抗疟疾和抗巴贝虫病剂和含有它们的药物组合物.pdf

摘要
申请专利号：	CN97197753.4	申请日：	1997.07.17
公开号：	CN1232388A	公开日：	1999.10.20
当前法律状态：	终止	有效性：	无权
法律详情：	未缴年费专利权终止IPC(主分类):C07D 295/02申请日:19970717授权公告日:20070919终止日期:20160717\|\|\|授权\|\|\|\|\|\|公开
IPC分类号：	A61K31/14; A61K31/40; A61K31/445; C07D295/02	主分类号：	A61K31/14; A61K31/40; A61K31/445; C07D295/02
申请人：	沃贝克股份有限公司;
发明人：	H·维尔; M·卡拉斯; M－L·安司林; L·吉拉尔
地址：	法国卡罗斯
优先权：	1996.07.31 FR 96/09678
专利代理机构：	中国国际贸易促进委员会专利商标事务所	代理人：	陈文平
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内容摘要

本发明涉及具有抗疟疾和抗巴贝虫病活性的药物组合物,这些组合物的活性组分及其在制备抗疟疾药物中的应用。

权利要求书

1、一种药物组合物，该组合物含有在生理学上可接受的赋形剂，
和作为活性组分的由下述通式(Ⅰ)定义的化合物：

(1)
式中：
-R1代表有1-20个碳原子的烃基，和
-R2和R3，相同或不同，各自代表有1-20个碳原子的烃基，该烃
基可能或者被甲基或乙基取代，或者被如氯、溴或碘的卤素基团取代，
或者被三氟甲基、三氟乙基或三氟丙基取代，
其中R1不是乙基，R2和R3不同时是甲基，
或
-R1代表有1-5碳原子的羟烷基，这些羟基可能通过用甲基、乙基
取代氢原子而被醚化，或者用-Si-(CH₃)₃型的甲硅烷基衍生物取代，以
及
-R2和R3，彼此相同或不同，代表可能被如氯、溴或碘的卤素基
团，或者被三氟甲基、三氟乙基或三氟丙基取代的饱和烃基，
或
-R1代表有1-6个碳原子的单不饱和或多不饱和的烃基，和
-R2和R3，相同或不同，代表含有1-20个烃链节的直链或支链烷
基链，其可能被甲基、乙基取代，或被如氯、溴或碘的卤素取代，或者
被三氟甲基、三氟乙基或三氟丙基取代，
或
-R1代表有1-20个碳原子的烃基，和
-R2和R3与氮一起构成饱和的含氮杂环，该杂环有4或5个碳原
子，其中一个碳原子可以用硅原子、氧原子或硫原子代替，该环还可以
包含有1-3个碳原子的烷基取代基，该烷基本身可以是含羟基、含卤素
或含甲硅烷基的，
R1′、R2′和R3′具有与式(Ⅰ)中R1、R2和R3同样的定义，但
没有有关甲基和乙基的限制，两个极性头可以相同或不同；
式中X代表烃链，其可能含有一个有1-3个碳原子的烷基取代基，
该烃链有12-26个碳原子。
2、根据权利要求1所述的药物组合物，其中：
-R1代表选自如下的烷基：
甲基、甲基乙基、丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚
基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、
十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基，和
-R2和R3相同或不同，各自代表选自下述的烷基：乙基、丙基、
异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸
基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、
十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基，其可能或者被甲基或乙基
取代，或者被如氯、溴或碘的卤素取代，或者被三氟甲基、三氟乙基或
三氟丙基取代。
3、根据权利要求1所述的药物组合物，其中
-R1是有1-5个碳原子的羟烷基，特别是羟甲基、羟乙基、羟丙基、
羟丁基、羟戊基，这些羟基可以通过用甲基、乙基或-Si-(CH₃)₃取代氢
原子而被醚化，和
-R2和R3，彼此相同或不同，可以代表饱和烃基丙基、异丙基、
丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一
烷基、十二烷基，其可能被如氯、溴或碘的卤素取代，或者被三氟甲基、
三氟乙基或三氟丙基取代。
4、根据权利要求1所述的药物组合物，其中
-R1代表丙烯基、丙炔基、丁烯基、丁炔基、丁二烯基、戊烯基、
戊二烯基、戊炔基、己烯基、己二烯基、己炔基、异戊二烯基型的单不
饱和或多不饱和的烃链，和
-R2和R3，相同或不同，代表含1-20个烃链节的直链或支链烷基
链，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己
基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四
烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷
基，这些基团可能被甲基或乙基取代，而甲基和乙基本身可以被如氯、
溴或碘的卤素或三氟甲基、三氟乙基或三氟丙基取代。
5、根据权利要求1所述的药物组合物，其中
-R1代表甲基、甲基乙基、丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、
己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十
四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十
烷基，和
-R2和R3和氮一起构成饱和的含氮杂环，该杂环含有4或5个碳
原子，其中一个碳原子可以用硅原子、氧原子或硫原子代替，该环还可
以有甲基、乙基、羟甲基、羟乙基、甲基乙基、羟丙基、三氟甲基、三
氟乙基或三甲基甲硅烷基、三甲基甲硅烷氧基型的取代基。
6、根据权利要求1-5中任一权利要求所述的药物组合物，其中X
代表优选为直链的饱和烃链，其含有14-26个碳原子，优选地有14-22
个碳原子，例如有16个碳原子。
7、根据权利要求1-6中任一权利要求所述的药物组合物，其中两
个极性头是相同的。
8、根据权利要求1-6中任一权利要求所述的药物组合物，其特征
在于活性组分选自下述化合物：
N,N′-二甲基-N,N′-二乙基-N,N′-二丙基-1,16-十六烷二铵，二溴化
物，
N,N′-二甲基-N,N′-二乙基-N,N′-二丙基-1,20-二十烷二铵，二溴化
物，
N,N′-二甲基-N,N,N′N′-四乙基-1,16-十六烷二铵二溴化物，
N,N′-二甲基-N,N,N′N′-四乙基-1,18-十八烷二铵二溴化物，
N,N′-二甲基-N,N,N′N′-四乙基-1,21-二十一烷二铵二溴化物
-1,1′-(1,14-十四烷二基)双(1-甲基吡咯烷鎓)二溴化物，
-1,1′-(1,16-十六烷二基)双(1-甲基吡咯烷鎓)二溴化物，
1,1′-(1,16-十六烷二基)双(2-羟甲基-1-甲基吡咯烷鎓)二溴化物，
N,N′-二-(2-羟乙基)-N,N,N′N′-四丙基-1,20-二十烷二铵二溴化
物。
9、作为治疗剂使用的化合物，其特征在于它如权利要求1-8中任
一权利要求中的通式所定义。
10、根据权利要求9所述的化合物，其特征在于它是抗疟剂和/或
抗巴贝虫病剂。
11、由下述通式(Ⅰ)定义的化合物在制备抗疟疾或抗巴贝虫病的药
物中的应用：

(1)
式中：
-R1代表有1-20个碳原子的烃基，和
-R2和R3，相同或不同，各自代表有1-20个碳原子的烃基，该烃
基可能或者被甲基或乙基取代，或者被如氯、溴或碘的卤素基团取代，
或者被三氟甲基、三氟乙基或三氟丙基取代，
或
-R1代表有1-5碳原子的羟烷基，这些羟基可以通过用甲基、乙基
取代氢原子而被醚化，或者用-Si-(CH₃)₃型的甲硅烷基衍生物取代，以
及
-R2和R3，彼此相同或不同，代表可能被如氯、溴或碘的卤素基
团、或者被三氟甲基、三氟乙基或三氟丙基取代的饱和烃基，
或
-R1代表有1-6个碳原子的单不饱和或多不饱和的烃基，和
-R2和R3，相同或不同，代表含有1-20个烃链节的直链或支链烷
基链，其可能被甲基、乙基取代，或被如氯、溴或碘的卤素取代，或者
被三氟甲基、三氟乙基或三氟丙基取代，
或
-R1代表有1-20个碳原子的烃基，和
-R2和R3与氮一起构成饱和的含氮杂环，该杂环含有4或5个碳
原子，其中一个碳原子可以用硅原子、氧原子或硫原子代替，该环还可
以含有有1-3个碳原子的烷基取代基，该烷基本身可以是含羟基、含卤
素或含甲硅烷基的，
R1′、R2′和R3′具有与式(Ⅰ)中R1、R2和R3同样的定义，
式中X代表含-CH₂-基团或环状基团的烃链，其可能含有一个
有1-3个碳原子的烷基取代基，该烃链有11-26个碳原子。
12、根据权利要求11所述化合物的应用，其特征在于该化合物相
应于在权利要求1-10中限定的活性组分。
13、具有下述化学式的化合物：

14、一种药物组合物的制备方法，其特征在于将根据权利要求1-8
和12中任一权利要求所述的由通式(Ⅰ)限定的活性组分与生理学上可接
受的赋形剂组合。
15、根据权利要求14所述的方法，其特征在于该活性组分还与如
防腐剂、抗氧化剂或稀释剂之类的常规添加剂组合。

说明书

抗疟疾和抗巴贝虫病剂和含有它们的药物组合物

本发明涉及具有抗疟疾活性和抗巴贝虫病活性的药物组合物以及
这些组合物的活性组分和它们在制备抗疟疾药中的应用。

疟疾仍是横行于热带地区的最重要的寄生虫疾病。由于实际的环境
因素，这种疾病成为广大地区发展最强大的制约因素之一。那里的任何
居民从出生到死亡每年感染这种疾病多次(在刚果最多达1000次)，由
于在其生命头5年得到传染免疫才可能存活下去。正是在这个期间，特
别是在6个月至2岁之间，因疟疾引起的大量死亡是难以估计的。

现在，经常处于最贫困的近二十亿人(常常是最贫困的人)生活在
高发区，他们受到疟疾病的威胁；他们往往毫无办法地忍受着疾病的折
磨，甚至致死的折磨。防止在这个星球上三分之一以上的人口受到这些
威胁给公共卫生提出了挑战。每年记录了数亿病例。恶性疟原虫是造成
大多数疟疾病例(全世界80％病例)的寄生虫，而且这种疟疾的病态最
严重，往往致死。发达国家也不能幸免，外来病例数随着国际运输的进
步而上升

现在恶性疟原虫对药物的抗药性在同这种疾病的斗争中构成了最
严重的威胁。从60年代起在泰国和哥伦比亚出现抗药性，然后在1978
年延伸到非洲。人口流动对抗药性恶性疟原虫的出现和漫延也起了作
用，对氯喹的抗药性在今天已遍及世界各地。对两种药物即硫酰胺/乙
胺嘧啶联合使用的抗药性在南亚和南美用氯喹难治的地带也已经扩
展。现今出现的对现有抗疟药总体的多种化学药物抗药性是非常可怕
的。

在不同的现有防治疟疾的方法中，可以列举杀幼虫法，以及减少仍
有待根据降低发病率进行剖析的病源。这些方法没有显示出对疟疾有决
定性的作用。用杀虫剂在住所内处理有许多不足(抗药性、人们对这些
处理迟疑不决或成本增加，在草原没有效果)，而实际有效的用类除虫
菊酯浸渍的蚊帐在使用时有某些缺陷。

对不同的寄生虫形态和任何疟疾类型有完全活性的多价疫苗迟迟
没有出现，遥遥无期(Walsh J.，科学(Science)1987,235,1319,Butcher,
寄生虫学(Parasitologie)1989,98,315)。长久以来，化学治疗仍是高
发区人民所必需的防治方法。

美国Walter Reed研究所(华盛顿特区)从1963年着手进行大量研
究，试验了250000个以上的分子，在1985年甲氟喹(Lariam^)获准上
市。但是在试验上已得出这种新抗疟疾药的抗药性。曾报道全球抗药性
病例，更严重的是，还曾证明甲氟喹同其他如奎宁或新的试验药(如1989
年上市的卤泛群(Halfan^))之类的氨基-醇类之间的交叉抗药性(K.
Rieckmann，医学评论年鉴(Ann.Rev.Med.),1983,34,321-
335；D.Warhust，药物(Drugs),1987,33,50-65；Struchler，今
日寄生虫学(Parasitol.Today),1989,5,39-40)。

在与疟原虫属可比的血原虫类中，应注意特别容易感染动物的巴贝
虫属，巴贝虫和疟原虫非常相似，但是主要感染如牛或狗之类的动物。
对这种疾病起作用的寄生虫基本上是牛巴贝虫(Babesia Bovis)、狗巴贝
虫(Babesia cani)、gibsoni巴贝虫(Babesia gibsoni)、分歧巴贝虫
(Babesia divergens)、二联巴贝虫(Babesia bigemina)，马巴贝虫
(Babesia equi)更具体地地讲是侵染马的寄生虫。

本发明人揭示了一类新的具有高抗原生动物活性的分子，特别是抗
疟疾和抗巴贝虫病。此外，这种抗疟疾活性通过完全新颖的机制产生，
于是能够避免在这类治疗中总是害怕的抗药性。通过证明在患疟疾动物
的红细胞中丰富而特异的磷脂代谢指导了这些分子的概念。事实上，该
寄生虫红细胞内的无性繁殖(和病人临床症状相关的阶段)伴随有在疟
原虫属膜生成中所必需的大量磷脂(PL)的新合成。当寄生虫处于成熟阶
段时，在疟原虫感染后红细胞内磷脂比率的增加达到500％。

因此，在被疟原虫感染之后，红细胞中磷脂的生物合成代谢过多。
而完全没有全无生物合成PL能力的哺乳动物成熟宿主红细胞。

在图1中说明了生物合成磷脂酰乙醇胺(PE)和磷脂酰胆碱(PC)的不
同方法。本发明利用了这样的观察结果，一些干扰这种代谢的物质以这
大大低于干扰健康细胞的剂量阻断寄生虫的发育。有其他治疗活性或没
有其他治疗活性的某些已知市售季铵可抑制恶性疟原虫发育，但是，由
于这些季铵的副作用，特别是对胆碱能系统的作用，其剂量使他们不能
作为药物。这些季铵盐是长久以来都已知作为表面活性剂，或者作为平
滑肌抑制剂(参见Decamethonium,Procuran^)的三甲基烷基铵，其
采用肠胃道外途径给药。ISOMAA(药理毒理杂志(Acta Pharmacol；
Toxicol)45(5)1979和生物化学和药理学(Biochem.Pharmacol)28(7)
975/980)研究了烷基三甲基季铵对鼠红细胞膜的作用，指出在低浓度有
保护该膜的作用，而在比较高的剂量则有溶血作用。这些长链三甲基季
铵在相当高的浓度下似乎诱导细胞表面变性(ISOMAA药理毒理杂志
44(1)197936/42)。改变原生质膜脂双层的作用机制在相当高的浓度下
按照有效的表面活性剂机制起作用。

在各种细胞模型上特别研究了具有长直链的三甲基烷基铵系列的
去极化活性(Kratskin L普通药理学(Gen.Pharmacol.)1980 11(1)
119-26和Skylarov苏联科学院报告(Dokl.Akad.Nauk SSSR)1988
303(3)760-3)。Danilov A F(Acta Physiol.Acta Sci.Hung.1974,
45(3-4)271-80)指出的仅有的治疗活性是胆碱模拟或胆碱裂解类型的。
注意到，对于所有这些表面活性剂，一般长度为十二个亚甲基的烃链的
每个末端带有三甲基铵基团。因此，在不超过12个碳原子的链上氮原
子带有体积不大的相同取代基。

本发明人令人惊奇地发现降低双季铵化合物氮原子周围的对称性
时，更一般地增加它们的立体位阻，将大大增加对寄生虫中胆碱传递体
的抑制作用。这种在氮原子周围的非对称性对最小的取代基是特别敏感
的。这种令人惊奇的发现结合适当调整带有两个双铵极性头的烃链的长
度，能够使其对疟原虫的活性提高到已知短链衍生物活性的1000倍，
甚至100000倍。间隔两个季铵部分的脂族链的最佳长度影响这种抗疟
原虫活性。在使用的活性浓度下，胆碱到磷脂酰胆碱的转化变异是血原
虫寄生虫(特别是恶性疟原虫)特异的。其他的生物合成系统没有变异。

因此本发明涉及一些新的化学分子，这些分子在烃链两端带有两个
季铵基团，并具有很强的抗疟疾和抗巴贝虫病的活性。关于抗疟疾和抗
巴贝虫病的活性，应当理解是阻止在红细胞内寄生虫发育和/或红细胞
侵入，并引起开始存在的寄生虫死亡的能力。非常值得注意的是，用对
氯喹敏感的菌株和多抗药性菌株同时试验了本发明的化合物，它们具有
同样的抗疟疾活性。

因此，本发明涉及一种药物组合物，该组合物含有在生理学上可接
受的赋形剂，和作为活性组分的由下述通式(Ⅰ)定义的化合物：

(1)

式中：

-R1代表有1-20个碳原子的烃基，和

-R2和R3，相同或不同，各自代表有1-20个碳原子的烃基，该烃
基可能或者被甲基或乙基取代，或者被如氯、溴或碘的卤素基团取代，
或者被三氟甲基、三氟乙基或三氟丙基取代，

其中R1不是乙基，R2和R3不同时是甲基，

或

-R1代表有1-5碳原子的羟烷基，这些羟基可能通过用甲基、乙基
取代氢原子而被醚化，或者用-Si-(CH₃)₃型的甲硅烷基衍生物取代，以
及

-R2和R3，彼此相同或不同，代表可能被如氯、溴或碘的卤素基
团，或者被三氟甲基、三氟乙基或三氟丙基任选取代的饱和烃基，

或

-R1代表有1-6个碳原子的单不饱和或多不饱和的烃基，和

-R2和R3，相同或不同，代表含有1-20个烃链节的直链或支链烷
基链，其可能被甲基、乙基取代，或被如氯、溴或碘的卤素取代，或者
被三氟甲基、三氟乙基或三氟丙基取代，

或

-R1代表有1-20个碳原子的烃基，和

-R2和R3和氮一起构成饱和的含氮杂环，该杂环含有4或5个碳
原子，其中一个碳原子可以用硅原子、氧原子或硫原子代替，该环还可
以含有有1-3个碳原子的烷基取代基，该烷基本身可以是含羟基、含卤
素或含甲硅烷基的，

R1′、R2′和R3′具有与式(Ⅰ)中R1、R2和R3同样的定义，但
没有有关甲基和乙基的限制，两个极性头可以相同或不同；

式中X代表可能带有含1-3个碳原子的烷基取代基的烃链，该烃链
有12-26个碳原子。

优选地，上述化合物的两个极性头是相同的。

更优选地，本发明的药物组合物含有由通式(Ⅰ)定义的活性组分，式
中的取代基是根据下述组合选择的：

-R1代表选自如下的烷基：

甲基、甲基乙基、丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚
基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、
十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基，和

-R2和R3相同或不同，各自代表选自下述的烷基：乙基、丙基、
异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸
基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、
十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基，其可能或者被甲基或乙基
取代，或者被如氯、溴或碘的卤素取代，或者被三氟甲基、三氟乙基或
三氟丙基取代，

或

-R1是有1-5个碳原子的羟烷基，特别是羟甲基、羟乙基、羟丙基、
羟丁基、羟戊基，这些羟基可以通过用甲基、乙基或-Si-(CH₃)₃取代氢
原子而被醚化，和

-R2和R3，彼此相同或不同，可以代表饱和烃基团丙基、异丙基、
丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一
烷基、十二烷基，其可能被如氯、溴或碘的卤素取代，或者被三氟甲基、
三氟乙基或三氟丙基取代，

或

-R1代表丙烯基、丙炔基、丁烯基、丁炔基、丁二烯基、戊烯基、
戊二烯基、戊炔基、己烯基、己二烯基、己炔基、异戊二烯基型的单不
饱和或多不饱和含烃链，和

-R2和R3，相同或不同，代表含1-20个烃链节的直链或支链烷基
链，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、
己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十
四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十
烷基，这些基团可能或者被甲基或乙基取代，而甲基和乙基本身可以被
如氯、溴或碘的卤素或三氟甲基、三氟乙基或三氟丙基取代，

或

-R1代表甲基、甲基乙基、丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、
己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十
四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十
烷基，

-R2和R3与氮一起构成饱和的含氮杂环，该杂环含有4或5个碳
原子，其中一个碳原子可以用硅原子、氧原子或硫原子代替，该环还可
以含有下述类型的取代基：甲基、乙基、羟甲基、羟乙基、甲基乙基、
羟丙基、三氟甲基、三氟乙基或三甲基甲硅烷基、三甲基甲硅烷氧基，

优选地，X在这里是优选为直链的饱和烃链，其含有14-26个碳原
子，优选地有14-22个碳原子，例如有16个碳原子。

活性组分有利地选自下述化合物：

N,N′-二甲基-N,N′-二乙基-N,N′-二丙基-1,16-十六烷二铵，二溴化
物，

N,N′-二甲基-N,N′-二乙基-N,N′-二丙基-1,20-二十烷二铵，二溴化
物，

N,N′-二甲基-N,N,N′N′-四乙基-1,16-十六烷二铵，二溴化物，

N,N′-二甲基-N,N,N′N′-四乙基-1,18-十八烷二铵，二溴化物，

N,N′-二甲基-N,N,N′N′-四乙基-1,21-二十一烷二铵二溴化物，

1,1′-(1,14-十四烷二基)双(1-甲基吡咯烷鎓)二溴化物，

1,1′-(1,16-十六烷二基)双(1-甲基吡咯烷鎓)二溴化物，

1,1′-(1,16-十六烷二基)双(2-羟甲基-1-甲基吡咯烷鎓)二溴化物，

N,N′-二-(2-羟乙基)-N,N,N′N′-四丙基-1,20-二十烷二铵，二溴化
物。

在含氮杂环的情况下，R1可以是甲基，以便提供下述类型的极性
头：
N－甲基吡咯烷鎓

构成本发明活性组分优选实例的，并含有两个这种极性头的化合物
是-1,1′-(1,16-十六烷二基)双(1-甲基吡咯烷鎓)二溴化物。

本发明还涉及用作治疗剂，优选地作为抗疟剂和/或抗巴贝虫病剂的
化合物。

本发明还涉及通式(Ⅰ)定义的化合物在制备抗疟疾或抗巴贝虫病的
药物中的用途：

(1)

式中：

-R1代表有1-20个碳原子的烃基，和

-R2和R3，相同或不同，各自代表有1-20个碳原子的烃基，该烃
基可能或者被甲基或乙基取代，或者被如氯、溴或碘的卤素基团取代，
或者被三氟甲基、三氟乙基或三氟丙基取代，

或

-R1代表有1-5碳原子的羟烷基，这些羟基可以通过用甲基、乙基
取代氢原子而被醚化，或者用-Si-(CH₃)₃型的甲硅烷基衍生物取代，以
及

-R2和R3，彼此相同或不同，代表可能被如氯、溴或碘的卤素基
团，或者被三氟甲基、三氟乙基或三氟丙基取代的饱和烃基，

或

-R1代表有1-6个碳原子的单不饱和或多不饱和的烃基，和

-R2和R3，相同或不同，代表含有1-20个烃链节的直链或支链烷
基链，其可能被甲基、乙基，或被如氯、溴或碘的卤素，或者被三氟甲
基、三氟乙基或三氟丙基取代，

或

-R1代表有1-20个碳原子的烃基，和

-R2和R3与氮一起构成饱和的含氮杂环，该杂环含有4或5个碳
原子，其中一个碳原子可以用硅原子、氧原子或硫原子代替，该环还可
以含有有1-3个碳原子的烷基取代基，该烷基本身可以是含羟基、含卤
素或含甲硅烷基的，

R1′、R2′和R3′具有与式(Ⅰ)中R1、R2和R3同样的定义，

式中X代表含有-CH₂-基团或环状基团的饱和烃链，其可能含有一
个有1-3个碳原子的烷基取代基，该烃链有12-26个碳原子。

根据本发明的该方面，使用相应于上述定义的活性组分的化合物是
特别优选的。

本发明还涉及制备药物组合物的方法，其特征在于将如上述通式(Ⅰ)
定义的活性组分与生理学上可接受的赋形剂组合。

另外，这种活性组分可以与常规添加剂，如防腐剂、抗氧化剂或稀
释剂组合。

本发明还涉及本发明的活性组分，如和药物组合物相关的通式(Ⅰ)
定义的活性组分。

本发明还涉及所述化合物的制备方法。式(Ⅰ)的化合物可以根据已知
的技术制备。在这些技术中，可以列举叔胺与α-ω二卤代烷作用，即与
二氯代、或二溴代或二碘代烷作用。该反应优选地在氮气下无溶剂进
行，只要这些反应物中至少一种可以用作溶剂介质。还可以在溶剂中进
行这种反应，所述溶剂选自醇、酮、二甲基甲酰胺、乙腈、醚、聚二醇
醚，或选自上述溶剂的多种溶剂的混合物，或上述溶剂与如甲苯或苯之
类的芳族烃的混合物。如此分离季铵卤化物，例如如果使用二溴代烷，
则分离二溴化物。

使用的反应物比例是化学计算量的比例，但是卤代衍生物的比例可
以过量，尤其是在这种衍生物可以用作反应溶剂的情况下更是如此。

然而，可以采用通常的方法，采用离子交换树脂进行交换得到其他
无机酸或有机酸的盐。该反应可以在室温下进行，但是升高反应温度有
利于加速完成该反应。反应温度应是室温至所使用溶剂介质的沸点。

在要得到非对称衍生物的情况下，让等当量叔胺与ω-伯链醇进行反
应，然后用氢卤酸，例如浓的氢溴酸卤化醇官能团，得到ω-卤代烷基季
铵，它然后和所选择的第二种季胺进行反应。

最后的产物可以从反应介质直接结晶分离，该产物还可通过蒸发与
溶剂分离，并在另一溶剂中重结晶，所述另一溶剂选自醇、酮、酯、醚、
醚-醇、乙酸。这些组合物可以通过口服、肠胃外、直肠、经皮或经粘
膜途径给药，这些组合物呈片剂、糖衣丸剂、胶囊、溶液、糖浆、乳液、
悬浮液形式或能够调制活性组分稀释的药剂形式。这样的组合物可以对
人或动物给药，其剂量是每千克为0.01-50毫克。

当用于抗巴贝虫病时，适当地配制这些药物组合物使适于兽医应
用。

除了上述实施方案外，本发明还涉及其他的方案，这可以从以下的
描述并参照实施本发明上述目的的实施例看到。不过应知道这些实施例
是为毫无限制意义地说明本发明目的而给出的。对所有的衍生物都进行
了元素分析，与计算值相比，所得结果的最大允许误差为0.3％。用毛
细管测定了熔点，这些熔点没有校正，沸点也没有校正，用Pirani量
具测定压力。红外光谱用Philipps PU 9714仪测定，液体使用NaCl片，
固体使用KBr锭片。NMR谱是用Brucker WP 200仪，以TMS作为
参比，在氘代氯仿或DMSOd6溶液中测定的。若无特别说明，这些产
物都是以氢溴酸盐形式分离的。

实施例

1、某些活性分子的合成

实施例1:N,N′-二甲基-N,N′-二乙基-N,N′-二丙基-1,14-十四烷二
铵，二溴化物

在200毫升乙醇中加入35.6克(0.1摩尔)1,14二溴代十四烷和11.1
克N-乙基-N-甲基-1-丙胺。回流8小时直到完成该反应，接着在如丙醇
/吡啶/乙酸/水的溶剂系统中，用硅胶板薄层板层析。然后蒸发该溶液，
让残留物在异丙醇/乙酸乙酯混合物中重结晶。得到呈晶体状的标题衍
生物，m.p.=185/190℃。

由具有4个碳原子的低级二溴代链烷衍生物采用丙二酸合成法可以
合成出无市售的α-ω二溴衍生物。作为实例，下面将描述由二溴代十烷
合成1,14-二溴代十四烷(a、b、c和d)：

a)合成2,13-二乙氧基羰基-1,14-十四烷二酸乙酯

将1克原子的钠(23克)溶入500毫升无水乙醇中，然后加入1.1摩
尔丙二酸二乙酯。在30-50℃，往得到的悬浮液中缓慢加入0.5摩尔1,10-
二溴代十烷。保持回流几小时，然后，在蒸馏和用水洗涤后蒸馏该粗产
物。得到在10-3毫巴下于160/170℃蒸馏的呈油状的纯标题衍生物，
其产率为80％。

b)合成1,14-十四烷二酸

将上述a)得到的全部产物在170克碳酸钾和200毫升水的混合物
中进行皂化。蒸馏生成的醇，然后用浓硫酸充分酸化反应介质。升温至
沸腾直到脱羧基作用结束。当脱去所有的CO₂时，冷却并用不混溶的
溶剂提取，洗涤直到中性。在蒸发和重结晶后，得到标题衍生物，m.p.
=160℃。

c)合成1,14-十四烷二醇

前面b)试验的产物在过量乙醇和几毫升硫酸存在下升温到沸点进
行酯化。可以在下述溶剂系统中用TLC跟踪该反应的进程：甲酸/甲酸
乙酯/甲苯。在蒸去过量醇和在不混溶的溶剂存在下用水洗涤之后，得
到1,14-十四烷二酸乙酯，呈稠油状，在1毫巴下沸点=165℃。所有
产物用LiAlH₄在THF中的溶液还原，采用TLC跟踪该反应的进程。
在用稀酸处理之后，产物用溶剂提取，再进行硅胶柱层析，用己烷/乙
酸乙酯混合物洗脱。由二酸开始的总产率高于65％。

d)合成1,14二溴代十四烷：

在200毫升48％氢溴酸中加入23克(0.1摩尔)二醇，升温回流24
小时。冷却后分离有机层，再将其溶解在氯仿中，用水洗涤。用己烷洗
脱进行硅胶柱层析，得到标题衍生物，相对于醇的产率为45％；产物
熔点是43℃。

在如前面实施例1所描述的那样操作，用相应的二溴代链烷代替
1,14-二溴十四烷，得到下述衍生物：

实施例2:N,N′-二甲基-N,N′-二乙基-N,N′-二丙基-1,15-十五烷二
铵，二溴化物，m.p.=230℃。

实施例3:N,N′-二甲基-N,N′-二乙基-N,N′-二丙基-1,16-十六烷二
铵，二溴化物，m.p.=232℃。

实施例4:N,N′-二甲基-N,N′-二乙基-N,N′-二丙基-1,17-十七烷二
铵，二溴化物，m.p.=230℃。

实施例5:N,N′-二甲基-N,N′-二乙基-N,N′-二丙基-1,18-十八烷二
铵，二溴化物，m.p.=175℃。

实施例6:N,N′-二甲基-N,N′-二乙基-N,N′-二丙基-1,20-二十烷二
铵，二溴化物，m.p.=130℃。

实施例7:N,N′-二甲基-N,N′-二乙基-N,N′-二丙基-1,22-二十二烷
二铵，二溴化物，m.p.=130℃。

实施例8:N,N,N,N′N′N′-六丙基-1,14-十四烷二铵，二溴化物

将3.56(10毫摩尔)1,14-二溴代十四烷加入20毫升三丙胺中，升温
到80/90℃过夜。在真空下蒸发过量的叔胺，用最少量的乙醇溶解，用
乙醚沉淀。在异丙醇/异丙醚混合物中重结晶后，得到标题衍生物，
m.p.=170℃。

实施例9:N,N,N,N′N′N′-六丙基-1,16-十六烷二铵，二溴化物

如前面一样操作，使用1,16-二溴代十六烷，在甲醇/乙醚中重结晶，
得到标题衍生物，呈吸湿状，m.p.=185℃。

实施例10:N,N,N,N′N′N′-六丙基-1,20-二十烷二铵，二溴化物

将实施例1中描述的丙二酸合成方法用于1,16-二溴代十六烷，在
柱层析后得到纯的1,20-二十烷二醇，m.p.=93℃。根据实施例1-d-
方案2的溴化作用得到1,20-二溴代二十烷，m.p.=62℃。根据实施例
1与三丙胺反应得到标题衍生物，呈晶体状，m.p.=205℃。

实施例11:N,N,N,N′N′N′-六丙基-1,24-二十四烷二铵，二溴化物

这次将丙二酸合成方法用于上述的溴代衍生物，得到1,24-二溴代
二十四烷，根据实施例1用三丙胺处理得到标题衍生物，m.p.=105
℃。

实施例12:N,N,N,N′N′N′-六丙基-1,16-十六烷二铵，二溴化物

由1,16-二溴代十六烷衍生物和三丙胺在上述条件下得到标题衍生
物，呈结晶状，m.p.=227℃。

实施例13:N,N′-二甲基-N,N,N′N′-四乙基-1,16-十六烷二铵，二溴
化物

用N-甲基二乙胺取代三丙胺，得到标题衍生物，m.p.=170℃。

实施例14:N,N′-二甲基-N,N,N′N′-四乙基-1,18-十八烷二铵，二溴
化物

如上述那样操作，使用-1,18-二溴代十八烷，得到标题衍生物，
m.p.=206℃。

实施例15:N,N′-二甲基-N,N,N′N′-四乙基-1,21-二十一烷二铵，二
溴化物

根据实施例1的三溴化磷作用由根据Lukes(Col.Czech.Chem.
Comm.26,-1961-1719/1722)所得到的相应二醇，得到α-ω二溴代衍生
物，如上所述，将它与N-甲基二乙胺反应得到标题衍生物，m.p.=205
℃。

实施例16:1,1′-(1,14-十四烷二基)双(1-甲基吡咯烷鎓)二溴化物

将21.36克(0.06摩尔)1,14-二溴代十烷和11.07克(0.13摩尔)N-甲基
吡咯烷加入200毫升乙醇中，升温回流6小时直到反应结束。在蒸发至
干并在乙醇/乙醚混合物中重结晶后，得到标题衍生物，m.p.=192℃。

实施例17:1,1′-(1,16-十六烷二基)双(1-甲基吡咯烷鎓)二溴化物

在上述实施例的条件下，使用1,16-二溴代十烷和N-甲基吡咯烷得
到标题衍生物，m.p.=178℃。

实施例18:1,1′-(1,16-十六烷二基)双(2-羟甲基-1-甲基吡咯烷鎓)
二溴化物

如果在上述实施例中，用2-羟甲基-1-甲基吡咯烷代替N-甲基吡咯
烷，得到标题衍生物，m.p.=95℃。

实施例19:1,1′-(1,22-二十二烷二基)双(2-羟甲基-1-甲基吡咯烷鎓)
二溴化物

由1,22-二溴代二十二烷得到标题衍生物，m.p.=102℃，而所述
二溴代衍生物由相应的二醇制得，二醇本身是由氢溴酸与二十二碳-
1,21-二烯反应合成的。

实施例20:1,1＇-(1,16-十六烷二基)双(1-甲基-3-羟甲基哌啶烷鎓)
二溴化物

在实施例16的条件下，使用1,16-二溴代十六烷和1-甲基-3-哌啶甲
醇，得到标题衍生物，m.p.=107℃。

实施例21:1,1′-(1,16-十六烷二基)双(1-甲基吗啉鎓)二溴化物

使用同样的溴代衍生物和N-甲基吗啉，得到标题衍生物，m.p.=
85℃。

实施例22:N,N′-双十二烷基-N,N,N′N′-四甲基-1,16-十六烷二铵，
二溴化物

使用N-二甲基月桂基胺和上述二溴代衍生物，得到白色产物形式的
标题衍生物，m.p.=128℃。

实施例23:N,N′-双十二烷基-N,N,N′N′-四甲基-1,16-十六烷二铵，
二溴化物

如上所述，使用C18二溴代衍生物，得到所要的衍生物，m.p.=
103℃。

实施例24:N,N′-二(2-丙炔基)-N,N,N′N′-四甲基-1,14-十四烷二
铵，二溴化物

在上述条件下使用N-二甲基炔丙基胺，得到标题衍生物m.p.=145
℃，在DMSOd6中记录到的NMR谱具有下述特征位移：3.4ppm(m),
4H,-N-CH2-CH2-,4.1ppm；4.1ppm(t),2H,CH=C-；
4.5ppm(d)4H,C-CH2-N-。

实施例25:N,N′-二(2-丙烯基)-N,N,N′N′-四甲基-1,14-十四烷二
铵，二溴化物

如上所述，使用N-二甲基烯丙基胺，得到上述产物，m.p.=50/60
℃。NMR谱特征化学位移是-4.0ppm(d),4H,-CH-CH2-N-,
5.6ppm(m)；4H,CH2=CH-；6.0ppm(m)2H,CH2=CH-CH2。

实施例26:N,N′-二(3-丁炔基)-N,N,N′N′-四甲基-1,14-十四烷二
铵，二溴化物

按上述相同方法使用相应的炔基胺，得到标题衍生物，m.p.=170
℃，它的NMR谱具有下述化学位移：2.75ppm,(td),4H,
CH=C-CH2-CH2-N,3.1ppm(t)2H；CH=C-CH2；3.25ppm
(m)4H,CH=C-CH2-CH2-N-。

实施例27:N,N′-二(2-羟乙基)-N,N,N′N′-四丙基-1,14-十四烷二
铵，二溴化物

由N-二丙基乙醇胺和C14溴代衍生物得到标题衍生物，m.p.=
188/190℃。

实施例28:N,N′-二(2-乙氧基乙基)-N,N,N′N′-四丙基-1,14-十四烷
二铵，二溴化物

如上述一样操作，由N-二丙基-2-乙氧基乙胺得到标题衍生物，m.p.
=145/150℃。

实施例29:N,N′-二(2-羟乙基)-N,N,N′N′-四丙基-1,16-十六烷二铵
二溴化物

按照实施例27操作，使用1,16二溴代十六烷代替1,14-二溴代十四
烷，得到所要的衍生物，m.p.=120℃。

实施例30:N,N′-二-(2-羟乙基)-N,N,N′N′-四丙基-1,20-二十烷二
铵二溴化物

按照上述实施例，通过C20二溴代衍生物的作用，得到标题衍生
物，m.p.=85/90℃。

Ⅱ、抗疟疾活性

对感染恶性疟原虫的人试验了按照上述实施例制备的衍生物的抗
疟疾活性。让待试验的产品和已感染人的红细胞接触24小时。然后添
加核酸放射性前体次黄嘌呤(3H)。只有在被生长中的寄生虫感染的细胞
中才能摄入这种前体，即在没有受到药物作用的细胞中。

因此，是否有摄入该前体的能力可反映出疟疾细胞的存活性。试验
时间是60-70小时(DESJARDINS R.E.,CANFIELD C.J.,HANTENS
J.D.和CHULAY J.D.试验，Antimicrob.Agents Chemother.1979,16,
p 710-718)。这些结果以IC50形式(或ED50)，即在实验介质中能够体
外50％抑制寄生虫生长的产品浓度，汇集于下表Ⅰ中。

用放射性标记前体，(³H)次黄嘌呤、(³H)异亮氨酸、(³H)胆碱，通
过研究对不同生物分子(核酸、蛋白质和磷脂)生物合成的特异干扰作
用，检验了本发明各种衍生物的作用机制。通过与磷脂酰乙醇胺中掺入
(3H)乙醇胺效果的比较，可测定甚至在磷脂代谢中的特异性(Ancelin M.
L.Vialettes F.和Vial H.J.1991,Anal.Biochem.199,203-209)。

在用人的恶性疟原虫寄生虫感染的猴体内G25的抗疟疾活性

除黑猩猩外，用恶性疟原虫只成功地感染了两种南美猴，Aotus和
Saimiri Scirus。用人的寄生虫感染Aotus猴实际上为评价疟疾治疗或
接种的方法提供了最好的、近乎唯一的模型(Collins W.E.Gallaud C.G.
Sullivan J.S.，和Morris C.L.,《检查Aotus Nancymai猴中血液期的不
同恶性疟原虫株的选择》),An.J.Trop.Med.Hyg.,1994,51(2)224-
232)。

因此，用恶性疟原虫的分离株FVO(falciparum Vietnam Oaknoll)
感染的Aotus Lemurinus猴评价抗疟疾活性。这种分离株对氯喹是有
抗药性的，对于来自Valle大学(哥伦比亚，卡里)的“Fundacion Centro
de Primates”的Aotus猴来说总是致死的。

如图6所表明的，在第0天用恶性疟原虫(FVO分离株)感染Aotus
猴。当寄生物血症达到5.6％时，用G25(溶于9％NaCl中)以每次0.2
毫克/千克共16次给药(8天内每天用2次)开始处理。从第二次给药开
始寄生物血症下降。作为对比，再现了用周效磺胺和乙氨嘧啶的混合物
(FANSIDAR)处理的猴的寄生物血症。

总计感染了15只猴，然后这些猴用G25肌肉内处理，其剂量是
0.010-0.2毫克/千克。以0.030毫克/千克如此低的剂量处理观察到完全
痊愈(用PCR检测)且没有复发(在6个月期间观察并用对新感染的易感
性检查)。在0.01毫克/千克，G25是有效的(寄生物血症清除)，但是不
能达到完全痊愈(观察到复发)。

考虑到这种猴的最大耐受剂量(约1.5毫克/千克)，由此可见对这种
猴的治疗指数(LD₅₀/ED₅₀)高于50。

Ⅲ、抗疟疾活性和毒性

为了评价不同产品的治疗指数，测定了这些产品在体内试验中的活
性，并与动物急性毒性进行比较。这种活性是根据PETERS W描述的
试验(疟疾的化学治疗和抗药性，1970)测定的。预先对vinckei疟原
虫、petteri疟原虫或chabaudi疟原虫感染的小鼠连续四天期间施用一
种化合物，所述化合物溶入0.9％NaCl溶液中。这样，通过腹膜内或通
过皮下给静脉内用vinckei疟原虫或chabaudi疟原虫(10⁶感染细胞)感
染的雄性Swiss鼠使用这些制剂。每天两次给予这种化合物，连续使用
4天，在感染后2小时进行第一次注射，第二次是在10小时后。在处
理结束后下一天用涂片测定寄生物血症。根据同样的方法测定在体内的
毒性，这些动物在上述给药的条件下在4天期间接受每天2次注射(半
慢性毒性)。这些结果以LD50的形式表示，即引起50％动物死亡的剂
量。

这些试验结果以治疗指数的形式，即在上述相同的条件下测定的活
性与毒性之比，汇集于下表Ⅰ。

Ⅳ、作用的特异性

1-与核酸代谢相比，本发明的分子在磷脂代谢方面具有特异的作
用，且作用于磷脂代谢内。用恶性疟原虫感染人的红细胞进行了体外活
性试验。添加如胆碱、乙醇胺或次黄嘌呤之类的已使用的放射性前体，
能够测定该产品对这些不同代谢的影响。所有试验化合物对磷脂酰胆碱
的生物合成都具有特异性作用，这种对代谢的作用与严格意义上的抗疟
疾作用之间有窄相关性。

2-相反，已证明本发明这些分子对其他细胞系统完全没有作用。
测定了它们对类成淋巴细胞系SAR存活的作用：在导致50％细胞系存
活抑制作用的浓度LV50与对恶性疟原虫的IC50之间没有任何相关
性。根据Tamaru(Brain Res.473,205-226)，将该IC50与抑制胆碱进
入中枢神经系统的突触体所必需的IC50进行了比较。在剂量高出
100-1000倍时才显示出对神经系统的作用。

Ⅴ、体外抗巴贝虫病的活性

使用基于由寄生虫摄入(³H)次黄嘌呤的筛选抗疟疾活性的方法，试
验这些化合物对牛巴贝虫、狗巴贝虫的抗代谢活性。发现在标准测定中
(³H)次黄嘌呤摄入比率与用显微镜研究测定得到的寄生细胞百分数之
间有窄相关性。定量测定了这种代谢活性，并且在下述表中评价这种代
谢活性，在该试验中以低于或等于0.01μM的浓度显示出对摄入(³H)次
黄嘌呤的50％抑制作用(ID50)的这些分子加标注+++。以0.01-
0.1μM浓度显示同样活性时加标注++，最后，浓度低于或等于1μM
时加标注+。

表Ⅰ

化合物

     IC50
   (微摩尔)
治疗指数

    活性/
10毫摩尔巴贝虫
实施例1
    0.01
    50
    ++
实施例2
    0.01
    42
    +
实施例3
    0.003
    15
    ++
实施例4
    0.002
    17
    ++
实施例5
    0.001
    12
    +++
实施例6
    0.003
    15
    ++
实施例7
    0.01
    35
    ++
实施例8
    0.1
    20
    +
实施例9
    0.007
    36
    +++
实施例10
    0.7
    14
    +
实施例11
    1.6
    28
    +
实施例12
    0.001
    11
    ++
实施例13
    0.0005
    6
    +++
实施例14
    0.00004
    14
    +++
实施例15
    0.000003
    12
    +++
实施例16
    0.0009
    8
    +++
实施例17
    0.0006
    7
    +++
实施例18
    0.001
    22
    +++
实施例19
    0.07
    40
    +
实施例20
    0.0003
    17
    +++
实施例21
    0.001
    25
    +++
实施例22
    1
    20
    ++
实施例23
    0.1
    35
    +
实施例24
    0.007
    12
    ++
实施例25
    0.005
    15
    +++
实施例26
    0.04
    45
    ++
实施例27
    0.01
    15
    ++
实施例28
    0.01
    40
    +++
实施例29
    0.005
    12
    ++
实施例30
    0.0003
    55
    +++