)，4.27(2H，m)，5.10 (1H，m)，7.13-7.21(4H，M)，7.34-7.43(5H，m). 109 NMR：1.04-1.70(11H，m)，2.77-4.24(7H，m)，5.12(1H，d，J＝6.9Hz)，7.17-7.34(9H，m). 110 NMR：1.04-1.70(11H，m)，2.77-4.24(7H，m)，5.12(1H，d，J＝6.9Hz)，7.17-7.34(9H，m). 111 NMR：1.02-1.68(21H，m)，2.82(2H，m)，2.98(2H，m)，3.56-3.67(2H，m)，3.97(1H，d，J＝16. 4Hz)，4.11(1H，d，J＝16.0Hz)，5.11(1H，d，J＝9.2Hz)，7.13(1H，m)，7.36(1H，m)，7.42(1H，m) ，7.47(1H，d，J＝1.6Hz). 112 NMR：1.00-1.68(21H，m)，2.85(2H，m)，3.03(2H，m)，3.64(2H，m)，3.98(1H，d，J＝16.4Hz)， 4.12(1H，d，J＝16.0Hz)，5.22(1H，d，J＝9.2Hz)，7.41(1H，d，J＝8.0Hz)，7.64(1H，m)，7.69(1H， m)，7.74(1H，s). 113 NMR：1.02-1.67(21H，m)，2.86(2H，m)，2.98(2H，m)，3.56-3.68(2H，m)，3.98(1H，d，J＝16. 0Hz)，4.10(1H，d，J＝16.0Hz)，5.12(1H，d，J＝9.6Hz)，7.01(1H，m)，7.09(1H，m)，7.21(1H，m). 114 NMR：1.03-1.64(11H，m)，2.77(2H，m)，3.17(2H，m)，3.20-4.11(2H，m)，4.64-4.70(1H，m) ，5.05(1H，m)，5.28-5.34(1H，m)，7.07-7.23(14H，m). 115 NMR：1.03-1.64(11H，m)，2.77(2H，m)，3.17(2H，m)，3.20-4.11(2H，m)，4.64-4.70(1H，m) ，5.05(1H，m)，5.28-5.34(1H，m)，7.07-7.23(14H，m). 116 NMR：0.99-1.68(21H，m)，2.85(1H，m)，2.98(1H，m)，3.56-3.67(1H，m)，3.98(1H，d，J＝16. 2Hz)，4.12(1H，d，J＝16.2Hz)，5.12(1H，d，J＝9.2Hz)，7.19-7.33(3H，m). 117 NMR：1.01-1.72(11H，m)，2.95(2H，m)，3.26(2H，m)，3.46-3.67(3H，m)，4.03(1H，m)，4.17 (1H，m)，4.75(1H，m)，5.12(1H，m)，7.16-7.22(4H，m)，7.32-7.38(5H，m).
[0928] [表119]
实施例 编号 物理化学数据 118 NMR：1.01-1.72(11H，m)，2.95(2H，m)，3.26(2H，m)，3.46-3.67(3H，m)，4.03(1H，m)，4.17( 1H，m)，4.75(1H，m)，5.12(1H，m)，7.16-7.22(4H，m)，7.32-7.38(5H，m). 119 NMR：0.98-1.67(17H，m)，1.88(1H，m)，2.05(1H，m)，2.75(1H，m)，2.97(2H，m)，3.49-4.20( 5H，m)，5.11(1H，d，J＝9.2Hz)，7.12(1H，d，J＝8.4Hz)，7.36(1H，m)，7.47(1H，s). 120 NMR：1.03-1.68(17H，m)，1.88(1H，m)，2.05(1H，m)，2.77(1H，m)，2.97(2H，m)，3.48-4.21( 5H，m)，5.11(1H，d，J＝9.2Hz)，7.16-7.22(4H，m). 121 NMR：1.03-4.77(34H，m)，5.14 and 5.18(1H，d，J＝8.8Hz)，7.16-7.21(4H，m). 122 NMR：1.03-1.68(11H，m)，2.77-4.25(11H，m)，5.14(1H，d，J＝10.0Hz)，7.01-7.35(8H，m). 123 NMR：1.03-1.71(11H，m)，2.78-4.25(11H，m)，5.14(1H，d，J＝9.2Hz)，7.20-7.34(8H，m). 124 NMR：0.97-1.69(20H，m)，2.77-4.29(9H，m)，5.12(1H，d，J＝9.2Hz)，7.16-7.22(4H，m). 125 NMR：0.84-1.70(20H，m)，2.97-4.18(9H，m)，5.12(1H，d，J＝9.2Hz)，7.16-7.23(4H，m). 126 NMR：1.07-1.81(17H，m)，2.86-2.98(4H，m)，3.38-3.70(2H，m)，3.85(4H，s)，4.00(1H，d，J＝ 16.0Hz)，4.14(1H，d，J＝16.0Hz)，5.11(1H，d，J＝9.6Hz)，7.14-7.23(4H，m). 127 NMR：0.85-1.70(20H，m)，2.51-3.04(3H，m)，3.56-4.22(6H，m)，5.12(1H，d，J＝9.2Hz)，7.1 6-7.22(4H，m). 128 NMR：1.03-4.77(34H，m)，5.14 and 5.18(1H，d，J＝8.8Hz)，7.16-7.21(4H，m). 129 NMR：1.01-1.68(21H，m)，2.68-2.99(7H，m)，3.65(2H，m)，4.10(1H，d，J＝16.2Hz)，4.22(1 H，d，J＝16.2Hz)，5.11(1H，dmJ＝9.6Hz)，7.11-7.22(4H，m). 130 NMR：1.05-1.73(23H，m)，2.86-2.99(4H，m)，3.55-3.67(2H，m)，4.01(1H，d，J＝16.4Hz)，4. 14(1H，d，J＝16.4Hz)，5.11(1H，d，J＝9.2Hz)，7.16-7.23(4H，m). 132 NMR：1.01-1.71(19H，m)，2.95-3.10(4H，m)，3.54(1H，m)，3.66(1H，m)，4.00(1H，d，J＝16.0 Hz)，4.14(1H，d，J＝16.0Hz)，5.11(1H，d，J＝9.2Hz)，7.14-7.23(4H，m). 133 NMR：1.01-1.70(14H，m)，2.74-2.97(4H，m)，3.34-4.19(5H，m)，5.10(1H，d，J＝9.6Hz)，7.1 6-7.22(4H，m). 134 NMR：1.01-1.70(14H，m)，2.74-2.97(4H，m)，3.34-4.19(5H，m)，5.10(1H，d，J＝9.6Hz)，7.1 6-7.22(4H，m). 135 NMR：1.01-2.20(15H，m)，2.56-3.81(6H，m)，4.32(1H，d，J＝16.0Hz)，4.40(1H，m)，4.49(1 H，d，J＝16.0Hz)，5.10(1H，d，J＝9.2Hz)，7.15-7.23(4H，m). 136 NMR：1.02-1.70(11H，m)，2.95-3.77(9H，m)，4.05(1H，d，J＝16.2Hz)，4.17(1H，d，J＝16.2H z)，5.11(1H，d，J＝9.2Hz)，7.14-7.22(4H，m). 137 NMR：1.03-1.60(11H，m)，1.69(1H，m)，1.85(1H，m)，2.96-4.47(11H，m)，5.10(1H，d，J＝9.6 Hz)，7.14-7.22(4H，m). 138 NMR：0.31(2H，m)，0.96-1.70(23H，m)，2.49-4.19(9H，m)，5.11(1H，m)，7.12-7.22(4H，m). 139 NMR：1.06-1.69(21H，m)，2.83-2.96(4H，m)，3.19(3H，s)，3.49-4.20(.12H，m)，5.11(1H，d， J＝9.2Hz)，7.14-7.21(4H，m). 140 NMR：1.03-1.70(15H，m)，2.86-2.99(4H，m)，3.34-3.72(6H，m)，3.98(1H，d，J＝16.4Hz)，4. 11(1H，d，J＝16.4Hz)，5.11(1H，d，J＝9.2Hz)m7.14-7.22(4H，m).
[0930] [表120]
实施例 编号 物理化学数据 141 NMR：0.99-1.97(25H，m)，2.84-3.89(11H，m)，5.18(1H，d，J＝9.6Hz)，7.10-7.18(4H，m). 145 NMR：1.00-1.67(17H，m)，2.84-2.97(4H，m)，3.24-3.67(6H，m)，5.13(1H，d，J＝9.6Hz)，7.1 1-7.18(4H，m). 146 NMR：1.03-1.67(11H，m)，2.83-3.97(11H，m)，4.02(1H，d，J＝16.2Hz)，4.14(1H，d，J＝16.2 Hz)，5.11(1H，d，J＝9.6Hz)，7.16-7.22(4H，m). 147 NMR：0.87(3H，t，J＝7.2Hz)，1.04-1.70(10H，m)，2.78(1H，m)，2.94-3.00(4H，m)，3.56-4.02 (4H，m)，4.04(1H，d，J＝16.0Hz)，4.17(1H，d，J＝16.0Hz)，5.11(1H，d，J＝9.6Hz)，7.16-7.23(4 H，m). 152 NMR：0.86(3H，t，J＝7.4Hz)，1.00-1.70(13H，m)，2.50(1H，m)，2.92-3.71(6H，m)，4.01(1H， d，J＝16.0Hz)，4.15(1H，d，J＝16.0Hz)，5.11(1H，d，J＝9.2Hz)，7.14-7.22(4H，m). 153 NMR：1.00-1.67(14H，m)，2.50-3.75(9H，m)，5.12(1H，d，J＝9.2Hz)，6.53(2H，s)，7.14-7.19 (4H，m). 156 NMR：1.07-1.96(15H，m)，2.85-5.19(13H，m)，7.10-7.47(4H，m). 157 NMR：1.03-1.71(11H，m)，2.86-3.05(4H，m)，3.25-3.37(5H，m)，3.57-3.68(2H，m)，4.01(1 H，m)，4.08(1H，d，J＝16.0Hz)，4.19(1H，d，J＝16.0Hz)，5.10(1H，d，J＝9.2Hz)，5.58(1H，m)，7. 16-7.22(4H，m)，8.75(1H，br). 158 NMR：1.01-1.70(11H，m)，2.68-3.00(4H，m)，3.20(1H，m)，3.40(1H，m)，3.54(1H，m)，3.66( 1H，m)，4.05(1H，d，J＝16.2Hz)，4.22(1H，d，J＝16.2Hz)，5.12(1H，d，J＝9.2Hz)，6.69(2H，d，J＝ 8.0Hz)，7.03(2H，d，J＝8.4Hz)，7.16-7.23(4H，m). 159 NMR：1.24-1.56(10H，m)，2.78-3.04(4H，m)，3.55(1H，m)，3.64(1H，m)，4.05(1H，d，J＝16.3 Hz)，4.16(1H，d，J＝16.3Hz)，6.65(1H，s)，7.13-7.28(8H，m). 160 NMR：1.09(3H，m)，2.74-2.82(2H，m)，2.90-3.01(2H，m)，3.52(1H，m)，3.65(1H，m)，3.96(1 H，m)，4.09(1H，d，J＝16.0Hz)，4.18(1H，m)，6.65(1H，s)，7.13-7.28(8H，m). 161 NMR：2.84(1H，m)，6.98(1H，m)，3.27-3.37(5H，m)，3.98(1H，m)，4.10(1H，d，J＝16.1Hz)，4. 19(1H，m)，6.65(1H，s)，7.13-7.28(4H，m). 163 NMR：1.15-1.55(10H，m)，2.67-3.04(4H，m)，3.63(2H，m)，4.04(1H，d，J＝16Hz)，4.20(1H， d，J＝16Hz)，6.66(1H，s)，7.26-7.37(4H，m)，7.43(2H，m)，7.80(2H，m). 164 NMR：1.10(6H，d，J＝6Hz)，2.67-3.03(4H，m)，3.62(2H，m)，3.96(1H，m)，4.09(1H，d，J＝16. 8Hz)，4.23(1H，m)，6.66(1H，s)，7.27-7.37(4H，m)，7.41(2H，m)，7.80(2H，m). 165 NMR：1.23-1.57(10H，m)，2.72-3.02(4H，m)，3.56(1H，m)，3.69(1H，m)，3.92(1H，d，J＝16.4 Hz)，4.06(1H，d，J＝16.4Hz)，6.73(1H，s)，7.24-7.31(4H，m)，7.47(1H，m)，7.55-7.58(2H，m) ，7.64(1H，m). 166 NMR：1.10(6H，m)，2.73-3.03(4H，m)，3.58(1H，m)，3.66(1H，m)，3.97(1H，m)，4.11(1H，d， J16.4Hz)，4.24(1H，m)，6.72(1H，s)，7.25-7.30(4H，m)，7.48(1H，m)，7.55-7.59(2H，m)，7.6 5(1H，m). 167 NMR：1.22-1.56(10H，m)，2.96-3.12(4H，m)，3.54(1H，m)，3.85(1H，m)，4.06(1H，d，J＝16.6 Hz)，4.13(1H，d，J＝16.6Hz)，6.82(1H，s)，7.14-7.31(5H，m)，7.50-7.60(2H，m)，7.80(1H，m).
[0932] [表121]
实施例 编号 物理化学数据 171 NMR：2.80(1H，m)，2.95-2.99(2H，m)，3.07(1H，m)，3.23-3.34(5H，m)，3.55(1H，m)，3.85(1 H，m)，3.95(1H，m)，4.05-4.19(2H，m)，6.80(2H，m)，7.14-7.31(4H，m)，7.52(1H，m)，7.58(1 H，m)，7.79(1H，d，J＝8Hz). 172 NMR：1.08(6H，d，J＝6.4Hz)，2.74-4.21(9H，m)，6.73(1H，s)，7.11-7.34(7H，m). 173 NMR：1.09-1.57(10H，m)，2.81-3.05(4H，m)，3.67-3.72(2H，m)，4.07(1H，d，J＝16.2Hz)，4. 15(1H，d，J＝16.2Hz)，6.73(1H，s)，7.11-7.34(7H，m). 174 NMR：1.07(6H，d，J＝76.4Hz)，2.72(1H，m)，2.87(1H，m)，2.96-3.12(2H，m)，3.54(1H，m)，3. 84-3.94(2H，m)，4.04-4.19(2H，m)，6.80-6.83(2H，m)，7.14-7.31(4H，m)，7.50-7.60(2H，m )，7.80(1H，d，J＝7.6Hz). 175 NMR：2.83-3.07(4H，m)，3.24-3.38(5H，m)，3.64-3.72(2H，m)，3.96(1H，m)，4.11-4.21(2H ，m)，6.74(1H，s)，7.11-7.34(7H，m). 176 NMR：0.98-1.70(14H，m)，2.72-2.99(4H，m)，3.61(2H，m)，3.96(1H，m)，4.01(1H，d，J＝16H z)，4.13(1H，d，J＝16Hz)，5.01(1H，d，J＝9.6Hz)，7.14(1H，d，J＝8.4Hz)，7.35-7.47(2H，m). 177 NMR：1.01-1.70(11H，m)，2.82-3.04(4H，m)，3.24-3.36(5H，m)，3.61(2H，m)，3.98(1H，m)， 4.02(1H，d，J＝16Hz)，4.14(1H，d，J＝16Hz)，5.11(1H，d，J＝9.2Hz)，7.14(1H，d，J＝8.4Hz)，7.3 5-7.47(2H，m). 180 NMR：1.97-1.68(11H，m)，2.86(2H，m)，2.99(2H，m)，3.26-3.41(5H，m)，3.62(1H，m)，3.73( 1H，m)，3.98(1H，m)，4.09(1H，d，J＝16.2Hz)，4.18(1H，d，J＝16.2Hz)，5.13(1H，d，J＝9.6Hz)， 7.12-7.23(2H，m)，7.54(1H，d，J＝8Hz). 181 NMR：0.99-1.68(14H，m)，2.72-3.00(4H，m)，3.62(1H，m)，3.74(1H，m)，3.95(1H，m)，4.08( 1H，d，J＝16Hz)，4.17(1H，d，J＝16Hz)，5.13(1H，d，J＝9.6Hz)，7.12-7.23(2H，m)，7.54(1H，m). 182 NMR：0.99-1.67(14H，m)，2.72-2.95(4H，m)，3.61(2H，m)，3.95(1H，m)，4.01(1H，d，J＝16H z)，4.13(1H，d，J＝16Hz)，5.14(1H，d，J＝9.6Hz)，7.19(1H，m)，7.39-7.43(2H，m). 183 NMR：1.0.95-1.68(11H，m)，2.80-3.04(4H，m)，3.24-3.36(5H，m)，3.61(2H，m)，3.98(1H， m)，4.02(1H，d，J＝16Hz)，4.14(1H，d，J＝16Hz)，5.14(1H，d，J＝9.6Hz)，7.19(1H，m)，7.38-7.4 2(2H，m). 204 NMR：1.03-1.66(15H，m)，2.87-2.95(4H，m)，3.54-3.80(8H，m)，5.13(1H，d，J＝9.2Hz)，6.5 6(2H，s)，7.12-7.19(4H，m). 205 NMR：1.21-1.54(10H，m)，2.80-3.07(4H，m)，3.59(1H，m)，3.78(1H，m)，4.10(2H，m)，6.76( 1H，s)，7.06-7.32(7H，m)，7.49(1H，d，J＝7.2Hz). 206 NMR：1.08(3H，d，J＝6.4Hz)，2.70-3.07(4H，m)，3.58(1H，m)，3.79(1H，m)，3.94(1H，m)，4.1 4(2H，m)，6.76(1H，m)，7.04-7.32(7H，m)，7.49(1H，d，J＝7.6Hz). 207 NMR：2.81-3.04(4H，m)，3.24-3.35(5H，m)，3.57(1H，m)，3.78(1H，m)，3.95(1H，m)，4.15(2 H，m)，6.76(1H，m)，7.05-7.32(7H，m)，7.49(1H，d，J＝8Hz). 208 NMR：1.23-1.54(10H，m)，2.38 and 2.48(3H，s)，2.81-4.41(8H，m)，6.15 and 6.43(1H，s)，6.8 3 and 7.10(1H，d，J＝7.6Hz)，7.18-7.32(5H，m)，7.62-7.68(1H，m). 211 NMR：1.10(3H，d，J＝7.2Hz)，2.74-2.99(4H，m)，3.59-3.64(4H，m)，3.97(1H，m)，4.10(1H，d ，J＝16.4Hz)，4.23(1H，m)，6.63(1H，s)，7.00-7.38(4H，m).
[0934] [表122]
实施例 编号 物理化学数据 212 NMR：1.240-1.58(10H，m)，2.77-3.02(4H，m)，3.63(2H，m)，4.06(1H，d，J＝16Hz)，4.22(1H ，d，J＝16Hz)，6.63(1H，s)，7.01-7.38(8H，m). 220 NMR：1.24-1.58(10H，m)，2.77-3.05(4H，m)，3.57-3.66(2H，m)，4.06(1H，d，J＝16.2Hz)，4. 22(1H，d，J＝16.2Hz)，6.63(1H，s)，7.13-7.41(8H，m). 221 NMR：1.10(3H，d，J＝6.4Hz)，2.74-3.04(4H，m)，3.56-3.66(2H，m)，3.97(1H，m)，4.10(1H，d ，J＝16.4Hz)，4.23(1H，m)，6.63(1H，s)，7.11-7.39(8H，m). 222 NMR：2.78-3.09(4H，m)，3.27-3.37(7H，m)，3.58-3.63(2H，m)，3.99(1H，m)，4.10(1H，d，J＝ 16.4Hz)，4.23(1H，m)，6.63(1H，s)，6.99-7.37(8H，m). 223 NMR：2.78-3.09(4H，m)，3.27-3.37(7H，m)，3.56-3.66(2H，m)，3.99(1H，m)，4.11(1H，d，J＝ 16.4Hz)，4.24(1H，m)，6.64(1H，s)，7.11-7.39(8H，m). 224 NMR：0.79-1.67(21H，m)，2.82-2.99(4H，m)，3.58-3.69(2H，m)，3.99(1H，d，J＝16.4Hz)，4. 12(1H，d，J＝16.4Hz)，5.32(1H，d，J＝9.6Hz)，7.15-7.23(4H，m). 226 NMR：0.81-0.89(6H，m)，1.09(3H，m)，1.24-1.41(4H，m)，1.67(1H，m)，2.72-2.99(4H，m)，3 .60-3.66(2H，m)，3.95(1H，m)，4.02(1H，d，J＝16.2Hz)，4.14(1H，d，J＝16.2Hz)，5.32(1H，d，J ＝8.8Hz)，7.17-7.23(4H，m). 227 NMR：0.80-0.88(6H，m)，1.24-1.41(4H，m)，1.66(1H，m)，2.79-3.02(4H，m)，3.24-3.35(7H ，m)，3.95(1H，m)，3.99(1H，d，J＝16.4Hz)，4.10(1H，d，J＝16.4Hz)，5.32(1H，d，J＝8.8Hz)，7.1 5-7.23(4H，m). 231 NMR：1.23-1.54(10H，m)，2.81-3.01(4H，m)，3.33-4.46(4H，m)，6.22 and 6.50(1H，s)，7.13- 8.58(8H，m). 232 NMR：1.07-1.10(3H，m)，2.75-3.02(4H，m)，3.69(1H，m)，3.92-3.98(2H，m)，4.12(1H，m)，4 .23(1H，m)，6.43(1H，s)，7.20-7.34(4H，m)，7.52(1H，d，J＝7.6Hz)，7.60(1H，m)，7.74(1H，m). 233 NMR：1.24-1.55(10H，m)，2.79-3.01(4H，m)，3.68(1H，m)，3.94(1H，m)，4.06(1H，d，J＝16.2 Hz)，4.18(1H，d，J＝16.2Hz)，6.43(1H，s)，7.20-7.34(4H，m)，7.51(1H，d，J＝8Hz)，7.59(1H，d， J＝7.6Hz)，7.74(1H，m). 234 NMR：1.08-1.11(3H，m)，2.75-3.02(4H，m)，3.69(1H，m)，3.92-3.98(2H，m)，4.12(1H，d，J＝ 16Hz)，4.23(1H，m)，6.44(1H，s)，7.20-7.40(4H，m)，7.56(1H，d，J＝7.6Hz)，7.83-7.87(2H，m ). 235 NMR：1.23-1.55(10H，m)，2.82-3.02(4H，m)，3.68(1H，m)，3.95(1H，m)，4.09(1H，d，J＝16.6 Hz)，4.22(1H，d，J＝16.6Hz)，6.45(1H，s)，7.21-7.40(5H，m)，7.57(1H，d，J＝7.2Hz)，7.85(1H， m). 236 NMR：1.08(3H，d，J＝6.4Hz)，2.73-3.07(4H，m)，3.58(1H，m)，3.73(1H，m)，3.95(1H，m)，4.1 3(2H，m)，6.82 and 6.83(1H，s)，7.01-7.46(8H，m). 237 NMR：2.81-3.07(4H，m)，3.23-3.35(5H，m)，3.58(1H，m)，3.72(1H，m)，3.97(1H，m)，4.14(2 H，m)，6.82 and 6.83(1H，s)，7.00-7.46(8H，m). 238 NMR：1.08-1.11(3H，m)，2.76-3.00(4H，m)，3.68-4.35(8H，m)，6.23-7.33(9H，m). 239 NMR：2.86-3.10(4H，m)，3.26-3.35(5H，m)，3.35-4.33(8H，m)，6.23-7.32(8H，m). 240 NMR：1.09(3H，d，J＝6.4Hz)，2.68-3.06(4H，m)，3.60(1H，m)，3.87-3.95(2H，m)，4.06-4.21( 2H，m)，6.63 and 6.65(1H，s)，6.79(1H，m)，7.02(1H，m)，7.18(1H，m)，7.25-7.39(3H，m)，7.8 9(1H，m).
[0936] [表123]
实施例 编号 物理化学数据 241 NMR：2.76-3.06(4H，m)，3.23-3.34(5H，m)，3.59(1H，m)，3.86-3.95(2H，m)，4.09 and 4.11( 1H，d，J＝16.2Hz)，4.19(1H，d，J＝16.8Hz)，6.63 and 6.66(1H，s)，6.80(1H，m)，7.03(1H，m)，7. 18(1H，m)，7.25-7.39(3H，m)，7.89(1H，m). 242 NMR：1.08(3H，d，J＝6.4Hz)，1.29(3H，m)，2.75-4.32(11H，m)，6.70(1H，s)，6.85-7.25(8H， m). 243 NMR：1.29(3H，m)，2.85-4.18(16H，m)，6.71(1H，s)，6.85-7.25(8H，m). 244 NMR：1.26-1.57(10H，m)，2.86-3.01(4Hm)，3.65(1H，m)，3.99(1H，m)，4.12(1H，d，J＝16.2 Hz)，4.25(1H，d，J＝16.2Hz)，6.47(1H，s)，7.20-7.43(5H，m)，7.74(1H，m)，8.43(1H，d，J＝5.2 Hz). 245 NMR：1.09(3H，d，J＝6.4Hz)，2.75-3.00(4H，m)，3.66(1H，m)，3.94-3.98(2H，m)，4.12(1H，d ，J＝16.2Hz)，4.22 and 4.24(1H，d，J＝16.2Hz)，6.47(1H，s)，7.20-7.43(5H，m)，7.72(1H，m)，8. 43(1H，d，J＝5.2Hz). 246 NMR：1.08(3H，d，J＝5.6Hz)，1.25(3H，t，J＝7.4Hz)，2.72-3.11(6H，m)，3.38(1H，m)，3.71(1 H，m)，3.96(1H，m)，4.12(2H，m)，6.66(1H，d，J＝7.6Hz)，6.84(1H，s)，6.94(1H，d，J＝8Hz)，7.0 7(1H，m)，7.16(1H，m)，7.22-7.29(4H，m). 247 NMR：1.25(3H，t，J＝7.6Hz)，2.72-3.11(7H，m)，3.26(3H，s)，3.32-3.37(2H，m)，3.70(1H，m) ，3.98(1H，m)，4.13(2H，m)，6.66(1H，d，J＝7.6Hz)，6.85(1H，s)，6.94(1H，d，J＝7.6Hz)，7.07(1 H，m)，7.16(1H，m)，7.22-7.29(4H，m). 248 NMR1：2.93(2H，t，J＝6.8Hz)，3.72(3H，s)，3.77(2H，m)，6.86(1H，m)，7.1(1H，m)，7.23-7.36 (5H，m)，7.92(1H，m). 251 NMR1：2.75(2H，t，J＝7Hz)，3.50(2H，m)，3.56(3H，s)，5.27(1H，br)，7.04(2H，m)，7.20-7.31( 5H，m)，7.56(2H，m). 252 NMR：1.08(2H，d，J＝6.4Hz)，5.23(3H，s)，2.62-4.21(9H，m)，6.78(1H，s)，6.91(1H，m)，7.01( 1H，m)，7.07(1H，m)，7.14-7.29(4H，m)，7.38(1H，d，J＝8Hz). 253 NMR：2.53(3H，s)，2.62-4.22(14H，m)，6.77 and .78(1H，s)，6.90(1H，m)，7.01(1H，m)，7.07( 1H，m)，7.14-7.30(4H，m)，7.38(1H，d，J＝8Hz). 254 NMR：2.73-4.34(15H，m)，6.63 and 6.64(1H，s)，6.92(1H，m)，7.02-7.07(2H，m)，7.14-7.28( 4H，m). 255 NMR：2.82-4.35(17H，m)，6.63 and 6.4(1H，s)，6.91(1H，m)，7.00-7.28(6H，m). 275 NMR：1.04(3H，d，J＝6.4Hz)，2.49-4.02(11H，m)，5.68(1H，m)，7.18-7.73(8H，m). 276 NMR：2.51-4.05(16H，m)，5.68(1H，m)，7.20-7.71(8H，m). 277 NMR：1.23-1.56(10H，m)，2.79-3.80(6H，m)，4.11(2H，m)，6.67(1H，s)，7.13(1H，d，J＝8Hz) ，7.19-7.38(4H，m)，7.59(1H，m)，8.33(1H，m). 279 NMR：2.57-4.03(16H，m)，5.71(1H，m)，7.04(1H，m)，7.18-7.27(3H，m)，7.34(1H，m)，7.43( 1H，m)，7.54(1H，m)，7.68(1H，m). 304 NMR：0.99-1.05(3H，m)，2.17-4.46(11H，m)，5.09 and 5.68(1H，m)，7.19-7.71(8H，m). 305 NMR：2.26-4.90(16H，m)，5.10 and 5.66(1H，m)，5.18-7.70(8H，m). 306 NMR：2.74-4.15(19H，m)，6.26 and 6.75(1H，s)，6.67-7.31(8H，m). 307 NMR：2.74-4.15(19H，m)，6.26 and 6.75(1H，s)，6.67-7.31(8H，m).
[0938] [表124]
实施例 编号 物理化学数据 311 NMR：1.08-1.10(3H，m)，2.73-4.35(12H，m)，6.23 and 6.74(1H，s)，6.64-7.33(8H，m). 312 NMR：2.88-4.35(11H，m)，4.93-4.95(1H，m)，6.22 and 6.75(1H，s)，6.64-7.38(13H，m). 325 NMR：1.40-1.54(10H，m)，2.84-2.99(3H，m)，3.62-3.76(1H，m)，3.80 and 3.93(3H，s)，4.06- 4.35(4H，m)，6.23 and 6.73(1H，s)，6.66-7.33(8H，m). 327 NMR：1.03-1.11(3H，m)，2.72-3.21(8H，m)，3.74-4.30(6H，m)，6.33 and 6.76(1H，s)，6.86-7 .30(8H，m). 328 NMR：2.87-4.35(11H，m)，4.93(1H，m)，6.26 and 6.74(1H，s)，6.64-7.38(13H，m). 329 NMR：1.08-1.11(3H，m)，2.74-3.01(4H，m)，3.63-4.34(8H，m)，6.25 and 6.73(1H，s)，6.63-7 .32(8H，m). 330 NMR：1.47-1.93(6H，m)，2.87-3.79(4H，m)，3.79 and 3.93(3H，s)，4.01-4.36(4H，m)，6.29 a nd 6.74(1H，s)，6.65-7.33(8H，m). 331 NMR：1.45-2.00(6H，m)，2.88-3.76(4H，m)，3.79 and 3.92(3H，s)，3.96-4.35(4H，m)，6.29 a nd 6.74(1H，s)，6.69-7.32(8H，m). 337 NMR：2.80-3.21(4H，m)，3.24 and 3.31(3H，s)，3.54-5.58(8H，m)，7.19-7.37(9H，m). 346 NMR：1.23-1.55(10H，m)，2.79-3.22(4H，m)，3.25 and 3.32(3H，s)，3.55-4.52(6H，m)，5.06 and 5.58(1H，m)，7.18-7.32(4H，m). 349 NMR：1.08-1.10(3H，m)，2.72-4.35(12H，m)，6.23 and 6.74(1H，s)，6.64-7.33(8H，m). 354 NMR：1.35-4.56(24H，m)，5.15 and 5.60(1H，m)，7.20-7.33(4H，m). 358 NMR：1.44-1.47(2H，m)，1.64-1.79(10H，m)，2.17-2.20(2H，m)，2.81-4.52(13H，m)，5.06 a nd 5.58(1H，m)，7.18-7.31(4H，m). 359 NMR：0.30-0.43(8H，m)，0.85-0.88(2H，m)，2.82-4.52(13H，m)，5.08 and 5.59(1H，m)，7.1 9-7.31(4H，m). 360 NMR：1.44-2.20(14H，m)，2.79-4.43(15H，m)，4.82 and 5.54(1H，m)，7.16-7.22(4H，m). 361 NMR：0.29-0.43(8H，m)，0.85-0.90(2H，m)，1.90-4.42(15H，m)，4.83 and 5.53(1H，m)，7.1 6-7.22(4H，m). 370 NMR：0.28-0.42(8H，m)，0.85-0.88(2H，m)，2.89-3.16(4H，m)，3.63-4.35(7H，m)，6.24 and 6.74(1H，s)，6.69-7.33(8H，m). 371 NMR：0.77-0.82(6H，m)，1.41-1.48(4H，m)，2.78-3.01(4H，m)，5.47 and 3.65(1H，m)，3.97- 4.39(3H，m)，6.25 and 6.48(1H，s)，7.21-7.73(6H，m)，8.43 and 8.55(1H，m). 372 NMR：0.78-0.83(6H，m)，1.44-1.50(4H，m)，1.89-2.06(2H，m)，2.79-4.42(13H，m)，4.83 an d 5.53(1H，m)，7.16-7.22(4H，m). 373 NMR：1.45-4.85(25H，m)，5.26 and 5.57(1H，m)，7.21-7.32(4H，m). 379 NMR：0.30-0.43(8H，m)，0.87-0.90(2H，m)，2.77-4.52(13H，m)，5.07 and 5.58(1H，m)，7.0 4-7.11(2H，m)，7.34-7.40(1H，m). 380 NMR：0.86-0.94(12H，m)，1.84-1.89(2H，m)，2.80-4.52(13H，m)，5.05 and 5.58(1H，m)，7. 18-7.32(4H，m). 381 NMR：1.24-1.55(10H，m)，2.83-4.51(13H，m)，5.07 and 5.57(1H，m)，7.05-7.08(2H，m)，7. 34-7.39(1H，m). 383 NMR：1.44-1.77(12H，m)，2.17-2.20(2H，m)，2.78-4.52(13H，m)，5.07 and 5.58(1H，m)，7. 05-7.09(2H，m)，7.35-7.38(1H，m).
[0940] [表125]
实施例 编号 物理化学数据 384 NMR：0.28-0.44(8H，m)，0.87-0.90(2H，m)，2.68-4.53(13H，m)，5.08 and 5.59(1H，m)，7.0 6-7.25(3H，m). 385 NMR：0.85-0.94(12H，m)，1.84-1.89(2H，m)，2.78-4.51(13H，m)，5.06 and 5.58(1H，m)，7. 05-7.08(2H，m)，7.35-7.38(1H，m). 386 NMR：1.27-1.55(10H，m)，2.68-4.48(13H，m)，5.08 and 5.59(1H，m)，7.04-7.12(1H，m)，7. 19-7.25(2H，m). 387 NMR：1.44-1.79(12H，m)，2.17-2.20(2H，m)，2.69-4.53(13H，m)，5.07 and 5.59(1H，m)，7. 06-7.10(1H，m)，7.20-7.26(2H，m). 395 NMR：1.13-1.78(18H，m)，2.18(2H，m)，2.88-3.16(7H，m)，3.65(1H，m)，3.85(1H，m)，4.04( 1H，d，J＝16.6Hz)，4.15(1H，d，J＝16.6Hz)，5.45(1H，s)，7.14-7.30(4H，m). 396 NMR：1.12-1.57(16H，m)，2.81-3.07(7H，m)，3.66(1H，m)，3.84(1H，m)，4.04(1H，d，J＝16.2 Hz)，4.15(1H，d，J＝16.2Hz)，5.44(1H，s)，7.14-7.30(4H，m). 397 NMR：1.13-2.02(12H，m)，2.83-3.16(7H，m)，3.69-4.23(4H，m)，5.44(1H，s)，7.14-7.31(4 H，m). 400 NMR：1.01-1.07(3H，m)，2.26-4.43(10H，m)，5.00 and 5.69(1H，m)，7.05-7.40(8H，m). 401 NMR：1.25-1.94(6H，m)，2.70-4.46(10H，m)，5.02 and 5.67(1H，m)，7.07-7.26(8H，m). 409 NMR：1.14-1.57(13H，m)，2.53-4.50(15H，m)，5.06 and 5.55(1H，m)，7.05-7.12(4H，m). 410 NMR：1.25-1.94(6H，m)，2.38-4.47(13H，m)，4.98 and 5.72(1H，m)，6.79-7.29(8H，m). 411 NMR：1.02-1.06(3H，m)，2.23-4.38(14H，m)，4.96 and 5.72(1H，m)，6.79-7.29(8H，m). 415 NMR：0.86-0.94(6H，m)，1.15-1.62(10H，m)，1.88-2.04(1H，m)，2.60-5.04(12H，m)，6.52( 2H，s)，6.72-6.79(2H，m)，7.06-7.12(1H，m). 420 NMR：1.00-1.08(3H，m)，2.10-4.51(14H，m)，4.95 and 5.59(1H，m)，6.83-7.28(8H，m). 421 NMR：1.03(3H，d，J＝7.2Hz)，2.58-2.95(4H，m)，3.76-3.88(2H，m)，4.13(1H，d，J＝16Hz)，4. 18(1H，d，J＝16Hz)，6.61(1H，d，J＝7.2Hz)，7.06-7.32(13H，m). 422 NMR：2.67-2.97(4H，m)，3.38(2H，m)，3.80(2H，m)，4.19(2H，s)，6.61(1H，d，J＝8Hz)，7.06- 7.32(13H，m). 433 NMR：0.99-1.11(3H，m)，2.12-4.53(13H，m)，4.94 and 5.72(1H，m)，7.03-7.80(8H，m). 434 NMR：0.99-1.11(3H，m)，2.12-4.53(11H，m)，4.94 and 5.71(1H，m)，7.03-7.80(8H，m). 436 NMR：1.14-1.55(13H，m)，2.49-4.50(15H，m)，5.08 and 5.56(1H，m)，7.05-7.12(3H，m). 439 NMR：1.14-1.56(13H，m)，2.49-4.50(15H，m)，5.07 and 5.56(1H，m)，7.05-7.12(3H，m). 497 NMR：1.09-1.10(3H，m)，2.75-3.00(4H，m)，3.37-4.48(4H，m)，6.22 and 6.50(1H，s)，7.12-8 .58(8H，m).
此外，本发明中其它化合物的结构示于表126～表127中。通过使用上述的制备方法或实施例中记载的方法、以及本领域技术人员已知的方法、或者这些方法的变化方法，可以容易地制备这些化合物。
此外，在表中，No表示化合物编号。
[表126]
[表127]
采用手性柱色谱法，几种制备例化合物的分析结果示于表128～表129中。
此外，在表中，RT表示保留时间(分钟)，OP表示光学纯度(％ee)。
[表128]
制备例 编号 条件 RT OP 20 柱：ダイセル CHIRALPAK AD-RH 4.6x150mm 检测：UV：230nm 流速：0.5mL/min 洗脱液：20mM硼酸缓冲液(pH 9)/MeCN＝60/40 柱温：40℃ 18.22 ＞99.5 21 柱：ダイセル CHRALPAK AS-RH 4.6x150mm 检测：UV210nm 流速：0.8mL/min 洗脱液：20mM硼酸缓冲液(pH 9)/MeCN＝50/50 柱温：40℃ 24.11 ＞99.5 22 柱：ダイセル CHRALCEL OJ-RH 4.6x150mm 检测：UV210nm 流速：0.8mL/min 洗脱液：20mM硼酸缓冲液(pH 9)/MeCN＝70/30 柱温：40℃ 9.24 99.20 81 柱：ダイセル CHRALPAK AS-RH 4.6x150mm 检测：UV210nm 流速：0.8mL/min 洗脱液：20mM硼酸缓冲液(pH 9)/MeCN＝45/55 柱温：40℃ 15.95 ＞99 82 柱：ダイセル CHRALCEL OJ-RH 4.6x150mm 检测：UV210nm 流速：0.8mL/min 洗脱液：20mM硼酸缓冲液(pH 9)/MeCN＝70/30 柱温：40℃ 43.39 92 83 柱：ダイセル CHRALCEL OD-RH 4.6x150mm 检测：UV210nm 流速：0.8mL/min 洗脱液：20mM硼酸缓冲液(pH 9)/MeCN＝20/80 柱温：40℃ 52.48 98 513 柱：ダイセル CHRALCEL OD-RH 4.6x150mm 检测：UV210nm 流速：0.8mL/min 洗脱液：20mM硼酸缓冲液(pH 9)/MeCN＝20/80 柱温：40℃ 60.99 97.40 547A 柱：ダイセル CHIRALPAK AD-RH 4.6x150mm 检测：UV：230nm 流速：0.5mL/min 洗脱液：20mM硼酸缓冲液(pH 9)/MeCN＝60/40 柱温：40℃ 15 95
[0952] [表129]
制备例 编号 条件 RT OP 566 柱：ダイセル CHRALCEL OJ-RH 4.6x150mm 检测：UV210nm 流速：0.8mL/min 洗脱液：20mM硼酸缓冲液(pH 9)/MeCN＝70/30 柱温：40℃ 11.28 98.30 567 柱：ダイセル CHRALCEL OD-RH 4.6x150mm 检测：UV230nm 流速：0.8mL/min 洗脱液：20mM硼酸缓冲液(pH 9)/MeCN＝45/55 柱温：40℃ 28.60 ＞99 570 柱：ダイセル CHRALCEL OD-RH 4.6x150mm 检测：UV210nm 流速：0.8mL/min 洗脱液：20mM硼酸缓冲液(pH 9)/MeCN＝60/40 柱温：40℃ 36.76 ＞99 572 柱：ダイセル CHRALPAK AS-RH 4.6x150mm 检测：UV210nm 流速：0.8mL/min 洗脱液：20mM硼酸缓冲液(pH 9)/MeCN＝50/50 柱温：40℃ 20.86 ＞99.5 575 柱：ダイセル CHRALPAK AS-RH 4.6x150mm 检测：UV210nm 流速：0.8mL/min 洗脱液：20mM硼酸缓冲液(pH 9)/MeCN＝45/55 柱温：40℃ 17.02 ＞99 576 柱：ダイセル CHRALCEL OD-RH 4.6x150mm 检测：UV230nm 流速：0.8mL/min 洗脱液：20mM硼酸缓冲液(pH 9)/MeCN＝45/55 柱温：40℃ 22.72 ＞99 650 柱：ダイセル CHRALCEL OD-RH 4.6x150mm 检测：UV210nm 流速：0.8mL/min 洗脱液：20mM硼酸缓冲液(pH 9)/MeCN＝65/35 柱温：40℃ 25.06 ＞99 652 柱：ダイセル CHRALCEL OD-RH 4.6x150mm 检测：UV210nm 流速：0.8mL/min 洗脱液：20mM硼酸缓冲液(pH 9)/MeCN＝65/35 柱温：40℃ 26.7 ＞99
工业实用性
本发明化合物可用作预防和/或治疗以神经性疼痛或伤害感受性 疼痛为代表的各种疼痛、偏头痛或丛集性头痛等头痛、不安或抑郁症、癫痫、脑卒中、不宁腿综合征等中枢神经系统疾病、腹痛或腹胀等腹部症状、腹泻或便秘等排便障碍、肠易激综合征等消化系统疾病、膀胱过动症或间质性膀胱炎等泌尿系统疾病等疾病的药物组合物。