合成HIV蛋白酶抑制剂的方法 本发明涉及合成N-[(1S，2R)-3-(4-氨基-N-异丁基苯磺酰氨基)-1-苄基-2-羟基丙基]氨基甲酸(3S)-四氢-3-呋喃基酯的新方法，以及其新的中间体，该化合物在下文中称为式(I)化合物。
式(I)化合物具有下述结构，
并首次公开在第WO 94／05639号PCT专利出版物的实施例168中。目前，人们对于式(I)化合物作为新的化疗化合物用于治疗人免疫缺陷病毒(HIV)感染以及相关病症例如获得性免疫缺陷综合征(AIDS)和AIDS痴呆有很大兴趣。
目前需要制备大量式(I)化合物来在临床上研究其作为化疗剂在治疗HIV感染中的效力和安全性。
合成该化合物的理想途径应当是，以高产率、合理速度、低成本、最少的原料浪费制得式(I)化合物，并且在废物处理和能量消耗方面对环境的影响最小。
我们已经发现了与现有技术已知合成途径相比具有很多优点的式(I)化合物的新合成方法。这些优点包括低成本、更少地浪费原料以及更有效率地使用原料。本发明新方法能以工业规模有利地制备式(I)化合物。
WO 94／05639在其说明书实施例39A、51A、51B、51C、51D、167和168中具体地描述了式(I)化合物的合成途径。这些实施例的总产率为理论产率的33．2％。
在WO 94／05639中描述的合成途径一般包括下述步骤：
将式(A)氨基醇保护(实施例39)，其中P是保护基，以形成式(B)化合物，其中P和P’分别独立地为保护基；将式(B)化合物脱保护以形成式(C)化合物(实施例51A)，
其中P’是保护基；
形成式(C)化合物的盐酸盐(实施例51B)，然后与氨基甲酸N-咪唑基-(S)-四氢呋喃基酯反应，以形成式(D)化合物(实施例51C)，
其中P’是保护基；
将其中P’是保护基的式(D)化合物(实施例51D)脱保护，以形成其中P’是氢的式(D)化合物(实施例51E)；将所得式(D)化合物上的仲胺偶合到对硝基苯基磺酰基上，以形成式(E)化合物(实施例167)，
然后将所得式(E)化合物还原，以形成式(I)化合物(实施例168)。
简言之，在WO 94／05639中公开的由式(A)化合物制备式(I)化合物的方法包括6个不同步骤：
1)保护，
2)脱保护，
3)将所得化合物与活化地四氢呋喃醇(furanol)反应，
4)脱保护，
5)与对硝基苯磺酰基偶合，和
6)将所得化合物还原以形成式(I)化合物。
本申请人现已经发现了使用相同起始中间体-式(A)化合物、仅采用4个而不是6个不同步骤、可以以工业规模制备式(I)化合物的方法。除了较少步骤所带来的相关益处例如节省了时间和成本之外，该改进方法还减少了形成的废物的数量。此外，通过该方法，可以以约理论产率的50％的较高产率制得产物。
本发明方法包括从式(A)化合物开始到式(I)化合物结束的下述步骤：
1)将式(A)化合物与对硝基苯磺酰基偶合，
2)将所得化合物脱保护，
3)将所得化合物与四氢呋喃醇衍生物反应，和
4)将所得化合物还原以形成式(I)化合物。
理想情况是，在一个步骤中制备四氢呋喃醇衍生物并将其与步骤2)所得化合物偶合。
因此，本发明的特征是制备式(I)化合物的方法，其中包括：ⅰ)将式(A)化合物与对硝基苯磺酰基反应，
其中P是胺保护基；
ⅱ)将步骤(ⅰ)所得化合物脱保护；
ⅲ)将步骤(ⅱ)所得化合物与四氢呋喃氧基羰基反应；或者将步骤(ⅱ)所得化合物与光气或其同等物反应，并把所得中间体与(S)-四氢-3-呋喃醇反应；和
ⅳ)将步骤(ⅲ)所得化合物还原，以形成式(I)化合物。
在式(A)化合物中，优选的保护基P是选自氨基甲酸烷基酯、氨基甲酸芳基酯、氨基甲酸苄基酯、氨基甲酸杂芳基(heteryl)酯、烷基酰胺、芳基酰胺、或甲硅烷基的胺保护基。最优选的P是氨基甲酸叔丁酯。
步骤ⅰ)优选这样进行，在选自下述溶剂的适当溶剂中用对硝基苯磺酰卤、优选对硝基苯磺酰氯处理式(A)化合物：酮例如丙酮，酯例如乙酸乙酯，醚例如乙醚，胺例如三乙胺，酰胺例如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺，氯代溶剂例如二氯甲烷，和其它溶剂例如乙腈或甲苯，或它们的混合物。优选在约30℃-回流温度、优选70-90℃温度下、以二甲基乙酰胺或甲苯作为溶剂进行该反应。
步骤(ⅱ)优选在选自下述溶剂的适当溶剂中进行：醇例如乙醇，酯例如乙酸乙酯，醚例如乙醚，氯代溶剂例如二氯甲烷，和其它溶剂例如乙腈或甲苯，或它们的混合物。理想情况是，通过用酸或碱、例如无机酸如盐酸或氯化氢气体处理步骤i)所得化合物的溶液例如乙醇溶液或甲苯溶液来进行该反应。理想情况是，在约50℃-回流温度用盐酸进行该反应。该反应优选在大气压下进行。
优选将步骤(ⅱ)产物以溶剂化物、优选乙醇化物形式结晶，然后通过干燥将结晶的溶剂除去。这提供了产率方面的优点。
步骤(ⅱ)产物(2R，3S)-N-(3-氨基-2-羟基-4-苯基丁基)-N-异丁基-4-硝基苯磺酰胺盐酸盐及其溶剂化物是新化合物，因此是本发明另一特征。
步骤(ⅲ)优选这样进行，将步骤(ⅱ)所得化合物与四氢呋喃氧基羰基(通过例如将(S)-四氢-3-呋喃醇与1，1’-羰基二咪唑、氯甲酸酯或光气反应而制得的)反应，或者将步骤ⅱ)所得化合物与光气或其同等物反应以形成异氰酸酯中间体，然后将该中间体与(S)-四氢-3-呋喃醇或其前体反应。适当的溶剂可选自酯例如乙酸乙酯，酰胺例如二甲基甲酰胺，氯代溶剂例如二氯甲烷，和其它溶剂例如乙腈或甲苯，或它们的混合物。理想的情况是，通过将(S)-四氢-3-呋喃醇与1，1’-羰基二咪唑和步骤ⅱ)所得化合物于约50℃-回流温度在乙酸乙酯中反应来在一个步骤中进行该反应。该反应优选在大气压下进行。
步骤ⅳ)优选这样进行，在氢气氛下、在选自下述溶剂的适当溶剂中、用还原剂例如贵金属催化剂如钯处理步骤ⅲ)所得化合物，所述溶剂选自醇例如乙醇或异丙醇，酮例如丙酮，酯例如乙酸乙酯，酰胺例如二甲基甲酰胺，和其它溶剂例如四氢呋喃，或它们的混合物。理想的情况是，在醇例如异丙醇中、在氢气氛下、在0℃-60℃用催化量的5％或10％披钯碳进行该反应。
下述反应方案代表本发明方法，但这仅是举例说明，而不是对本发明范围的限制。
式(A)化合物可通过用异丁基胺的加成使式(F)化合物开环而制得，
式(F)化合物是本领域已知的，并且可通过在《四面体通讯》(Tetrahedron Letters)(1995)，36(19)，3317-20和《四面体通讯》(Tetrahedron Letters)(1995)，36(31)，5453-6中描述的方法制得。
为了更好地理解本发明，特提供下述实施例，但这些实施例仅是举例说明。
除非另外指出，否则在中间体和实施例中：
所有温度的单位都是℃。质子核磁共振(1H-NRM)光谱是在400、500MHz记录的，化学位移是以Me4Si作为内标、以ppm为单位在低磁场(d)记录的，并分为单峰(s)、双峰(d)、双双峰(dd)、三重峰(t)、四重峰(q)或多重峰(m)。在本文中使用下述缩写：THF=四氢呋喃、EtOH=乙醇、DMA=二甲基乙酰胺、TEA HCl=盐酸三乙胺。
实施例
实施例1
将N-[1-苄基-2-羟基-3-(异丁基氨基)丙基]氨基甲酸(1S，2R)-叔丁酯(127．77g，379．7mmol)在甲苯(888ml)中加热至80℃，加入三乙胺(42．6g，417．8mmol)。将该混合物加热至90℃，用30分钟加入对硝基苯磺酰氯(94．3g，425．4mmol)的甲苯(250ml)溶液，然后再搅拌2小时。之后将所得磺酰化(nosylated)中间体{N-[1-苄基-2-羟基-3-(N-异丁基-4-硝基苯磺酰氨基)丙基]氨基甲酸(1S，2R)-叔丁酯}冷却至80℃。将该溶液保持在约80℃，用20分钟加入浓盐酸(31．4ml，376．8mmol)。将该混合物加热至回流(约86℃)，并在该温度下维持1小时，再加入一定量的浓盐酸(26．4ml，316．8mmol)。通过共沸蒸馏将溶剂(水和甲苯混合物)从反应混合物中除去(总共除去总体积约600ml溶剂)，把所得悬浮液冷却至70-75℃。加入变性乙醇(600ml)，将该溶液冷却至20℃。将该混合物进一步冷却至约-10℃，通过过滤分离析出的沉淀物，用变性乙醇(50ml)洗涤，并在约50℃真空干燥约12小时，获得了(2R，3S)-N-(3-氨基-2-羟基-4-苯基丁基)-N-异丁基-4-硝基苯磺酰胺盐酸盐(160g；校正测定的产率为理论产率的73％)。NMR：1H NMR(300Mhz，dmso-d6)：8．37(2H，d，J=9Hz)，8．16(NH3+，s)，8．06(2H，d，J=9Hz)，7．31(5H，m)，5．65(1H，d，J=5Hz)， 3．95(1H，m)，3．39(2H，m)，2．95(5H，m)，1．90(1H，m)，0．77(6H，dd，J=21Hz and 6Hz)。
在搅拌下，将1，1’-羰基二咪唑(27．66kg，170．58mol)加到乙酸乙酯(314．3kg)中，以制备咪唑-1-甲酸3-(S)-四氢呋喃基酯。用30分钟加入(S)-3-羟基四氢呋喃(157kg，178．19mol)，用乙酸乙酯(9．95kg)将其洗入，然后将该混合物再搅拌1小时。加入(2R，3S)-N-(3-氨基-2-羟基-4-苯基丁基)-N-异丁基-4-硝基苯磺酰胺盐酸盐(65．08kg，142．10mol)，将该混合物加热回流约22小时。将该溶液稍微冷却，加入变性乙醇(98升)。将该溶液在60℃搅拌10分钟，然后冷却，让产物结晶。将该混合物冷却至10℃以下，并搅拌2小时。通过过滤分离产物，用变性乙醇(33升)洗涤，并在约50℃真空干燥，获得了N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(N-异丁基-4-硝基苯磺酰氨基)丙基]氨基甲酸(3S)-四氢-3-呋喃基酯，产率为理论产率的82％。NMR：1H NMR(500Mhz，dmso-d6)：8．38(2H，d，J=9Hz)，8．06(2H，d，J=9Hz)，7．20(6H，m)，5．02(1H，d，J=5Hz)，4．94(1H，m)，4．35(EtOH，broad s)，3．71(EtOH，q)，3．65(1H，m)，3．60(1H，m)，3．51(2H，broad m)，3．40(2H，m)，3．15(1H，dd，J=8Hz and14Hz)，3．07(1H，dd，J=8Hz and 15Hz)，2．94(2H，m)，2．48(1H，m)，2．06(1H，m)，1．97(1H，m)，1．78(1H，m)，1．05(EtOH，t)，0．83(6H，dd，J=7Hz and 16Hz)。
用5％披钯碳(16g，湿糊状物)将上一步骤产物(80．0g，149．4mmol)在异丙醇(880ml)中于氢气压力下(约0．5-1．5巴)在25-50℃氢化约5小时。将该混合物冷却，通过过滤除去催化剂。将该溶液蒸馏至约320ml体积，加入水(80ml)。将该溶液分成2份以进行结晶。
将脱色木炭(2g)加到其中一半上述溶液中，将该混合物在约32℃搅拌4小时，然后过滤。将滤饼用异丙醇(20ml)洗涤，然后向滤液中加入水(40ml)。向该溶液中加入晶种以诱导结晶，并搅拌5小时。用1小时缓慢地加入水(130ml)，然后将该混合物搅拌4小时。将所得结晶浆液冷却至约20℃，通过过滤分离产物，用1∶4的异丙醇／水混合物(120ml)洗涤。将产物在约50℃真空干燥约12小时，获得了N-[(1S，2R)-3-(4-氨基-N-异丁基苯磺酰氨基)-1-苄基-2-羟基丙基]氨基甲酸(3S)-四氢-3-呋喃基酯(30．3g；产率为理论产率的80％)。NMR：1H NMR(300Mhz，dmso-d6)：7．39(2H，d，J=9Hz)，7．18(6H，m)，6．60(2H，d，J=9Hz)，6．00(2H，s)，4．99(1H，d，J=6Hz)，4．93(1H，ddt)，3．64(5H，m)，3．34(1H，m)，3．28(1H，dd，J=14Hz and 3Hz)，3．01(1H，m，J=14Hz and 3Hz)，2．91(1H，m)，2．66(2H，m)，2．50(1H，m)，2．05(1H，m)，1．94(1H，m)，1．78(1H，m)，0．81(6H，dd，J=16Hz and 7Hz)m／z：506．2(M+H+)
实施例2
制备(2R，3S)-N-(3-氨基-2-羟基-4-苯基丁基)-N-异丁基-4-硝基苯磺酰胺盐酸盐的另一途径
将N-[1-苄基-2-羟基-3-(异丁基氨基)丙基]氨基甲酸(1S，2R)-叔丁酯(212．1kg，630．36mol)在二甲基乙酰胺(259．1kg)中于40℃搅拌，加入三乙胺(70．9kg，700．66mol)。用2小时35分钟加入对硝基苯磺酰氯(153．6kg，693．08mol)的四氢呋喃(205．3kg)溶液，再搅拌1小时，将反应温度维持在40℃。将该混合物冷却至30℃，向所得溶液中加入水(1079升)。然后将该溶液冷却至25℃。将该混合物搅拌1小时，通过过滤分离产物，用水(332升)洗涤，然后用变性乙醇(664升)洗涤，获得了N-[1-苄基-2-羟基-3-(N-异丁基-4-硝基苯磺酰氨基)丙基]氨基甲酸(1S，2R)-叔丁酯的潮湿产物(618kg)。NMR：1H NMR(500Mhz，dmso-d6)：8．36(2H，d，J=9Hz)，8．05(2H，d，J=9Hz)，7．18(5H，m)，6．67(1H，d，J=9Hz)，5．02(1H，broad s)，3．63(3H，broad m)，3．63(EtOH，broad s)，3．58(THF，broad m)，3．44(EtOH，q)，3．10(2H，m)，2．93(2H，m)，2．93(DMA，s)，2．78(DMA，s)，2．48(1H，m)，1．97(1H，m)，1．95(DMA，s)，1．74(THF，m)，1．23(9H，s)，1．18(TEA HCl，t)，1．05(EtOH，t)，0．82(6H，dd，J=6Hz and 12Hz)
将上述步骤的潮湿产物(602．5kg，423．9mol(将溶剂含量去掉后的校正值))在变性乙醇(1646升)中搅拌，加入浓盐酸(104．6kg)。将该混合物加热至回流，在该温度下保持3小时。然后将该溶液冷却至约35℃，加入晶种，然后进一步冷却至-5℃以使结晶完全。通过过滤分离产物，用变性乙醇(221．7升)洗涤，并在约50℃真空干燥约6小时，获得了(2R，3S)-N-(3-氨基-2-羟基-4-苯基丁基)-N-异丁基-4-硝基苯磺酰胺盐酸盐(153．8kg；产率为理论产率的80％)。NMR：1H NMR(500Mhz，dmso-d6)：8．37(2H，d，J=9Hz)，8．18(NH3+，s)，8．06(2H，d，J=9Hz)，7．31(5H，m)，5．63(1H，d，J=5Hz)，3．93(1H，m)，3．45(1H，m)，3．39(1H，dd，J=4Hz and 15Hz)，3．06(2H，m)，2．98(1H，m)，2．87(2H，m)，1．90(1H，m)，0．77(6H，dd，J=21Hz and 6Hz)
上一步骤产物可用于以与上述实施例1所述相类似的方式制备式(I)化合物。
实施例3
制备(2R，3S)-N-(3-氨基-2-羟基-4-苯基丁基)-N-异丁基-4-硝基苯磺酰胺盐酸盐的另一途径
将N-[1-苄基-2-羟基-3-(N-异丁基-4-硝基苯磺酰氨基)丙基]氨基甲酸(1S，2R)-叔丁酯(18kg，34．5mol；以与实施例2所述相类似的方式制得的)干燥，然后在乙酸乙酯(62．6kg)中于15℃搅拌。向该混合物中通入氯化氢气体(约9kg)，将反应混合物在40℃以下搅拌约4小时。将该反应混合物冷却至约5℃。通过过滤分离产物，依次用冷的乙酸乙酯(20升)和甲基叔丁基醚(37．8升)洗涤，并在约50℃真空干燥约12小时，获得了(2R，3S)-N-(3-氨基-2-羟基-4-苯基丁基)-N-异丁基-4-硝基苯磺酰胺盐酸盐(13．6kg；产率为理论值的86％)。
上一步骤产物可用于以与上述实施例1所述相类似的方式制备式(I)化合物。