新颖的萘啶衍生物或其盐技术领域
本发明涉及新颖的萘啶(naphthyridine)化合物，它的盐、水合物
或溶剂化物，和含有所述化合物的药物组合物，该化合物能够显示出
对速激肽受体的拮抗作用，尤其是对神经激肽A受体(NK-2受体)的
拮抗作用。本发明化合物可用作某些疾病的预防剂或治疗剂，这些疾
病被认为是由速激肽受体负责的，例如哮喘、支气管炎、尿频、尿失
禁和结肠炎。
背景技术
术语“速激肽”是一类具有相似结构的肽的通用术语，它们是广
泛存在于神经系统中的神经肽。速激肽参与嗅觉、视觉、听觉、运动
控制、胃的运动、和唾液分泌控制。另外，最近表明，速激肽还具有
其他多种生理作用，例如收缩呼吸道平滑肌、收缩膀胱平滑肌、收缩
肠道平滑肌、诱导导气管响应过高、升高血管通透性、诱发咳嗽、疼
痛伤害、粘液分泌过多、诱发水肿、血管舒张、诱发呕吐、利尿、诱
发焦虑症状、激活巨噬细胞、激活肥大细胞等等。因此，提示了这样
一种可能性，抗速激肽的拮抗剂可以成为某些疾病的有效治疗剂，这
些疾病的病态与上述作用密切相关，例如哮喘、支气管炎、肺炎、慢
性阻塞性肺病、尿频、尿失禁、结肠炎、糖尿病、中枢系统疾病、各
种疼痛、变应性疾病、类风湿性关节炎、骨关节炎、各种炎症等等。
典型的来源于哺乳动物的速激肽有P物质、神经激肽A和神经激肽B。
还有神经激肽A的N端伸长亚型。
对这三种主要的速激肽来说，已知有至少三种受体。根据分别对P
物质、神经激肽A或神经激肽B具有亲和性的这些受体的相对选择性
质，将受体分为神经激肽-1(NK-1)受体、神经激肽-2(NK-2)受体和
神经激肽-3(NK-3)受体。通过这些受体，速激肽广泛地表现出多种生
理作用。已知NK-2受体参与哮喘中的气流限制(Bertrand，C.等《美
国生理学杂志》265，L507-L511(1993)；Perretti，F.等《欧洲药
理学杂志》273，129-135(1995))。另外，已知NK-2受体也参与哮
喘中的导气管响应过高，NK-2受体拮抗剂基本上完全抑制响应过高
(Biochot，E.等《英国药理学杂志》114，259-261(1995))。还已
知NK-2受体拮抗剂抑制由抗原刺激引起的化学介质从肺中的释放
(Ciabattoni，G.等《药效治疗学》(Pharmacodyn.Ther.)328，
357-358(1994))，也抑制哮喘中的导气管水肿(Tousignant C.等
《英国药理学杂志》108，383-386(1993))。临床实验进一步揭示
了NK-1和NK-2受体的拮抗剂防止了哮喘患者由缓激肽诱导的支气管
收缩(Ichinose，M.等《柳叶刀》(Lancet)340，1248-1251(1992))。
因此，已知NK-2受体拮抗剂可用作哮喘的预防剂或治疗剂。也已
知NK-2受体拮抗剂和NK-1受体拮抗剂也可用作支气管炎等情况中的
镇咳剂(Advenier，C.等《欧洲药理学杂志》250，169-171(1993)；
Yasumitsu，R.等《欧洲药理学杂志》300，215-219(1996))。NK-2
受体拮抗剂被认为可用作尿频和尿失禁的预防剂和治疗剂(Croci，T.
等《药物药理学杂志》46，383-385(1994)；Palea S.等《药物实验
疗法杂志》(J.Pharm.Exp.Ther.)277，700-705(1996))。另外，
它们被认为是有希望的结肠炎的预防剂和治疗剂(Maggi，C.A.等《未
来药物》(Drug of the Future)18，155-158(1993))。已知NK-2
受体参与多种疼痛(Santucci，V.等《欧洲药理学杂志》237，143-146
(1993)；Wiesenfeld-Hallin，Z.等《欧洲药理学杂志》251，99-102
(1994))和炎症(Lam F.Y.等《英国药理学杂志》118，2107，2114
(1996))，NK-2受体拮抗剂抑制疼痛和炎症。已知NK-2受体也参与
中枢系统疾病，例如焦虑(S.C.Stratton等《英国药理学杂志》112(增
刊)49p(1993))。另据报道，NK-1受体拮抗剂显著抑制实验性呕吐，
该实验性呕吐是由顺氯氨铂等化疗药物、吗啡等止痛剂、和X射线照
射等引起的(Bountra，C.等《欧洲药理学杂志》249，R3-R4(1993)；
Tatterall，F.D.等《欧洲药理学杂志》250，R5-R6(1993))。
在上述类型速激肽受体拮抗速激肽的化合物已有报道。例如，日
本特许出愿公报4-261155公开了能够显示出对神经激肽受体(确切地
说，是NK-2受体)的拮抗作用的化合物。另外，日本特许出愿公报
5-140103公开了能够显示出对P物质受体、神经激肽A受体或神经激
肽B受体的拮抗作用的化合物。这些化合物具有一个单环，环中含有
至少一个氮原子。本发明化合物和这些化合物在结构上的显著区别在
于它们具有如下述化学式(1)所示的萘啶环。另一方面，多种具有萘啶
环的化合物也是已知的。例如，日本特许出愿公报58-57379公开了具
有防止眩晕作用的萘啶化合物。不过，完全没有报道说这些化合物显
示出对速激肽受体的拮抗作用。
发明的公开
本发明的目的是提供新颖的萘啶化合物、制备它们的方法、和含
有它们作为活性成分的药物组合物。
确切地说，本发明的目的在于提供萘啶化合物，该化合物用于预
防或治疗由速激肽引起的病理现象和由速激肽引起的疾病。
本发明人发现，由通式(1)代表的新颖的萘啶衍生物及其药学上可
接受的盐可拮抗速激肽，从而完成了本发明。
也就是说，本发明涉及下列第(1)至(15)项。
(1)由下列通式(1)代表的新颖的萘啶衍生物：
![]()
其中R1、R2和R3独立地选自由下列基团组成的组：氢原子；低级
烷基；卤代低级烷基；芳基；杂芳基；低级烷氧基；羟基；氨基；卤
原子；三氟甲基；由NRaCORb代表的氨基保护基团，其中Ra和Rb独立
地是氢原子、低级烷基、环烷基、芳基或杂芳基；低级酰氧基；硝基；
氰基；由NRaRb代表的氨基保护基团，其中Ra和Rb独立地是氢原子、
低级烷基、环烷基、芳基或杂芳基；低级烷基磺酰氨基；低级烷氧羰
基；羧基；低级酰基；氨基甲酰基；由CONRaRb代表的氨基羰基，其中
Ra和Rb独立地是氢原子、低级烷基、环烷基、芳基或杂芳基；由COJ
代表的氨基羰基，其中J是取代或未取代的吡咯烷基、哌啶子基、哌
嗪基、高哌嗪基或吗啉代；低级烷基磺酰基；由NRaCOORb代表的氨基
保护基团，其中Ra和Rb独立地是氢原子、低级烷基、环烷基、芳基或
杂芳基；和羟基低级烷基，或者R1与R2的组合或R2与R3的组合通过
饱和或不饱和的碳-碳键构成一个环状基团，环中可以含有1至3个
选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，并且可以具有取代基，所述
取代基选自由下列基团组成的组：低级烷基；芳基；杂芳基；低级烷
氧基；羟基；氨基；卤原子；三氟甲基；由NRaCORb代表的氨基保护基
团，其中Ra和Rb独立地是氢原子、低级烷基、环烷基、芳基或杂芳基；
低级酰氧基；硝基；氰基；由NRaRb代表的氨基保护基团，其中Ra和Rb
独立地是氢原子、低级烷基、环烷基、芳基或杂芳基；低级烷基磺酰
氨基；低级烷氧羰基；羧基；低级酰基；氨基甲酰基；由CONRaRb代表
的氨基羰基，其中Ra和Rb独立地是氢原子、低级烷基、环烷基、芳基
或杂芳基；由COJ代表的氨基羰基，其中J是取代或未取代的吡咯烷
基、哌啶子基、哌嗪基、高哌嗪基或吗啉代；低级烷基磺酰基；氧代
基；由NRaCOORb代表的氨基保护基团，其中Ra和Rb独立地是氢原子、
低级烷基、环烷基、芳基或杂芳基；和羟基低级烷基，
X和Y独立地是由-(CH2)n-代表的亚甲基链，其中n是0至3，
Z是氢原子、低级烷基、低级烯基、环烷基、芳基、芳烷基、芳烯
基、杂芳基、杂芳基烷基或杂芳基烯基，它们各自可以具有一个或多
个取代基，所述取代基选自由低级烷基、芳基、杂芳基、低级烷氧基、
羟基、氨基、卤原子和三氟甲基组成的组，
A是氢原子、低级烷基或低级烷氧基，
G是氢原子、低级烷基、低级烷氧基、芳烷基，或由-C(＝O)XZ、
-C(＝O)CH(R1)(Z)或-C(＝O)C(R1)(R2)(Z)代表的酰基，其中X、Z、R1和
R2定义同上，
或其药学上可接受的盐。
(2)根据上文第1项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1、
R2和R3独立地是氢原子，低级烷基，芳基，氨基，卤原子，由NRaCORb
代表的氨基保护基团、其中Ra和Rb定义同上，低级烷氧羰基，羧基，
氨基甲酰基，由NRaCOORb代表的氨基保护基团、其中Ra和Rb定义同上，
或羟基低级烷基，或者R1与R2的组合或R2与R3的组合通过饱和或不
饱和的碳-碳键构成一个环状基团，环中可以含有1至3个选自氮原
子、氧原子和硫原子的杂原子，其条件是如果没有一种组合构成环状
基团，那么R1、R2和R3中的至少一个是低级烷基；X是由-(CH2)2-代
表的亚甲基链；Y是由-CH2-代表的亚甲基链；Z是苯基、噻吩基、咪
唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、联苯基或萘基，且它可以具有1、2
或3个选自低级烷基和卤原子的取代基。
(3)根据上文第1项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1、
R2和R3独立地是氢原子，低级烷基，芳基，氨基，卤原子，由NRaCORb
代表的氨基保护基团、其中Ra和Rb定义同上，低级烷氧羰基，羧基，
氨基甲酰基，由NRaCOORb代表的氨基保护基团、其中Ra和Rb定义同上，
或羟基低级烷基，或者R1与R2、或R2与R3共同构成C2-C5亚烷基或C2
-C5亚烯基，其条件是如果没有一种组合构成环，那么R1、R2和R3中
的至少一个是低级烷基；Z是苯基，且可以具有1、2或3个选自卤原
子的取代基；A是氢原子、C1-C4低级烷基或C1-C4低级烷氧基；G是苯
甲酰基，且可以具有1、2或3个选自卤原子和低级烷氧基的取代基。
(4)根据上文第1项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1、
R2和R3独立地是氢原子，低级烷基，芳基，氨基，由NRaCORb代表的
氨基保护基团、其中Ra和Rb定义同上，低级烷氧羰基，氨基甲酰基，
或由NRaCOORb代表的氨基保护基团、其中Ra和Rb定义同上，或者R1
与R2、或R2与R3共同构成C2-C5亚烷基或C2-C5亚烯基，其条件是如
果没有一种组合构成环，那么R1、R2和R3中的至少一个是低级烷基；
Z是苯基，且可以具有1、2或3个选自卤原子的取代基；A是氢原子、
C1-C4低级烷基或C1-C4低级烷氧基；G是苯甲酰基，且可以具有1、2
或3个选自卤原子和低级烷氧基的取代基。
(5)根据上文第1项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1、
R2和R3独立地是氢原子，低级烷基，NRaCORb由代表的氨基保护基团、
其中Ra和Rb定义同上，或由NRaCOORb代表的氨基保护基团、其中Ra
和Rb定义同上，或者R1与R2、或R2与R3共同构成C2-C5亚烷基或C2-
C5亚烯基，其条件是如果没有一种组合构成环，那么R1、R2和R3中的
至少一个是低级烷基；Z是苯基，且可以具有1、2或3个选自卤原子
的取代基；A是氢原子、C1-C4低级烷基或C1-C4低级烷氧基；G是苯甲
酰基，且可以具有1、2或3个选自卤原子和低级烷氧基的取代基。
(6)根据上文第1项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1与
R2共同构成C2-C5亚烷基或C2-C5亚烯基；R3是氢原子，低级烷基，芳
基，低级烷氧羰基，羟基低级烷基，由NRaCORb代表的氨基保护基团、
其中Ra和Rb定义同上，或由NRaCOORb代表的氨基保护基团、其中Ra
和Rb定义同上；Z是苯基，且可以具有1、2或3个选自卤原子的取代
基；A是氢原子、C1-C4低级烷基或C1-C4低级烷氧基；G是苯甲酰基，
且可以具有1、2或3个选自卤原子和低级烷氧基的取代基。
(7)根据上文第1项的化合物或其药学上可接受的盐，它选自下
列化合物：
2-[(±)-4-(N-苯甲酰基-N-甲基)氨基-3-(3，4-二氯苯基)丁基]-
1，2，3，4，6，7，8，9-八氢苯并[b][1，6]萘啶或其药学上可接受的盐，
2-[(±)-4-(N-苯甲酰基-N-甲基)氨基-3-(3，4-二氯苯基)丁基]-
1，2，3，4-四氢苯并[b][1，6]萘啶-10-甲酰胺(carboxamide)或其药学
上可接受的盐，
2-[(±)-4-(N-苯甲酰基-N-甲基)氨基-3-(3，4-二氯苯基)丁基]-
10-甲氧羰基-1，2，3，4-四氢苯并[b][1，6]萘啶或其药学上可接受的
盐，
2-[(±)-4-(N-苯甲酰基-N-甲基)氨基-3-(3，4-二氯苯基)丁基]-
1，2，3，4-四氢苯并[b][1，6]萘啶-10-羧酸或其药学上可接受的盐，
10-氨基-2-[(±)-4-(N-苯甲酰基-N-甲基)氨基-3-(3，4-二氯苯基)
丁基]-1，2，3，4-四氢苯并[b][1，6]萘啶或其药学上可接受的盐，
2-[(±)-4-(N-苯甲酰基-N-甲基)氨基-3-(3，4-二氯苯基)丁基]-
10-羟甲基-1，2，3，4-四氢苯并[b][1，6]萘啶或其药学上可接受的盐，
2-[(±)-4-(N-苯甲酰基-N-甲基)氨基-3-(3，4-二氯苯基)丁基]-
10-乙酰氨基-1，2，3，4-四氢苯并[b][1，6]萘啶或其药学上可接受的
盐，
2-[(±)-4-(N-苯甲酰基-N-甲基)氨基-3-(3，4-二氯苯基)丁基]-
10-苯基-1，2，3，4-四氢苯并[b][1，6]萘啶或其药学上可接受的盐，
2-[(±)-4-(N-苯甲酰基-N-甲基)氨基-3-(3，4-二氯苯基)丁基]-
10-甲氧羰基氨基-1，2，3，4-四氢苯并[b][1，6]萘啶或其药学上可接受
的盐，
2-[(±)-4-(N-苯甲酰基-N-甲基)氨基-3-(3，4-二氯苯基)丁基]-
10-(N-甲基-N-甲氧羰基)氨基-1，2，3，4-四氢苯并[b][1，6]萘啶或其
药学上可接受的盐，
2-[(±)-4-(N-苯甲酰基-N-甲基)氨基-3-(3，4-二氯苯基)丁基]-
10-氯-1，2，3，4-四氢苯并[b][1，6]萘啶或其药学上可接受的盐，
2-[(±)-4-(N-苯甲酰基-N-甲基)氨基-3-(3，4-二氯苯基)丁基]-
10-苯甲酰氨基-1，2，3，4-四氢苯并[b][1，6]萘啶或其药学上可接受的
盐，
2-[(±)-4-(N-苯甲酰基-N-甲基)氨基-3-(3，4-二氯苯基)丁基]-
10-乙酰氨基-1，2，3，4，6，7，8，9-八氢苯并[b][1，6]萘啶或其药学上可
接受的盐，
2-[(±)-4-(N-苯甲酰基-N-甲基)氨基-3-(3，4-二氟苯基)丁基]-
1，2，3，4，6，7，8，9-八氢苯并[b][1，6]萘啶或其药学上可接受的盐，和
2-[(±)-4-(N-苯甲酰基-N-甲基)氨基-3-(3，4-二氟苯基)丁基]-
10-乙酰氨基-1，2，3，4-四氢苯并[b][1，6]萘啶或其药学上可接受的
盐。
(8)根据上文第1项的化合物或其药学上可接受的盐，它选自下
列化合物：
2-[(-)-4-(N-苯甲酰基-N-甲基)氨基-3-(3，4-二氯苯基)丁基]-
1，2，3，4，6，7，8，9-八氢苯并[b][1，6]萘啶或其药学上可接受的盐，
2-[(-)-4-(N-苯甲酰基-N-甲基)氨基-3-(3，4-二氯苯基)丁基]-
1，2，3，4-四氢苯并[b][1，6]萘啶-10-甲酰胺或其药学上可接受的盐，
2-[(-)-4-(N-苯甲酰基-N-甲基)氨基-3-(3，4-二氯苯基)丁基]-
10-甲氧羰基-1，2，3，4-四氢苯并[b][1，6]萘啶-10-羧酸甲酯或其药学
上可接受的盐，
2-[(-)-4-(N-苯甲酰基-N-甲基)氨基-3-(3，4-二氯苯基)丁基]-
1，2，3，4-四氢苯并[b][1，6]萘啶-10-羧酸或其药学上可接受的盐，
10-氨基-2-[(-)-4-(N-苯甲酰基-N-甲基)氨基-3-(3，4-二氯苯基)
丁基]-1，2，3，4-四氢苯并[b][1，6]萘啶或其药学上可接受的盐，
2-[(-)-4-(N-苯甲酰基-N-甲基)氨基-3-(3，4-二氯苯基)丁基]-
10-羟甲基-1，2，3，4-四氢苯并[b][1，6]萘啶或其药学上可接受的盐，
2-[(-)-4-(N-苯甲酰基-N-甲基)氨基-3-(3，4-二氯苯基)丁基]-
10-乙酰氨基-1，2，3，4-四氢苯并[b][1，6]萘啶或其药学上可接受的
盐，
2-[(-)-4-(N-苯甲酰基-N-甲基)氨基-3-(3，4-二氯苯基)丁基]-
10-苯基-1，2，3，4-四氢苯并[b][1，6]萘啶或其药学上可接受的盐，
2-[(-)-4-(N-苯甲酰基-N-甲基)氨基-3-(3，4-二氯苯基)丁基]-
10-甲氧羰基氨基-1，2，3，4-四氢苯并[b][1，6]萘啶或其药学上可接受
的盐，
2-[(-)-4-(N-苯甲酰基-N-甲基)氨基-3-(3，4-二氯苯基)丁基]-
10-(N-甲基-N-甲氧羰基)氨基-1，2，3，4-四氢苯并[b][1，6]萘啶或其
药学上可接受的盐，
2-[(-)-4-(N-苯甲酰基-N-甲基)氨基-3-(3，4-二氯苯基)丁基]-
10-氯-1，2，3，4-四氢苯并[b][1，6]萘啶或其药学上可接受的盐，
2-[(-)-4-(N-苯甲酰基-N-甲基)氨基-3-(3，4-二氯苯基)丁基]-
10-苯甲酰氨基-1，2，3，4-四氢苯并[b][1，6]萘啶或其药学上可接受的
盐，
2-[(-)-4-(N-苯甲酰基-N-甲基)氨基-3-(3，4-二氯苯基)丁基]-
10-乙酰氨基-1，2，3，4，6，7，8，9-八氢苯并[b][1，6]萘啶或其药学上可
接受的盐，
2-[(-)-4-(N-苯甲酰基-N-甲基)氨基-3-(3，4-二氟苯基)丁基]-
1，2，3，4，6，7，8，9-八氢苯并[b][1，6]萘啶或其药学上可接受的盐，和
2-[(-)-4-(N-苯甲酰基-N-甲基)氨基-3-(3，4-二氟苯基)丁基]-
10-乙酰氨基-1，2，3，4-四氢苯并[b][1，6]萘啶或其药学上可接受的
盐。
(9)制备根据任意上文第1至8项之一的化合物的方法，该方法
包括利用由下列通式(2)代表的5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶：
![]()
其中R1、R2和R3定义同上，
和由下列通式(3)代表的醛：
![]()
其中X、Y、Z、A和G定义同上，
进行还原性烷基化反应。
(10)制备根据任意上文第1至8项之一的化合物的方法，该方
法包括将由下列通式(2)代表化合物：
![]()
其中R1、R2和R3定义同上，
用由下列通式(4)代表的化合物：
![]()
其中X、Y、Z、A和G定义同上，Q是卤原子或R4SO2O-基团，其中
R4是低级烷基、芳基、三氟甲基等等，
进行N-烷基化反应。
(11)药物组合物，包含根据任意上文第1至8项之一的化合物
或其药学上可接受的盐、和药学上可接受的稀释剂或载体。
(12)由下列通式(5)代表的化合物：
![]()
其中R1、R2和R3定义同上，下列除外：
2-氯-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-3-羧酸乙酯，
5，6，7，8-四氢-9-甲基噻吩并[3，2-b][1，6]萘啶，
1，2，3，4-四氢-10-苯基苯并[b][1，6]萘啶，
6，7，8，9-四氢-5-苯基吡啶并[2，3-b][1，6]萘啶，
8-氯-1，2，3，4-四氢-N-甲基苯并[b][1，6]萘啶-10-胺，
1，2，3，4-四氢苯并[b][1，6]萘啶-10-胺，
5，6，7，8-四氢-3-甲基-1，6-萘啶，
6，7，8，9-四氢-5-甲基吡啶并[2，3-b][1，6]萘啶，
8-氟-1，2，3，4-四氢苯并[b][1，6]萘啶-10-胺，
5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶，
1，2，3，4-四氢-10-甲基苯并[b][1，6]萘啶，
2，3，5，6，7，8-六氢-9-甲基噻吩并[3，2-b][1，6]萘啶，
1，2，3，4-四氢-8-甲氧基-N-甲基苯并[b][1，6]萘啶-10-胺，
5，6，7，8-四氢-4-羟基-1，6-萘啶-3-羧酸乙酯，
1，2，3，4-四氢-N-甲基苯并[b][1，6]萘啶-10-胺，
2，3，4，6，7，8-六氢-1H-环戊二烯并[b][1，6]萘啶，
8-氯-1，2，3，4-四氢苯并[b][1，6]萘啶-10-胺，
5，6，7，8-四氢-3-硝基-1，6-萘啶，
5，6，7，8-四氢-9-苯基噻唑并[4，5-b][1，6]萘啶，
8-氯-1，2，3，4-四氢-10-苯基苯并[b][1，6]萘啶，
5，6，7，8-四氢-2，3-二甲基-4-苯基噻吩并[2，3-b][1，6]萘啶，
8-氟-1，2，3，4-四氢-N-甲基苯并[b][1，6]萘啶-10-胺，
1，2，3，4，6，7，8，9-八氢苯并[b][1，6]萘啶，
6，7，8，9-四氢-5-甲基吡啶并[2，3-b][1，6]萘啶，
1，2，3，4-四氢-8-甲氧基苯并[b][1，6]萘啶-10-胺，和
5，6，7，8-四氢-2-甲基-1，6-萘啶。
通式(2)化合物用作中间体，用于制备由通式(1)代表的本发明化
合物。
(13)速激肽受体拮抗剂，包含根据任意上文第1至8项之一的
化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
(14)NK-2受体拮抗剂，包含根据任意上文第1至8项之一的化
合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
(15)用于预防或治疗支气管炎、尿频、尿失禁和结肠炎的药物
组合物，包含根据任意上文第1至8项之一的化合物或其药学上可接
受的盐作为活性成分。
(16)用于预防或治疗哮喘的药物组合物，包含根据任意上文第1
至8项之一的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
(17)根据任意上文第1至8项之一的化合物或其药学上可接受
的盐，用作药物组合物的活性成分。
(18)根据任意上文第1至8项之一的化合物或其药学上可接受
的盐的用途，用于制备包含所述化合物或其盐作为活性成分的速激肽
受体拮抗剂。
(19)预防或治疗有速激肽受体参与的疾病的方法，该方法包括
对患者给药根据任意上文第1至8项之一的化合物或其药学上可接受
的盐。
本发明化合物显示出优异的抗速激肽的拮抗作用，可用作小鼠、
大鼠、仓鼠、兔、猫、狗、牛、羊、猴、人等哺乳动物的由速激肽介
导的下列疾病的预防剂或治疗剂：呼吸系统疾病，例如哮喘、支气管
炎、肺炎、慢性阻塞性肺病、支气管收缩、咳痰、咳嗽等等；泌尿系
统疾病，例如尿频、尿失禁、膀胱炎、前列腺炎等等；中枢系统疾病，
例如焦虑、失眠、抑郁、躁狂抑郁性精神病、易怒、帕金森氏病、身
心障碍、精神病、精神分裂症等等；神经变性疾病，例如AIDS情况下
的痴呆、阿尔茨海默型老年性痴呆、阿尔茨海默氏病、先天愚型、亨
廷顿氏舞蹈病等等；脱髓鞘性疾病，例如肌萎缩性侧索硬化等等；其
他神经病，例如由糖尿病、AIDS、化疗等引起的神经病和其他外周性
神经病；神经痛；消化器官疾病，例如由内脏神经紊乱引起的疾病、
过敏性肠综合征、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病等等；呕吐，例如由下
列原因引起：X射线照射、化疗药物、毒性物质、毒素、怀孕、前庭
机能障碍、术后疾病、胃和肠梗阻、胃肠运动性疾病、内脏疼痛、偏
头痛、颅内压力升高、颅内压力疾病、或服用各种药物的不利副作用；
胶原病；硬皮病；由双盘吸虫感染引起的嗜曙红细胞增多；循环系统
疾病，例如心绞痛、高血压、心衰、血栓形成、偏头痛、雷诺氏病；
疼痛，例如伤害性知觉，例如与癌症、绞痛、急性和慢性炎症有关的
疼痛，和神经痛、偏头痛；变应性疾病，例如变应性鼻炎、荨麻疹、
其他湿疹样皮炎和接触性皮炎；过敏性疾病，例如对植物的过敏性疾
病；眼科疾病，例如结膜炎、春季卡他、由多种炎性眼病引起的血-
水屏障破坏、眼内压力升高、瞳孔缩小等等；炎性疾病，例如结肠炎、
牛皮癣、纤维组织炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、肾炎、肝炎等等；
骨质疏松症；成瘾，例如酒精依赖；压迫引起的躯体疾病；反射交感
性营养不良，例如肩手综合征；胸腺机能障碍；不良的免疫反应，例
如移植排斥和免疫激活；与免疫抑制有关的疾病，例如全身性红斑狼
疮和多发性硬化。而且，本发明化合物可用于所有需要抗速激肽的拮
抗作用的情况中。
实施本发明的最佳方式
本发明中，可以例证低级烷基的有1至4个碳原子的直链或支链
烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基
等等。其中，可以例证为优选基团的有甲基和乙基。
环烷基指的是3至8个碳原子的饱和环状基团，优选的例子是环
戊基和环己基。
本发明中，低级烷氧基指的是1至4个碳原子的直链或支链烷氧
基，例如包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异
丁氧基和叔丁氧基。其中，可以例证为优选基团的有甲氧基和乙氧基。
本发明中，卤原子包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
本发明中，芳基指的是6至14个碳原子的芳基，例如包括苯基、
联苯基、萘基、蒽基和菲基。其中，可以例证为优选基团的有苯基和
萘基。
本发明中，杂芳基指的是含有1至5个(优选为1或2个)杂原
子的不饱和5至7元环，杂原子优选地选自氮原子、氧原子和硫原子。
具体例子有噻吩基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基等等。
可以例证低级酰基的有1至6个碳原子的低级酰基，例如甲酰基、
乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基等等。
可以例证烯基的有2至6个碳原子的烯基，例如乙炔基、丙烯基、
丁炔基、戊烯基、己烯基等等。
C2-C5亚烷基包括亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基等等。
C2-C5亚烯基包括亚乙炔基、亚丙烯基、亚丁炔基、亚戊烯基、亚
己烯基等等。
由于具有一个不对称的碳原子，通式(1)化合物以单一的旋光活性
物或外消旋变体的形式存在。该化合物可以分离为旋光活性物或外消
旋变体。应当这样理解，本发明包括所有这样的外消旋变体、旋光活
性物、或其混合物，它们都是拮抗NK-2的。
本发明的杂环化合物的药学上可接受的盐例如包括与无机酸形成
的盐，如盐酸、硫酸等等；与有机酸形成的盐，如乙酸、乳酸、琥珀
酸、富马酸、马来酸、柠檬酸、苯甲酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等等。
这些盐可以用常规方法制备。
由通式(1)代表的化合物例如包括下列化合物：
(1)2-[(±)-4-(N-苯甲酰基-N-甲基)氨基-3-(3，4-二氯苯基)丁
基]-1，2，3，4，6，7，8，9-八氢苯并[b][1，6]萘啶或其盐，
(2)2-{2-[N-(2-萘甲酰基)氨基乙基]}-1，2，3，4，6，7，8，9-八氢
苯并[b][1，6]萘啶或其盐，
(3)2-{2-{N-[4-(2-苯基)喹啉羰基]}氨基乙基}-
1，2，3，4，6，7，8，9-八氢苯并[b][1，6]萘啶或其盐，
(4)2-{3-[N-(1-萘甲酰基)氨基丙基]}-1，2，3，4，6，7，8，9-八氢
苯并[b][1，6]萘啶或其盐，
(5)2-[(-)-4-(N-苯甲酰基-N-甲基)氨基-3-(3，4-二氯苯基)丁
基]-1，2，3，4-四氢苯并[b][1，6]萘啶-10-甲酰胺或其药学上可接受的
盐，
(6)2-[(-)-4-(N-苯甲酰基-N-甲基)氨基-3-(3，4-二氯苯基)丁
基]-10-甲氧羰基-1，2，3，4-四氢苯并[b][1，6]萘啶或其药学上可接受
的盐，
(7)2-[(-)-4-(N-苯甲酰基-N-甲基)氨基-3-(3，4-二氯苯基)丁
基]-1，2，3，4-四氢苯并[b][1，6]萘啶-10-羧酸或其药学上可接受的
盐，
(8)10-氨基-2-[(-)-4-(N-苯甲酰基-N-甲基)氨基-3-(3，4-二氯
苯基)丁基]-1，2，3，4-四氢苯并[b][1，6]萘啶或其药学上可接受的
盐，
(9)2-[(-)-4-(N-苯甲酰基-N-甲基)氨基-3-(3，4-二氯苯基)丁
基]-10-羟甲基-1，2，3，4-四氢苯并[b][1，6]萘啶或其药学上可接受的
盐，
(10)2-[(-)-4-(N-苯甲酰基-N-甲基)氨基-3-(3，4-二氯苯基)丁
基]-10-乙酰氨基-1，2，3，4-四氢苯并[b][1，6]萘啶或其药学上可接受
的盐，
(11)2-[(-)-4-(N-苯甲酰基-N-甲基)氨基-3-(3，4-二氯苯基)丁
基]-10-苯基-1，2，3，4-四氢苯并[b][1，6]萘啶或其药学上可接受的
盐，
(12)2-[(-)-4-(N-苯甲酰基-N-甲基)氨基-3-(3，4-二氯苯基)丁
基]-10-甲氧羰基氨基-1，2，3，4-四氢苯并[b][1，6]萘啶或其药学上可
接受的盐，
(13)2-[(-)-4-(N-苯甲酰基-N-甲基)氨基-3-(3，4-二氯苯基)丁
基]-10-(N-甲基-N-甲氧羰基)氨基-1，2，3，4-四氢苯并[b][1，6]萘啶
或其药学上可接受的盐，
(14)2-[(-)-4-(N-苯甲酰基-N-甲基)氨基-3-(3，4-二氯苯基)丁
基]-10-氯-1，2，3，4-四氢苯并[b][1，6]萘啶或其药学上可接受的盐，
(15)2-[(-)-4-(N-苯甲酰基-N-甲基)氨基-3-(3，4-二氯苯基)丁
基]-10-苯甲酰氨基-1，2，3，4-四氢苯并[b][1，6]萘啶或其药学上可接
受的盐，
(16)2-[(-)-4-(N-苯甲酰基-N-甲基)氨基-3-(3，4-二氯苯基)丁
基]-10-乙酰氨基-1，2，3，4，6，7，8，9-八氢苯并[b][1，6]萘啶或其药学
上可接受的盐，
(17)2-[(-)-4-(N-苯甲酰基-N-甲基)氨基-3-(3，4-二氟苯基)丁
基]-1，2，3，4，6，7，8，9-八氢苯并[b][1，6]萘啶或其药学上可接受的
盐，和
(18)2-[(-)-4-(N-苯甲酰基-N-甲基)氨基-3-(3，4-二氟苯基)丁
基]-10-乙酰氨基-1，2，3，4-四氢苯并[b][1，6]萘啶或其药学上可接受
的盐。
下面，对制备本发明化合物的方法进行说明。在每个化学式中，R1、
R2、R3、X、Y、Z、A和G定义同上。
利用通式(2)化合物和通式(3)的适当的醛进行还原性胺化反应，
可以制备通式(1)的萘啶衍生物。
还原性胺化反应的反应可以是在-20℃至回流温度下；在一种溶
剂中，例如低级醇(例如甲醇或乙醇)、醚(例如四氢呋喃)或二氯
甲烷；利用一种还原剂，例如氰基三氢硼酸钠或四氢硼酸钠；在一种
路易斯酸、酸或脱水剂的存在或不存在的情况下来进行，路易斯酸例
如为异丙醇钛(IV)、氯化钛(IV)或三氟化硼二乙醚配合物，酸例如为
乙酸或盐酸，脱水剂例如为分子筛。
反应可以是在0℃至100℃下；在氢气氛下；在一种溶剂中，例如
醇(例如甲醇或乙醇)、乙酸乙酯或乙酸；利用一种还原催化剂(例
如钯-碳或阮内镍)；在乙酸、盐酸等的存在或不存在的情况下进行。
作为替代方法，将通式(2)化合物在其环氮原子上用通式(4)化合
物进行N-烷基化反应，也可以得到通式(1)化合物。
通式(4)中，Q是N-烷基化反应中通用的可除去基团，例如卤原子
或R4SO2O-基团，其中R4是低级烷基、芳基、芳烷基等等。上述N-烷
基化反应的反应可以是在一种溶剂中，例如二甲基甲酰胺或2-丁酮，
或者不用任何溶剂；在一种碱的存在或不存在的情况下进行，碱例如
为碳酸钾或三乙胺。N-烷基化反应可以在0℃至回流温度下进行。
通式(2)化合物用作中间体。有些通式(2)化合物是熟知的。更具
体地说，下列化合物是熟知的：
盐酸2-氯-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-3-羧酸乙酯，
二盐酸5，6，7，8-四氢-9-甲基噻吩并[3，2-b][1，6]萘啶，
二盐酸1，2，3，4-四氢-10-苯基苯并[b][1，6]萘啶，
二盐酸6，7，8，9-四氢-5-苯基吡啶并[2，3-b][1，6]萘啶，
8-氯-1，2，3，4-四氢-N-甲基苯并[b][1，6]萘啶-10-胺，
1，2，3，4-四氢苯并[b][1，6]萘啶-10-胺，
5，6，7，8-四氢-3-甲基-1，6-萘啶，
6，7，8，9-四氢-5-甲基吡啶并[2，3-b][1，6]萘啶，
8-氟-1，2，3，4-四氢苯并[b][1，6]萘啶-10-胺，
5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶，
二盐酸1，2，3，4-四氢-10-甲基苯并[b][1，6]萘啶，
二盐酸2，3，5，6，7，8-六氢-9-甲基噻吩并[3，2-b][1，6]萘啶，
1，2，3，4-四氢-8-甲氧基-N-甲基苯并[b][1，6]萘啶-10-胺，
5，6，7，8-四氢-4-羟基-1，6-萘啶-3-羧酸乙酯，
6，7，8，9-四氢-5-苯基吡啶并[2，3-b][1，6]萘啶，
1，2，3，4-四氢-N-甲基苯并[b][1，6]萘啶-10-胺，
盐酸5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶，
2，3，4，6，7，8-六氢-1H-环戊二烯并[b][1，6]萘啶，
二盐酸5，6，7，8-四氢-3-甲基-1，6-萘啶，
8-氯-1，2，3，4-四氢苯并[b][1，6]萘啶-10-胺，
5，6，7，8-四氢-3-硝基-1，6-萘啶，
5，6，7，8-四氢-9-苯基噻唑并[4，5-b][1，6]萘啶，
8-氯-1，2，3，4-四氢-10-苯基苯并[b][1，6]萘啶，
5，6，7，8-四氢-2，3-二甲基-4-苯基噻吩并[2，3-b][1，6]萘啶，
8-氟-1，2，3，4-四氢-N-甲基苯并[b][1，6]萘啶-10-胺，
1，2，3，4，6，7，8，9-八氢苯并[b][1，6]萘啶，
二盐酸6，7，8，9-四氢-5-甲基吡啶并[2，3-b][1，6]萘啶，
1，2，3，4-四氢-8-甲氧基苯并[b][1，6]萘啶-10-胺，
5，6，7，8-四氢-2-甲基-1，6-萘啶，和
1，2，3，4-四氢-10-苯基苯并[b][1，6]萘啶。
除了熟知的化合物以外的通式(2)化合物是新颖的，是由通式(5)
所代表的。熟知的化合物例如可以通过下列文献公开的方法进行制备：
日本特许出愿公报58-057379、《杂环化学杂志》33，1807(1996)、
日本特许出愿公报3-2166、《化学会志》708(1964)、《有机化学杂
志》2899(1966)、和《医药化学杂志》32，1295(1989)。通式(5)
的新颖化合物可以各自地按照下列本身熟知的方法(a)、(b)、(c)、(d)、
(e)、(f)、(g)、(h)或(i)进行制备。
制备方法(a)
![]()
其中R1a是氢原子、卤原子或硝基，R12是氨基保护基团(例如叔丁
氧羰基、苄氧羰基、9-芴基甲氧羰基、乙酰基、甲酰基或苄基)。
详细来说，在乙酸铵等的存在下，在二甲基甲酰胺等一种溶剂中，
在100-130℃油浴上，使通式(6)化合物与N保护的哌啶酮反应，可
以得到通式(7)化合物。
制备方法(b)
![]()
其中R12定义同上。详细来说，在氯化锌等的存在下，不用任何溶
剂或者在二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺等一种溶剂中，在90℃至回流
温度下，使氨基苯甲腈与N保护的哌啶酮反应，可以得到通式(8)化合
物。
制备方法(c)
![]()
其中R1b是低级烷基或芳基，R12定义同上。详细来说，在一种酸、
碱、盐或路易斯酸的存在下，酸例如为硫酸、乙酸或盐酸，碱例如为
氢氧化钾或氢氧化钠，盐例如为乙酸铵或乙酸哌啶，路易斯酸例如为
无水氯化铵或四氯化钛，不用任何溶剂或者在一种溶剂中，例如醇(例
如甲醇或乙醇)或二甲基甲酰胺，在130-160℃油浴上，使通式(9)
化合物与N保护的哌啶酮反应，可以得到通式(10)化合物。
制备方法(d)
![]()
其中R12定义同上。详细来说，向氨茴酸和N保护的哌啶酮中加入
三氯氧化磷，加热回流进行反应，可以得到通式(11)化合物。
制备方法(e)
![]()
其中R1c和R1d各自为氢原子或低级烷基，R12定义同上。详细来说，
在一种酸、碱、盐或路易斯酸的存在下，酸例如硫酸、乙酸或盐酸，
碱例如氢氧化钾或氢氧化钠，盐例如乙酸铵或乙酸哌啶，路易斯酸例
如无水氯化铵或四氯化钛，不用任何溶剂或者在一种溶剂中，例如醇
(例如甲醇或乙醇)或二甲基甲酰胺，在130-160℃油浴上，使通式
(12)化合物与N保护的哌啶酮反应，可以得到通式(13)化合物。
制备方法(f)
![]()
其中R1e是低级烷基，R12定义同上。详细来说，在一种碱催化剂的
存在下，例如碳酸钾、氢氧化钾或氢氧化钠，或者在一种酸催化剂的
存在下，例如硫酸或盐酸，在一种溶剂中，例如醇(例如甲醇或乙醇)、
丙酮或二甲基甲酰胺，在室温至回流温度下，使通式(14)化合物与低
级卤代烷基反应，可以得到通式(15)化合物。
还原通式(15)化合物可以得到通式(16)化合物。该反应可以在-78
℃至回流温度下进行，例如利用一种还原剂，例如四氢硼酸锂、四氢
硼酸钙或氢化锂铝，和一种溶剂，例如水或一种有机溶剂，如醇(例
如甲醇或乙醇)、醚(四氢呋喃、二甲醚或二噁烷)或甲苯。
制备方法(g)
![]()
其中R1e定义同上。详细来说，使通式(8)化合物与酰基卤或酸酐
反应，可以得到通式(17)化合物。酰基卤包括乙酰氯、乙酰溴、丁酰
氯等等。酸酐包括乙酸酐、三氟乙酸酐等等。反应可以在-20℃至回
流温度下进行。如果在一种碱催化剂的存在下进行反应的话，能得到
令人满意的结果。碱催化剂包括氢氧化钠、吡啶、三乙胺、4-二甲氨
基吡啶等等。至于反应溶剂，不使用溶剂，或者使用水或一种有机溶
剂，如醚(例如四氢呋喃、二甲醚或二噁烷)或含卤溶剂，如二氯甲
烷或氯仿。
制备方法(h)
![]()
其中R1f是氢原子，由CONRaRb代表的氨基羰基、其中Ra和Rb定义
同上，氨基，低级烷基，芳基，卤原子，低级烷氧羰基，羧基，羟基
低级烷基，由NRaCORb代表的氨基保护基团、其中Ra和Rb定义同上，
或由NRaCOORb代表的氨基保护基团、其中Ra和Rb定义同上，R12定义
同上。
详细来说，按照一种常规方法，例如酸或碱水解、催化还原等，
对通式(18)化合物进行去保护作用，可以得到通式(19)化合物。
如果保护基团是苄基，可以在甲醇、乙醇、水、乙酸、三氟乙酸
等中，利用一种还原催化剂(例如钯-碳、钯黑、氢氧化钯-碳或阮
内镍)，在氢气氛、室温至50℃下，进行去保护作用。也可以在一种
溶剂(例如二氯甲烷或四氢呋喃)中，在0℃至回流温度下，利用氯
甲酸氯乙基酯与通式(18)化合物反应，然后在一种醇溶剂(例如甲醇
或乙醇)中，将残余物加热回流，进行去保护作用。
制备方法(i)
![]()
其中R1f定义同上。详细来说，在三氟乙酸中，利用氧化铂等，在
氢气氛、室温至50℃下，使通式(19)化合物反应，可以得到通式(20)
化合物。
对于采用上述制备方法得到每种反应混合物，在通过从中分离产
物进行纯化时，均按照常规方法，适当地使用溶剂萃取、浓缩、重结
晶、色谱法等等。
按照常规的成盐反应，可以容易地制备本发明化合物的盐。
当本发明化合物用作速激肽受体拮抗剂时，在单独或与一种赋型
剂或载体混合配制成药物组合物后以口服或胃肠外方式给药，例如制
成混悬剂、乳剂、注射剂、吸入剂、片剂、丸剂、颗粒剂、fine subtilaes、
粉剂、胶囊、口服液、栓剂、眼用溶液、眼用软膏、经皮溶液、经皮
贴剂、软膏、透粘膜溶液、透粘膜药贴、喷雾剂等等。作为赋型剂或
载体等添加剂，选择药学上可接受的，其种类和比例取决于给药途径
和给药方法。例如，在注射的情况下，通常优选的是氯化钠和糖类，
如葡萄糖和甘露糖醇。在口服给药组合物的情况下，优选的是淀粉、
乳糖、晶性纤维素、硬脂酸镁等。如果需要的话，上面例证的药物组
合物可以含有助剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、缓冲剂和其他常规添
加剂。
本发明化合物在药物组合物中的含量因组合物的种类而异，尽管
如此，通常为0.1至100重量％，优选为1至98重量％。例如，注射剂
通常含有0.1至30重量％、优选为1至10重量％的活性成分。在口服
给药组合物的情况下，本发明化合物与添加剂一起使用，剂型为片剂、
胶囊剂、粉剂、颗粒剂、溶液、干糖浆等等。胶囊剂、片剂、颗粒剂
或粉剂通常含有5至100重量％、优选为25至98重量％的活性成分。
剂量的确定例如取决于患者的年龄、性别、体重和症状以及治疗
目的。对治疗来说，在胃肠外给药的情况下，本发明化合物的给药剂
量通常为0.001至100mg/kg/天，或在口服给药的情况下，0.01至
500mg/kg/天，优选0.1至100mg/kg/天，分一次或2至4次服用。
通过描述下面的非限制性实施例，对本发明进行阐述。除非另有
指定，利用下列程序。
用下列实施例阐述本发明。由于用于制备本发明化合物(1)的原料
化合物包括新颖的化合物，因此也以实施例的方式对制备这些原料化
合物的例子进行了说明。本发明化合物的制备方法所需的每种化合物
可以按照常规方法制备，也就是说，按照与本说明书所述相同的方法
制备。
实施例1
2-氨基苯甲醛的合成
在冰冷却下，历时2小时，向连二亚硫酸钠(230g，1.32mol)和碳
酸钠(1.68g，1.59mol)的水溶液(1.2升)中滴加2-硝基苯甲醛(50g，
0.33mol)的四氢呋喃(0.33升)溶液，同时保持内部温度为10℃或以
下。30分钟后，反应溶液用乙酸乙酯萃取，萃取溶液用水洗涤，然后
经无水硫酸钠干燥。在减压下浓缩除去有机溶剂，得到所需化合物(26g，
64％)，为黄色的油。
1H-NMR(200MHzFT，TMS，CDCl3)
6.13(2H，brs)，
6.65(1H，d，J＝8.5Hz)，
6.74(1H，dt，J＝1.0Hz，7.8Hz)，
7.31(1H，ddd，J＝1.6Hz，7.8Hz，8.5Hz)，
7.47(1H，dd，J＝1.6Hz，7.8Hz)，
9.86(1H，s).
实施例2
2-苄基-1，2，3，4-四氢苯并[b][1，6]萘啶的合成
历时1小时，向2-氨基苯甲醛(26g，0.21mol)和1-苄基-4-哌啶
酮(40g，0.21mol)的绝对乙醇(430ml)溶液中滴加10％氢氧化钾/乙醇
溶液(120ml)。搅拌过夜后，反应溶液在减压下浓缩，用乙酸乙酯萃取，
萃取溶液用水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下浓缩除去有机
溶剂，残余物从乙酸乙酯-异丙醚中重结晶，得到所需化合物(37g，
63％)，为白色晶体。
1H-NMR(200MHzFT，TMS，CDCl3)
2.95(2H，t，J＝6.1Hz)，
3.26(2H，t，J＝6.1Hz)，
3.75(2H，s)，
3.81(2H，s)，
7.24-7.77(9H，complex(复杂的))，
7.94-8.03(1H，m).
实施例3
1，2，3，4，6，7，8，9-八氢苯并[b][1，6]萘啶的合成
向2-苄基-1，2，3，4-四氢苯并[b][1，6]萘啶(8.5g，31mmol)的三
氟乙酸(155ml)溶液中加入氧化铂(850mg)，在50℃下进行催化还原反
应24小时。过滤除去催化剂，滤液在减压下浓缩。加入6N氢氧化钠
使残余物呈碱性，用甲苯萃取。萃取溶液经无水硫酸钠干燥，在减压
下浓缩除去有机溶剂，残余物从异丙醚中重结晶，得到所需化合物(5.3g，
90％)，为白色晶体。
1H-NMR(200MHzFT，TMS，CDCl3)
1.71-1.95(4H，m)，
2.03(1H，s)，
2.70(2H，brt)，
2.87(4H，brt)，
3.20(2H，t，J＝6.1Hz)，
3.94(2H，s)，
6.99(1H，s).
实施例4
1，2，3，4-四氢苯并[b][1，6]萘啶的合成
将2-苄基-1，2，3，4-四氢苯并[b][1，6]萘啶(4.4g，16.04mmol)溶
于甲醇(88ml)，然后向其中加入乙酸(1.84ml，32.08mmol)和钯-碳
(440mg)，在50℃下进行催化还原反应过夜。滤出催化剂，滤液用碳
酸钾中和，并过滤。由此得到的有机层在减压下浓缩，残余物用硅胶
柱色谱法纯化(二氯甲烷/甲醇＝30/1至10/1)，得到所需化合物(1.1g，
37.2％)，为棕色固体。
1H-NMR(200MHzFT，TMS，CDCl3)
3.17(2H，t，J＝3.0Hz)，
3.34(2H，t，J＝5.8Hz)，
4.22(2H，s)，
7.42-7.50(1H，m)，
7.64(1H，ddd，J＝1.6，6.9，16.9Hz)，
7.72(1H，brd)，
7.78(1H，brs)，
7.99(1H，d，J＝8.1Hz).
MS(FAB，m-NBA)
m/z→185[M+H]+.
实施例5
2-叔丁氧羰基-1，2，3，4-四氢苯并[b][1，6]萘啶-10-甲酰胺的合成
将靛红(3.99g，20mmol)和1-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(2.94g，
20mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20ml)，然后向其中加入乙酸铵(4.63g，
60mmol)，所得混合物在120℃下搅拌3小时。在减压下浓缩除去溶剂，
向残余物中加入丙酮(20ml)和水(20ml)。所得浆液过滤，将由此得到
的固体混悬在乙酸乙酯/己烷中进行纯化，得到所需化合物(3.34g，
50％)，为浅棕白色固体。
1H-NMR(200MHzFT，TMS，CDCl3)
1.47(9H，s)，
3.22(2H，t，J＝6.2Hz)，
3.83(2H，t，J＝6.2Hz)，
4.83(2H，s)，
6.26(2H，brs)，
7.51-7.61(1H，m)，
7.66-7.77(1H，m)，
7.90-7.97(1H，m)，
8.02(1H，d，J＝8.1Hz).
MS(FAB，m-NBA)
m/z328→[M+H]+.
实施例6
二盐酸1，2，3，4-四氢苯并[b][1，6]萘啶-10-甲酰胺的合成
将2-叔丁氧羰基-1，2，3，4-四氢苯并[b][1，6]萘啶-10-甲酰胺
(146mg，0.442mmol)混悬在二噁烷(1ml)中，然后在冰冷却下向其中
加入4N氯化氢/二噁烷(2.2ml，8.83mmol)，所得混合物在室温下搅
拌3小时。反应混合物浓缩，得到所需化合物(146mg，定量)，为浅棕
色固体。
1H-NMR(200MHzFT，TMS，CD3OD)
3.62-3.88(4H，complex)，
4.69(2H，s)，
7.87-8.01(1H，m)，
8.10-8.26(3H，complex).
MS(FAB，m-NBA)
m/z228→[M+H]+.
实施例7
2-叔丁氧羰基-1，2，3，4-四氢苯并[b][1，6]萘啶-10-羧酸的合成
将靛红(14.71g，100mmol)和1-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(19.93g，
100mmol)溶于乙醇(200ml)，然后向其中加入KOH(12.34mg)的乙醇溶
液(50ml)，所得混合物在70℃下搅拌24小时。在减压下浓缩除去溶
剂，残余物用乙酸中和。将所得不溶物混悬在甲醇中进行纯化，得到
所需化合物(9.5g，29％)，为浅棕白色物质。
1H-NMR(200MHzFT，TMS，DMSO-d6)
1.41(9H，s)，
3.14(2H，t，J＝6.2Hz)，
3.76(2H，t，J＝6.2Hz)，
4.74(2H，s)，
7.56-7.68(1H，m)，
7.68-7.80(1H，m)，
7.86(1H，d，J＝8.4Hz)，
7.98(1H，d，J＝8.4Hz).
MS(FAB，m-NBA)
m/z329→[M+H]+.
实施例8
2-叔丁氧羰基-10-甲氧羰基-1，2，3，4-四氢苯并[b][1，6]萘啶的合
成
将2-叔丁氧羰基-1，2，3，4-四氢苯并[b][1，6]萘啶-10-羧酸
(500mg，1.523mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3ml)，然后向其中加入
碳酸钾(315.1mg，2.28mmol)和甲基碘(0.13ml，2.06mmol)，所得混
合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃
取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，然后在减
压下浓缩，所得残余物用硅胶柱色谱法纯化(己烷/乙酸乙酯＝1/1)，
得到所需化合物(487mg，93.4％)，为棕色的油。
1H-NMR(200MHzFT，TMS，CDCl3)
1.50(9H，s)，
3.24(2H，t，J＝6.1Hz)，
3.84(2H，t，J＝6.2Hz)，
4.09(3H，s)，
4.80(2H，s)，
7.50-7.60(1H，m)，
7.67-7.77(1H，m)，
7.78-7.87(1H，m)，
8.03(1H，d，J＝8.1Hz).
实施例9
二盐酸10-甲氧羰基-1，2，3，4-四氢苯并[b][1，6]萘啶的合成
以与实施例6相同方式得到标题化合物。
1H-NMR(200MHzFT，TMS，CD3OD)
3.70-3.87(4H，complex)，
4.21(3H，s)，
4.77(2H，s)，
7.92-8.03(1H，m)，
8.12-8.32(3H，complex).
实施例10
10-氨基-2-叔丁氧羰基-1，2，3，4-四氢苯并[b][1，6]萘啶的合成
将1-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(1.69g，8.46mmol)、氯化锌(1.50g，
11.0mmol)和2-氨基苯甲腈(1.0g，8.46mmol)混合，然后在90℃下反
应1小时。反应混合物冷却至室温，得到一固体，将其与甲苯一起研
磨，并过滤。将由此处理过的固体混悬在氯仿中，向其中加入浓氨水，
并搅拌。分离氯仿层，经无水硫酸钠干燥，然后浓缩，得到所需化合
物(0.54g，1.8mmol，21％)。
1H-NMR(200MHzFT，TMS，CDCl3)
1.53(9H，s)，
3.10(2H，t，J＝5.9Hz)，
3.80(2H，t，J＝5.8Hz)，
4.53(2H，s)，
4.70(2H，br.s.)，
7.35-7.50(1H，m)，
7.55-7.68(1H，m)，
7.73(1H，d，J＝8.3Hz)，
7.91(1H，d，J＝7.7Hz).
MS(FAB，m-NBA)
m/z→300[M+H]+，
599[2M+H]+.
实施例11
三盐酸10-氨基-1，2，3，4-四氢苯并[b][1，6]萘啶的合成
将10-氨基-2-叔丁氧羰基-1，2，3，4-四氢苯并[b][1，6]萘啶
(0.538g，1.80mmol)混悬在二噁烷(3ml)中，然后在冰冷却下向其中
加入4N氯化氢/二噁烷(9ml)，所得混合物在室温下搅拌1小时。反
应混合物浓缩，得到所需化合物(0.585g，定量)。
1H-NMR(200MHzFT，TMS，CD3)
3.35-3.45(2H，m)，
3.62-3.78(2H，m)，
4.35(2H，s)，
7.66-7.76(1H，m)，
7.85-7.87(1H，m)，
7.93-8.03(1H，m)，
8.37-8.45(1H，m).
MS(FAB，m-NBA)
m/z→200[M+H]+，
实施例12
2-叔丁氧羰基-10-羟甲基-1，2，3，4-四氢苯并[b][1，6]萘啶的合成
将2-叔丁氧羰基-1，2，3，4-四氢苯并[b][1，6]萘啶-10-羧酸甲酯
(1.14g，3.05mmol)溶于乙醇(3ml)，然后在冰冷却下向其中加入四氢
硼酸钠(138.4mg，3.66mmol)，然后加入氯化钙(338.5mg，3.05mmol)
的乙醇(3ml)溶液，所得混合物在室温下搅拌4小时，然后在60℃下
搅拌3小时。向反应混合物中加入饱和氯化钠水溶液，然后用乙酸乙
酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，然后
在减压下浓缩，所得残余物用硅胶柱色谱法纯化(己烷/乙酸乙酯＝
1/1)，得到所需化合物(442mg，46％)，为黄色的油。
1H-NMR(200MHzFT，TMS，CDCl3)
1.49(9H，s)，
3.21(2H，t，J＝6.2Hz)，
3.81(2H，t，J＝6.2Hz)，
4.92(2H，s)，
5.13(2H，s)，
7.50-7.60(1H，m)，
7.63-7.73(1H，m)，
7.97-8.05(1H，m)，
8.14-8.22(1H，m).
MS(FAB，m-NBA)
m/z315→[M+H]+.
实施例13
二苯磺酸10-羟甲基-1，2，3，4-四氢苯并[b][1，6]萘啶的合成
将2-叔丁氧羰基-10-羟甲基-1，2，3，4-四氢苯并[b][1，6]萘啶
(202mg，0.643mmol)溶于甲醇(1.3ml)，然后向其中加入苯磺酸一水
合物(226.3mg，1.285mmol)，所得混合物在70℃下加热回流3小时。
反应混合物冷却至室温，然后在减压下浓缩，得到所需化合物(361.2mg，
定量)，为棕色物质。
1H-NMR(200MHzFT，TMS，CD3OD)
3.58-3.85(4H，complex)，
4.97(2H，s)，
5.22(2H，s)，
7.24-7.45(6H，m)，
7.64-7.80(4H，m)，
7.90-8.01(1H，m)，
8.09-8.16(2H，complex)，
8.59(1H，d，J＝8.6Hz).
MS(FAB，m-NBA)
m/z215→[M+H]+.
实施例14
2-叔丁氧羰基-10-乙酰氨基-1，2，3，4-四氢苯并[b][1，6]萘啶的合
成
向吡啶(1.0g，12.7mmol)中加入10-氨基-2-叔丁氧羰基-1，2，3，4-
四氢苯并[b][1，6]萘啶(0.77g，2.59mmol)。向混合物中加入乙酸酐
(0.53g，5.18mmol)，然后回流7.5小时。然后，向其中加入水，所
得混合物用氯仿萃取。氯仿层经无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去
溶剂。所得残余物用硅胶柱色谱法纯化，得到所需化合物(0.5g，
1.47mmol，57％)。
1H-NMR(200MHzFT，TMS，CDCl3)
1.49(9H，s)，
2.36(3H，s)，
3.16(2H，t，J＝5.9Hz)，
3.82(2H，t，J＝6.2Hz)，
4.67(2H，s)，
7.43-7.53(1H，m)，
7.60-7.71(1H，m)，
7.87(1H，d，J＝8.3Hz)，
7.98(1H，d，J＝8.4Hz).
MS(FAB，m-NBA)
m/z→342[M+H]+，
683.6[2M+H]+.
实施例15
二盐酸10-乙酰氨基-1，2，3，4-四氢苯并[b][1，6]萘啶的合成
将10-甲基羰基氨基-2-叔丁氧羰基-1，2，3，4-四氢苯并[b][1，6]
萘啶(0.5g，1.47mmol)混悬在二噁烷(4.5ml)与甲醇(1ml)的混合物
中，然后在冰冷却下向其中加入4N氯化氢/二噁烷(7.35ml)，所得混
合物在室温下搅拌1.5小时。反应混合物浓缩，得到所需化合物(0.369g，
定量)。
1H-NMR(200MHzFT，TMS，CD3OD)
2.44(3H，s)，
3.68-3.87(4H，m)，
4.47(2H，s)，
7.93-8.03(1H，m)，
8.17-8.22(2H，m)，
8.45(1H，d，J＝8.5Hz).
MS(FAB，m-NBA)
m/z→242[M+H]+.
实施例16
2-苄基-10-苯基-1，2，3，4-四氢苯并[b][1，6]萘啶的合成
将1-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(1.93g，10.2mmol)和2-氨基二苯酮
(2.01g，10.2mmol)混悬在乙酸(10ml)中，然后向其中加入硫酸
(0.1ml)，在120℃下进行反应1小时。将反应混合物倾入冷氨水中，
所沉淀的晶体用水洗涤，从乙醇中重结晶，得到所需化合物(2.60g，
7.43mmol)。
1H-NMR(200MHzFT，TMS，CDCl3)
2.84(2H，t，J＝6.1Hz)，
3.28(2H，t，J＝6.0Hz)，
3.56(2H，s)，
3.60(2H，s)，
7.20-7.37(10H，m)，
7.45-7.55(2H，m)，
7.57-7.67(1H，m)，
8.03(1H，d，J＝8.4Hz).
MS(FAB，m-NBA)
m/z→351[M+H]+.
实施例17
10-苯基-1，2，3，4-四氢苯并[b][1，6]萘啶的合成
向2-苄基-10-苯基-1，2，3，4-四氢苯并[b][1，6]萘啶(1.25g，
3.57mmol)的乙酸(9ml)溶液中加入钯黑(125mg)，所得混合物在氢气
氛下搅拌9小时。过滤除去催化剂，滤液在减压下浓缩。加入1N氢氧
化钠使残余物呈碱性，用二乙醚萃取。萃取溶液经无水硫酸钠干燥，
在减压下浓缩除去溶剂，残余物用二乙醚洗涤，得到所需化合物(0.45g，
1.75mmol，49％)。
1H-NMR(200MHzFT，TMS，CDCl3)
3.20-3.36(4H，m)，
3.86(2H，s)，
7.21-7.28(3H，m)，
7.33-7.38(2H，m)，
7.45-7.68(1H，m)，
8.04(1H，d，J＝8.4Hz).
MS(FAB，m-NBA)
m/z→261[M+H]+.
实施例18
2-叔丁氧羰基-10-甲氧羰基氨基-1，2，3，4-四氢苯并[b][1，6]萘啶
的合成
向钠(0.078g，3.37mmol)的甲醇(31ml)溶液中加入2-叔丁氧羰基
-1，2，3，4-四氢苯并[b][1，6]萘啶-10-甲酰胺(0.5g，1.53mmol)，向
其中滴加溴(0.245g，1.53mmol)，同时保持温度为25℃或以下。滴加
完成后，所得混合物加热回流30分钟。向反应混合物中加入水，然后
用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，残
余物用硅胶柱色谱法纯化(己烷-乙酸乙酯＝1∶1)，得到所需化合物
(0.46g，1.28mmol，84％)。
1H-NMR(200MHzFT，TMS，CDCl3)
1.49(9H，s)，
3.23(2H，t，J＝6.1Hz)，
3.81(3H，s)，
3.84(2H，t，J＝6.3Hz)，
4.75(2H，s)，
6.85-7.05(1H，br.s.)，
7.48-7.58(1H，m)，
7.63-7.74(1H，m)，
7.90(1H，d，J＝8.4Hz)，
8.02(1H，d，J＝8.4Hz).
MS(FAB，m-NBA)
m/z→358[M+H]+，
715[2M+H]+.
实施例19
二盐酸10-甲氧羰基氨基-1，2，3，4-四氢苯并[b][1，6]萘啶的合成
以与实施例6相同方式得到所需化合物。
1H-NMR(200MHzFT，TMS，CD3OD)
3.68-3.87(4H，m)，
3.92(3H，s)，
4.56(2H，s)，
7.90-8.01(1H，m)，
8.15-8.20(2H，m)，
8.37-8.45(1H，m).
MS(FAB，m-NBA)
m/z→258[M+H]+.
实施例20
2-叔丁氧羰基-10-N-甲基甲氧羰基氨基-1，2，3，4-四氢苯并
[b][1，6]萘啶的合成
将氢化钠(0.038g，0.95mmol)混悬在二甲基甲酰胺(3ml)中，向其
中加入2-叔丁氧羰基-10-甲氧羰基氨基-1，2，3，4-四氢苯并[b][1，6]
萘啶(0.225g，0.63mmol)。搅拌30分钟后，向其中加入甲基碘(0.143g，
1.01mmol)，搅拌过夜。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。
乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，残余物用硅胶柱色谱
法纯化(己烷-乙酸乙酯-甲醇＝10∶10∶1)，得到所需化合物(0.164g，
0.44mmol，70％)。
1H-NMR(200MHzFT，TMS，CDCl3)
1.50(9H，s)，
3.24(2H，t，J＝6.0Hz)，
3.31(3H，s)，
3.61(2H，s)，
3.65-4.14(3H，m)，
4.46-4.90(2H，complex)，
7.49-7.60(1H，m)，
7.64-7.79(2H，m)，
8.02-8.10(1H，m).
MS(FAB，m-NBA)
m/z→358[M+H]+，
715[2M+H]+.
实施例21
二盐酸N-甲基-10-甲氧羰基氨基-1，2，3，4-四氢苯并[b][1，6]萘
啶的合成
以与实施例6相同方式得到所需化合物。
1H-NMR(200MHzFT，TMS，CD3OD)
3.35-3.52(3H，m)，
3.64-3.96(7H，complex)，
4.45-4.78(2H，m)，
7.90-8.02(1H，m)，
8.05-8.20(2H，m)，
8.36-8.45(1H，m).
MS(FAB，m-NBA)
m/z→272[M+H]+.
实施例22
2-苄基-10-氯-1，2，3，4-四氢苯并[b][1，6]萘啶的合成
将氨茴酸(9.6g，70mmol)和1-苄基-4-哌啶酮(13.2g，70mmol)混
悬在三氯氧化磷(65.2ml，700mmol)中，混悬液加热回流4小时。蒸馏
除去过量的三氯氧化磷，在冰冷却下将浓缩了的残余物小心地加入到
28％氨水中，用氯仿萃取。有机层用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，然后
在减压下浓缩，所得残余物用硅胶柱色谱法纯化(己烷/乙酸乙酯/甲
醇＝30∶10∶1)，得到所需化合物(13g，60％)，为浅黄白色物质。
1H-NMR(200MHzFT，TMS，CDCl3)
2.90(2H，t，J＝6.0Hz)，
3.24(2H，t，J＝6.0Hz)，
3.82(2H，s)，
3.93(2H，s)，
7.27-7.46(5H，m)，
7.50-7.61(1H，m)，
7.64-7.74(1H，m)，
7.96-8.03(1H，m)，
8.12-8.20(1H，m).
MS(FAB，m-NBA)
m/z309，311→[M+H]+.
实施例23
10-氯-1，2，3，4-四氢苯并[b][1，6]萘啶的合成
将2-苄基-10-氯-1，2，3，4-四氢苯并[b][1，6]萘啶(1.54g，5mmol)
溶于二氯甲烷，然后在冰冷却下向其中加入氯甲酸1-氯乙基酯(0.81ml，
7.5mmol)，所得混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物浓缩，向残
余物中加入甲醇(20ml)，所得混合物在80℃下加热回流1小时。反应
混合物浓缩，向其中加入1N氢氧化钾水溶液，然后用二氯甲烷萃取。
有机层经无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩，将所得残余物混悬在
二乙醚/己烷中进行纯化，得到所需化合物(656.4mg，60％)，为浅黄白
色物质。
1H-NMR(200MHzFT，TMS，CDCl3)
3.08-3.18(2H，m)，
3.23-3.33(2H，m)，
4.23(2H，s)，
7.50-7.60(1H，m)，
7.63-7.73(1H，m)，
7.95-8.02(1H，m)，
8.11-8.18(1H，m).
MS(FAB，m-NBA)
m/z219，221→[M+H]+.
实施例24
2-[(-)-4-(N-苯甲酰基-N-甲基)氨基-3-(3，4-二氯苯基)丁基]-
1，2，3，4，6，7，8，9-八氢苯并[b][1，6]萘啶的合成
向(-)-4-(N-苯甲酰基-N-甲基)氨基-3-(3，4-二氯苯基)丁醇
(675mg，1.9mmol)的甲醇(6ml)溶液中加入2-苄基-1，2，3，4-四氢苯并
[b][1，6]萘啶(545mg，2.9mmol)，搅拌3小时。然后，向其中加入氰
基三氢硼酸钠(383mg，6.1mmol)的四氢呋喃(6ml)溶液，搅拌过夜。
向反应混合物中加入1N氢氧化钠，然后用乙酸乙酯萃取。萃取溶液用
蒸馏水和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下
浓缩除去有机溶剂，所得残余物用硅胶柱色谱法纯化(氯仿/甲醇＝
100∶1→30∶1)，得到所需化合物(204mg，20％)。
1H-NMR(200MHzFT，TMS，CDCl3)
1.4-4.2(22H，complex)，
6.7-7.5(9H，complex).
MS(FAB，m-NBA)
m/z522，524→[M+H]+.
实施例25
富马酸2-[(-)-4-(N-苯甲酰基-N-甲基)氨基-3-(3，4-二氯苯基)
丁基]-1，2，3，4，6，7，8，9-八氢苯并[b][1，6]萘啶的合成
将富马酸(45mg，0.39mmol)溶于乙醇(0.5ml)，然后向其中加入
2-[(-)-4-(N-苯甲酰基-N-甲基)氨基-3-(3，4-二氯苯基)丁基]-
1，2，3，4，6，7，8，9-八氢苯并[b][1，6]萘啶(204mg，0.39mmol)的乙醇
(1ml)溶液。1小时后，反应溶液在减压下浓缩，从氯仿-二乙醚中重
结晶，得到所需化合物(87mg，35％)。
1H-NMR(200MHzFT，TMS，CDCl3)
1.7-4.2(22H，complex)，
6.68(2H，s)，
6.9-7.7(8H，complex).
MS(FAB，m-NBA)
m/z522，524，526→[M+H]+.
实施例26
2-[(-)-4-(N-苯甲酰基-N-甲基)氨基-3-(3，4-二氯苯基)丁基]-
10-甲基羰基氨基-1，2，3，4-四氢苯并[b][1，6]萘啶的合成
向10-甲基羰基氨基-1，2，3，4-四氢苯并[b][1，6]萘啶(0.281g，
1.16mmol)在四氢呋喃(5ml)与二甲基亚砜(1ml)混合物中的溶液中加
入苯磺酸(-)-4-(N-苯甲酰基-N-甲基)氨基-3-(3，4-二氯苯基)丁基酯
(0.57g，1.16mmol)和三乙胺(0.13g，1.28mmol)，所得混合物在室温
下搅拌5小时，然后在70℃下搅拌4小时。向反应混合物中加入水，
然后用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，
残余物用硅胶色谱法纯化(氯仿-甲醇＝30∶1)，得到所需化合物
(0.393g，0.683mmol，59％)。
1H-NMR(200MHzFT，TMS，CDCl3)
1.20-4.10(19H，complex)，
6.70-7.90(10H，complex)，
7.99(1H，br.d.)，
8.12(1H，br.s.).
MS(FAB，m-NBA)
m/z575，577→[M+H]+.
实施例27
富马酸2-[(-)-4-(N-苯甲酰基-N-甲基)氨基-3-(3，4-二氯苯基)
丁基]-10-甲基羰基氨基-1，2，3，4-四氢苯并[b][1，6]萘啶的合成
将富马酸(0.067g，0.574mmol)溶于乙醇(1ml)中，将所得溶液加
入到2-[(-)-4-(N-苯甲酰基-N-甲基)氨基-3-(3，4-二氯苯基)丁基]-
10-甲基羰基氨基-1，2，3，4-四氢苯并[b][1，6]萘啶(0.330g，
0.574mmol)的乙醇(2ml)溶液中。1小时后，反应溶液在减压下浓缩，
得到所需化合物(0.267g)。
1H-NMR(200MHzFT，TMS，CD3OD)
2.02-4.06(19H，complex)，
6.72(2H，s)，
6.92-7.23(2H，complex)，
7.28-7.82(8H，complex)，
7.87-8.05(2H，complex).
MS(FAB，m-NBA)
m/z→575，577[M+H]+.
实施例28
2-[(-)-4-(N-苯甲酰基-N-甲基)氨基-3-(3，4-二氯苯基)丁基]-
1，2，3，4-四氢苯并[b][1，6]萘啶-10-甲酰胺的合成
以与实施例26相同方式得到标题化合物。
1H-NMR(200MHzFT，TMS，CDCl3)
1.21-4.10(16H，complex)，
6.27-7.58(11H，complex)，
7.66(1H，brs)，
7.83(1H，d，J＝8.1Hz)，
7.98(1H，d，J＝8.4Hz).
MS(FAB，m-NBA)
m/z561，563→[M+H]+.
实施例29
富马酸2-[(-)-4-(N-苯甲酰基-N-甲基)氨基-3-(3，4-二氯苯基)
丁基]-1，2，3，4-四氢苯并[b][1，6]萘啶-10-甲酰胺的合成
以与实施例27相同方式得到标题化合物。
1H-NMR(200MHzFT，TMS，CD3OD)
1.28-4.18(16H，complex)，
6.71(2H，s)，
6.71-8.02(12H，complex).
MS(FAB，m-NBA)
m/z561，563→[M+H]+.
实施例30
2-[(-)-4-(N-苯甲酰基-N-甲基)氨基-3-(3，4-二氯苯基)丁基]-
10-甲氧羰基-1，2，3，4-四氢苯并[b][1，6]萘啶的合成
以与实施例26相同方式得到标题化合物。
1H-NMR(200MHzFT，TMS，CDCl3)
1.60-4.01(16H，complex)，
4.06(3H，s)，
6.72-8.08(12H，complex).
MS(FAB，m-NBA)
m/z576，578→[M+H]+.
实施例31
富马酸2-[(-)-4-(N-苯甲酰基-N-甲基)氨基-3-(3，4-二氯苯基)
丁基]-10-甲氧羰基-1，2，3，4-四氢苯并[b][1，6]萘啶的合成
以与实施例27相同方式得到标题化合物。
1H-NMR(200MHzFT，TMS，CD3OD)
1.60-4.20(19H，complex)，
6.72(2H，s)，
6.85-8.05(12H，complex).
MS(FAB，m-NBA)
m/z 576，578→[M+H]+.
实施例32
2-[(-)-4-(N-苯甲酰基-N-甲基)氨基-3-(3，4-二氯苯基)丁基]-
1，2，3，4-四氢苯并[b][1，6]萘啶-10-羧酸的合成
将2-[(-)-4-(N-苯甲酰基-N-甲基)氨基-3-(3，4-二氯苯基)丁
基]-1，2，3，4-四氢苯并[b][1，6]萘啶-10-羧酸甲酯(166.6mg，
0.289mmol)溶于甲醇(5ml)，然后在冰冷却下向其中加入1N氢氧化钠
水溶液，所得混合物在室温下搅拌2小时，然后在70℃下搅拌3小时。
反应混合物冷却至室温后，向其中加入2M草酸水溶液，然后用二氯甲
烷萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩，得到所需化
合物(97mg，58.4％)，为黄色固体。
MS(FAB，m-NBA)
m/z 562，564→[M+H]+.
实施例33
富马酸2-[(-)-4-(N-苯甲酰基-N-甲基)氨基-3-(3，4-二氯苯基)
丁基]-1，2，3，4-四氢苯并[b][1，6]萘啶-10-羧酸的合成
以与实施例27相同方式得到标题化合物。
1H-NMR(200MHzFT，TMS，CD3OD)
1.80-4.60(16H，complex)，
6.75(2H，s)，
6.70-8.10(12H，complex).
MS(ESI)
m/z 562，564，566→[M+H]+.
实施例34
10-氨基-2-[(-)-4-(N-苯甲酰基-N-甲基)氨基-3-(3，4-二氯苯基)
丁基]-1，2，3，4-四氢苯并[b][1，6]萘啶的合成
以与实施例26相同方式得到标题化合物。
1H-NMR(200MHzFT，TMS，CDCl3)
1.25-4.10(16H，complex)，
4.58(2H，br.s.)，
7.08-7.50(9H，complex)，
7.50-7.09(2H，m)，
7.86-8.04(1H，m).
MS(FAB，m-NBA)
m/z→533，535[M+H]+.
实施例35
富马酸10-氨基-2-[(-)-4-(N-苯甲酰基-N-甲基)氨基-3-(3，4-二
氯苯基)丁基]-1，2，3，4-四氢苯并[b][1，6]萘啶的合成
以与实施例27相同方式得到标题化合物。
1H-NMR(200MHzFT，TMS，CD3OD)
1.70-3.89(16H，complex)，
6.71(2H，s)，
6.91-7.20(2H，complex)，
7.35-7.80(8H，complex)，
7.82-7.88(1H，m)，
8.34(1H，br.d.).
MS(FAB，m-NBA)
m/z→533，535[M+H]+.
实施例36
2-[(-)-4-(N-苯甲酰基-N-甲基)氨基-3-(3，4-二氯苯基)丁基]-
10-羟甲基-1，2，3，4-四氢苯并[b][1，6]萘啶的合成
以与实施例26相同方式得到标题化合物。
1H-NMR(200MHzFT，TMS，CDCl3)
1.25-4.28(16H，complex)，
5.03(2H，s)，
6.71-7.75(10H，complex)，
7.99(1H，brd)，
8.17(1H，brd).
MS(ESI)
m/z 548，550，552→[M+H]+.
实施例37
富马酸2-[(-)-4-(N-苯甲酰基-N-甲基)氨基-3-(3，4-二氯苯基)
丁基]-10-羟甲基-1，2，3，4-四氢苯并[b][1，6]萘啶的合成
以与实施例27相同方式得到标题化合物。
1H-NMR(200MHzFT，TMS，CD3OD)
1.70-5.12(19H，complex)，
6.72(2H，s)，
6.80-7.90(10H，complex).
7.95(1H，brd)，
8.27(1H，brd).
MS(FAB，m-NBA)
m/z 548，550→[M+H]+.
实施例38
2-[(-)-4-(N-苯甲酰基-N-甲基)氨基-3-(3，4-二氯苯基)丁基]-
10-苯基-1，2，3，4-四氢苯并[b][1，6]萘啶的合成
以与实施例26相同方式得到标题化合物。
1H-NMR(200MHzFT，TMS，CDCl3)
1.59-3.95(16H，complex)，
6.60-7.69(16H，complex)，
8.03(1H，br.s.).
MS(FAB，m-NBA)
m/z→594，596[M+H]+.
实施例39
富马酸2-[(-)-4-(N-苯甲酰基-N-甲基)氨基-3-(3，4-二氯苯基)
丁基]-10-苯基-1，2，3，4-四氢苯并[b][1，6]萘啶的合成
以与实施例27相同方式得到标题化合物。
1H-NMR(200MHzFT，TMS，CD3OD)
1.50-3.85(16H，complex)，
6.71(2H，s)，
6.80-7.78(16H，complex)，
7.99(1H，br.d.).
MS(FAB，m-NBA)
m/z→594，596[M+H]+.
实施例40
2-[(-)-4-(N-苯甲酰基-N-甲基)氨基-3-(3，4-二氯苯基)丁基]-
10-甲氧羰基氨基-1，2，3，4-四氢苯并[b][1，6]萘啶的合成
以与实施例26相同方式得到标题化合物。
1H-NMR(200MHzFT，TMS，CDCl3)
1.18-3.83(19H，complex)，
6.72-7.73(10H，complex)，
7.86(1H，br.d.)，
8.00(1H，br.d.).
MS(FAB，m-NBA)
m/z→591，593[M+H]+.
实施例41
富马酸2-[(-)-4-(N-苯甲酰基-N-甲基)氨基-3-(3，4-二氯苯基)
丁基]-10-甲氧羰基氨基-1，2，3，4-四氢苯并[b][1，6]萘啶的合成
以与实施例27相同方式得到标题化合物。
1H-NMR(200MHzFT，TMS，CD3OD)
0.84-4.17(19H，complex)，
6.72(2H，s)，
6.93-8.08(12H，complex).
MS(FAB，m-NBA)
m/z→591，593[M+H]+.
实施例42
2-[(-)-4-(N-苯甲酰基-N-甲基)氨基-3-(3，4-二氯苯基)丁基]-
10-(N-甲基-N-甲氧羰基)氨基-1，2，3，4-四氢苯并[b][1，6]萘啶的合
成
以与实施例26相同方式得到标题化合物。
1H-NMR(200MHzFT，TMS，CDCl3)
1.65-3.90(22H，complex)，
7.05-7.67(11H，complex)，
8.04(1H，br.d.).
MS(FAB，m-NBA)
m/z→605，607[M+H]+.
实施例43
富马酸2-[(-)-4-(N-苯甲酰基-N-甲基)氨基-3-(3，4-二氯苯基)
丁基]-10-(N-甲基-N-甲氧羰基)氨基-1，2，3，4-四氢苯并[b][1，6]萘
啶的合成
以与实施例27相同方式得到标题化合物。
1H-NMR(200MHzFT，TMS，CD3OD)
0.82-3.88(22H，complex)，
6.74(2H，s)，
6.96-7.86(11H，complex)，
8.02(1H，br.d.).
MS(FAB，m-NBA)
m/z→605，607[M+H]+.
实施例44
2-[(-)-4-(N-苯甲酰基-N-甲基)氨基-3-(3，4-二氯苯基)丁基]-
10-氯-1，2，3，4-四氢苯并[b][1，6]萘啶的合成
以与实施例26相同方式得到标题化合物。
1H-NMR(200MHzFT，TMS，CDCl3)
1.60-4.10(16H，complex)，
6.72-7.50(8H，complex)，
7.55-7.64(1H，m)，
7.65-7.80(1H，m)，
8.00(1H，d，J＝8.0Hz)，
8.18(1H，dd，J＝1.2，8.4Hz).
MS(FAB，m-NBA)
m/z552，554，556→[M+H]+.
实施例45
富马酸2-[(-)-4-(N-苯甲酰基-N-甲基)氨基-3-(3，4-二氯苯基)
丁基]-10-氯-1，2，3，4-四氢苯并[b][1，6]萘啶的合成
以与实施例27相同方式得到标题化合物。
1H-NMR(200MHzFT，TMS，CD3OD)
1.50-4.12(16H，complex)，
6.73(2H，s)，
6.80-8.35(12H，complex).
MS(FAB，m-NBA)
m/z 552，554，556→[M+H]+.
实施例46
10-苯甲酰氨基-2-[(-)-4-(N-苯甲酰基-N-甲基)氨基-3-(3，4-二
氯苯基)丁基]-1，2，3，4-四氢苯并[b][1，6]萘啶的合成
以与实施例26相同方式得到标题化合物。
1H-NMR(200MHzFT，TMS，CDCl3)
1.40-4.10(16H，complex)，
6.68-8.60(18H，complex).
MS(FAB，m-NBA)
m/z→637，639[M+H]+.
实施例47
富马酸10-苯甲酰氨基-2-[(-)-4-(N-苯甲酰基-N-甲基)氨基-3-
(3，4-二氯苯基)丁基]-1，2，3，4-四氢苯并[b][1，6]萘啶的合成
以与实施例27相同方式得到标题化合物。
1H-NMR(200MHzFT，TMS，CD3OD)
1.50-4.10(16H，complex)，
6.71(2H，s)，
6.80-8.18(17H，complex).
MS(FAB，m-NBA)
m/z637，639→[M+H]+.
实施例48
10-乙酰氨基-2-[(-)-4-(N-苯甲酰基-N-甲基)氨基-3-(3，4-二氯
苯基)丁基]-1，2，3，4，6，7，8，9-八氢苯并[b][1，6]萘啶的合成
以与实施例26相同方式得到标题化合物。
1H-NMR(200MHzFT，TMS，CDCl3)
1.60-4.15(27H，complex)，
6.70-7.50(9H，complex).
MS(FAB，m-NBA)
m/z579，581→[M+H]+.
实施例49
富马酸10-乙酰氨基-2-[(-)-4-(N-苯甲酰基-N-甲基)氨基-3-
(3，4-二氯苯基)丁基]-1，2，3，4，6，7，8，9-八氢苯并[b][1，6]萘啶的合
成
以与实施例27相同方式得到标题化合物。
1H-NMR(200MHzFT，TMS，CD3OD)
1.65-2.00(4H，m)，
2.02-4.00(23H，complex)，
6.67(2H，s)，
6.90-7.60(8H，complex).
MS(FAB，m-NBA)
m/z 579，581→[M+H]+.
实施例50
注射剂的制备
向30重量份的每种本发明化合物和18重量份氯化钠(100重量份
葡萄糖)中加入纯净水，使总量达到2000重量份。溶解后，使溶液通
过Millipore Filter-GS(注册商标)过滤，进行除菌。将2克滤液
分装在小瓶中，塞住小瓶后用胶带密封，将胶带紧紧地缠绕在小瓶上。
于是得到注射剂，每支含有30mg本发明化合物。
实施例51
片剂的制备
将10重量份的每种本发明化合物、30重量份马铃薯淀粉、150重
量份晶性乳糖、108重量份晶性纤维素和2重量份硬脂酸镁在双缸混
合器中混合，制成片剂，每片重60mg，含有2mg本发明化合物。
参考下列试验例，对本发明化合物的生理活性作具体说明。
试验例1
对NK-2受体的结合性
在含有蔗糖(100mg/ml)和乙二胺四乙酸(1mM)的50mM Tris-盐酸
缓冲液(pH 7.4)中，匀化从Fischer种系雄性大鼠分离的十二指肠，
所得匀浆在48000g和4℃下离心20分钟。由此得到的颗粒物用10倍
于颗粒物体积的含有KCl(300mM)和乙二胺四乙酸(10mM)的50mM Tris-
盐酸缓冲液(pH7.4)洗涤三次，将所得膜制剂混悬在10倍于膜制剂体
积的50mM Tris-盐酸缓冲液(pH7.4)中，在-80℃下储藏备用。在含
有牛血清白蛋白(10mg/ml)、杆菌肽(40μg/ml)、亮肽素(4μg/ml)、抑
凝乳蛋白酶素(50μg/ml)、抗痛素(1×10-4M)和MnCl2(1mM)的50mM
Tris-盐酸缓冲液(pH7.4)中，在每种药物或其溶剂的存在下，将膜制
剂(20mg/ml)与放射性配体125I-神经激肽A(1×10-9M)一起在室温下
培养90分钟。按照吸滤法，使反应混合物通过用聚乙烯亚胺(0.1％)预
先处理过的GE/B滤纸过滤，滤纸用含有MnCl2(1mM)的3ml 50mM Tris-
盐酸缓冲液(pH7.4)洗涤。然后，用γ计数器测量滤纸的放射性。由于
非特异性结合，在Nle10神经激肽A(4-10)(3×10-6M)的存在下，
借助于就放射性而言的回归直线测定药物的50％抑制浓度IC50，并通过
单用溶剂进行对照实验来测量药物对特异性结合的抑制率。
结果如表1所示。
表1：药物对放射性神经激肽A结合的IC50
化合物 IC50(M)
实施例25化合物 5.6×10-8
实施例29化合物 5.9×10-8
实施例31化合物 9.6×10-8
实施例33化合物 9.4×10-8
实施例37化合物 9.0×10-8
实施例27化合物 1.8×10-8
实施例39化合物 7.0×10-8
实施例41化合物 3.0×10-8
实施例43化合物 6.6×10-8
从表1可以明显发现，本发明化合物以非常低的浓度抑制神经激
肽A与NK-2受体结合，也就是说，它对固有刺激物与NK-2受体的结
合具有显著的抑制作用。
试验例2
对NK-2受体的拮抗作用
通过打击头部并放血的方法处死Hartley种系雄性天竺鼠，分离
气管。准备样本，均由五个气管切片组成，0.5gw张力混悬在含有
37℃Krebs-Henseleit溶液的内部体积为15ml的magunus浴中，同时
向浴中引入95％O2+5％CO2的混合气体。使用含有消炎痛(5×10-6M)
的Krebs-Henseleit溶液来防止固有前列腺素的参与。利用乙酰甲胆
碱确认每个样本达到最大程度的收缩后，向溶液中加入药物或其溶剂，
然后培养110分钟，允许神经激肽A(1×10-9M)作用于样本。分别在
加入神经激肽A之前的30分钟和20分钟加入用于抑制神经激肽A降
解的phosphoramidon(1×10-5M)和用于防止NK-1受体参与的
(±)CP-96345(3×10-7M)。将由神经激肽A引起的收缩的程度转化为
基于样本最大收缩程度的百分比，然后测定药物相对于在加入溶剂情
况下使用其他样本的收缩百分比的抑制率。
结果如表2所示。
表2：药物对神经激肽A诱导的收缩的抑制作用
化合物 浓度(M) 抑制率(％)
实施例25化合物 5×10-9 89.1
从表2可以明显发现，本发明化合物以非常低的浓度对由神经激
肽A引起的收缩具有显著的抑制作用，也就是说，所述化合物对NK-2
受体显示出非常强的拮抗作用。
试验例3
对NK-1受体的拮抗作用
通过打击头部并放血的方法处死Hartley种系雄性天竺鼠，分离
回肠。准备约3cm长的样本，然后0.5gw张力混悬在含有37℃
Krebs-Henseleit溶液的内部体积为15ml的magunus浴中，同时向浴
中引入95％O2+5％CO2的混合气体。使用含有阿托品(1×10-6M)和
消炎痛(5×10-6M)的Krebs-Henseleit溶液来防止固有乙酰胆碱和前
列腺素的参与。允许甲基P物质(Methylsubstance P)(1×10-9M)反
复作用于样本，间隔为40分钟，这是一种NK-1受体的特异性刺激剂。
由甲基P物质引起的收缩的百分比变得恒定后，向溶液中加入药物，
各自达到不同的浓度，然后培养35分钟，再次允许甲基P物质作用于
样本。测定药物相对于就在药物加入前的收缩百分比的抑制率，并借
助于回归直线测定药物的50％制浓度(IC50)。
表3：药物对甲基P物质诱导的收缩的IC50
化合物 IC50(M)
实施例25化合物 4.7×10-7
从表3可以明显发现，本发明化合物不仅显示出对NK-2受体的拮
抗作用，而且也显示出对NK-1受体的拮抗作用。
试验例4
对NK-3受体的拮抗作用
通过打击头部并放血的方法处死Hartley种系雄性天竺鼠，分离
回肠。准备约3cm长的样本，然后0.5gw张力混悬在含有37℃
Krebs-Henseleit溶液的内部体积为15ml的magunus浴中，同时向浴
中引入95％O2+5％CO2的混合气体。使用含有阿托品(1×10-6M)和
消炎痛(5×10-6M)的Krebs-Henseleit溶液来防止固有乙酰胆碱和前
列腺素的参与。允许senctide(1×10-9M)反复作用于样本，间隔为
50分钟，这是一种NK-3受体的特异性刺激剂。由senctide引起的收
缩的百分比变得恒定后，向溶液中加入药物，各自达到不同的浓度，
然后培养35分钟，再次允许senctide作用于样本。测定药物相对于
就在药物加入前的收缩百分比的抑制率，并借助于回归直线测定药物
的50％制浓度(IC50)。
结果如表4所示。
表4：药物对senctide诱导的收缩的IC50
化合物 IC50(M)
实施例25化合物 1.8×10-7
从表4可以明显发现，本发明化合物也显示出对NK-3受体的拮抗
作用。
试验例5
对支气管收缩的抑制作用
试验使用不经处理的Hartley种系雄性天竺鼠和接受活性致敏的
Hartley种系雄性天竺鼠，方法是在试验前皮下注射30mg/kg卵白蛋
白14至21天。天竺鼠用戊巴比妥麻醉，向每只天竺鼠的气管中插入
一支管子。借助于人工呼吸仪，以10ml/kg和60次/分钟对天竺鼠进
行正压呼吸。测量气管中管子边缘的压力，作为支气管收缩的指征。
琥珀酰胆碱给药抑制自发呼吸。不经处理的天竺鼠反复地静脉内注射
2nmol/kg的Nle10神经激肽A(4-10)，间隔为10分钟，这是一种NK-2
受体的特异性刺激剂。由此导致的支气管收缩变得稳定后，将每种药
物以静脉内、口服或十二指肠内方式给药。静脉内给药3分钟后或口
服给药或十二指肠内给药50分钟后，再次静脉内注射Nle10神经激肽
A(4-10)。测定药物相对于给药前支气管收缩的抑制率。
对接受活性致敏的天竺鼠静脉内给以4.6μmol/kg
phosphoramidon，给药15分钟后，使这些天竺鼠吸入用超声雾化器生
成的抗原卵白蛋白溶液(2mg/ml)气雾剂2分钟，导致支气管收缩。在
抗原吸入前50分钟口服给以药物或其溶剂。测定药物治疗组相对于抗
原吸入后8分钟测量的溶剂治疗组的支气管收缩抑制率。
结果如表5所示。
表5：药物对因刺激NK-2受体或吸入抗原而导致的支气管收缩的
抑制作用
化合物 剂量 给药途径 抑制(率)(％)
(μmol/kg) 刺激NK-2受体 吸入抗原
实施例25化合物 1 静脉内 94.2
实施例29化合物 0.6 静脉内 100.0
实施例31化合物 1 静脉内 100.0
实施例33化合物 1 静脉内 57.5
实施例37化合物 1 静脉内 97.5
实施例27化合物 0.5 静脉内 100.0
实施例39化合物 0.5 静脉内 70.0
实施例41化合物 0.5 静脉内 97.0
实施例43化合物 0.5 静脉内 86.2
实施例25化合物 8 口服 67.2
实施例29化合物 8 口服 43.5
实施例31化合物 8 口服 53.5
实施例27化合物 8 口服 81.5
实施例41化合物 5 十二指肠内 62.0
实施例25化合物 10 口服 54.1
从表5可以明显发现，本发明化合物以非常低的剂量抑制支气管
收缩，也就是说，它们具有显著的抗哮喘作用。
试验例6
对小鼠的毒性作用
研究了本发明化合物的毒性。
表6：静脉内给药毒性
化合物 剂量(μmol/kg) 毒性
实施例25化合物 22 无
65 无
实施例27化合物 65 无
从表6可以明显发现，本发明化合物的副作用是如此之小，以致
于它们即使以高剂量给药时也没有毒性。
如上所述，本发明化合物显示出对速激肽受体的优异的拮抗作用，
且安全性也是完全令人满意的。除了具有上述作用以外，还确认本发
明化合物发挥作用非常即时，安全性是如此优异，以致于它不改变器
官(例如支气管)的高级结构。
工业实用性
按照本发明，提供了新颖的萘啶衍生物，用于预防或治疗速激肽
参与其中的多种症状和所有依赖于速激肽的疾病，例如呼吸器官的疾
病。另外，按照本发明，提供了制备这些新颖的萘啶衍生物的方法。
而且，按照本发明，提供了用于哺乳动物的药物组合物，该药物组合
物含有本发明的新颖的萘啶衍生物，有效地对抗上述症状和疾病。