取代的6-苄基-4-氧代嘧啶，其制备方法 以及含该化合物的药物组合物 本发明涉及能抑制由人类免疫缺陷病毒(HIV)编码的反转录酶的化合物或其药物可接受的盐，其在预防HIV感染、治疗HIV感染和治疗所产生的艾滋病(AIDS)中是有价值的化合物。还涉及含有该化合物的药物组合物以及使用本发明化合物和其它药剂治疗HIV艾滋病干燥病毒感染的方法。发明背景
称为人类免疫缺陷病毒(HIV)的后病毒是包括免疫系统进行性破坏(获得性免疫缺陷综合征；AIDS)和中枢和末梢神经系统变性的综合症疾病的病原剂。
目前可获得的用于治疗艾滋病地药物分为二类：预防靶细胞感染的药物[核苷反转录酶抑制剂(NRTIs)和非核苷反转录酶抑制剂(NNRTIs)]，和预防从感染病毒产生的HIV-1感染细胞的药物(蛋白酶抑制剂)。用抗后病毒剂的单向疗法已经显示其有限疗效，很可能是因为，例如，下列现象的互相影响：高的病毒负载量和HIV增殖速率，病毒复制的非完全抑制和抗药突变体的出现。为此，为了更有效地治疗艾滋病，已经提出了使用二种或多种药物的复合疗法。HIV复制的长时间有效抑制已经用包括反转录酶和蛋白酶抑制剂的养生法所实现，虽然在停止治疗时viraemia又快速再现。在为获得更好结果的尝试中，现在的研究工作集中在开发新的目标和提高“老”药物的活性。在后者中，NNRTs可能赋予更好的药物动力学轮廓，临床抑制有关突变体的能力和，如果可能的话，将HIV增殖减到最少是正在追求的目标。
本发明的化合物为二氢-烷氧基-苄基-氧代嘧啶(DABOs)，它能有效抑制对准没有生物活化的反转录酶的HIV增殖。发明简述
公开了如本说明书所定义的通式A的新化合物：
这些化合物可用于抑制HIV反转录酶，防治HIV感染，治疗HIV感染和治疗艾滋病，可以是化合物，药物可接受的盐(如果合适的话)，药物组合物配合剂，结合或不结合其它的抗病毒剂、抗感染剂、免疫调节剂、抗生素或疫苗。还公开了治疗艾滋病的方法，防治HIV感染的方法，和治疗HIV感染的方法。发明详述和优选的具体实施方式
本发明涉及下述通式A的化合物，其结合，或其药物可接受的盐，用于抑制HIV反转录酶，防治或治疗HIV感染和治疗由此产生的获得性免疫缺陷综合征(艾滋病)。本发明的化合物包括具有结构式A的那些化合物：
其中：
X为-O,-CH2,-CHK(其中K为-H,-C1-4烷基，-C3-6环烷基)，-S,-NK(其中K为-H,-C1-4烷基，-C3-6环烷基)，-芳基，-芳烷基；
R为-H,-C1-4烷基(含有一个或多个杂原子如O、S、N),-C3-6环烷基(含有一个或多个杂原子如O、S、N)，-芳基，-芳烷基，杂环；
Y为-H,-C1-4烷基，-C3-6环烷基；
Z为-H,-C1-4烷基，-C3-6环烷基；
R1为-H,-C1-4烷基，-卤素，-NO2,-OW(其中W为-H,-CH3,芳基)，-SW(其中W为-H,-CH3，芳基)；
R2为-H,-C1-4烷基，-卤素，-NO2,-OW(其中W为-H,-CH3,芳基)，-SW(其中W为-H,-CH3，芳基)；
R3为-H,-C1-4烷基，-卤素，-NO2,-OW(其中W为-H,-CH3,芳基)，-SW(其中W为-H,-CH3，芳基)；
R4为-H,-C1-4烷基，-卤素，-NO2,-OW(其中W为-H,-CH3,芳基)，-SW(其中W为-H,-CH3，芳基)；
R5为-H,-C1-4烷基，-卤素，-NO2,-OW(其中W为-H,-CH3,芳基)，-SW(其中W为-H,-CH3，芳基)；
-其药物可接受的盐或可溶的衍生物；
-其衍生物的制备方法；
-防治HIV感染的方法，或治疗HIV感染的方法，或治疗艾滋病的方法，包括给哺乳动物服用有效量的所要求的化合物；
-用于抑制HIV反转录酶的药物组合物，含有有效量的所要求的化合物和药物可接受的载体；
-用于防治或治疗HIV感染或治疗艾滋病的药物组合物，含有有效量的所要求的化合物和药物可接受的载体；
本发明的最优选的化合物是表1中的那些化合物。
本发明的化合物具有不对称中心，并以消旋体、外消旋混合物、单独的非对映异构体、或对映异构体的形式出现，所有这些异构体形式都包括在本发明中。
当在本发明的任何构成物或通式A中的任何变化发生多次时，每一变化的定义独立于任何其它变化的定义。而且，取代基和/或变化的结合只在这种结合的结果能产生稳定的化合物的情况下才是可允许的。
除非另有说明，此处所用的“烷基”意思是包括具有特定碳原子数的直链和支链饱和脂肪烃基；此处所用的“卤素”或“卤”是指氟、氯、溴和碘。
除非另有说明，此处所用的“芳基”意思是指任何在每个环中最多为7元环的稳定的单环、二环或三环碳环，其中至少一个环是芳环。这种芳基单元的例子包括苯基、萘基、四氢萘基、联苯基。
除非另有说明，此处所用的术语杂环表示稳定的5-至7-元单环或稳定的8-至11-元双环杂环，其可以是饱和或不饱和的，并由碳原子和选自由N、O和S所组成的组中的一至三个杂原子所组成；其中的氮原子或硫原子可以选择性地被氧化，并且氮原子可以选择性地被季化，并包括其中任何上述定义的杂环稠合到苯环上的任何双环基团。该杂环可以连接到任何杂原子或碳原子上导致产生稳定的结构。
可以形成盐的本发明新化合物的药物可接受的盐(水溶性或油溶性或可分散产物)包括这些化合物的常规无毒盐或季铵盐，其可以，例如，由无机或有机酸或碱形成。
在一种优选的具体实施方式中，本发明的化合物与AZT、D4T、FTC(2′,3′-二脱氧-3′-硫代-5-氟胞嘧啶核苷)；3TC(依匹沃(Epivir),GlaxoWellcome公司)、AZDU(3′-叠氮基-2′,3′-二脱氧尿苷)；141W94(爱瑞那沃(amprenavir),Glaxo Wellcome公司)；Viramune(耐沃平(nevirapine))、Rescriptor(代拉沃定(delavirdine))；或DMP-266(依非沃恩(efavirenz))结合服用或者交替服用。可以用于与本发明公开的化合物结合使用或交替使用的用于HIV治疗的抗病毒药剂的其它例子包括DDI、DDC、代拉沃定、β-LddA、β-L-3′-叠氮基-d5FC、卡伯沃(carbovir)、无环鸟苷、干扰素、斯塔夫定(stavudine)、CS-92(3′-叠氮基-2′,3′-二脱氧-5-甲基-胞嘧啶核苷)、3′-叠氮基-核苷、和β-D-二氧戊环核苷如β-D-二氧戊环基鸟嘌呤(DXG)、β-D-二氧戊环基-2,6-二氨基嘌呤(DAPD)和β-D-二氧戊环基-6-氯嘌呤(ACP)。
优选的蛋白酶抑制剂包括因地那沃(indinavir)([1(1S,2R),5(S)]-2,3,5-三脱氧-N-(2,3-二氢-2-羟基-1H-茚-1-基)-5-[2-[[(1,1-二甲基乙基)氨基]羰基]-4-(3-吡啶基甲基)-l-哌嗪基]-2-苯甲基-D-赤型-戊酰胺硫酸酯,Merck)、耐非那沃(nelfinavir)(Agouron)、瑞特那沃(ritonavir)(Abbor)、和撒奎那沃(saquinavir)(Invirase；Roche)。
可以与本发明化合物结合服用或交替服用以增进药物服用性能的其它化合物的非限定性例子包括阿伯卡沃(abacavir)：(1S,4R)-4-[2-氨基-6-环丙氨基-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯基-1-甲醇琥珀酸酯(1592U89，一类卡伯沃；Glaxo Wellcome)；齐多夫定：AZT,3′-叠氮基-3′-脱氧胸腺嘧啶核苷(Glaxo Wellcome)；BILA1906:N-{1S-[[[3-[2S-[(1,1-二甲基乙基)氨基]羰基]-4R-]-3-吡啶基甲基]硫基]-1-哌啶基}-2R-羟基-1S-(苯甲基)丙基]氨基]羰基]-2-甲基丙基}-2-喹啉酰胺(Bio Mage/Boehringer-Ingelheim)；BILA2185:N-(1,1-二甲基乙基)-1-[2S-[[2-2,6-二甲基苯氧基]-1-氧乙基]氨基]-2R-羟基-4-苯基丁基]-4R-吡啶基硫基)-2-哌啶酰胺(Bio Mege/Boehringer-Ingelheim)；BM+51.0836：三吡咯并异二氢吲哚酮衍生物；BMS186,318：氨基二醇衍生物HIV-1蛋白酶抑制剂(Bristol-Myers-Squibb)；d4API:9-{2,5-二氢-5-(膦酰基甲氧基)-2-呋喃}腺嘌呤(Gilead)；斯塔夫定：d4T,2′,3′-二脱氢-3′-脱氧胸腺嘧啶核苷(Bristol-Myers-Squibb)；依非沃恩：DMP-266,1,4-二氢-2H-3,1-氧氮杂萘-2-酮；HBY097；S-4-异丙基羰基-6-甲氧基-3-(甲硫基甲基)-3,4-二氢喹喔啉-2(1H)-硫酮；HEPT:1-[(2-羟基乙氧基)甲基]-6-(苯硫基)胸腺嘧啶；KNI-272：含(2S,3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酸的三肽；L-697,593；5-乙基-6-甲基-3-(2-苯二酰亚氨基-乙基)吡啶-2(1H)-酮；L-735,524：羟基-氨基戊烷酰胺HIV-1蛋白酶抑制剂(Merck)；L-697,661:3-{[(4,7-二氯-1,3-苯并噁唑-2-基)甲基]氨基}-5-乙基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；L-FDDC:(-)-β-L-5-氟-2′,3′-二脱氧胞嘧啶核苷；L-FDOC:(-)-β-L-5-氟-二氧戊环胞嘧啶；6-苄基-1-乙氧基甲基-5-异丙基尿嘧啶(I-EBU；Triangle/Mitsubishi)；耐沃平：11-环丙基-5,11-二氢-4-甲基-6H-二吡啶并[3,2-b:2′,3′-e]二吖庚因-6-酮(Boehringer-Ingelheim)；PFA：膦酰基甲酸酯(膦甲酸盐；Astra)；PMEA:9-(2-膦酰基甲氧基乙基)腺嘌呤(Gilead)；PMPA:(R)-9-(2-膦酰基甲氧基丙基)腺嘌呤(Gilead)；Ro31-8959：羟基乙基胺衍生物HIV-1蛋白酶抑制剂(Roche)；RPI-3121：肽基蛋白酶抑制剂，1-[(3S)-3-(n-α-苄氧基羰基)-1-天冬酰胺基]-氨基-2-羟基-4-苯基丁酰基]-N-叔丁基-1-脯氨酸酰胺；2720:6-氯-3,3-二甲基-4-异丙烯氧基羰基-3,4-二氢-喹喔啉-2(1H)硫酮；SC-52151：羟基乙基脲电子等排物蛋白酶抑制剂(Searle)；SC-55389A：羟基乙基脲电子等排物蛋白酶抑制剂(Searle)；TIBO R82150:(+)-(5S)-4,5,6,7-四氢-5-甲基-6-(3-甲基-2-丁烯基)咪唑并[4,5,1-jk][1,4]-苯并二吖庚因-2(1H)-硫酮(Janssen)；TIBO 82913:(+)-(5S)-4,5,6,7-四氢-9-氯-5-甲基-6-(3-甲基-2-丁烯基)咪唑并[4,5,1-jk][1,4]-苯并二吖庚因-2(1H)-硫酮(Janssen)；TSAO-m3T:[2′,5′-二-氧-(叔丁基二甲基硅基)-3′-螺旋-5′-(4′-氨基-1′,2′-oxathiole-2′,2′-二氧化物)]-β-D-五呋喃糖基-N3-甲基胸腺嘧啶；U90152:1-[3-[(1-甲基乙基)-氨基]2-吡啶基]-4-[[5-[(甲基磺酰基)-氨基]-1H-吲哚-2基]羰基]哌嗪；UC:N-硫代酰苯胺衍生物(Uniroyal)；UC-781=N-[4-氯-3-(3-甲基-2-丁烯氧基)苯基]-2-甲基-3-呋喃硫代酰胺；UC-82=N-[4-氯-3-(3-甲基-2-丁烯氧基)苯基]-2-甲基-3-噻吩硫代酰胺；VB 11,328：羟基乙基磺胺蛋白酶抑制剂(Vertex)；VX-478：爱瑞那沃，141W94，羟基乙基磺胺蛋白酶抑制剂(Vertex/Glaxo Wellcome)；XM 323：环脲蛋白酶抑制剂(Dupont Merck)，代拉沃定(delaviridine)(Pharmacia Upjohn)，法斯克沃(famciclovir)，甘斯克沃(ganeyelovir)和喷斯克沃(penciclovir)。在另一实施方式中本发明的化合物与一种具有下列结构的LG1350结合用药。芳香基乙酰烷基乙酸甲酯的制备
方案A
在搅拌和氮气氛下将无水吡啶(400毫摩尔，32.5毫升)加入到用冰浴冷却的2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮(麦德鲁姆酸)(165毫摩尔，23.75克)在无水二氯甲烷(50毫升)中的溶液中。将所得溶液在0℃和氮气氛下用粗芳基乙酰氯在无水二氯甲烷(50毫升)中的溶液处理2小时。芳基乙酰氯在使用前通过将合适的芳基乙酸(43.2毫摩尔)与亚硫酰氯(21.3毫升)在氮气氛下回流2小时而制备。然后将该混合物在室温下搅拌2小时，倒入到碎冰中并用2N盐酸(100毫升)处理。分离出有机相并将水溶液用二氯甲烷(25毫升)萃取二次。将有机相与萃取物合并，用盐水洗涤，干燥并蒸发。将固体残余物溶解在无水甲醇(250毫升)中，并将该溶液回流20小时。冷却后，小心加入金属钠(0.16克原子，3.68克)，并将混合物搅拌直至完全溶解。将烷基卤化物(160毫摩尔)滴加到该溶液中，并将所得混合物回流加热4-12小时。冷却后，除去溶剂，将残余物用水(200毫升)处理并用氯仿(3×100毫升)萃取。将有机相用盐水(2×100毫升)洗涤，干燥并蒸发，得到通过硅胶柱纯化(氯仿为洗脱液)的所希望的化合物。
在上述反应中，芳基乙酸(方案“A”)或芳基乙酰氯可以用相应的1-芳基乙酰基咪唑啉(方案“B”)或用芳基乙酰基乙氧基羰基酐代替，同时麦德鲁姆酸可以用乙酰乙酸乙酯、烷基丙二酸乙酯或烷基丙二酸乙酯钾盐代替，以得到高产率的合适的芳基乙酰基烷基乙酸乙酯。X=O的化合物(Ⅰ)的制备(方案A)
将合适的芳基乙酰基烷基乙酸甲酯(10毫摩尔)在甲醇(50毫升)中的溶液加入到搅拌良好的由O-甲基异脲硫酸氢盐(15毫摩尔，2.58克)、氢氧化钙(16毫摩尔，1.18克)和水(50毫升)所组成的悬浮液中。将所得混合物在室温下搅拌72小时，然后浓缩，用0.5N的乙酸调成酸性(pH5)并用乙酸乙酯(3×50毫升)萃取。将有机萃取物合并并用盐水(100毫升)洗涤，干燥，并蒸发至干。将残余物在合适的溶剂中重结晶进行纯化，得到纯的5-烷基-6-苄基-3,4-二氢-2-甲氧基嘧啶-4-酮。然后将该化合物用合适的醇钾(100毫摩尔金属钾在20-30毫升用金属钠新鲜蒸馏的醇中)在氮气氛下回流，直至起始原料在薄层色谱检测中消失。冷却后，将混合物浓缩，用0.5N的乙酸调成酸性(pH5)并用乙酸乙酯(3×50毫升)萃取。将有机萃取物合并并用盐水(100毫升)洗涤，干燥，并蒸发，得到所需要的2-烷氧基-5-烷基-6-苄基-3,4-二氢嘧啶-4-酮衍生物，其用合适的溶剂重结晶或通过柱色谱(硅胶；乙酸乙酯∶氯仿1∶1)纯化。本发明的典型化合物的物理和化学数据列于表1中；细胞毒性和抗HIV-1活性数据列于表2中。X=S的化合物(Ⅰ)的制备
方案B
将合适的芳基乙酰基烷基乙酸乙酯(31.5毫摩尔)连续加入到搅拌的金属钠(0.063克原子)在50毫升纯乙醇(50毫升)和硫脲(43毫摩尔)的溶液中。在搅拌下回流加热5小时。冷却后，在真空中于40-50℃将溶剂蒸干，将残余物溶解在水(200毫升)中，并用0.5N乙酸调为酸性(pH 5)。将所得沉淀(粗2-硫代尿嘧啶衍生物)在减压下过滤，用乙醚洗涤，于80℃真空干燥12小时，然后在合适的溶剂中结晶。
然后按照方法A，将碘甲烷(8毫摩尔，1.13克)加入到含有合适的2-硫代尿嘧啶衍生物(4毫摩尔)和无水N,N-二甲基甲酰胺(2毫升)的悬浮液中，将所得混合物在室温下搅拌直至起始原料在薄层色谱(硅胶，正己烷∶乙酸乙酯∶甲醇12∶3∶1)检测中消失。然后将反应物倒入冷水(100毫升)中并用乙酸乙酯(3×50毫升)萃取。收集有机相，用硫代硫酸钠溶液(100毫升)和盐水(3×50毫升)洗涤，干燥并蒸发，得到粗5-烷基-6-苄基-3,4-二氢-2-甲基硫代嘧啶-4-酮(2)，为通过结晶纯化的固体。
或者也可以按照方法B和C，将碳酸钾(4.2毫摩尔)和合适的烷基卤化物(4.4毫摩尔)加入到含有2-硫代尿嘧啶衍生物(4毫摩尔)和无水N,N-二甲基甲酰胺(2毫升)的悬浮液中。将所得混合物在室温(方法B)或80℃(方法C)下搅拌直至起始原料在薄层色谱(硅胶，正己烷∶乙酸乙酯∶甲醇12∶3∶1)检测中消失。然后将反应物倒入冷水(200毫升)中，用0.5N乙酸调为酸性(pH5)并用乙酸乙酯(3×50毫升)萃取。收集有机相，用硫代硫酸钠溶液(100毫升)和盐水(100毫升)洗涤，干燥并蒸发，得到5-烷基-6-苄基-3,4-二氢-2-甲基硫代嘧啶-4-酮(3)和(4)粗材料，然后通过硅胶柱色谱(洗脱液：正己烷∶乙酸乙酯∶甲醇12∶3∶1)接着通过结晶进行纯化。本发明的典型化合物的物理和化学数据列于表1中；细胞毒性和抗HIV-1活性列于表2中。X=NK的化合物(Ⅰ)的制备
方案C
按照X=S的化合物(Ⅰ)的合成中所描述的步骤，用芳基乙酰基烷基乙酸乙酯和胍[2-氨基-6-苄基嘧啶-4-酮(5)]作为起始原料制备标题化合物。通过将前面所述5-烷基-6-苄基-3,4-二氢-2-甲基硫代嘧啶-4-酮与20-30毫升合适的胺在密封管中于170℃加热24小时合成2-烷基氨基衍生物(6)。一些化合物(6)的物理和化学数据列于表1中；细胞毒性和体外抗HIV-1活性列于表2中。本发明的化合物可用于抑制HIV反转录酶，预防或治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)感染，并治疗结果性病理学状态如艾滋病。治疗艾滋病或预防或治疗HIV感染定义为包括，但不限于，治疗宽范围的HIV感染状态：AIDS、ARC(AIDS相关综合征)，包括有症状的和无症状的，实际的或潜在的HIV感染。例如，本发明化合物可用于治疗被怀疑通过，例如，输血、器官移植、体液交换、咬伤、意外针刺、或在外科手术期间暴露于患者血液而暴露于HIV的HIV感染。
本发明化合物也可用于抗病毒化合物的制备和筛选。例如，本发明化合物可用于隔离酶突变体，是更有效抗病毒化合物的优良筛选工具。另外，本发明化合物可用于通过，例如，竞争抑制来建立或确定其它抗HIV反转录酶病毒的结合位置。因此本发明化合物是用于这些目的而销售的商品。为了抑制HIV反转录酶，预防或治疗HIV感染和治疗AIDS或ARC，本发明化合物可以以含有常规无毒药物可接受载体、辅药和媒介物的剂量单元制剂的形式口服、非肠道服用(包括皮下注射，静脉内注射、肌内注射、胸骨内注射或输入技术)、吸入喷雾、或直肠服用。因此，本发明进一步提供了一种治疗方法和用于治疗HIV感染和艾滋病的药物组合物。该治疗包括给需要这种治疗的患者施用含有药物载体和治疗有效量的本发明化合物的药物组合物。这些药物组合物可以是可口服悬浮剂或片剂；鼻喷雾剂；无菌可注射制剂如水质或油质的悬浮剂或栓剂。
当作为悬浮剂口服时，这些组合物按照药物制备领域中熟知的技术制备，可以含有用于提供体相的微晶纤维素、作为悬浮剂的藻酸或藻酸钠、作为增粘剂的甲基纤维素、和本领域熟知的甜味剂和/或调味剂。作为即释片剂施用时，这些化合物可以含有本领域熟知的微晶纤维素、磷酸二钙、淀粉、硬脂酸镁和乳糖和/或其它赋形剂、粘接剂、膨胀剂、崩解剂、稀释剂和润滑剂。
当通过鼻气溶胶或吸入剂施用时，这些组合物按照药物制备领域中熟知的技术制备，可以使用本领域熟知的苯甲醇或其它合适的防腐剂、用于增强生物可利用率的吸附促进剂、碳氟化合物、和/或其它增溶剂或分散剂制备成在盐水中的溶液。
可注射溶液或悬浮液可以按照已知技术配制，使用合适的无毒的、非肠道可接受的稀释剂或溶剂，如甘露糖醇、1,3-丁二醇、水、林格氏溶液、等渗氯化钠溶液；或合适的分散或润湿和悬浮剂如无菌的淡的不挥发油，包括合成单或二甘油酯；和脂肪酸，包括油酸。
当以栓剂形式直肠施用时，这些组合物可以通过将药剂与合适的非放射性赋形剂如椰子油、合成甘油酯、酯类或聚乙二醇混合而制备，这些赋形剂在常温下为固态，但在直肠腔内为液态和/或可溶解以释放药剂。
本发明化合物可以以1-75毫克/每千克体重的剂量范围给人口服。一种优选的剂量范围是口服1-50毫克/每千克体重。另一种优选的剂量范围是口服5-75毫克/每千克体重。但是应当理解，对任何特定患者该特定剂量水平和服用频率可以改变，并将取决于包括所用特定化合物的活性、化合物作用的新陈代谢稳定性和长度、年龄、体重、健康状况、性别、饮食、服用方式和时间、排泄速率、药物结合、特殊病情的严重程度、以及宿主进行的治疗等的变化因素。
本发明还涉及HIV反转录酶抑制剂化合物与一种或多种可用于治疗艾滋病的药剂的结合。本发明化合物可以与为HIV反转录酶抑制剂的其它化合物结合施用，和/或与为HIV蛋白酶抑制剂的化合物结合施用。当用于与本发明化合物结合治疗时，1至25或50克/天、口服二至五次或更多次的HIV蛋白酶抑制剂剂量水平对治疗或预防上述疾病是有用的。例如，通过每千克体重施用5-25毫克HIV蛋白酶抑制剂，每天1至3次，对HIV感染可进行有效治疗。
但是应当理解，对任何特定患者该特定剂量水平和服用频率可以改变，并将取决于包括所用特定化合物的活性、化合物作用的新陈代谢稳定性和长度、年龄、体重、健康状况、性别、饮食、服用方式和时间、排泄速率、药物结合、特殊病情的严重程度、以及宿主进行的治疗等的变化因素。当用于与本发明化合物结合治疗时，HIV反转录酶抑制剂的剂量与上面所述本发明化合物的剂量相当。应当理解，本发明化合物与抗艾滋病病毒剂结合的范围包括与任何可用于治疗艾滋病的药物组合物的结合。抗病毒检定程序
化合物。化合物以200mM的浓度溶解于DMSO中，然后稀释至培养介质中。
细胞和病毒。MT-4、C8166、H9/ⅢB和CEM细胞在RPMI 1640介质中在5％CO2气氛中于37℃生长，增补10％胎儿腓肠血清(FCS)、100 IU/mL青霉素和100μg/mL链霉素。用MycoTect Kit(Gibco)定期检测细胞培养物的支原体属污染的缺乏。从持续感染的H9/ⅢB细胞的上层清液得到1-型人类免疫缺陷病毒(HIV-1,ⅢB菌株)。HIV-1原料溶液具有4.5×106(CCID50)/ml的50％细胞培养感染剂量的滴定度。
HIV滴定。HIV的滴定在C8166细胞中通过标准有限稀释方法(稀释1∶2，每个稀释物四个复制眼)在96眼的平皿中进行。感染病毒滴定度通过孵化4天后的细胞病变的光学显微镜刻痕测定，病毒滴定度以CCID50/mL表示。
抗HIV检定。化合物在实际感染细胞中抗HIV-1和HIV-2增殖的活性分别基于MT-4和C8166细胞中病毒诱导的细胞病变的抑制。简单地说，将50微升含有1×104个细胞的培养介质加入到平底微滴定盘的含有50微升带有或不带有各种浓度试验化合物的培养介质的每个眼中。然后加入20微升含有100 CCID50的HIV悬浮液。在于37℃孵化4天后，通过溴化3-(4,5-二甲基噻唑-1-基)-2,5-二苯基四唑鎓(MTT)方法测定有活力的细胞数目。在测定其抗病毒活性的同时评价化合物的细胞毒性。它基于假感染细胞的生存能力，通过MTT方法监测。
RT检定。该检定按如下进行。简单地说，在含有：50mMTrisHCl(pH 7.8),80mM KCl,6mM MgCl2,1mM DTT,0.1mg/mL BSA,0.3 OD260单位/mL模板：引物[聚(rC)-低聚(dG)12-18]和10μM[3H]dGTP(1 Ci/mmol)的50微升体积中，检定纯rRT的RNA-依赖的聚合酶相关的活性。在于37℃孵化30分钟后，将样品点在玻璃纤维滤器(WhatmanGF/A)上，并测定酸不溶解放射性。实施例2-环戊基硫基-6-(2,6-二氟苯基甲基)-3,4-二氢嘧啶-4-(3H)-酮(MC867)
将由6-(2,6-二氟苯基甲基)-1,2,3,4-四氢-2-硫基嘧啶-4-(3H)-酮(0.16克，0.65mmol，按方案B制备)、环戊基溴(0.11克，0.08毫升，0.71mmol)和碳酸钾(0.09克，0.65mmol)在1毫升无水DMF中所组成的混合物在室温下搅拌24小时。用冷水(200毫升)处理后，将该溶液用乙酸乙酯(3×50毫升)萃取。收集有机相，用盐水(3×50毫升)洗涤，干燥并蒸发，得到粗MC867，将其用色谱法在硅胶柱上纯化(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯/甲醇12/3/1)。
收率(％)：45；熔点(℃)：168-169；重结晶溶剂：环己烷；分子式(分子量)：C16H16F2N2OS(322.37)。2-环戊基硫基-6-(2,6-二氟苯基甲基)-3,4-二氢-5-甲基嘧啶-4-(3H)-酮(MC922)
按照上述步骤从6-(2,6-二氟苯基甲基)-5-甲基-1,2,3,4-四氢-2-硫基嘧啶-4-(3H)-酮作为起始原料合成MC922(参见方案B)。
收率(％)：54；熔点(℃)：192-193；重结晶溶剂：环己烷；分子式(分子量)：C17H18F2N2OS(336.40)。2-环戊基硫基-6-[1-(2,-二氟苯基)乙基]-3,4-二氢嘧啶-4-(3H)-酮(MC1008)
按照上述步骤从6-[1-(2,6-二氟苯基)乙基]-1,2,3,4-四氢-2-硫基嘧啶-4-(3H)-酮作为起始原料合成MC1008(参见方案B)。
收率(％)：54；熔点(℃)：165.5-166.5；重结晶溶剂：环己烷；分子式(分子量)：C17H18F2N2OS(336.40)。2-环戊基硫基-6-[1-(2,6-二氟苯基)乙基]-3,4-二氢-5-甲基嘧啶-4-(3H)-酮(MC1047)
按照上述步骤从6-[1-(2,6-二氟苯基)乙基]-5-甲基-1,2,3,4-四氢-2-硫基嘧啶-4-(3H)-酮作为起始原料合成MC1047(参见方案B)。
收率(％)：60；熔点(℃)：196-197；重结晶溶剂：环己烷；分子式(分子量)：C18H20F2N2OS(350.43)。6-(2,6-二氟苯基甲基)-3,4-二氢-2-(甲硫基甲基)硫基嘧啶-4-(3H)-酮(MC1161)
按照上述步骤从6-(2,6-二氟苯基甲基)-1,2,3,4-四氢-2-硫基嘧啶-4-(3H)-酮(参见方案B)和氯甲硫基甲烷作为起始原料合成MC1161。
收率(％)：72；熔点(℃)：159-160；重结晶溶剂：苯/环己烷；分子式(分子量)：C13H12F2N2OS2(314.37)。6-(2,6-二氟苯基甲基)-3,4-二氢-5-甲基-2-(甲硫基甲基)硫基嘧啶-4-(3H)-酮(MC1162)
按照上述步骤从6-(2,6-二氟苯基甲基)-5-甲基-1,2,3,4-四氢-2-硫基嘧啶-4-(3H)-酮(参见方案B)和氯甲硫基甲烷作为起始原料合成MC1162 。
收率(％)：70；熔点(℃)：183-184；重结晶溶剂：苯/环己烷；分子式(分子量)：C14H14F2N2OS2(328.39)。6-(2,6-二氟苯基甲基)-3,4-二氢-5-(1-甲基乙基)-2-(甲硫基甲基)硫基嘧啶-4-(3H)-酮(MC1145)
按照上述步骤从6-(2,6-二氟苯基甲基)-5-(1-甲基乙基)-1,2,3,4-四氢-2-硫基嘧啶-4-(3H)-酮(参见方案B)和氯甲硫基甲烷作为起始原料合成MC1145。
收率(％)：62；熔点(℃)：158.5-160；重结晶溶剂：环己烷；分子式(分子量)：C16H18F2N2OS2(356.45)。2-环戊基胺基-6-(2,6-二氟苯基甲基)-3,4-二氢嘧啶-4-(3H)-酮(MC1022)
在搅拌下将环戊胺(10毫升)与6-(2,6-二氟苯基甲基)-3,4-二氢-2-甲硫基嘧啶-4-(3H)-酮(0.30克，1.12mmol，按方案B或C制备)在密封管中于160℃(加热10小时。冷却后，将混合物用水(200毫升)稀释并用乙酸乙酯(3×50毫升)萃取。收集有机相，用盐水(3×50毫升)洗涤，干燥并蒸发，得到粗MC1022，将其用色谱法在硅胶柱上纯化(洗脱液：乙酸乙酯/氯仿1/1)。
收率(％)：74；熔点(℃)：-(油状)；分子式(分子量)：C16H17F2N3O(305.33)。2-环戊基胺基-6-(2,6-二氟苯基甲基)-3、4-二氢-5-甲基嘧啶-4-(3H)-酮(MC1050)
按照上述步骤从6-(2,6-二氟苯基甲基)-3,4-二氢-5-甲基-2-甲硫基嘧啶-4-(3H)-酮作为起始原料合成MC1050(参见方案B或C)。
收率(％)：60；熔点(℃)：115-117；重结晶溶剂：正己烷/环己烷；分子式(分子量)：C17H19F2N3O(319.35)。2-环戊基胺基-6-[1-(2,6-二氟苯基)乙基]-3,4-二氢嘧啶-4-(3H)-酮(MC1048)
按照上述步骤从6-[1-(2,6-二氟苯基)乙基]-3,4-二氢-2-甲硫基嘧啶-4-(3H)-酮作为起始原料合成MC1048(参见方案B或C)。
收率(％)：48；熔点(℃)：-(油状)；分子式(分子量)：C17H19F2N3O(319.35)。2-环戊基胺基-6-[1-(2,6-二氟苯基)乙基]-3,4-二氢-5-甲基嘧啶-4-(3H)-酮(MC1129)
按照上述步骤从6-[1-(2,6-二氟苯基)乙基]-3,4-二氢-5-甲基-2-甲硫基嘧啶-4-(3H)-酮作为起始原料合成MC1129(参见方案B或C)。
收率(％)：38；熔点(℃)：-(油状)；分子式(分子量)：C18H21F2N3O(333.38)。6-(2,6-二氟苯基甲基)-3,4-二氢-2-(4-硫代吗啉-1-基)嘧啶-4-(3H)-酮(MC1193)
按照上述步骤从硫代吗啉和6-(2,6-二氟苯基甲基)-3,4-二氢-2-甲硫基嘧啶-4-(3H)-酮作为起始原料合成MC1193(参见方案B或C)。
收率(％)：78；熔点(℃)：233-234；重结晶溶剂：乙腈；分子式(分子量)：C15H15F2N3OS(323.36)。6-(2,6-二氟苯基甲基)-3,4-二氢-2-N,N-二甲基胺基嘧啶-4-(3H)-酮(MC1182)
向金属钠(0.14克，6.3毫克原子)在纯乙醇(50毫升)中的搅拌的溶液中连续加入1,1-二甲基胍硫酸盐(1.17克，4.3mmol)和4-(2,6-二氟苯基)乙酰基乙酸乙酯(0.76克，3.15mmol)。在搅拌下将该混合物回流加热8小时。冷却后，在真空中于40-50℃将溶剂蒸干，将残余物溶解在水(200毫升)中，并用0.5N乙酸调为酸性(pH5)。将所得沉淀(粗同种溶细胞素衍生物)在减压下过滤，用乙醚洗涤，于80℃真空干燥12小时，然后在苯/环己烷中结晶(参见方案C，从4-(2,6-二氟苯基)乙酰基乙酸乙酯开始并用1,1-二甲基胍硫酸盐代替胍盐酸化物)。
收率(％)：88；熔点(℃)：210-211；重结晶溶剂：苯/环己烷；分子式(分子量)：C13H13F2N3O(265.26)。
表1.MC化合物的物理和化学数据化合物 X Y Z R R1 R2 R3 R4 R5 熔点,℃ 重结晶溶剂 产率％ 分子式MC507 O H H 2,5-二甲基-环己基 H H H H H 130-132 石油醚/乙醚 22 C19H24N2O2MC508 O H H 4,5-二甲基-环己基 H H H H H 132-134 石油醚/乙醚 28 C19H24N2O2MC512 O H H 3,5-二甲基-环己基 H H H H H 178-181 石油醚/乙醚 12 C19H24N2O2MC531 O Me H 2,5-二甲基-环己基 H H H H H 196-198 石油醚/乙醚 18 C20H26N2O2MC1114 O H H 仲丁基 F H H H F 87-88 石油醚/乙醚 28 C15H16F2N2O2MC1103 O H H 环戊基 F H H H F 183.5-184.5 苯 52 C16H16F2N2O2MC843 S H H 苄氧甲基 H H H H H 181-183 环己烷/苯 38 C19H18N2O2SMC796 S H Ph 仲丁基 H H H H H 157-158 正己烷/环己烷 78 C21H22N2OSMC890 S H Me 异丙基 H H H H H 118-119 正己烷 88 C15H18N2OSMC892 S H Me 环戊基 H H H H H 95-96 正己烷 65 C17H20N2OSMC898 S H Me 环己基 H H H H H 142-143 正己烷 59 C18H22N2OSMC899 S H Et 异丙基 H H H H H 144-145 环己烷 85 C16H20N2OSMC900 S H Et 环戊基 H H H H H 168-169 环己烷 69 C18H22N2OSMC903 S H Et 环己基 H H H H H 175.5-176.5 环己烷 60 C19H24N2OSMC806 S H H 仲丁基 Me H H H H 118-119 正己烷/环己烷 67 C16H20N2OSMC842 S H H 环戊基 Me H H H H 142-144 环己烷 61 C17H20N2OSMC809 S H H 仲丁基 H H Me H H 107.5-108.5 正己烷 56 C16H20N2OSMC817 S H H 仲丁基 NO2 H H H H 148.0-148.5 环己烷/苯 68 C15H17N3O3SMC897 S H H 仲丁基 H NO2 H H H 127-128 环己烷/苯 54 C15H17N3O3SMC863 S H H 仲丁基 H H NO2 H H 128-130 石油醚/乙醚 100 C15H17N3O3SMC854 S H H 仲丁基 Cl H H H H 120-121 正己烷/环己烷 58 C15H17N3O3SMC857 S H H 仲丁基 H Cl H H H 98-99 正己烷 92 C15H17N3O3SMC859 S H H 仲丁基 H H Cl H H 125-126 环己烷 74 C15H17ClN2OSMC880 S H H 仲丁基 F H H H H 106-107 正己烷/环己烷 68 C15H17ClN2OSMC884 S H H 仲丁基 H F H H H 96-97 环己烷 67 C15H17FN2OSMC889 S H H 仲丁基 H H F H H 98-99 正己烷 94 C15H17FN2OSMC825 S H H 仲丁基 NH2 H H H H 143-144 环己烷/苯 74 C15H19N3OSMC960 S H H 仲丁基 H H NH2 H H 128-130 环己烷 77 C15H19N3OSMC868 S H H 仲丁基 CF3 H H H H 125-126 环己烷 89 C16H17F3N2OSMC959 S H H 仲丁基 H H CF3 H H 144-145 环己烷 75 C16H17F3N2OSMC952 S H H 仲丁基 OMe H H H H 123-124 环己烷 69 C16H20N2O2S表1(续)化合物 X Y Z R R1 R2 R3 R4 R5 熔点，℃ 重结晶溶剂 产率％ 分子式MC957 S H H 仲丁基 H OMe H H H 78-80 正己烷/环己烷 71 C16H20N2O2SMC964 S H H 仲丁基 H H OMe H H 112-113 环己烷 63 C16H20N2O2SMC1041 S H H 仲丁基 H F H H H 122-123 环己烷 68 C15H16F2N2OSMC1042 S H H 仲丁基 H Me H H H 119-120 正己烷 72 C17H22N2OSMC877 S H H Me Cl H H H Cl 217-238 苯 98 C12H10Cl2N2OSMC878 S H H 异丙基 Cl H H H Cl 230-231 苯 81 C14H14Cl2N2OSMC886 S H H 正丁基 Cl H H H Cl 153-154 环己烷 62 C15H16Cl2N2OSMC885 S H H 异丁基 Cl H H H Cl 1435-144.5 环己烷 56 C15H16Cl2N2OSMC815 S H H 仲丁基 Cl H H H Cl 183-184 环己烷/苯 55 C15H16Cl2N2OSMC888 S H H 环戊基 Cl H H H Cl 185-186 环己烷 54 C16H16Cl2N2OSMC891 S H H 环己基 Cl H H H Cl 200-201 环己烷/苯 49 C17H18Cl2N2OSMC871 S H H Me F H H H F 197-198 苯 95 C12H10F2N2OSMC860 S H H 异丙基 F H H H F 174-175 环己烷 74 C14H14F2N2OSMC872 S H H 正丁基 F H H H F 126-126 环己烷 46 C15H16F2N2OSMC866 S H H 异丁基 F H H H F 136-137 环己烷 49 C15H16F2N2OSMC848 S H H 仲丁基 F H H H F 149-150 正己烷/环己烷 48 C15H18F2N2OSMC867 S H H 环戊基 F H H H F 168-169 环己烷 45 C16H16FN2OSMC870 S H H 环己基 F H H H F 164-165 环己烷 40 C17H18F2N2OSMC1001 S H Me 异丙基 Cl H H H Cl 196-196.5 环己烷/苯 52 C15H16Cl2N2OSMC996 S H Me 环戊基 Cl H H H Cl 18l-182 环己烷 45 C17H18Cl2N2OSMC1016 S H Me 环己基 Cl H H H Cl 2l1-212 环己烷/苯 42 C18H20Cl2N2OSMC1000 S H Et 异丙基 Cl H H H Cl 166-168 乙醚 54 C16H18Cl2N2OSMC1002 S H Et 环戊基 Cl H H H Cl 168-169 乙醚 40 C18H20Cl2N2OSMC1003 S H Et 环己基 Cl H H H Cl 198-199 环己烷 41 C19H22Cl2N2OSMC1007 S H Me 异丙基 F H H H F 155-156 环己烷 53 C15H16F2N2OSMC1044 S H Me 异丁基 F H H H F 159-160 环己烷 49 C16H18F2N2OSMC1045 S H Me 正丁基 F H H H F 149-150 环己烷 58 C16H18F2N2OSMC1110 S H Me 仲丁基 F H H H F 133-134 正己烷 75 C16H18F2N2OSMC1008 S H Me 环戊基 F H H H F 165.5-166.5 环己烷 60 C17H18F2N2OSMC1013 S H Me 环己基 F H H H F 206-207 苯 44 C18H20F2N2OSMC1005 S H Et 异丙基 F H H H F 149-150 环己烷 40 C16H18F2N2OSMC1006 S H Et 环戊基 F H H H F 141-143 环己烷 45 C18H20F2N2OSMC1014 S H Et 环己基 F H H H F 154-155 环己烷 51 C19H22N2OSMC971 S H Me 异丙基 CH=CH-CH-CH H H H 161-162 正己烷/环己烷 58 C19H20N2OSMC972 S H Me 环戊基 CH=CH-CH-CH H H H 140-141 正己烷/环己烷 49 C21H22N2OSMC974 S H Me 环己基 CH=CH-CH-CH H H H 177-178 正己烷 45 C22H24N2OSMC969 S H Et 异丙基 CH=CH-CH-CH H H H 163-164 环己烷 54 C20H22N2OSMC973 S H Et 环戊基 CH=CH-CH-CH H H H 油 - 48 C22H24N2OSMC975 S H Et 环己基 CH=CH-CH-CH H H H 126-127 正己烷 4l C23H26N2OSMC844 S Me H 仲丁基 Me H H H H 177-178 环己烷 55 C17R22N2OSMC845 S Me H 仲丁基 H H Me H H 127-128 正己烷 61 C17H22N2OSMC925 S Me H 仲丁基 H NO2 H H H 163-164 环己烷/苯 88 C16H19N3O3SMC924 S Me H 仲丁基 H H NO2 H H 178-180 环己烷/苯 100 C16H19N3O3SMC909 S Me H 仲丁基 Cl H H H H 170-171 环己烷 68 C16H19ClN2OS表1(续)化合物 X Y Z R R1 R2 R3 R4 R5 熔点，℃ 重结晶溶剂 产率％ 分子式MC910 S Me H 仲丁基 H Cl H H H 145-146 环己烷 75 C16H19ClN2OSMC911 S Me H 仲丁基 H H Cl H H 163-165 环己烷 79 C16H19ClN2OSMC913 S Me H 仲丁基 F H H H H 120.5-121.5环己烷 65 C16H19FN2OSMC918 S Me H 仲丁基 H F F H H 146-147 环己烷 72 C16H19FN2OSMC919 S Me H 仲丁基 H H H H H 154-155 环己烷 69 C16H19FN2OSMC912 S Me H Me Cl H H H Cl 206-207 苯 93 C13H12Cl2N2OSMC914 S Me H 异丙基 Cl H H H Cl 241-242 环己烷/苯 78 C15H16C2N2OSMC920 S Me H 正丁基 Cl H H H Cl 179-180 环己烷 52 C16H18Cl2N2OSMC916 S Me H 异丁基 Cl H H H Cl 208-209 环己烷 63 C16H18Cl2N2OSMC850 S Me H 仲丁基 Cl H H H Cl 204-205 环己烷 53 C16H18Cl2N2OSMC915 S Me H 环戊基 Cl H H H Cl 252-253 环己烷/苯 49 C17H18Cl2N2OSMC917 S Me H 环己基 Cl H H H Cl 237-238 环己烷 48 C18H20Cl2N2OSMC869 S Me H Me F H H H F 218.5-219.5苯 92 C13H12F2N2OSMC881 S Me H 异丙基 F H H H F 164-165 环己烷 76 C15H16F2N2OSMC905 S Me H 正丁基 F H H H F 178-179 环己烷 65 C16H18F2N2OSMC921 S Me H 异丁基 F H H H F 161-162 环己烷 59 C16H18F2N2OSMC849 S Me H 仲丁基 F H H H F 128-129 正己烷 49 C16H18F2N2OSMC922 S Me H 环戊基 F H H H F 192-193 环己烷 54 C17H18F2N2OSMC923 S Me H 环己基 F H H H F 191-192 环己烷 49 C13H20F2N2OSMC1060 S Me Me Me F H H H F 202-203 环己烷/苯 49 C14H14F2N2OSMC1109 S Me Me 仲丁基 F H H H F 135-136 环己烷 55 C17H20F2N2OSMC1047 S Me Me 环戊基 F H H H F 196-197 环己烷 60 C18H20F2N2OSMC798 S Et H 仲丁基 H H H H H 140-141 正己烷 47 C17H22N2OSMC1037 S Et H 异丙基 F H H H F 174-175 苯 78 C16H18F2N2OSMC1038 S Et H 仲丁基 F H H H F 150-151 正己烷/环己烷 62 C17H20F2N2OSMC804 S Et H 仲丁基 CH=CH-CH=CH H H H 198.5-199.5环己烷 42 C21H24N2OSMC1039 S 异丙基 H 异丙基 F H H H F 167-168 正己烷 76 C17H20F2N2OSMC852 S 烯丙基 H 仲丁基 H H H H H 127.5-128.5环己烷 68 C13H22F2N2OSMC856 S 正丙基 H 仲丁基 H H H H H 108-109 正己烷 42 C18H24N2OSMC834 S 正丁基 H 仲丁基 H H H H H 油 - 32 C19H26N2OSMC1119 NH H H 乙基 F H H H F 138-140 正己烷/环己烷 50 C13H13F2N3OMC1078 NH H H 正丙基 F H H H F 136-137 环己烷 49 C14H15F2N3OMC979 NH H H 异丙基 F H H H F 150-151 乙醚 58 C14H15F2N3OMC980 NH H H 环丙基 F H H H F 183-184 环己烷/苯 68 C14H13F2N3OMC1077 NH H H 正丁基 F H H H F 130-131 正己烷 60 C15H17F2N3OMC945 NH H H 仲丁基 F H H H F 140-141 乙醚 80 C15H17F2N3OMC1043 NH H H 甲氧基乙基F H H H F 120-121 乙腈 78 C14H15F2N3O2MC1022 NH H H 环戊基 F H H H F 油 - 74 C16H17F2N3OMC1049 NH H H 环己基 F H H H F 143-144 乙醚 45 C17H19F2N3OMC1048 NH H Me 环戊基 F H H H F 油 - 48 C17H14F2N3OMC1118 NH Me H 异丙基 F H H H F 165-166 正己烷 53 C15H17F2N3OMC1130 NH Me H 仲丁基 F H H H F 油 - 56 C16H19F2N3OMC1050 NH Me H 环戊基 F H H H F 115-117 正己烷/环己烷 60 C17H19F2N3OMC1105 NH Me H 苄基 F H H H F 182-183 环己烷/苯 82 C18H17F2N3O表1(续)化合物 X Y Z R R1 R2 R3 R4 R5 熔点，℃ 重结晶溶剂 产率％ 分子式MC1129 NH Me Me 环戊基 F H H H F 油 - 38 C16H21F3N3OMC1167 NH H H Me F H H H F 202-203 乙腈 39 C12H14F2N3OMC1168 NH Me H Me F H H H F 210-211 乙腈 48 C13H13F2N3OMC1186 NH Me H 正丙基 F H H H F 156-157 乙腈 62 C15H17F2N3OMC1185 NH Me H 正丁基 F H H H F 192-193 乙腈 68 C16H19F2N3OMC1178 NH H H Me F H H H F 145-146 乙腈 34 C13H13F2N3OMC1190 NH H Me 正丙基 F H H H F 油 - 45 C15H17F2N3OMC1191 NH H Me 异丙基 F H H H F 油 - 54 C15H17F2N3OMC1189 NH H Me 正丁基 F H H H F 油 - 55 C16H19F2N3OMC1192 NH H Me 仲丁基 F H H H F 油 - 59 C16H19F2N3OMC1180 NH H Me 环己基 F H H H F 油 - 62 C18H21F2N3OMC1170 NH Me Me Me F H H H F 193-194 环己烷/苯 34 C14H15F2N3OMC1187 NH Me Me 正丁基 F H H H F 油 - 49 C17H21F2N3OMC1181 NH Me Me 环己基 F H H H F 油 - 54 C19H23F2N3OMC1182 N H H Me2 F H H H F 210-211 环己烷/苯 88 C13H13F2N3OMC1183 N H H Me-哌嗪基 F H H H F 195-196 乙腈 84 C16H18F2N4OMC1188 N H H 吗啉 F H H H F 215-216 乙腈 75 C15H15F2N3O2MC1193 N H H 硫代吗啉 F H H H F 233-234 乙腈 78 C15H15F2N3OSMC1194 N H H 哌啶基 F H H H F 209-210 乙腈 68 C16H17F2N3OMC1196 N H H 吡咯 F H H H F 233-234 乙腈 52 C15H15F2N3OMC1202 N H H Et2 F H H H F 159-160 乙腈 43 C15H17F2N3OMC1204 N H H (正丙基)2 F H H H F 111-112 正己烷 32 C17H21F2N3OMC1195 N Me H Me2 F H H H F 237-238 乙腈 80 C14H15F2N3OMC1203 N Me H Me-哌嗪 F H H H F 235-236 乙腈 62 C17H20F2N4OMC1205 N Me H 吗啉 F H H H F 244-245 乙腈 65 C16H17F2N3O2MC1206 N Me H 硫代吗啉 F H H H F 255-256 乙腈 54 C16H17F2N3OSMC1137 S Me Me 异丙基 F H H H F 177-178 正己烷/环己烷 45 C16H18F2N2OSMC1175 S Me Me 正丁基 F H H H F 122-123 正己烷 51 C17H20F2N2OSMC1153 S Me Me 异丁基 F H H H F 152-153 环己烷 58 C17H20F2N2OSMC1174 S Me Me 环己基 F H H H F 208-209 正己烷/环己烷 48 C19H22F2N2OSMC1161 S H H MeSMe F H H H F 159-160 环己烷/苯 72 C13H12F2N2OS2MC1162 S Me H MeSMe F H H H F 183-184 环己烷/苯 70 C14H14F2N2OS2MC1157 S Et H MeSMe F H H H F 153-154 环己烷 69 C15H16F2N2OS2MC1145 S 异丙基H MeSMe F H H H F 158.5-160 环己烷 62 C16H18F2N2OS2MC1140 S H H MeSMe H H H H H 117.5-118 正己烷 64 C13H14N2OS2
*所有的化合物都分析C、H、N、S，并在需要时分析Cl和F；分析结果在理论值的±0.4％范围内。
表2．MC化合物的细胞毒性和抗HIV-1活性化合物 X Y Z R R1 R2 R3 R4 R5 [μM] SId
CC50b EC50cMC507 O H H 2,5-二甲基-环己基 H H H H H 143 3.5 40MC508 O H H 4,5-二甲基-环己基 H H H H H 58 6.4 9MC512 O H H 3,5-二甲基-环己基 H H H H H ＞200 30 ＞6.7MC531 O Me H 2,5-二甲基-环己基 H H H H H 138 3.5 39MC1114 O H H 仲丁基 F H H H F 130 25 52MC1103 O H H 环戊基 F H H H F ＞200 20 ＞10MC843 S H H 苯甲酰氧甲基 H H H H H ＞200 45 ＞4MC796 S H Ph 仲丁基 H H H H H 61 ＞61 -MC890 S H Me 异丙基 H H H H H ＞200 0.9 ＞222MC892 S H Me 环戊基 H H H H H 159 0.6 333MC898 S H Me 环己基 H H H H H 149 0.6 248MC899 S H Et 异丙基 H H H H H 200 0.8 250MC900 S H Et 环戊基 H H H H H ＞200 1.0 ＞200MC903 S H Et 环己基 H H H H H ＞200 1.3 ＞154MC806 S H H 仲丁基 Me H H H H ＞200 1.8 ＞111MC842 S H H 环戊基 Me H H H H ＞200 3.4 ＞59MC809 S H H 仲丁基 H H Me H H 200 0.6 333.3MC817 S H H 仲丁基 NO2 H H H H ＞200 0.25 ＞800MC897 S H H 仲丁基 H NO2 H H H 157 0.40 392MC863 S H H 仲丁基 H H NO2 H H 151 1.5 101MC854 S H H 仲丁基 Cl H H H H 200 1 200MC857 S H H 仲丁基 H Cl H H H 116 2 58MC859 S H H 仲丁基 H H C1 H H 120 5 24MC880 S H H 仲丁基 F H H H H 200 0.26 769MC884 S H H 仲丁基 H F H H H ＞200 0.7 ＞286MC889 S H H 仲丁基 H H F H H ＞200 8.7 23MC825 S H H 仲丁基 NH2 H H H H ＞200 21.2 ＞9MC960 S H H 仲丁基 H H NH2 H H ＞200 23 ＞8表2(续)
a化合物 X Y Z R R1 R2 R3 R4 R5 [μM] SId
CC50b EC50cMC868 S H H 仲丁基 CF3 H H H H ＞200 32 6.2MC959 S H H 仲丁基 H H CF3 H H 200 25 8MC952 S H H 仲丁基 OMe H H H H ＞200 1.96 ＞208MC957 S H H 仲丁基 H OMe H H H ＞200 1.2 ＞166MC964 S H H 仲丁基 H H OMe H H 147 14 10.5MC1041 S H H 仲丁基 H F H F H ＞200 1.4 ＞143MC1042 S H H 仲丁基 H Me H Me H 133 0.6 222MC877 S H H Me Cl H H H Cl ＞200 3.2 ＞62MC878 S H H 异丙基 Cl H H H Cl ＞200 1.9 ＞105MC886 S H H 正丁基 Cl H H H Cl ＞200 0.44 ＞454MC885 S H H 异丁基 Cl H H H Cl ＞200 0.45 ＞444MC815 S H H 仲丁基 Cl H H H Cl ＞200 0.14 ＞1,428MC888 S H H 环戊基 Cl H H H Cl ＞200 0.4 ＞500MC891 S H H 环己基 Cl H H H Cl ＞200 0.6 ＞333MC871 S H H Me F H H H F 200 0.81 247MC860 S H H 异丙基 F H H H F ＞200 0.2 ＞1,000MC872 S H H 正丁基 F H H H F 162 0.18 900MC866 S H H 异丁基 F H H H F 182 0.14 1,300MC848 S H H 仲丁基 F H H H F 200 0.04 5,000MC867 S H H 环戊基 F H H H F ＞200 0.08 ＞2,500MC870 S H H 环己基 F H H H F 200 0.08 2,500MC1001 S H Me 异丙基 Cl H H H Cl 117 1.2 97.5MC996 S H Me 环戊基 Cl H H H Cl 78.3 1.0 78.3MCl016 S H Me 环己基 Cl H H H Cl ＞200 2.9 ＞69MC1000 S H Et 异丙基 Cl H H H Cl ＞200 0.4 ＞500MC1002 S H Et 环戊基 Cl H H H Cl 23.4 1.0 234MC1003 S H Et 环己基 Cl H H H Cl ＞200 3.6 ＞55.5MC1007 S H Me 异丙基 F H H H F 167 0.05 3,340MC1044 S H Me 异丁基 F H H H F ＞200 0.05 ＞4,000MC1045 S H Me 正丁基 F H H H F ＞200 0.07 2.857MC1110 S H Me 仲丁基 F H H H F ＞200 0.03 ＞6,666MC1008 S H Me 环戊基 F H H H F ＞200 0.03 ＞6,666MC1013 S H Me 环己基 F H H H F ＞200 0.16 ＞1,250MC1005 S H Et 异丙基 F H H H F 70 0.08 875MC1006 S H Et 环戊基 F H H H F 200 0.15 1,333表2(续)a化合物 X Y Z R R1 R2 R3 R4 R5 [μM] SId
CC50b EC50cMC1014 S H Et 环己基 F H H H F 130 0.05 2,600MC971 S H Me 异丙基 CH=CH-CH-CH H H H 119 1.1 108MC972 S H Me 环戊基 CH=CH-CH-CH H H H 93 0.5 186MC974 S H Me 环己基 CH=CH-CH-CH H H H 45 0.14 321.4MC969 S H Et 异丙基 CH=CH-CH-CH H H H 50 1.5 33.3MC973 S H Et 环戊基 CH=CH-CH-CH H H H 51 3.0 17MC975 S H Et 环己基 CH=CH-CH-CH H H H 16.9 0.18 94MC844 S Me H 仲丁基 Me H H H H ＞200 1.7 ＞118MC845 S Me H 仲丁基 H H Me H H 26 0.8 32MC925 S Me H 仲丁基 H NO2 H H H ＞200 0.35 ＞571MC924 S Me H 仲丁基 H H NO2 H H ＞200 2 ＞100MC909 S Me H 仲丁基 Cl H H H H ＞200 0.27 ＞741MC910 S Me H 仲丁基 H Cl H H H ＞200 0.96 ＞208MC911 S Me H 仲丁基 H H Cl H H ＞200 9.5 20MC913 S Me H 仲丁基 F H H H H 140 0.41 341MC918 S Me H 仲丁基 H F H H H ＞200 1.2 ＞166MC919 S Me H 仲丁基 H H F H H 105 11 9.5MC912 S Me H Me Cl H H H Cl ＞200 3.2 ＞62MC914 S Me H 异丙基 Cl H H H Cl ＞200 1.3 ＞154MC920 S Me H 正丁基 Cl H H H Cl ＞200 1.17 ＞171MC916 S Me H 异丁基 Cl H H H Cl ＞200 1.2 ＞166MC850 S Me H 仲丁基 Cl H H H Cl ＞200 0.05 ＞4,000MC915 S Me H 环戊基 Cl H H H Cl ＞200 1.8 ＞111MC917 S Me H 环己基 Cl H H H Cl ＞200 22 ＞9MC869 S Me H Me F H H H F 200 0.19 1,053MC881 S Me H 异丙基 F H H H F ＞200 0.05 ＞4,000MC905 S Me H 正丁基 F H H H F ＞200 0.08 ＞2,500MC921 S Me H 异丁基 F H H H F 64 0.1 640MC849 S Me H 仲丁基 F H H H F 80 0.001 8,000MC922 S Me H 环戊基 F H H H F ＞200 0.08 ＞2,500MC923 S Me H 环己基 F H H H F ＞200 0.09 ＞2,222MC1060 S Me Me Me F H H H F ＞200 0.04 ＞5,000MC1109 S Me Me 仲丁基 F H H H F 200 0.03 6,666MC1047 S Me Me 环戊基 F H H H F ＞200 0.009 ＞22,222MC798 S Et H 仲丁基 H H H H H ＞200 1.0 ＞200表2(续)a化合物 X Y Z R R1 R2 R3 R4 R5 [μM] SId
CC50b EC50cMC1037 S Et H 异丙基 F H H H F 65 0.2 326MC1038 S Et H 仲丁基 F H H H F ＞200 0.1 ＞2,000MC804 S Et H 仲丁基 CH=CH-CH=CH H H H ＞200 5.3 ＞34MC1039 S 异丙基 H 异丙基 F H H H F ＞200 0.4 ＞500MC852 S 烯丙基 H 仲丁基 H H H H H ＞200 3 ＞67MC856 S 正丙基 H 仲丁基 H H H H H 190 12 16MC834 S 正丁基 H 仲丁基 H H H H H ＞200 ＞200 -MC1119 NH H H 乙基 F H H H F ＞200 0.8 ＞250MC1078 NH H H 正丙基 F H H H F 200 0.11 1,818MC979 NH H H 异丙基 F H H H F ＞200 0.38 ＞526MC980 NH H H 环丙基 F H H H F ＞200 3.17 ＞63MC1077 NH H H 正丁基 F H H H F 100 0.10 1,000MC945 NH H H 仲丁基 F H H H F ＞200 0.13 ＞1,540MC1043 NH H H 甲氧基乙基F H H H F ＞200 0.8 ＞250MC1022 NH H H 环戊基 F H H H F ＞200 0.09 ＞2,222MC1049 NH H H 环己基 F H H H F 66 0.14 471MC1048 NH H Me 环戊基 F H H H F 75 0.03 2,500MC1118 NH Me H 异丙基 F H H H F 190 0.03 6,333MC1130 NH Me H 仲丁基 F H H H F 200 0.07 2,857MC1050 NH Me H 环戊基 F H H H F ＞200 0.02 ＞10,000MC1105 NH Me H 苄基 F H H H F 50 0.50 100MC1129 NH Me Me 环戊基 F H H H F 90 0.02 4,500MC1167 NH H H Me F H H H F ＞200 1.5 ＞133MC1168 NH Me H Me F H H H F 135 0.4 335MC1186 NH Me H 正丙基 F H H H F ＞200 0.02 ＞10,000MC1185 NH Me H 正丁基 F H H H F ＞200 0.02 ＞10,000MC1178 NH H Me Me F H H H F 106 0.11 964MC1190 NH H Me 正丙基 F H H H F 103 0.02 5,150MC1191 NH H Me 异丙基 F H H H F 115 0.03 3,830MC1189 NH H Me 正丁基 F H H H F 52 0.03 1,730MC1192 NH H Me 仲丁基 F H H H F 86 0.04 2,150MC1180 NH H Me 环己基 F H H H F 56 0.02 2,545MC1170 NH Me Me Me F H H H F 200 0.03 ＞6,666MC1187 NH Me Me 正丁基 F H H H F 83 0.01 8,300MC1181 NH Me Me 环己基 F H H H F 58 0.03 2,231表2(续)a化合物 X Y Z R R1 R2 R3 R4 R5 [μM] SId
CC50b EC50c MC1182 N H H Me2 F H H H F ＞200 0.05 ＞4,000MC1183 N H H Me-哌嗪 F H H H F ＞200 7.1 ＞28MC1188 N H H 吗啉 F H H H F ＞200 0.6 ＞333MC1193 N H H 硫代吗啉 F H H H F ＞200 0.05 ＞4,000MC1194 N H H 哌啶 F H H H F ＞200 0.02 ＞10,000MC1196 N H H 吡咯 F H H H F ＞200 2.1 ＞95MC1202 N H H Et2 F H H H F ＞200 0.26 ＞769MC1204 N H H (正丙基) F H H H F ＞200 3.8 ＞53MC1195 N Me H Me2 F H H H F ＞200 0.02 ＞10,000MC1203 N Me H Me-呱嗪 F H H H F ＞200 0.36 ＞555MC1205 N Me H 吗啉 F H H H F ＞200 0.047 ＞4,255MC1206 N Me H 硫代吗啉 F H H H F ＞200 0.09 ＞2,222MC1137 S Me Me 异丙基 F H H H F 200 0.007 28,571MC1175 S Me Me 正丁基 F H H H F 112 0.008 14,000MC1153 S Me Me 异丁基 F H H H F ＞200 0.01 ＞20,000MC1174 S Me Me 环己基 F H H H F ＞200 0.018 ＞11,111MC1047+ S Me Me 环戊基 F H H H F ＞200 0.002 ＞100,000MC1047- S Me Me 环戊基 F H H H F ＞200 0.7 ＞286MC1161 S H H MeSMe F H H H F ＞200 0.80 ＞250MC1162 S Me H MeSMe F H H H F 30 0.12 250MC1157 S Et H MeSMe F H H H F 50 0.11 454MC1145 S 异丙基H MeSMe F H H H F 200 0.10 2,000MC1140 S H H MeSMe H H H H H ＞200 20 ＞10
a数据代表至少二个单独试验的平均值。
b MMT方法测定的，为降低假感染细胞的生存能力50％所需要的化合物剂量。
c MTT方法测定的，为从HIV-1诱导的细胞病变获得50％的MT-4细胞保护所需要的化合物剂量。
d选择性指数，CC50/EC50的比例。