抑制因子XA的杂环衍生物本发明涉及杂环衍生物，或其合于药用的盐类；它具有抗血栓形成
和抗凝血性质，因而在治疗人或动物的方法中是有用的。本发明也涉及
制备这种杂环衍生物的方法，含有这类杂环衍生物的药用组合物，和它
们在制造用于产生抗血栓形成或抗凝血作用的药剂中的应用。
据信由本发明的化合物产生的抗血栓形成和抗凝血作用可归因于
其对于活性凝固蛋白酶即因子Xa的强烈的抑制作用。因子Xa是包含
在复杂的血液凝结过程中的蛋白酶的级联(cascade)之一。被称为凝
血酶的蛋白酶是级联中的最终蛋白酶，而Xa是在先的蛋白酶，它分开
凝血酶原以产生凝血酶。
某些具有因子Xa抑制性质的化合物是已知的，其范围在R.B.
Wallis，Current Opinion in Therapeutic Patents，1993，1173-1179
中已评述。例如，已知两种蛋白质，一种即抗静电蛋白质(antistatin)
和另一种被称作是蜱性(tick)抗凝血蛋白质(TAP)，它们是特效
的因子Xa抑制剂，在各种血栓形成疾病的动物模型中具有抗血栓形成
特性。
也已知道，某些非肽化合物具有因子Xa抑制特性。在R.B.Wallis
的评论中指出的低分子量抑制剂都具有强碱性基，如脒基苯基或脒基萘
基。
现在我们发现，某些杂环衍生物具有因子Xa抑制活性。本发明的
许多化合物也具有选择性的因子Xa抑制剂的优点，就是说在试验化合
物浓度下酶因子Xa受列强烈抑制，而并不抑制或较小程度上抑制凝血
酶，而凝血酶也是血液凝固酶促级联的一员。
本发明的化合物在治疗和预防各种内科失调病方面具有活性，这里
指的是抗凝血治疗，例如在治疗或预防血栓形成，如冠状动脉和脑血管
疾病。这类内科失调病的进一步实例包括各种心血管和脑血管症状，如
心肌梗塞，动脉粥样硬化斑的形成，静脉或动脉血栓，血凝结缩合征，
血管损伤，包括血管成形术和冠状动脉旁路手术后的重堵塞和狭窄，在
施用血管手术之后或普通的手术之后，如髋部复位手术，人工心脏瓣膜
的引入或在血液再循环时，脑梗塞，脑血栓，中风，脑栓塞，肺栓塞，
局部缺血和心绞痛(包括不固定心绞痛)。
本发明的化合物作为活体外情况下的血液凝固抑制剂也是有效
的，例如全血或其他可能含有因子Xa的和在其中凝结是有害的生物样
品的储存。
因此本发明的一个方面提供如式I所示的化合物及其可药用盐，
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其中：
A是一个任意取代的5-或6-元单环芳环，它含有1，2或3个选自
氧、氮和硫原子的环杂原子；
B1，B2，B3和B4分别是CH或一个氮原子，其中由B1，B2，B3和
B4形成的环可被任意取代；条件是至少B1，B2，B3和B4中一个是氮；
T1是CH或N；
T2是CH或N；
条件是至少T1和T2中的一个是N；
当T1是CH或N时，X1是SO，SO2，C(R4)2或CO；或另外当T1是
CH时，X1是O或S；和其中每个R4分别是氢或(1-4C)烷基；
L1是(1-4C)亚烷基或(1-3C)亚烷基羰基；
R2是氢或(1-4C)烷基；
R3是氢或(1-4C)烷基；
或R2和R3连接形成C1-4亚烷基或-CH2CO-基；其中由T1，R2，R3
和L1形成的环是任意被取代的；X2是S(O)y，其中y是1或2，C(R5)2
或CO；和每个R5是氢或(1-4C)烷基；
Q是苯基，萘基，苯基(1-4C)烷基，苯基(2-4C)链烯基，苯
基(2-4C)炔基或一个含有选自氮、氧和硫的直至4个环杂原子的
杂环部分，Q可任意被取代。
在本说明书中术语“烷基”包括直链和分支链烷基二者，但涉及单
个的烷基如“丙基”，则仅是特指直链形式。类似的约定适用于其他一
般术语。
应当明白，本发明的某些杂环衍生物可以以溶剂化的形式存在，也
可以以未溶剂化的形式存在，例如水合形式。应当知道，本发明包含所
有具有因子Xa抑制活性的溶剂化形式。
还应知道，迄今为止，上面规定的本发明的某些化合物凭借一个或
多个不对称碳原子可以旋光或外消旋形式存在，本发明包含任何这类具
有因子Xa抑制活性的旋光或外消旋形式。旋光形式的合成可以通过本
技术中熟知的标准有机化学技术进行，例如由旋光活性起始物合成或通
过外消旋形式的拆开。
优选A是吡啶基、嘧啶基或哒嗪基环，例如4-吡啶基、2-吡啶
基、4-哒嗪基、3-嘧啶基，4-嘧啶基或3-吡啶基。其中4-嘧
啶基、4-哒嗪基和4-吡啶基是最优选的。
一方面A是末取代的。另一方面A是被一个、两个或三个选自卤
素(例如氟、氯或溴)三氟甲基、氰基、氨基、氧代、羟基、硝基、(1
-4C)烷基(例如甲基或乙基)，C1-4烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)，
(1-4C)烷氨基(例如甲氨基或乙氨基)或二-(1-4C)烷氨
基(例如二甲氨基或二乙氨基)的原子或基团所取代的。取代基也可在
任何杂原子上。
优选的由B1，B2，B3和B4形成的环是吡啶二基(pyridinediyl)，
其中B1或B3是氮原子；嘧啶二基，其中B1和B2或B3和B4是氮原子；
哒嗪二基，其中B1，B3和B4或B1，B2和B3是氮原子。其中的吡啶
二基和嘧啶二基是优选的。
一方面含有B1，B2，B3和B4的环是未取代的。另一方面含有B1，
B2，B3和B4的环是被一个或两个选自羟基、羧基、(1-4C)烷氧
羰基或下列取代基之一所取代的：-(CH2)n-R，-(CH2)n-NRR1，
-CO-R，-CO-NRR1，-(CH2)n-CO-R和-(CH2)n-CO-NRR1；其中n
是1或2。
R和R1分别选自氢，(1-4C)烷基，(2-4C)链烯基，(2-
4C)炔基，羟基(1-4C)烷基，羧基(1-4C)烷基和(1-4C)
烷氧羰基-(1-4C)烷基或可能的情况下R和R1可以一起形成一个
5-或6-元任意取代的杂环，该杂环除包含R和R1与其连接的氮原
子外，还包含1或2个另外的选自氮、氧和硫的杂原子。
在一个特殊的方面，由R和R1形成的杂环最好是选自吡咯烷-1
-基，咪唑啉-1-基，哌啶-1-基，哌嗪-1-基，4-吗啉代和
4-硫代吗啉代。在一个特定的方面，由R和R1形成的杂环可以是未
取代的。另一方面，由R和R1形成的环是被一个或两个选自氧、羟基
和羧基的取代基取代的。
在一个特定的方面，当T1是CH或N时，X1是CO，SO2或CH2，
或当T1是CH时，X1是O或S。优选X1是CO。
T1是CH或N和T2是CH或N以至少T1和T2之一是N为条件。
T1是直接连接于基团X1和L1而为避免怀疑T2是直接连接于基团L1和
X2。
L1是C1-4亚烷基，例如亚甲基，亚乙基或亚丙基，或是C1-3亚烷基
碳基，例如亚甲基羰基。
一方面R2是氢或C1-4烷基，例如甲基或乙基。一方面R3是氢或C1-4
烷基，例如甲基或乙基。
一个优选的方面，R2和R3连接形成一个C1-4亚烷基，例如亚甲基，
亚乙基或亚丙基，或亚甲基羰基。
在一个特定方面，R2和R3与T1，T2和L1一起结合形成一个杂
环，其中至少T1和T2中的一个是N。这类杂环的实例是哌嗪(其中T1
和T2全是N)，哌啶(其中T1和T2之一是N，而另一个是CH)和
吡咯烷(其中T1和T2之一是N，而另一个是CH)。
一方面由T1，T2，L1，R2和R3形成的杂环是未取代的。另一方
面该环是被一个或两个选自羟基、氧，羧基，(1-4C)烷氧羰基或
下列基团之一所取代的：
-(CH2)n-R，-(CH2)n-NRR1，-CO-R，-CO-NRR1，-(CH2)n-CO-R
和-(CH2)n-CO-NRR1；
其中n是1或2；
R和R1分别选自氢，(1-4C)烷基，(2-4C)链烯基，(2-
4C)炔基，羟基(1-4C)烷基，羧基(1-4C)烷基和(1-4C)
烷氧羰基-(1-4C)烷基，或可能时R和R1可以一起形成一个5
-或6-元任意取代的杂环，它包括除了R和R1与其相连的N外，还
有一个或两个选自氮、氧和硫的另外的杂原子。
在一个特定的方面，由R和R1形成的杂环最好是选自吡咯烷-1
-基，咪唑啉-1-基，哌啶-1-基，哌嗪-1-基，4-吗啉代和
4-硫代吗啉代。在一个特定的方面，由R和R1形成的杂环可以是未
取代的。另一方面，由R和R1形成的环是被1或2个选自氧、羟基、
羧基和(1-4C)烷基所取代的，优选氧、羟基和羧基。
在一个特定的方面，X2是SO2，CH2或CO。优选X2是SO2。
在一个方面，Q是未取代的。另一方面，Q被1个，2个或3个
选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羟基、氨基、硝基、三氟甲
基磺酰基、羧基、氨基甲酰基、(1-4C)烷基、(2-4C)链烯
基、(2-4C)炔基、(1-4C)烷氧基、(2-4C)链烯氧基、
(2-4C)炔氧基、(1-4C)烷硫基、(1-4C)烷基亚磺酰基、
(1-4C)烷基磺酰基、(1-4C)烷氨基、二-(1-4C)烷氨
基、(1-4C)烷氧碳基、N-(1-4C)烷基氨基甲酰基、N，N
-二-(1-4C)烷基氨基甲酰基、(2-4C)烷酰基、(2-4C)
烷酰基氨基、羟基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基-(1-
4C)烷基、羧基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧羰基-(1-
4C)烷基、氨基甲酰基-(1-4C)烷基、N-(1-4C)烷基氨
基甲酰基-(1-4C)烷基，N，N-二-(1-4C)烷基氨基甲酰
基-(1-4C)烷基、苯基、杂芳基、苯氧基、苯硫基、苯基亚磺酰
基、苯基磺酰基、苄基、苯甲酰基、杂芳氧基、杂芳硫基、杂芳亚磺酰
基和杂芳磺酰基的取代基所取代，和其中上述杂芳取代基或杂芳基(含
有杂芳基的取代基)含有一个5-或6-元单环杂芳基环，它含有直至
3个选自氮、氧和硫的杂原子，和其中上述苯基、杂芳基、苯氧基、苯
硫基、苯基亚磺酰基、苯基磺酰基、杂芳氧基、杂芳硫基、杂芳亚磺酰
基、杂芳磺酰基、苄基或苯甲酰基取代基任意带有1，2或3个选自卤
素、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、硝基、羧基、氨基甲酰基、(1-
4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氨基、二-(1-4C)
烷氨基、(1-4C)烷氧羰基、N-(1-4C)烷基氨基甲酰基、
N，N-二-(1-4C)烷基氨基甲酰基和(2-4C)烷酰基氨基的取代基。
当Q是萘基时，其合适的涵义是例如1-萘基或2-萘基；当Q
是苯基-(1-4C)烷基时，其合适的涵义是例如苄基、苯基乙基和
3-苯基丙基，当Q是苯基-(2-4C)链烯基时，其合适的涵义是
例如苯乙烯基、肉桂基或3-苯基丙-2-烯基；和当Q是苯基-(2
-4C)炔基时，其合适的涵义是例如2-苯基乙炔基、3-苯基丙-2
-炔基和3-苯基丙-1-炔基。
当Q是含有直至4个选自氮、氧和硫杂原子的杂环部分时，它的合
适涵义是，例如一个5-或6-元杂环部分，它是单环或与一个或两个
苯并环稠合的环，如呋喃基，苯并呋喃基，四氢呋喃基，苯并二氢吡喃
基，噻吩基，苯并噻吩基，吡啶基，哌啶基，喹啉基，1，2，3，4-四氢
喹啉基，异喹啉基，1，2，3，4-四氢异喹啉基，吡嗪基，哌嗪基，嘧啶
基，哒嗪基，喹喔啉基，喹唑啉基，肉啉基，吡咯基，吡咯烷基，吲哚
基，咪唑基，苯并咪唑基，吡唑基，吲唑基，噁唑基，苯并噁唑基，异
噁唑基，噻唑基，苯并噻唑基，异噻唑基，吗啉基，4H-1，4-苯并
噁嗪基，4H-1，4-苯并噻嗪基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，
噁二唑基，呋咱基，噻二唑基，四唑基，二苯并呋喃基和二苯并噻吩基，
它可以通过任何可用的位置连接包括，对于合适的X2基而言，如SO2，
C(R5)2或CO，通过一个可用的N原子。Q可以带有直至3个取代基，
包括任何可用的氮原子上的取代基。
Q上的杂芳基取代基或Q上含杂芳基的取代基中的杂芳基包含一
个5-或6-元含有直至3个选自氧、氮和硫的杂原子单环杂芳环，其
合适的涵义是例如呋喃基，噻吩基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，
吡咯基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，1，2，3
-三唑基，1，2，4-三唑基，噁二唑基，呋咱基和噻二唑基，它们可通
过任何可用的位置，包括通过任何可用的氮原子被连接上。
对于在Q上形成的环的任意取代基的合适涵义是：
(1-4C)烷基： 甲基，乙基和丙基；
(1-4C)烷氧羰基： 甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基和
叔丁氧羰基；
N-(1-4C)烷基氨基甲酰基 N-甲基氨基甲酰基，
N-乙基氨基甲酰基和
N-丙基氨基甲酰基；
N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲酰基 N，N-二甲基氨基甲酰基，
N-乙基-N-甲基氨基甲酰基
和N，N-二乙基氨基甲酰基；
4-(1-4C)烷基哌嗪-1-基羰基： 4-甲基哌嗪-1-基羰基和
4-乙基哌嗪-1-基羰基；
羟基-(1-4C)烷基： 羟甲基，1-羟基乙基，
2-羟基乙基和3-羟基丙基；
(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基： 甲氧甲基，乙氧甲基，1-甲氧甲
基，2-甲氧乙基，2-乙氧乙基和3-
甲氧丙基；
羧基-(1-4C)烷基： 羧甲基，1-羧乙基，2-羧乙基和
3-羧丙基；
(1-4C)烷氧羰基-(1-4C)烷基： 甲氧羰基甲基，乙氧羰基甲基，
叔丁氧羰基甲基，1-甲氧羰基乙
基，1-乙氧羰基乙基，2-甲氧羰基
乙基，2-乙氧羰基乙基，3-甲氧羰
基丙基和3-乙氧羰基丙基；
氨基甲酰基-(1-4C)烷基： 氨基甲酰基甲基，1-氨基甲酰基乙
基，2-氨基甲酰基乙基和3-氨基甲
酰基丙基；
N-(1-4C)烷基氨基甲酰基(1-4C) N-甲基氨基甲酰氨基甲基，
烷基： N-乙基氨基甲酰基甲基，
N-丙基氨基甲酰基甲基，
1-(N-甲基氨基甲酰基)乙基，
1-(N-乙基氨基甲酰基)乙基，
2-(N-甲基氨基甲酰基)乙基，
2-(N-乙基氨基甲酰基)乙基，和
3-(N-甲基氨基甲酰基)丙基；
N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲酰基 N，-N-二甲基氨基甲酰基甲基，
-(1-4C)烷基： N-乙基-N-甲基氨基甲酰基甲基，
N，N-二乙基氨基甲酰基甲基，
1-(N，N-二甲基氨基甲酰基)乙基，
1-(N，N-二乙基氨基甲酰基)乙基，
2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)乙基，
2-(N，N-二乙基氨基甲酰基)乙基和
3-(N，N-二甲基氨基甲酰基)丙基；
吡咯烷-1-基羰基-(1-4C)烷基： 吡咯烷-1-基羰基甲基，
1-(吡咯烷-1-基羰基)乙基和
2-(吡咯烷-1-基羰基)乙基；
哌啶子基羰基-(1-4C)烷基： 哌啶子基羰基甲基，
1-(哌啶子基羰基)乙基和
2-(哌啶子基羰基)乙基；
吗啉代羰基-(1-4C)烷基： 吗啉代羰基甲基，
1-(吗啉代羰基)乙基和
2-(吗啉代羰基)乙基；
哌嗪-1-基羰基-(1-4碳)烷基： 哌嗪-1-基羰基甲基，
1-(哌嗪-1-基羰基)乙基和
2-(哌嗪-1-基羰基)乙基；
4-(1-4C)烷基哌嗪-1-基羰基- 4-甲基哌嗪-1-基羰基甲基，
(1-4C)烷基： 4-乙基哌嗪-1-基羰基甲基，
2-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)乙基和
2-(4-乙基哌嗪-1-基羰基)乙基。
可以在L1或R2和R3连接时形成的环上的取代基中的杂环基上存在
的(1-4C)烷基的合适涵义是，例如甲基，乙基或丙基。
可以在Ar，Q或含有苯基或杂芳基取代基的Q上的取代基中杂环
基或苯基上存在的取代基(在适合处)的涵义包括，例如：
卤素： 氟，氯，溴；
(1-4C)烷基： 甲基，乙基，丙基，丁基；
(1-4C)烷氧基： 甲氧基，乙氧基；
(1-4C)烷基氨基： 甲基氨基，乙基氨基；
二-(1-4C)烷基氨基： 二甲基氨基，二乙基氨基；
(2-4C)链烯基： 乙烯基和烯丙基；
(2-4C)炔基： 乙炔基和丙-2-炔基；
(2-4C)链烯氧基： 乙烯氧基和烯丙氧基；
(2-4C)炔氧基： 乙炔氧基和丙-2-炔氧基；
4-(1-4C)烷基哌嗪-1-基： 4-甲基哌嗪-1-基和4-乙基哌嗪-1-
基；
(1-4C)烷硫基： 甲硫基，乙硫基和丙硫基；
(1-4C)烷基亚磺酰基： 甲基亚磺酰基，乙基亚磺酰基和丙
基亚磺酰基；
(1-4C)烷基磺酰基： 甲基磺酰基，乙基磺酰基和丙基磺
酰基；
(2-4C)烷酰基氨基： 乙酰氨基，丙酰氨基和丁酰氨基；
(1-4C)烷基亚磺酰氨基： 甲基亚磺酰氨基和乙基亚磺酰氨
基；
(1-4C)烷氧羰基： 甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基和
叔丁氧羰基；
N-(1-4C)烷基氨基甲酰基： N-甲基氨基甲酰基，N-乙基氨基
甲酰基和N-丙基氨基甲酰基；
N，N-二-[(1-4C)烷基]氨 N，N-二甲基氨基甲酰基，N-乙基-
基甲酰基： N-甲基氨基甲酰基和N，N-二乙基
氨基甲酰基；
4-(1-4C)烷基哌嗪-1-基羰基： 4-甲基哌嗪-1-基羰基和4-乙基哌嗪
-1-基羰基；
(1-4C)烷基亚磺酰氨基羰基： 甲基亚磺酰氨基羰基和乙基亚磺酰
氨基羰基；
(2-4C)烷酰基： 乙酰基，丙酰基和丁酰基；
羟基-(1-4C)烷基： 羟甲基，1-羟基乙基，2-羟基乙基
和3-羟基丙基；
(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基： 甲氧基甲基，乙氧基甲基，1-甲氧
基甲基，2-甲氧基乙基，2-乙氧基
乙基和3-甲氧基丙基；
羧基-(1-4C)烷基： 羧甲基，1-羧乙基，2-羧乙基和3-
羧丙基；
(1-4C)烷氧羰基-(1-4C)烷基： 甲氧羰基甲基，乙氧羰基甲基，叔
丁氧羰基甲基，1-甲氧羰基乙基，
1-乙氧羰基乙基，2-甲氧羰基乙
基，2-乙氧羰基乙基，3-甲氧羰基
丙基和3-乙氧羰基丙基；
氨基甲酰基-(1-4C)烷基： 氨基甲酰基甲基，1-氨基甲酰基乙
基，2-氨基甲酰基乙基和3-氨基甲
酰基丙基；
N-(1-4C)烷基氨基甲酰基- N-甲基氨基甲酰基甲基，N-乙基
(1-4C)烷基： 氨基甲酰基甲基，N-丙基氨基甲酰
基甲基，1-(N-甲基氨基甲酰基)
乙基，1-(N-乙基氨基甲酰基)乙
基，2-(N-甲基氨基甲酰基)乙
基，2-(N-乙基氨基甲酰基)乙基
和3-(N-甲基氨基甲酰基)丙基；
N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲 N，N-二甲基氨基甲酰基甲基，N-
酰基-(1-4C)烷基： 乙基-N-甲基氨基甲酰基甲基，
N，N-二乙基氨基甲酰基甲基，1-
(N，N-二甲基氨基甲酰基)乙基，
1-(N，N-二乙基氨基甲酰基)乙
基，2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)
乙基，2-(N，N-二乙基氨基甲酰
基)乙基和3-(N，N-二甲基氨基甲
酰基)丙基。
本发明的优选化合物类别是其中：
A为吡啶基，嘧啶基或哒嗪基；
B为吡啶二基，嘧啶二基或哒嗪二基；
X1是CO，SO2或CH2，理想的是CO；
T1和T2都是N；
L1是亚乙基或亚丙基；
R2和R1结合形成一个亚乙基或亚丙基或亚甲基羰基；其中由T1，T2，
L1，R2和R3形成的杂环是未取代或被取代的；
X2是SO2；
Q是任意取代的苯乙烯基(优选4-取代的)，任意取代的萘基(优选
6-取代的)或是任意被氟、氯或溴取代的苯基(优选4-取代的)；
和它们的可药用的盐。
本发明的一种特定的化合物是：
1-(6-溴萘-2-基磺酰基)-4-[6-(4-吡啶基)-烟
酰基]哌嗪；
1-(6-溴萘-2-基磺酰基)-4-[6-(4-吡啶基)-哒
嗪-3-基羰基]哌嗪；
1-(6-溴萘-2-基磺酰基)-4-[5-(4-吡啶基)-2
-吡啶基羰基]哌嗪；或
1-(6-氯萘-2-基磺酰基)-4-[5-(4-吡啶基)-2
-吡啶基羰基]哌嗪。
式I的化合物或其适于药用的盐可通过任何已知的适用于制备相关
化合物的方法制备。所提供的这些过程作为本发明的进一步特征，并用
如下有代表性的方法说明，除非另有说明，其中A，B1，B2，B3，
B4，X1，T1，T2，L1，R2，R3，X2和Q具有上文规定的任何含意，
其中任何官能团，例如氨基，烷氨基，羧基或羟基任意被一个保护基保
护，必要时该保护基可以被除去。
必要的起始物可用标准的有机化学过程得到。
按照另一个方面，本发明提供一种制备式I化合物或其适合药用的
盐的方法，它包括：
(a)为了制造式I中T1是N和X1是CO的化合物，方便的是在一种合
适的碱存在下，式(II)的胺
HN(R2)-L1-T2(R3)-X2-Q (II)
与式(III)的酸
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或其活性衍生物反应。
适合的式(III)酸的活性衍生物是，例如酰卤，如由酸和一种无
机酸氯化物反应生成的酰氯，如亚硫酰(二)氯；混合酐，例如由酸与
一种氯甲酸酯如氯甲酸异丁酯或与活性酰胺如1，1′-羰基二咪唑反应形
成的酐；活性酯，例如由酸和酚如五氟酚，酯如三氟乙酸五氟苯酯或醇
如N-羟基苯并三唑或N-羟基琥珀酰亚胺的反应形成的酯；酰基叠
氮，例如由酸和叠氮化物如二苯基磷酰基叠氮化物反应形成的叠氮化
物；酰腈，例如由一种酸和一种氰化物如二乙基磷酰基氰化物反应生成
的氰化物；或酸和一种碳二亚胺如N，N-二环己基碳二亚胺或N-(3
-二甲基氨基丙基)-N′-乙基-碳二亚胺反应的产物。
反应在合适的碱，例如碱金属或碱土金属的碳酸盐、醇盐、氢氧化
物或氢化物，例如碳酸钠、碳酸钾、乙醇钠、丁醇钾、氢氧化钠、氢氧
化钾、氢或钠或氢化钾，或一种二烷基氨基锂，例如二异丙基胺化锂，
或例如有机胺碱如，吡啶、2，6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲
基氨基吡啶、三乙胺、吗啉或二氮杂双环[5，4，0]十一-7-烯存在下方
便地进行。反应也可优选在合适的惰性溶剂或稀释剂，例如二氯甲烷、
氯仿、四氯化碳、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、N，N-二甲基甲酰
胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮、二甲基亚砜或
丙酮中进行，反应温度在例如-78℃-150℃范围，便利的是在常温或
接近常温下进行。
适合的氨基或烷氨基的保护基是，例如酰基，例如烷酰基，如乙酰
基，烷氧羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰基或叔丁氧羰基，芳基甲氧羰基，
例如苄氧羰基，或一个芳酰基，例如苯甲酰基，或一个芳甲基，例如苄
基。上述保护基的脱保护条件必然随保护基的选择而变化。因此，例如
酰基如烷酰基或烷氧羰基或芳酰基可以，例如用合适的碱如碱金属氢氧
化物，例如氢氧化锂或氢氧化钠通过水解除去。另外，酰基。如叔丁氧
羰基可以，例如通过用合适的酸如盐酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸处理而
除去，和芳基甲氧羰基如苄氧羰基可以，例如通过在催化剂如披钯碳上
氢化，或通过用路而士酸如三(三氟乙酸)硼处理而除去。芳甲基如苄
基可以通过在催化剂如披钯碳上氢化而除去。伯氨基的合适的另外保护
基是，例如邻苯二甲酰基，它可以通过用烷基胺如二甲基氨基丙胺，或
用肼处理而除去。
羟基的合适保护基是，例如，一个酰基，例如烷酰基如乙酰基，一
个芳酰基，例如苯甲酰基，或一个芳甲基，例如苄基。上述保护基的脱
保护条件必然随保护基的选择而变化。因此，例如一个酰基如烷酰基或
芳酰基可以，例如通过用合适的碱如碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂或
氢氧化钠进行水解而除去。另外，芳甲基如苄基可以，例如用在催化剂
如披钯碳上氢化而除去。
羧基的合适保护基是，例如酯化基，例如甲基或乙基，它可以，例
如通过用一种碱如氢氧化钠水解而除去，或例如叔丁基，它可以，例如
通过用一种酸，例如有机酸如三氟乙酸处理而除去，或例如苄基，它可
以，例如通过在催化剂如披钯碳上氢化而除去。
(b)为了制造式(I)中T1是CH和X1是O的这些化合物，方便的是
在合适的偶合剂存在下用式(IV)的一种化合物：
Z-CH(R2)-L1-T2(R3)-X2-Q (IV)
其中Z是一个可置换的基团，与式(V)的化合物反应：
![]()
可置换基团的合适涵义是，例如卤代或磺酰氧基，例如氟、氯、溴，
甲磺酰氧基或4-甲苯基磺酰氧基。
当Z是卤代或磺酰氧基时，合适的偶合反应试剂是，例如合适的
碱，例如，碱金属或碱土金属的碳酸盐、氢氧化物或氢化物，例如钠的
碳酸盐氢氧化物或氢化物，例如碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、
氢化钠或氢化钾。烷基化反应最好在合适的惰性溶剂或稀释剂，例如
N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、丙酮、1，2
-二甲氧基乙烷或四氢呋喃中进行，进行反应的温度范围，例如-10℃
-150℃，便利的是在常温或近于常温。
为了制备式(I)中T1是CH和X1是分子式为S的基团的那些化
合物，可利用类似的操作。
式(V)的醇中Z是羟基，此羟基在该处己就地转变成上面所定
义的一个可置换基团，对于式(V)的这种醇的偶合反应来说，合适的
试剂是，例如当该醇与偶氮二羧酸二-(1-4C)烷基酯在三芳基膦
或三-(1-4C)烷基膦，例如与偶氮二羧二乙酯在三苯基膦或三丁
基膦存在下反应时得到的试剂。反应优选在合适的惰性溶剂或稀释剂，
例如丙酮，1，2-二甲氧基乙烷或四氢呋喃存在下进行，反应温度在例
如10℃～80℃范围，便利的是在常温或接近常温。
(c)为了制造式(I)中T1是N和X1是CH(R4)的那些化合物，采用式
(VI)的氧代化合物：
![]()
与如上规定的式(II)的一种胺还原性胺化作用。
为了促进还原性胺化反应，在本技术中已知的任何还原剂均可应
用。合适的还原剂是，例如氢化物还原剂，例如碱金属铝氢化物如氢化
铝锂或，最好是碱金属氢硼化物，如硼氢化钠，氰硼氢化钠，三乙基硼
氢化钠，三甲氧基硼氢化钠和四乙酸基硼氢化钠。反应方便地在合适的
惰性溶剂或稀释剂，例如对于较强有力的还原剂如氢化铝锂来说，是四
氢呋喃和乙醚，和例如对于较弱的还原剂如三乙酸基硼氢化钠来说，二
氯甲烷或质子溶剂如甲醇和乙醇。反应在例如10℃-80℃的温度范围
下进行，方便的是在常温或近于常温。
(d)式(VII)的化合物：
![]()
其中Z是一个可置换基团如卤(基)，与杂环A的活性衍生物反应。
合适的活性衍生物包括金属化(或喷镀金属的)衍生物，如用锌或锡，
和硼烷衍生物。当Z为卤(代)基时，如碘、溴或氯和三氟代的基团
(triflate)，杂环A的活性衍生物与式(VII)的化合物反应产生交叉偶
合，采用过渡态金属催化剂，如钯，例如四(三苯基膦)钯(O)催化
反应是适宜的。
含有可置换基团Z的环A和含有B1-B4的环可以被活化，如上述。
不适于此法的式(VII)化合物是在A，B或L1上含有卤素取代
基的那些化合物。
(e)通过在式(VII)化合物上形成A环，其中Z是能够成环的官能团。
合适的试剂和条件在下面通过环化制备式(X)化合物描述。
(f)为了制造其中T2是N的化合物，式(VIII)的化合物：
![]()
与式(IX)的化合物反应：
Z-X2-Q (IX)
其中Z是可置换基团例如氯，反应条件类似于上面方法(a)的那些条
件，
(g)为了制造其中T1是N和X1是SO或SO2的化合物，如上定义的式
(II)化合物与式(X)的化合物反应：
![]()
其中X是1或2，和Z是一个可置换基团；在合宜的常规偶合条件下，
类似于上述方法(a)的那些条件。
(h)为了通过偶合T2到Q上制造式(I)化合物，从而制备T2-X2-
Q部分，类似于在方法(a)、(c)和(f)中叙述的用于制备B-X1-T1部分
的那些方法可以应用。
(i)为了制造其中X1是SO，SO2的基团，其中含有B1-B4的环带有1
-氧硫吗啉代或1，1-二氧硫吗啉代基或含有(1-4C)烷基亚磺酰
基，(1-4C)烷基磺酰基，1-氧硫吗啉代或1，1-二氧硫吗啉代
基的取代基，其中X2是SO或SO2的基团，其中Q带有(1-4C)烷
基亚磺酰基，(1-4C)烷基磺酰基，苯基亚磺酰基，苯基磺酰基，
杂芳基亚磺酰基或杂芳基磺酰基的式I化合物，氧化相应的式(I)化
合物，其中X或X2是S或X1和X2二者是S。
合适的氧化剂是，例如在本技术中已知的用于将硫基氧化成亚磺酰
基和/或磺酰基的任何试剂，例如过氧化氢，过酸(如3-氯过苯甲酸
或过乙酸)，碱金属过硫酸盐(如过一硫酸钾)，三氧化铬或在铂存在
下的气态氧。氧化一般是在尽可能温和的条件下进行并用所需化学计算
量的氧化剂，为的是减少过分氧化的危险和对其他官能团的损害。通常
反应在适宜的溶剂或稀释剂如二氯甲烷，氯仿，丙酮，四氢呋喃或叔丁
基甲基醚中和在温度，例如在或近于常温下，如15℃-35℃进行。适
宜的试剂和条件在，例如Page G.D.Synth.Commun.23，(1993)6，
765-769中叙述。当需要带有亚磺酰基的化合物时，可以应用较温和
的氧化剂，例如偏高碘酸钠或钾，便当的是在极性溶剂如乙酸或乙醇
中。应当懂得，当需要含有磺酰基的式(I)化合物时，可通过氧化相
应的亚磺酰基化合物得到，就像氧化相应的硫代化合物那样。这些含有
氧不稳定基团(如A环是吡啶基)的式(I)化合物大概不是本方法步
骤的适宜中间体，除非这些基团的氧化是必需的。
式(II)中T2是N的化合物可以通过式(XI)的化合物
PN(R2)-L1-NH(R3) (XI)
其中P是保护基，与式(IX)化合物(如上面规定的)并接着除去保
护基。反应制备，方法与上面方法(e)中叙述的类似。还有，式(II)
的化合物可用与上述方法(g)和(h)类似的方式制备。
式(IV)的化合物可按与上述制备式(II)化合物的类似方式制
备。
式(III)的化合物可通过将式(XII)化合物，其中Z是可置换
基团，优选卤，
![]()
与杂环A的活性衍生物，通过上述方法(d)中所述的偶合反应来制备。
理想的是反应被催化，如用钯催化剂。合适的试剂和条件在一篇评论文
章，Harvey R.G.Organic Preparetion and Procedures
International，Vol.29，(1997)，139中叙述。
杂环A的活化衍生物包括金属化衍生物，如用锌或锡的硼烷衍生物
和甲锡烷基衍生物。令人满意的活化形式的生成典型地是通过取代反
应。活化基团加到环上代替合适的离去基团或原子，如卤或三氟甲磺酸
根。合适的试剂和条件在Shikara M.等人；Chem.Pharm.Bull.；
33(11)，4755-4763(1985)；Sandosham J.等人；Hetrerocycles，
Vol.37，No 1，p 501，(1994)；和Salamoto T.等；Tetrahedron；
Vol.49，No.43，9713-9720，(1993)中叙述。
另外，式(III)的化合物可通过环化反应使在式(XII)化合物
上形成A环来制备，其中Z是能够环化的官能团。合适的试剂和条件
在Bredereck H.Chem.Ber.；96，1505，(1963)；Fuchigami，T.，Bull.Chem.
Soc，Jpn.，49，p 3607，(1976)；Huffman K.R.，J.Org.Chem.，28，p 1812，
(1963)；Palusso，G.，Gazz，Chim.Ital.，90，p 1290，(1960)和Ainsworth
C.J.，Heterocycl.Chem.，3，p 470，(1966)中叙述。在这种环化反应中适宜
于合成起始物的方法在Zhang M.Q.等；J.Heterocyclic，Chem.，28，
673(1991)和Kosugi，M.等.，Bull.Chem.Soc.Jpn.，60，767-768
(1987)中叙述。
式(XII)的化合物可通过环的形成来制备，如在Church R.等J.
Org.Chem.，60，3750-3758，(1995)和Falck-Penderson M.L.等；Acta
Chem.Scand.，47，63-67，(1993)中所述。如上所述，用这些反应形成的
化合物也是制备杂环A的活性衍生物的适宜起始物。
式(V)，(VI)和(X)的化合物可以用制备式(III)，化
合物所述的类似方式制备，如果需要，可应用合适的保护基。
其中T2是N的式(VII)化合物可通过式(XIII)的化合物
ZB-X1-T1(R2)-L1-NH(R3) (XIII)
与如上面规定的式(IX)的化合物反应制法，方法类似于上面方法(f)
中所述。
式(XIII)中T1是N和X1是CO的化合物可通过式(XIV)的
化合物
HN(R2)-L1-T2(R3)P (XIV)
其中当T2是CH时则P是H或当T2是N时则P是一个保护基，与式
(XV)的化合物反应来制备，
![]()
方法类似上面方法(a)中所述，在P是被保护基时再去除保护基。
式(XIII)中T1是CH和X1是O的化合物可以通过式(XVI)
的化合物
Z-CH(R2)-L1-T2(R3) (XVI)
其中Z是可置换基团，与酚，按与上述方法(b)类似的方法反应来制备。
式(X)中x是1或2的化合物可通过氧化式式(X)中X2是S
的化合物制备，方法类似于上面方法(h)中所述方法。合适的试剂和条件
如在Newman，M.S.，et，al.，Organic Synthesis，Vol.51，p 139中所述。
制备Q的硫代类似物的方法如在Kharasch.N.et.al.，J.Am.Chem.Soc.，
73，p 3240，(1951)中所述。
当需要式(I)化合物的可药用盐时，也可例如通过上述化合物与
一种适宜的酸或碱用常规方法反应制得。
当需要式(I)化合物的旋光形式时，它可以制得，例如应用旋光
起始物进行上述方法之一，或通过应用一种惯常的方法拆分上述化合物
的外消旋形式，例如通过非对映盐的形成，利用色谱技术，用手性特性
酶催化方法转化，或通过加入暂时额外的手性基团帮助分离。
如前所述，式(I)化合物是酶因子Xa的抑制剂。这种抑制作用
的效果可用一个或多个下述的标准操作方法证实。
a)因子Xa抑制作用的测量
一个在玻璃试管中的测定体系基于Kettner et al.，J.Biol，Chem.，
1990，265，18289-18297的方法进行，从而各种浓度的试验化合物溶在
pH 7.5含0.5％聚乙二醇(PEG 6000)的缓冲液中，和在37℃用人的
因子Xa(0.001单位/毫升，0.3毫升)培养15分钟。加入生色底物S
-2765(Kabl Vitrum AB，20μM)，和混合物在37℃培养20分钟，
同时测定405nm处的吸光度。测定最大反应速度(Vmax)，并与不含
试验化合物的对照样品比较。抑制剂效能表示为IC50值。
b)凝血酶抑制作用的测量
除了利用人的凝血酶(0.005单位/mL)和生色底物S-2238
(Kabi Vitrum AB，7μM)外，重复方法a)的操作。
c)抗凝血活性的测量
一个在玻璃试管内的测定体系，用其收集人、鼠或兔的静脉血，直
接加到柠檬酸钠溶液中(3.2g/100mL，9份血对1份柠檬酸盐溶液)。
用离心作用制备血浆(1000g，15分钟)和在2-4℃储存。在试验
化合物的不同浓度下进行常规的凝血酶原时间(PT)试验，和测定使
凝固时间加倍所需要的试验化合物的浓度，下文中被指为CT2。在PT
试验中，试验化合物和血浆在37℃培育10分钟。带有钙的组织促凝血
酶原激酶(Sigma Limited，pool，England)加入，和测定血纤维蛋白
生成及凝块形成所需要的时间。
d)抗凝血活性的体内测定
给一组Alderley Park Wistar鼠静脉注射或口服试验化合物。在
动物被麻醉后的不同时间收集血液，和PT凝血测定类似于前述方法进
行。
e)抗血栓形成活性的体内测量
用类似于Vogel，et al.，Thromb.Research，1989，54，399-410所述方
法诱导血栓形成。将一组Alderley Park Wistar鼠麻醉和进行外科手
术以暴露腔静脉。结扎侧突静脉，两根未束缚缝线围绕下方腔静脉设
置，相距0.7cm。静脉注射或口服试验化合物。在适当的时间后，通过
颈静脉给子组织促凝血酶原激酶(30μl/kg)，10秒钟后，两缝线绷紧，
以诱致腔静脉结扎部分内的停滞。10分钟后切除结扎组织，分离出其
中的血栓，吸干并称重。
f)鼠血管内浸染凝结体内活性试验
禁食雄性Alderley Park鼠(300-450g)在用Intraval
(120mg/kg腹腔内)麻醉之前，在不同时间预先经口管饲化合物或赋
形剂(5％ DMSO/PE200)。暴露左静脉和右动脉并加套管。从动脉
套管取1mL血样至3.2％柠檬酸三钠中。然后0.5mL全血用EDTA处理
和用于血小板计数测定，同时剩余物被离心分离(5分钟，20000g)，
和得到的血浆冷冻用于随后的药物水平、纤维蛋白原或凝血酶抗凝血酶
(TAT)络合物测定。将重组人的组织因子(Dade Innovin Cat.
B4212-50)，按制造商的说明书重组，浸入(2mL/kg/hr)静脉套管
60分钟。在浸渍停止后，立即取2mL血样，和如前测定血小板计数、
药物水平、血浆纤维蛋白原浓度和TAT络合物。血小板计数是用Coulter
T540血液分析器进行。血浆纤维蛋白原和TAT水平是分别用凝块检定
法(Sigma Cat 880-B)和TAT ELISA(Behring)测定。化合物
的血浆浓度是用人的因子Xa和生色底物S2765(Kabi)进行生物鉴
定，从标准曲线外推(Fragmin)，用反-因子Xa单位表示。数据分
析如下：当与处理动物的赋形剂比较时，就预先用药的血小板计数而
言，诱导血小板计数减少的组织因子是正常的，和用诱导血小板减少的
组织因子抑制作用的百分数表示。如果TF-诱导血小板减少的抑制是
统计学上有效的(P＜0.05)，则化合物是活性的。
一般来说，在至少一种上述试验a)至c)中式(I)的化合物在如下
浓度或剂量下是具有活性的：
试验a)：IC50(因子Xa)在例如0.001-25μM范围；
试验b)：IC50(凝血酶)，例如大于40μM；
试验c)：CT2(PT)，例如在0.1-50μM。
本发明的进一步特征，是提供一种含式(I)的杂环衍生物的药用
组合物，或其可药用的盐，与可药用的稀释剂或载体的结合。
该组合物可以是适用于口服的形式，例如片剂，胶囊，水或油溶液，
悬浮液或乳液；对于局部应用，例如乳膏，软膏，凝胶或水或油溶液或
悬浮液；对于鼻用，例如嗅剂，鼻喷雾剂，或滴鼻剂；对于阴道或直肠
应用，例如栓剂，对于通过吸水法服用的，例如细的粉末，如干粉，微
晶形式或液体气溶胶；对于舌下或颊用，例如片剂或胶囊；或对于胃肠
外的应用(包括静脉内，皮下，肌内，血管内或输注)，例如无菌的水
或油溶液或悬浮液。
一般，上述组合物可以以传统的方法，用传统的赋形剂制备。
活性组分(即式(I)的杂环衍生物或其可作药用的盐)与一种或
多种赋形剂结合产生单一剂量形式的量必定是不同的，这取决于要处理
的宿主和特定的服用路线。例如打算给人口服的配方一般含，例如0.5mg
-2g活性剂与合适的和方便量的赋形剂结合，赋形剂可以从总组合物
的约5％-98％(重量)变化。剂量单位形式通常含约1mg至约500mg
活性成分。
按照本发明的进一步特征，提供式(I)的杂环衍生物，或其可作
药用的盐，用于治疗人和动物的方法。
本发明也包括应用这种活性组分生产用于如下目的的药物：
(i)产生因子Xa抑制作用；
(ii)产生抗凝血作用；
(iii)产生抗血栓形成作用；
(iv)治疗因子Xa传递的疾病或内科病；
(v)治疗血栓形成传递的疾病或内科病；
(vi)治疗凝结失调；和/或
(vii)治疗血栓形成或栓塞，包括因子Xa传递的凝结。
本发明也包括产生如上文规定的作用或治疗上文疾病或失调的方
法，该法包含给需要这种治疗的温血动物服用如上文所规定的有效量的
活性组分。
式(I)的化合物用于治疗和预防时，剂量的大小自然是变化的，
根据医疗状况的特性和严重性，按照熟知的医学原理，被治疗的动物或
患者的年纪和性别，以及服药路线。如上面所指出的，式(I)的化合
物在治疗和预防各种内科失调是有效的，这里指的是抗凝血治疗。
在式(I)的化合物用于这一目的时，通常是如此服用，即每日剂
量在，例如0.5-500mg/kg体重范围是可接受的，如果需要可分几次
服用。当利用非肠道途径时，一般要较低剂量服用，例如静脉内给药一
般使用例如0.5-50mg/kg体重范围。对优选或特别优选的(I)式化
合物一般使用较低剂量，例如，每日剂量在例如0.5～10mg/kg体重。
虽然式(I)化合物主要的价值是作为治疗或预防的药剂用于温血
动物包括人，但是它们在需要产生抗凝血作用的场合也是有用的，例如
全血的活体中储存或在开发具有抗凝血作用的化合物的生物试验中。
本发明的化合物可以作为单一的治疗手段应用，或者它们与其他药
理学活性的试剂如溶解血栓剂，例如组织纤维蛋白溶酶原活化剂或其衍
生物或溶栓酶一起给药。本发明的化合物也可以与，例如已知的血小板
聚集抑制剂(例如阿斯匹林，凝血噁烷拮抗剂或凝血噁烷合酶抑制剂)，
已知的减少血脂剂或已知的抗血管紧张剂一起服用。
现在用如下实例说明本发明，除非另有说明，其中：
(i)蒸发是通过真空旋转蒸发进行，而在过滤除去固体杂质后进行
后处理；
(ii)操作是在室温，即在18-25℃范围和在惰性气体如氢气氛下
进行；
(iii)柱色谱法(快速方法)，和中压液相色谱法(MPLC)一般是
在Merck Kieselgel硅石(Art.9385)或Merck Lichroprep RP-18
(Art.9303)反相硅石(得自E.Merck，Darmstadt，Germany)上完成；
另外高压液相色谱(HPLC)是在Dynamax C-1860A制备反相柱
上完成；
(iv)给出收率仅为说明，并非可达到的最大值；
(v)式(I)的终产物具有令人满意的微量分析，其结构被核磁共
振(NMR)和质谱技术证实；除非另外说明，式(I)终产物的CD3、
SOCD3溶液用于NMR谱数据测定，化学位移植按δ尺度测量；下列缩
写已被应用：s，单(峰)；d，双重(峰)；t，三重(峰)；q，四重
(峰)；m，多重(峰)；
(vi)中间体一般不必充分表征，而纯度用藻层色谱，红外(IR)
或NMR分析鉴定；
(vii)熔点的测定是用Mettler SP62自动熔点仪或油浴仅测定；式
(I)终产物熔点的测定是在从惯常的有机溶剂如乙醇、甲醇、丙酮、
乙醚或己烷单独或混合物的形式中结晶后进行；和
(vii)使用下列编号：
DMF N，N-二甲基甲酰胺；
DToAc 乙酸乙酯；
DMSO 二甲亚砜。
实例1
1)1-(6-溴萘-2-基磺酰基)-4-[6-(4-吡啶基)-烟酰
基]哌嗪
在室温下向450mg(1.38mmol)6-(4-吡啶基)-烟(酸)
-[4-(1-叔丁氧基羰基)哌嗪]酰胺在10mL干燥CH2Cl2的溶液中
加入10mL三氟乙酸。所得混合物在室温下搅拌，直至观察到没有进一
步气体放出。这时真空除去所有挥发组分，所得油状胶浆在高真空泵上
干燥l小时。然后将中间体重新溶于干燥二氯甲烷中(15mL)。加三
乙胺直至溶液上方的气相与湿试纸显示出碱性反应。再加入等量的三乙
胺，然后加入425mg(1.38mmol)6-溴萘-2-基磺酰基氯作为在
干燥二氯甲烷(2mL)中的溶液。所得均相混合物在室温下搅拌过夜，
然后通过加入10mL饱和氯化铵水溶液停止反应。分离出有机相，而水
相用二氯甲烷(5mL)萃取三次。合并的有机萃取物在MgSO4上干燥，
在真空中浓缩和用快速色谱法在硅石上纯化(5％ MeOH/95％
CH2Cl2)。纯化合物可自乙酸乙酯中重结晶，得到440mg 1-(6-
溴萘-2-基磺酰基)-4-[6-(4-吡啶基)-烟酰基]哌嗪，为
一种苍黄色精细结晶固体。
1H NMR(300MHz，CDCL3)δ＝3.00-3.40(宽，4H)，δ＝
3.48-4.00(宽，4H)，δ＝7.70-7.78(m，2H)，δ＝7.80-
7.86(m，6H)，δ＝7.87-7.96(m，1H)，δ＝8.16-8.17
(m，1H)，δ＝8.29-8.32(m，1H)，δ＝8.62-8.66(m，
1H)，δ＝8.72-8.80(m，2H)溶解峰乙酸乙酯1.25(t)，2.04(s)，
4.12(q)～6mol％；二氯甲烷5.3(s)～3mol％，水1.60(s)未知量。MS
(ES+)＝537/539(M+H)+，267，190，183，106，78。元素分
析：C25H21BrN4O3S理论C＝55.9，H＝3.9，N＝10.4，Br＝14.9，
S＝6.0，发现C＝55.3，H＝4.0，N＝10.1，Br＝14.2，S＝
5.9，H2O＝0.1。
熔点193.5℃(DSC法)
2)6-(4-吡啶基-烟酸-[4-叔丁氧基羰基]-哌嗪]酰胺
在室温下在惰性气体气氛下向834mg(5.67mmol)二乙基-吡啶基
-硼烷在20mL脱气干燥四氢呋喃的悬浮液中加入637mg(11.3mmol)
氢氧化钾，1.01g(2.73mmol)Bu4NI和1.85g(5.67mmol)6-氯
-烟酸-[4-(1-叔丁氧基羰基)哌嗪]酰胺，继而加入656mg
(0.56mmol)四(三苯基膦)钯(O)。所得悬浮液在60℃加热2-
3小时。所得深棕色悬浮液冷却至室温，然后经硅藻土过滤除去催化剂。
然后滤液用乙酸乙酯稀释和用10mL饱和氯化钠水溶液洗涤。分离出有
机相，水相用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机萃取物用活性炭处理，在
MgSO4上干燥，真空浓缩，和用快速色谱法自硅胶中纯化(6％
MeOH/94％CH2Cl2)。纯化后得到1.68g产物，为浅棕色泡沫，含少量
杂质，静置非常缓慢地结晶，给出浅棕色固体。
1H NMR(CDCl3)δ＝1.44(s，9H)，δ＝3.38-3.82(宽，8H)，
δ＝7.88(m，4H)，δ＝8.75(m，3H)。MS(ES+)＝369.4(M+H)+。
3)6-氯-烟酸-[4-(1-叔丁氧基羰基)哌嗪]酰胺
在室温下向18.7g(118mmol)6-氯烟酸和22.1g(118mmol)
(1-叔丁氧基羰基)-哌嗪在500mL干燥二氯甲烷中的悬浮液中加入
25g(130mmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐
酸盐和36mL(236mmol)干燥三乙胺。所得浅棕色溶液在室温下搅拌
16小时，然后通过加入50mL饱和氯化铵水溶液终止反应。分离出有机
相，水相用二氯甲烷萃取三次。合并的有机提取物在无水MgSO4上方
干燥，真空浓缩和用快速柱色谱自硅胶中纯化，得到30.5g所希望的6
-氯-烟酸-[4-(1-叔丁氧基羰基)-哌嗪酰胺无色晶体和3.5g
被未反应的6-氯-烟酸沾污的产物。
1H NMR(CDCl3)δ＝1.44(s，9H)，δ＝2.37-2.56(宽s，7H)，
δ＝2.56-2.81(宽s，1H)，δ＝2.40(m，1H)，δ＝2.70(m，1H)，
δ＝8.45(m，1H)。MS(ES+)＝651.4(2M-)，326.4和328.4(M+H)+。
4)二乙基-吡啶基硼烷
此试剂通过Chem.Pharm.Bull(1985)33(11)，p.4755中所述的一种
改进操作制得。