奥美拉唑钠盐 【发明领域】
本发明涉及商品名为奥美拉唑的5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的新形式。更具体地，涉及奥美拉唑的钠盐形式，即轮廓分明的奥美拉唑钠一水合物盐，以后称为B型奥美拉唑钠，和其在治疗胃肠疾病方面的用途，含有它们的药物组合物，和其制备。
发明背景和现有技术
具有商品名奥美拉唑的5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑化合物，以及其药用盐在EP5129中描述。奥美拉唑的特定碱盐，如钠盐，在EP124495中公开。根据EP124495的实施例1和2生产的奥美拉唑钠盐是晶型和无定形的混合物。在该混合物中存在的晶型之一，以后称为A型奥美拉唑钠，是与1或2分子水的水合物，其中一个水分子在晶体结构中是强结合，而另一个很容易通过干燥除去。所产生的含有一个强结合水分子的干燥物质是吸湿性很强的，在普通条件下迅速吸水。
奥美拉唑是质子泵抑制剂，即对于抑制胃酸分泌有效，并可用作抗溃疡剂。在更一般的意义上，奥美拉唑可用于治疗哺乳动物，尤其是人与胃酸有关的疾病。
附图简要说明
附图1是B型奥美拉唑钠的X-射线粉末衍射图。
附图2是A型奥美拉唑钠的X-射线粉末衍射图。
附图3是根据现有技术制备的奥美拉唑钠地X-射线粉末衍射图。
发明描述
已经出乎意料地发现，奥美拉唑的钠盐存在几种不同的晶型。本发明的目标之一是提供轮廓分明，在室温下热力学稳定，且工业上有用的奥美拉唑钠形式，即B型奥美拉唑钠。本发明的另一目标是提供制备基本上不含其它臭美拉唑的钠盐形式的B型奥美拉唑钠的方法。X-射线粉末衍射(XRPD)被用于区分B型奥美拉唑钠和其它奥美拉唑的钠盐形式。
已经发现，奥美拉唑的钠盐可以至少两种不同晶型结晶，B型奥美拉唑钠是其中之一。另一种形式是带有一至二摩尔水的A型奥美拉唑钠。A型奥美拉唑钠是在EP124495的实施例1和2所得的晶型和无定形混合物中存在的晶型之一。但是，当如EP124495的实施例1和2所述制备奥美拉唑钠盐时所得的混合物中不存在B型奥美拉唑钠。
B型奥美拉唑钠是显示出有利性质，如轮廓分明，稳定的晶型，并且是真正的一水合物晶型。B型奥美拉唑钠在热力学上比A型奥美拉唑钠更稳定。B型奥美拉唑钠基本上是非吸湿的，因此可以在工业加工，如制药工艺中以固定量装料，相反地，A型奥美拉唑钠必需以从奥美拉唑最新分析结果或间接地从其水含量的最新分析计算的量装料。其它优点包括更易制备和各批之间更高的再现性。这在生产规模上是特别重要的，并导致更高的生产能力。
热力学不稳定的A型奥美拉唑钠可以在某些储存条件下完全或部分转化为B型奥美拉唑钠。因此，B型奥美拉唑钠的特征是在热力学上比A型奥美拉唑钠和根据现有技术制备的任何其它形式的奥美拉唑钠更稳定。B型奥美拉唑钠的进一步特征是基本上不吸湿。
术语“任何其它形式”意指非水合物，水合物，溶剂化物和无定形物质，包括在现有技术中披露的多晶型物。奥美拉唑钠盐的任何其它形式的例子包括，但不限于，非水合物，一水合物，二水合物，倍半水合物，三水合物，醇化物和多晶型物或其无定形形式。
B型奥美拉唑钠的特征在于，在X-射线粉末衍射图中峰的位置和强度，以及从峰的位置计算出来的单晶胞参数。A型奥美拉唑钠的相应数据是完全不同的，因此，B型很容易与A型区分。
本发明的B型奥美拉唑钠以提供的X-射线粉末衍射图表征，基本上显示如下d-值； d值/相对强度 d值/ 相对强度 9.8 vs 3.37 w 7.8 vw 3.25 vw 6.7 s 3.17 vw 6.5 s 3.14 w 6.2 vw 3.12 m 5.9 m 3.05 w 5.8 vw 2.99 w 5.4 w 2.98 m 5.1 w 2.91 m 4.6 m 2.89 m 4.5 m 2.79 vw 4.3 s 2.62 vw 4.1 m 2.59 vw 3.96 m 2.50 vw 3.92 m 2.45 vw 3.71 s 2.40 vw 3.60 w 2.37 vw 3.43 vw 2.28 vw
B型奥美拉唑钠的特征在于具有如下参数的单斜晶胞，
a＝15.09，b＝12.83，c＝9.82，β＝94.4°。
根据本发明，进一步提供B型奥美拉唑钠的制备方法和A型奥美拉唑钠的制备方法。
B型奥美拉唑钠也可以由FT-IR表征。
B型奥美拉唑钠通过用碱Na+B-(其中Na指钠，而B指氢氧化物或醇盐)水溶液在合适的溶剂，如非强制性含有一些水的异丙醇中，在室温下处理奥美拉唑而制备。一旦混合完成，马上将整个混合物在室温下搅动，例如搅拌另一段时间，例如约0-2小时。粗混合物可以在此阶段非强制性地过滤。可以往结晶溶液中加入B型奥美拉唑钠的晶种以诱导结晶。将浆状物再搅拌约10-24小时以保证尽可能完全结晶。也可以冷却混合物以完成结晶，并改善产率。然后例如通过过滤或离心分离，接着用合适的溶剂，优选与上面所用相同的溶剂洗涤，然后干燥至衡重。
B型奥美拉唑钠也可以通过将任何形式的奥美拉唑钠盐或其混合物在诸如非强制性含有一些水的乙醇或异丙醇的合适溶剂中重结晶而制备。
根据本发明得到的B型奥美拉唑基本上不含其它形式的奥美拉唑钠盐，如A型奥美拉唑。
根据本发明制备的本发明化合物，即B型奥美拉唑钠通过一种已知的技术X-射线粉末衍射进行分析，表征并与A型奥美拉唑钠区分。另一分析，表征并使B型奥美拉唑钠与A型奥美拉唑钠区分的合适技术是常规FT-IR。
在B型奥美拉唑钠和A型奥美拉唑钠中的水量通过一种已知技术热解重量分析法测定。水含量也可以通过Karl Fischer法测定。
B型奥美拉唑钠作为胃酸分泌抑制剂是有效的，并可作为抗溃疡剂。在更一般的意义上，它可用于治疗哺乳动物，尤其是人与胃酸有关的疾病，包括，例如回流食管炎，胃炎，十二指肠炎，胃溃疡和十二指肠溃疡。而且，它可以用于治疗其中需要胃酸抑制作用的其它疾病，例如NSAID治疗的患者，非溃疡性消化不良患者，有胃-食管回流疾病的患者，和胃泌素瘤患者。本发明化合物也可以在手术前和手术后用于加强护理的情况，急性上胃肠出血患者，预防胃酸吸入并治疗应急性溃疡。而且，本发明化合物可用于治疗内皮癣，以及治疗螺杆菌感染和与此有关的疾病。本发明化合物也可用于治疗哺乳动物，包括人的炎症。
任何合适的给药途径都可以用于给患者提供有效量的本发明B型奥美拉唑钠。例如，可以应用口服或肠胃外制剂等。剂型包括胶囊，片剂，分散体，溶液，悬浮液等等。因为其在水中具有很高的溶解度，B型奥美拉唑钠特别适合于肠胃外制剂，如用于静脉内给药的制剂。
根据本发明，进一步提供含有B型奥美拉唑钠作为有效成分，与药用载体，稀释剂或赋形剂以及非强制性地有其它治疗成分结合的药物组合物。含有其它治疗成分的组合物在治疗螺杆菌感染时特别重要。本发明也提供B型奥美拉唑钠在生产用于治疗与胃酸有关病症的医药中的用途，和治疗与胃酸有关病症的方法，该方法包括对患有所述病症的主体施用治疗有效量的B型奥美拉唑钠。
本发明的组合物包括适合于口服或肠胃外给药的组合物。该组合物可以方便地以单位剂量形式存在，并通过制药行业已知的方法制备。
包括分开剂量形式的B型奥美拉唑钠和其它活性成分的联合治疗也可以使用。这类活性成分的例子包括抗菌化合物，非甾类消炎剂，抗酸剂，藻酸盐和前激活剂。
在本发明的实践中，最合适的给药途径和B型奥美拉唑钠的治疗剂量在任何给定的情况下都将依赖于被治疗疾病的性质和严重性。剂量，和剂量频率也可根据各个患者的年龄，体重，和反应而变化。对于具有Zollinger-Ellison综合征的患者有特殊需要，如比平均值高的剂量。儿童和肝病患者以及长期治疗的患者一般在剂量上要少一些，有时比平均值低。因此，在某些情况下，需要使用在下面所述范围之外的剂量。这些更高和更低的剂量属于本发明的范围。
一般说来，肠胃外给药的合适剂量为10mg至300mg，优选地为20mg至80mg。
合适的口服剂型可以覆盖5mg至300mg总日剂量的剂量范围，以单剂量或等分剂量给药。优选的剂量范围为10mg至80mg。
本发明化合物可以作为活性成分与药用载体根据常规技术组合成混合物，如WO96/01623和EP 247983中所述的口服制剂，该文献的内容全文引作本文参考。
下列实施例将进一步举例说明本发明化合物即B型奥美拉唑钠的制备，但不限制如上定义或如下要求保护的本发明范围。
实施例
实施例1
从奥美拉唑制备B型奥美拉唑钠
将溶于26.7克水中的120克奥美拉唑，480ml异丙醇和13.2克氢氧化钠加入3-颈玻璃容器中。将浆状物在室温下再搅拌40分钟。将所得的溶液滤过澄清的滤纸，该滤纸用20ml异丙醇洗涤。异丙醇洗涤液与前面含有产物的异丙醇溶液合并。该溶液用6克B型奥美拉唑钠在25ml异丙醇中作晶种。浆状物再搅拌25小时，将产物过滤并在40℃干燥。
产率84.5％。
实施例2
从A型奥美拉唑钠制备B型奥美拉唑钠
将30g根据下面实施例3制备的A型奥美拉唑钠，和25ml乙醇加入3-颈玻璃容器中。浆状物用B型奥美拉唑钠作晶种，然后在室温下再搅拌24小时。然后将产物过滤并在50℃干燥。
实施例3
从奥美拉唑制备A型奥美拉唑钠
在分开的容器中将14.8kg氢氧化钠溶于42L水中。
将120kg奥美拉唑加入在4000L玻璃线性反应器中的927L异丙醇中。将氢氧化钠水溶液加入浆状物中。奥美拉唑被溶解，将清亮的溶液在闭压下过滤到1200L玻璃线性反应器中。将溶液加热，并在50℃加入228L甲醇启动结晶。该批产物用在异丙醇中的1.2kg甲醇湿润的奥美拉唑钠浆状物作晶种。溶液被从51℃冷却至-8℃。所形成的浆状物在中度搅拌下在-8至-9℃保持4小时。离心过的物质用分别为76L和20L冷异丙醇和甲醇混合物冲洗，然后在旋转干燥器中于约35mbar，65℃的夹套温度下干燥。干燥的物质在一磨中破块。
产量：126.0kg甲醇润湿的奥美拉唑钠。
将甲醇润湿的奥美拉唑钠样品(32.3kg)装入旋转干燥器中。在39-87mbar和50℃的夹套温度进行蒸汽平衡加工以除去甲醇。平衡加工进行3天。平衡过的物质在一磨中破块。
产量：25.7kg
实施例4
用X-射线粉末衍射(XRPD)表征B型奥美拉唑钠和A型奥美拉唑钠
根据可以在例如Bunn，C.W.(1948)，ChemicalCrystallography，Clarendon Press，London；或Klug，H.P.&Alexander，L.E.(1974)，X-Ray Diffraction Procedures，JohnWiley and Sons，New York中找到的标准方法进行X-射线衍粉末射分析。A和B型的单晶胞参数已经用Werner，P.-E.，Eriksson，L.AndWestdahl，M.，J.Appl.Crystallogr.18(1985)367-370的“TREOR”程序从X-射线粉末衍射图计算出来。在衍射图中A型和B型所有峰的位置都可以用相应的单晶胞参数计算的事实证明，单晶胞是正确的，衍射图是纯形式的象征。根据本申请实施例1制备的B型奥美拉唑钠的衍射图示于附图1，而根据实施例3制备的A型奥美拉唑钠的衍射图示于附图2。
等同于从Bragg公式计算出来的d-值和强度的峰已经从A型，B型的衍射图和从根据现有技术生产的物质获得的衍射图提取出来，并在表1中给出。在此表中，也给出了A型和B型的单晶胞参数。相对强度是不太可信的，下列定义用于代替数值：
％相对强度 定义
25-100 vs(非常强)
10-25 s(强)
3-10 m(中等)
1-3 w(弱)
＜1 vw(很弱)
一些在衍射图中发现的额外的很弱峰已经从表1中省略。
参考实施例A
以EP 124495实施例2所述的方法制备根据现有技术的奥美拉唑钠
在剧烈的机械搅拌下将奥美拉唑(1300g；3.77mol)加入四氢呋喃(13L)和50％氢氧化钠水溶液(296g，3.7mol)的混合物中，继续搅拌45分钟。加入三氯乙烯(5.7L)并在室温下继续搅拌过夜。将混合物冷却至+5℃，然后搅拌3小时。滤出沉淀，滤饼用三氯乙烯(5L)洗涤，并在50℃减压干燥给出奥美拉唑钠盐(1314g，95％)，m.p.208-210℃。
产物用X-射线粉末衍射分析，给出在附图3中描绘的衍射图并在上面表1中给出。一些在衍射图中发现的额外的很弱峰已经从表1中省略。
表1.A型，B型和根据现有技术的奥美拉唑钠的X-射线粉末衍射数据。只包括低于2θ＝40°的峰。
所有对A型和B型注明的峰都可以用下面给出的单晶胞指示。
单晶胞A型A： a＝15.757(3) 单晶胞B型B：a＝15.086(6)
b＝8.126(1) b＝12.835(4)
c＝15.671(6) c＝9.815(3)
β＝94.21(2)° β＝94.41(3)° A型奥美拉唑钠 B型奥美拉唑呐现有技术的奥美拉唑呐 d值/相对强度 d值/相对强度 d值/ 相对强度 17.8 vw 15.6 vs 9.8 vs 15.5 vs 13.9 vw 10.2 vw 8.9 m 7.9 m 7.8 vw 8.0 m 7.2 m 6.7 s 7.2 m 6.9 w 6.8 w 6.5 s 6.8 w 6.6 vw 6.2 vw 6.5 w 5.90 m 6.5 vw 6.4 vw 6.2 vw 5.91 vw 5.83 w 5.52 vw
表1续 A型奥美拉唑钠 B型奥美拉唑呐现有技术的奥美拉唑呐 d值/相对强度 d值/相对强度 d值/相对强度 5.35 vw 5.76 vw 5.37 w 5.20 s 5.36 w 5.21 w 5.15 m 4.81 vw 4.70 vw 5.12 w 4.70 vw 4.63 vw 4.40 vw 4.57 m 4.40 vw 4.29 vw 4.46 m 4.27 vw 4.17 vw 4.29 s 4.17 vw 3.935 s 4.11 m 3.938 w 3.846 vw 3.831 w 3.963 m 3.744 w 3.920 m 3.748 vw 3.711 vw 3.611 w 3.713 s 3.610 vw 3.543 w 3.601 w 3.545 w 3.522 w 3.431 vw 3.519 vw 3.488 w 3.375 w 3.464 vw 3.411 vw 3.254 vw 3.410 vw 3.304 vw 3.256 vw 3.151 vw
表1续 A型奥美拉唑钠 B型奥美拉唑呐现有技术的奥美拉唑呐 d值/相对强度 d值/相对强度 d值/相对强度 3.125 m 3.173 vw 3.125 vw 3.079 vw 3.021 vw 3.137 w 3.026 vw 2.919 w 3.119 m 2.911 vw 2.854 vw 2.833 w 3.050 w 2.775 vw 2.676 vw 2.993 w 2.626 vw 2.980 m 2.606 vw 2.906 m 2.601 vw 2.553 vw 2.534 vw 2.892 m 2.425 vw 2.793 vw 2.430 vw 2.624 vw 2.589 vw 2.499 vw 2.447 vw 2.402 vw 2.372 vw 2.283 vw