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酰胺衍生物
    【技术领域】

    本发明是关于一种可作为医药使用的酰胺衍生物。本发明的酰胺衍生物在作为视网膜神经病变疾病的治疗剂等方面极为有用。

    技术背景

    目前已知N-叔丁基-苯甲酰胺、N-叔丁基-4-溴苯甲酰胺、N-叔丁基-4-硝基苯甲酰胺等，可作为帕金森氏病、多发性硬化症、阿兹海默症等神经病变疾病的治疗剂使用(WO 95/28153、WO96/31462)。

    此外，也已知N-叔丁基-3-氯-2-吡啶羧酰胺及N-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-6-氯-2-吡啶羧酰胺等，可作为除草剂使用(JP 48-26918、JP 60-72803、JP 61-151174)。

    再者，已知N-叔丁基-4-氟苯甲酰胺、N-叔丁基-2-氟苯甲酰胺、N-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-2，4，5-三氟苯甲酰胺、N-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-2，5-二氟苯甲酰胺、N-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-2-氟苯甲酰胺、N-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-5-氯-2-氟苯甲酰胺、N-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-2-氟-6-碘苯甲酰胺、N-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-2，6-二氟苯甲酰胺、N-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-2-氯-4-氟苯甲酰胺等化合物，可作为合成中间体而加以制造(EP 511073、WO 89/06649、J.Org.Chem.，52，713(1987)、J.Org.Chem.，53，345(1988)、EP 538231、US 3985889等)。

    然而，关于酰胺衍生物对于视网膜神经病变疾病有所效用方面，在这些文献中则尚未见述。

    本发明的说明

    本发明的课题是在于提供视网膜神经病变疾病的治疗剂等。

    本发明的发明人等经各种研究后，发现酰胺衍生物可作为视网膜神经病变疾病的治疗剂等使用，因而完成本发明。

    简言之，本发明是关于：[1]一种视网膜神经病变疾病的治疗剂，其包含式1化合物或其药用盐，式中，Ar为任意取代的苯基或任意取代的芳族杂环基：n为0、1、或2；R1为氢原子、任意取代的烷基、任意取代的烯基或任意取代的炔基、或烷氧羰基、胺基甲酰基、烷酰基或氰基；R2及R3各自独立地为任意取代的烷基；或是R1、R2及R3中任二者相互结合，并与和其结合的碳原子一同形成环烷基；或是R1、R2及R3三者相互结合，并与和它们结合的碳原子一同形成二环烷基或三环烷基；其中该环烷基、二环烷基及三环烷基均任意取代；R4及R5各自独立地为氢原子或任意取代的烷基；R6表氢原子、羟基或烷基；[2]一种医药，其包含式2化合物或其药用盐，式中Ar1是第2位置或第4位置经氟原子取代的苯基(此苯基可再经1或2个卤素原子取代)，或任意取代的6员环芳族杂环基：n、R1、R2、R3、R4、R5及R6与前述同义；以及[3]一种由式3所示的化合物或其药用盐，式中，Ar2为式：所表示的基团，或是经1-3个卤素原子取代的6员环芳族杂环基：n、R1、R2、R3及R6与前述同义；R7及R8中之一为氟原子，而另一则为氢或卤素原子；R9为氢原子或卤素原子；

    但不包括下列化合物：

    ·N-叔丁基-4-氟苯甲酰胺

    ·N-叔丁基-2-氟苯甲酰胺

    ·N-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-2，4，5-三氟苯甲酰胺

    ·N-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-2，5-二氟苯甲酰胺

    ·N-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-2-氟苯甲酰胺

    ·N-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-5-氯-2-氟苯甲酰胺

    ·N-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-2-氟-6-碘苯甲酰胺

    ·N-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-2，6-二氟苯甲酰胺

    ·N-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-2-氯-4-氟苯甲酰胺

    ·N-叔丁基-3-氯-2-吡啶羧酰胺

    ·N-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-6-氯-2-吡啶羧酰胺。

    「芳族杂环基」可为，例如含有独立且任意选自氮原子、硫原子及氧原子中1-3个原子的5员环或6员环的芳族杂环基等。此处构成环地氮原子或硫原子也任意氧化。5员环芳族杂环基可为例如吡咯基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基等含有独立且任意选自氮原子、硫原子及氧原子中1或2个原子的5员芳族杂环基。6员芳族杂环基可为含有1-3个氮原子的6员芳族杂环基等，典型例子如吡啶基、1-氧-吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三唑基等。

    「杂环基」包括芳族杂环基、脂族杂环基等。脂族杂环基包括，例如含有独立且任意选自氮原子、硫原子及氧原子中1-3个原子的5员环或6员环的脂族杂环基。5员环脂族杂环基包括例如吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氧戊环基等含有独立且任意选自氮原子、硫原子及氧原子中1或2个原子的5员环脂族杂环基。6员环脂族杂环基包括例如哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基、二噁烷基等含有独立且任意选自氮原子、硫原子及氧原子中1或2个原子的6员环脂族杂环基。

    在取代苯基、取代芳族杂环基、取代5员环芳族杂环基及取代6员环芳族杂环基中的取代基，包括例如卤素原子、氰基、硝基、烷基、经卤素取代的烷基、烷氧基、经卤素取代的烷氧基、烷氧羰基、烷酰胺基、胺基、苯基、烷胺羰基胺基、烷氧羰基胺基、烷磺酰胺基、胺基甲酰基、经烷基取代胺基甲酰基等，这些基团可独立具有1或多个取代基。

    在取代苯基上的较佳取代基包括卤素原子、氰基、硝基、经卤素取代的烷基、经卤素取代的烷氧基、烷氧羰基、烷酰胺基、胺基、苯基、烷胺羰基胺基、烷氧羰基胺基、烷磺酰胺基、胺基甲酰基、经烷基取代的胺基甲酰基。更佳的取代基为卤素原子、氰基、硝基、三氟甲基等吸电子取代基。再佳者为卤素原子，而最佳者为氟原子。

    在取代芳族杂环基、取代5员环芳族杂环基及取代6员环芳族杂环基上的较佳取代基，包括卤素原子、氰基、硝基、烷基、经卤素取代的烷基、烷氧羰基、烷酰胺基、胺基、苯基、烷胺羰基胺基、烷氧羰基胺基、烷磺酰胺基、胺基甲酰基、经烷基取代的胺基甲酰基；特佳者为卤原子。

    在取代苯基中的取代基数，可为例如1、2或3，较佳为1或2，而更佳为2。其取代基的较佳取代位置可为第4位；而在有多个取代基的情形下，则可为第2、4位置。在取代芳族杂环基、取代5员环芳族杂环基及取代6员环芳族杂环基上的取代基数，可为例如1、2或3，较佳为1或2，而更佳为1。

    「烷基」可为直链或支链的碳数6以下的烷基：典型例子是甲基，乙基，丙基，1-甲基乙基，丁基，2-甲基丙基，戊基，1，2-二甲基丙基，己基，3-甲基戊基等。

    「烷氧基」可为直链或支链的碳数6以下的烷氧基：典型例子是甲氧基，乙氧基，丙氧基，1-甲基乙氧基，丁氧基，2-甲基丙氧基，戊氧基，1，2-二甲基丙氧基，己氧基，3-甲基戊氧基等。

    烷氧基烷氧基是指经烷氧基取代的烷氧基。而烷氧羰基则指经烷氧基取代的羰基。

    经卤素取代的烷基及经卤素取代的烷氧基，分别是指经1或多个卤素原子取代的烷基及烷氧基，典型例子是分别有三氟甲基、三氟甲氧基等。

    「烯基」可为直链或支链的碳数6以下的烯基：典型例子是乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丁烯基、5-己烯基等。

    「炔基」可为直链或支链的碳数6以下的炔基：典型例子是乙炔基、炔丙基、1-丙炔基、2-丁炔基、5-己炔基等。

    「烷酰基」可为直链或支链的碳数6以下的烷酰基：典型例子是甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、三甲基乙酰基、2-甲基丁酰基、己酰基等。

    「环烷基」可为碳数3至8的环烷基；典型例子是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。

    「卤素原子」包括例如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等；较佳者为氟原子、氯原子、溴原子、而特佳者为氟原子。

    「环烷环」可为碳数3至8的环烷环：典型例子是环丙烷环、环丁烷环、环戊烷环、环己烷环、环庚烷环、环辛烷环等。

    「二环烷环」可为碳数7至10的二环烷环，典型例子是二环[2.2.1]庚烷环、二环[2.2.2]辛烷环等。

    [三环烷环]可为碳数7至13三环烷环，典型例子是金刚烷环等。

    在取代的烷基、取代的烯基、取代的炔基、取代的环烷环、取代的二环烷环及取代的三环烷环中的取代基，包括例如环烷基、烷氧基、羟基、卤素原子、烷氧基烷氧基、烷酰氧基、胺基、烷胺基、二烷胺基、烷酰胺基、及吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-烷基哌嗪基、吗啉基等杂环基等；上述烷基、烯基、炔基、环烷环、二环烷环和三环烷环可独立经1或多个取代基所取代。

    式1、式2或式3中的R1、R2及R3较佳为任意取代的烷基，更佳者为任意羟基取代的烷基；而特佳者为甲基、乙基、羟甲基及羟乙基。

    式1、式2或式3中的R6较佳为氢原子。

    式1或式2中的n较佳为0或1，特佳为0。

    药学上可接受的盐类可为，例如与药学上可接受的无机酸、有机酸的加成盐。无机酸可为盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸等。有机酸可为醋酸、草酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸等。此外，式1、式2或式3所示化合物及其药学上可接受的盐中，也包括其水合物等溶剂合物。式1、式2或式3所示化合物及其药学上可接受的盐中，当有互变异构物存在时，也包括其互变异构物。式1、式2或式3所示化合物及其药学上可接受的盐中，当有几何异构物存在时，也包括其各种几何异构物的混合物及经分离的异构物等。

    式1、式2或式3化合物可用例如下述方法制造。以下以式1化合物为代表，说明其制法：式中，R10表氢原子、经保护的羟基或烷基；Ar、n、R1、R2、R3、R4、R5及R6与前述定义同义。

    R10中羟基的保护基包括一般所使用的保护基(例如“ProtectiveGroups in Organic Synthesis，”T.W.Green，P.M.Wuts John，Wiley and sons，1991，10-142页)。例如，包括三甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二甲基异丙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等经取代甲硅烷基；叔丁基、苄基、三苯甲基、甲氧甲基、甲基硫甲基、苄氧甲基、甲氧乙氧甲基、四氢吡喃基等任意取代的甲硅烷基等。较佳者为叔丁基、苄基、三苯甲基、甲氧甲基、四氢吡喃基、苄氧甲基、甲氧乙氧甲基等。

    式4化合物及式5化合物间的缩合反应，可依肽化学上已知方法(“肽合成的基础与实验”，泉屋信夫等人、丸善等)。例如C-端活化法(酰基卤化物法、酰基叠氮法、混合酸酐法、活性酯法、对称酸酐法等)、利用偶合试剂的方法(利用N，N′-二环己基碳二亚胺等方法)、N-端活化法(异氰酸酯法、偶磷氮基法、亚磷酸酯法等)等。

    使用酰基卤化物的方法，可通过将式4化合物依常用方法转换为酰基卤化物，再于CH2Cl2等惰性溶剂中及碱存在下，在0℃-室温下与式5化合物进行缩合而达成。其中碱可为三乙基胺等有机碱基。

    使用偶合试剂的方法，可通过将式4化合物及式5化合物于CH2Cl2、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)等惰性溶中，并于N-(3-二甲基胺丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(WSC盐酸盐)等偶合试剂的存在下，视需要令其与1-羟基苯并三唑(HOBt)共溶，在0℃-室温下进行缩合而达成。当Ar为任意取代的吡啶基时，可于式4化合物及式5化合物发生缩合后，利用适当氧化剂使之氧化，以制造N-氧化物。例如，可于三氟乙酸等溶剂中，用双氧水等氧化剂，在室温及回流温度下进行氧化。

    当R10为经保护的羟基时，可将其羟基保护基依常法进行脱保护。若保护基为叔丁基、苄基、三苯甲基、甲氧甲基、四氢吡喃基、苄氧甲基、甲氧乙氧甲基等，则可用氢分解或利用酸催化剂的水解等方法，进行脱保护。

    可依常用方法纯化式1、式2或式3化合物。例如可用柱层析、重结晶等方法加以纯化。重结晶的溶剂可为，例如甲醇、乙醇、2-丙醇等醇溶剂：乙醚等醚溶剂；醋酸乙酯等酯溶剂；甲苯等芳族溶剂；丙酮等酮溶剂；己烷等烃熔剂；水等；或这些溶剂的混合溶剂等。此外，也可依常用方法将式1、式2或式3化合物制成其药学上可接受的盐，也可在其后进行重结晶。

    式1、式2、式3化合物及其药学上可接受的盐，可以经口或非经口(肌肉内或静脉内注射、以栓剂型态直肠给药、制成外用剂涂布于皮肤、点眼等)方式进行给药。例如，在经口给药时，可制成锭剂、胶囊剂、糖浆剂、悬浮剂等剂型；在以注射剂型式给药时，可制成溶液、乳剂、悬浮液等液剂剂型。此类给药剂型可将常用载剂、赋形剂、结合剂、安定剂等与有效成分一同调配，依一般方法制备而成。在以注射剂型施药时，也可添加缓冲剂、助溶剂、等渗剂等。给药量及给药次数，依症状、年龄、体重及给药型态等因素而有所不同；在经口给药时，通常成人每日是在1-1000毫克范围内，较佳可将10-500毫克范围的剂量以1次或分成数次进行给药。以注射剂型态给药者，则在0.1-500毫克范围内，较佳可将3-100毫克范围内的剂量以1次或分成数次进行给药。

    实施例

    以下以实例来具体说明本发明；但这些实例并非用以限定本发明的范围。

    本发明的具体化合物，可举以下化合物作为例示：

    ·N-叔丁基-2-氟-4-溴苯甲酰胺

    ·N-叔丁基-2-氟-4-三氟甲基苯甲酰胺

    ·N-叔丁基-2-氟-4-氰基苯甲酰胺

    ·N-叔丁基-2-氟-4-硝基苯甲酰胺

    ·N-叔丁基-2-氟-4-甲烷磺酰胺基苯甲酰胺

    ·N-叔丁基-2-氟-4-苯基苯甲酰胺

    ·N-叔丁基-2-氟-4-三氟甲氧基苯甲酰胺

    ·N-叔丁基-3-氟-4-氯苯甲酰胺

    ·N-叔丁基-3-氟-4-溴苯甲酰胺

    ·N-叔丁基-3-氟-4-三氟甲基苯甲酰胺

    ·N-叔丁基-3-氟-4-氰基苯甲酰胺

    ·N-叔丁基-3-氟-4-硝基苯甲酰胺

    ·N-叔丁基-6-氯-烟酰胺

    ·N-叔丁基-5-氯-2-噻吩羧酰胺

    ·N-叔丁基-4-氯-2-噻吩羧酰胺

    ·N-叔丁基-3-氟-4-氯苯甲酰胺

    ·N-叔丁基-2，4-二氟苯甲酰胺

    ·N-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-2，4-二氟苯甲酰胺

    ·N-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-2，4，5-三氟苯甲酰胺

    ·N-(2-羟基-1，l-二甲基乙基)-6-氯-3-哒嗪羧酰胺

    ·N-叔丁基-5-氯-2-吡啶羧酰胺

    ·N-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-5-氯-2-吡啶羧酰胺

    ·N-叔丁基-1-5-氯-2-吡啶羧酰胺

    ·N-叔丁基-1-氧-2-吡啶羧酰胺

    ·N-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-1-氧-5-氯-2-吡啶羧酰胺

    ·N-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-6-氯-3-哒嗪羧酰胺

    ·N-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-3-氟-2-吡啶羧酰胺

    ·N-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-5-氟-2-吡啶羧酰胺

    ·N-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-6-氯烟酰胺

    ·N-叔丁基-吡嗪羧酰胺

    ·N-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-吡嗪羧酰胺

    ·N-叔丁基-4-哒嗪羧酰胺

    ·N-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-4-哒嗪羧酰胺

    ·N-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-2-嘧啶羧酰胺

    ·N-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-4-溴-2-嘧啶羧酰胺实例1N-叔丁基-2，4-二氟苯甲酰胺

    将叔丁基胺(0.2962克，4.05毫摩尔)、三乙基胺(0.70毫升，5.02毫摩尔)的CH2Cl2(2毫升)溶液于冰冷下使成0℃，再滴入2，4-二氟苯甲酰胺(0.3652克，2.07毫摩尔)的CH2Cl2(3毫升)溶液，搅拌2.5小时。将反应溶液加入饱和碳酸氢钠水溶液中，以醋酸乙酯萃取3次，再将所收集的有机层以饱和碳酸氢钠水溶液冲洗，并用MgSO4干燥。蒸去溶剂，即得标题化合物(0.4086克，93％)。

    1H-NMR(270MHz，CDCl3)8.08(td，1H，J＝8.9，6.6Hz)，7.02-6.93(m，1H)，6.84(ddd，1H，J＝11.9，8.6，2.6Hz)，6.5(br，s，1H)，1.47(s，9H)实例2N-叔丁基苯甲酰胺

    用苯甲酰氯(0.2851克，2.03毫摩尔)，进行与实例1相同反应，得标题化合物(0.3028克，84％)。

    1H-NMR(270MHz，CDCl3)7.74-7.70(m，2H)，7.48-7.37(m，3H)，5.94(br，1H)，1.48(s，9H)实例3N-叔丁基-3，4-二氟苯甲酰胺

    用3，4-二氟苯甲酰氯(0.3563克，2.02毫摩尔)，进行与实例1相同反应，得标题化合物(0.3867克，90％)。

    1H-NMR(270MHz，CDCl3)7.58(ddd，1H，J＝10.9，7.6，2.3Hz)，7.48-7.41(m，1H)，7.19(ddd，1H，J＝9.6，8.5，7.7Hz)，5.84(br，1H)，1.47(s，9H)实例4N-叔丁基-3，5-二氟苯甲酰胺

    用3，5-二氟苯甲酰氯(0.3555克，2.01毫摩尔)，进行与实例1相同反应，得标题化合物(0.3996克，93％)。

    1H-NMR(270MHz，CDCl3)7.26-7.19(m，2H)，6.92(tt，1H，J＝8.6，2.3Hz)，5.82(br，1H)，1.47(s，9H)实例5N-叔丁基-2，6-二氟苯甲酰胺

    用2，6-二氟苯甲酰氯(0.3547克，2.01毫摩尔)，进行与实例1相同反应，得标题化合物(0.4130克，97％)。

    1H-NMR(270MHz，CDCl3)7.38-7.29(m，1H)，6.92(dd，2H，J＝8.4，7.6Hz)，5.79(br，1H)，1.47(s，9H)实例6N-叔丁基-4-氟苯甲酰胺

    用4-氟苯甲酰氯(0.3165克，2.00毫摩尔)，进行与实例1相同反应，得标题化合物(0.3767克，96％)。

    1H-NMR(270MHz，CDCl3)7.72(dd，2H，J＝9.2，5.3Hz)，7.09(t，2H，J＝8.6Hz)，5.86(br，1H)，1.47(s，9H)实例7N-叔丁基-4-溴苯甲酰胺

    用4-溴苯甲酰氯(0.4301克，1.97毫摩尔)，进行与实例1相同反应，得标题化合物(0.4794克，95％)。

    1H-NMR(270MHz，CDCl3)7.59(d，2H，J＝8.9Hz)，7.54(d，2H，J＝8.9Hz)，5.88(br，1H)，1.47(s，9H)实例8N-叔丁基-4-甲基苯甲酰胺

    用4-甲基苯甲酰胺(0.3153克，2.04毫摩尔)，进行与实例1相同反应，得标题化合物(0.3611克，93％)。

    1H-NMR(270MHz，CDCl3)7.61(d，2H，J＝8.2Hz)，7.21(d，2H，J＝8.2Hz)，5.91(br，1H)，2.38(s，3H)，1.47(s，9H)实例9N-叔丁基-2，4-二氯苯甲酰胺

    用2.4-二氯苯甲酰胺(0.4169克，1.99毫摩尔)，进行与实例1相同反应，得标题化合物(0.5017克，＞99％)。

    1H-NMR(270MHz，CDCl3)7.57(d，1H，J＝8.1Hz)，7.40(d，1H，J＝2.0Hz)，7.29(dd，1H，J＝8.1，2.0Hz)，5.92(br，1H)，1.47(s，9H)实例10N-叔丁基-4-硝基苯甲酰胺

    用4-硝基苯甲酰氯(0.9356克，5.04毫摩尔)，进行与实例1相同反应，得标题化合物(1.0567克，94％)。

    1H-NMR(270MHz，CDCl3)8.28(d，2H，J＝8.9Hz)，7.88(d，2H，J＝8.9Hz)，5.96(br，1H)，1.50(s，9H)    实例11N-叔丁基-4-胺基苯甲酰胺

    用N-叔丁基-4-硝基苯甲酰胺(0.7349克，3.31毫摩尔)，的醋酸乙酯溶液10毫升中，加入10％ Pd/C(0.1003克)，并于氢气环境中搅拌1小时。将反应溶液以硅藻土过滤后，蒸去溶剂，用硅胶柱层析法(己烷/醋酸乙酯/三乙基胺＝50/100/1)纯化的，即得标题化合物(0.6156克，97％)。

    1H-NMR(270MHz，CDCl3)7.55(d，2H，J＝8.7Hz)，6.65(d，2H，J＝8.7Hz)，5.81(br，1H)，3.92(br，2H)，1.45(s，9H)实例12N-叔丁基-4-氯苯甲酰胺

    用4-氯苯甲酰氯(0.3507克，2.00毫摩尔)，进行与实例1相同反应，得标题化合物(0.4204克，99％)。

    1H-NMR(270MHz，CDCl3)7.65(d，2H，J＝8.6Hz)，7.38(d，2H，J＝8.6Hz)，5.88(br，1H)，1.47(s，9H)实例13N-叔丁基-4-甲氧苯甲酰胺

    用4-甲氧苯甲酰氯(0.3444克，2.02毫摩尔)，进行与实例1相同反应，得标题化合物(0.4104克，98％)。

    1H-NMR(270MHz，CDCl3)7.68(d，2H，J＝8.9Hz)6.09(d，2H，J＝8.9Hz)，5.87(br，1H)，3.84(s，3H)，1.47(s，9H)实例14N-叔丁基-4-氯-2-氟苯甲酰胺

    于4-氯-2-氟苯甲酸(0.3494克，2.00毫摩尔)的CH2Cl2(10毫升)，悬浮液中，加入叔丁基胺(0.32毫升，3.05毫摩尔)及HOBt(0.3248克，2.40毫摩尔)后，再加入WSC盐酸盐(0.4596克，2.40毫摩尔)，搅拌3小时。将反应溶液加入水中，以醋酸乙酯萃取3次，用MgSO4干燥，蒸去溶剂，用硅胶柱层析法(己烷/醋酸乙酯＝5/1)纯化的，即得标题化合物(0.4403克，96％)。

    1H-NMR(270MHz，CDCl3)8.01(t，1H，J＝8.6Hz)，7.24(dd，1H，J＝8.6，2.0Hz)，7.13(dd，1H，J＝11.6，2.0Hz)，6.50(br，1H)，1.47(s，9H)实例15N-异丙基-2，4-二氟苯甲酰胺

    用2，4-二氟苯甲酰氯(0.3532克，2.00毫摩尔)及异丙基胺(0.26毫升，3.05毫摩尔)，进行与实例1相同反应，得标题化合物(0.3804克，95％)。

    1H-NMR(270MHz，CDCl3)8.12(td，1H，J＝8.9，6.6Hz)，6.98(tdd，1H，J＝8.9，2.3，1.0Hz)，6.85(ddd，1H，J＝12.0，8.4，2.3Hz)，6.45(br，1H)，4.35-4.25(m，1H)，1.27(d，6H，J＝6.6Hz)实例16N-叔丁基-4-甲氧羰基苯甲酰胺

    用4-甲氧羰基苯甲酰氯(0.3933克，1.98毫摩尔)，进行与实例1相同反应，得标题化合物(0.2134克，39％)。

    1H-NMR(270MHz，CDCl3)8.08(d，2H，J＝8.7Hz)，7.77(d，2H，J＝8.7Hz)，5.95(br，1H)，3.94(s，3H)，1.48(s，9H)实例17N-叔丁基异烟酰胺

    用4-异烟酰胺氯盐酸盐(0.3606克，2.02毫摩尔)，进行与实例1相同反应，得标题化合物(0.3017克，84％)。

    1H-NMR(270MHz，CDCl3)8.72(dd，2H，J＝4.3，1.7Hz)，7.56(dd，2H，J＝4.3，1.7Hz)，5.95(br，1H)，1.48(s，9H)实例18N-叔丁基-2-氯-4-氟苯甲酰胺

    用2-氯-4-氟苯甲酸(0.3492克，2.00毫摩尔)，进行与实例14相同反应，得标题化合物(0.4278克，93％)。

    1H-NMR(270MHz，CDCl3)7.64(dd，1H，J＝8.6，6.3Hz)，7.12(dd，1H，J＝8.6，2.4Hz)，7.03(td，1H，J＝8.6，2.4Hz)，5.91(br，1H)，1.47(s，9H)实例19N-叔丁基-3-噻吩羧酰胺

    用3-噻吩羧酸(0.2567克，2.00毫摩尔)，进行与实例14相同反应，得标题化合物(0.1856克，51％)。

    1H-NMR(270MHz，CDCl3)7.77(dd，1H，J＝2.6，1.7Hz)，7.33(dd，1H，J＝5.2，2.6Hz)，7.31(dd，1H，J＝5.2，1.7Hz)，5.76(br，1H)，1.46(s，9H)实例20N-叔丁基烟酰胺

    用烟酰胺氯盐酸盐(0.3569克，2.00毫摩尔)，进行与实例1相同反应，得标题化合物(0.2966克，83％)。

    1H-NMR(270MHz，CDCl3)8.91(dd，1H，J＝2.3，0.8Hz)，8.70(dd，1H，J＝4.9，1.7Hz)，8.07(ddd，1H，J＝7.9，2.3，1.7Hz)，7.37(ddd，1H，J＝7.9，4.9，0.8Hz)，5.95(br，1H)，1.49(s，9H)实例21N-叔丁基甲基吡啶酰胺

    用甲基吡啶酰氯盐酸盐(0.3624克，2.04毫摩尔)，进行与实例1相同反应，得标题化合物(0.3109克，86％)。

    1H-NMR(270MHz，CDCl3)8.52(ddd，1H，J＝4.6，1.7，1.0Hz)，8.18(ddd，1H，J＝7.9，1.3，1.0Hz)，8.00(br，1H)，7.83(ddd，1H，J＝7.9，7.6，1.7Hz)，7.40(ddd，1H，J＝7.6，4.6，1.3Hz)，1.50(s，9H)实例22N-叔丁基-2，3-二氟苯甲酰胺

    用2，3-二氟苯甲酸(0.3159克，2.00毫摩尔)，进行与实例14相同反应，得标题化合物(0.3873克，91％)。

    1H-NMR(270MHz，CDCl3)7.76(ddt，1H，J＝8.1，6.6，1.6Hz)，7.33-7.22(m，1H)，7.17(tdd，1H，J＝8.1，4.8，1.6Hz)，6.43(br，1H)，1.48(s，9H)实例23N-叔丁基-2-噻吩羧酰胺

    用2-噻吩羰基氯(0.2939克，2.00毫摩尔)，进行与实例1相同反应，得标题化合物(0.3700，＞99％)。

    1H-NMR(270MHz，CDCl3)7.43(dd，1H，J＝5.0，1.0Hz)，7.40(dd，1H，J＝4.0，1.0Hz)，7.04(dd，1H，J＝5.0，4.0Hz)，5.80(br，1H)，1.46(s，9H)实例24N-叔丁基-4-苯基苯甲酰胺

    用4-苯基苯甲酸(0.3982克，2.01毫摩尔)，进行与实例14相同反应，得标题化合物(0.4869克，95％)。1H-NMR(270MHz，CDCl3)7.80(d，2H，J＝9.2Hz)，7.66-7.59(m，4H)，7.49-7.37(m，3H)，5.98(br，1H)，1.50(s，9H)实例25N-叔丁基-2，5-二氟苯甲酰胺

    用2，5-二氟苯甲酸(0.3173克，2.01毫摩尔)，进行与实例14相同反应，得标题化合物(0.3912克，91％)。

    1H-NMR(270MHz，CDCl3)7.78-7.71(m，1H)，7.14-7.03(m，2H)，6.60(br，1H)，1.47(s，9H)实例26N-(2-氟-1，1-二甲基乙基)-2，4-二氟苯甲酰胺

    于2，4-二氟苯甲酸(0.95克，6毫摩尔)、2-氟-1，1-二甲基乙基胺盐酸盐(J.Med.Chem.，34，29-37(1991))(0.77克，6毫摩尔)、HOBt(0.81克，6毫摩尔)、三乙基胺(0.91，9毫摩尔)的CH2Cl2(15毫升)混合液中，加入WSC盐酸盐(1.15克，6毫摩尔)，于室温下搅拌3小时。浓缩反应溶液后，以醋酸乙酯稀释，依次以饱和碳酸氢钠水溶液、1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、和盐水冲洗后，用MgSO4干燥。减压浓缩后将残渣用硅胶柱层析法(己烷/醋酸乙酯＝20/1)纯化的，即得标题化合物(0.61克，44％)。

    1H-NMR(270MHz，CDCl3)8.07(1H，td，J＝8.9，6.6Hz)，6.95-7.02(1H，m)，6.86(1H，ddd，J＝12，8，3Hz)，6.57(1H，br)，4.56(2H，d，J＝47.5Hz)，1.47(6H，d，J＝2Hz)实例27N-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-2，4-二氟苯甲酰胺

    于2，4-二氟苯甲酸(6.32克，40毫摩尔)、2-胺基-2-甲基-1-丙醇(3.56克，40毫摩尔)、HOBt(5.40克，40毫摩尔)的CH2Cl2(150毫升)混合液中，加入WSC盐酸盐(7.68克，40毫摩尔)，于室温下搅拌3小时。浓缩反应溶液后，以醋酸乙酯稀释，依次以饱和碳酸氢钠水溶液、1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、和盐水冲洗后，用MgSO4干燥、减压浓缩后将残渣用硅胶柱层析法(己烷/醋酸乙酯＝3/1)纯化的，即得标题化合物(3.20克，68％)。

    1H-NMR(270MHz，CDCl3)8.08(1H，td，J＝8.8，6.6Hz)，6.96-7.04(1H，m)，6.87(1H，ddd，J＝12，8，2Hz)，6.76(1H，br)，4.43(1H，t，J＝6Hz)，3.69(2H，d，J＝6Hz)，1.42(6H，s)实例28N-(1-氰基-1-甲基乙基)-2，4-二氟苯甲酰胺

    于2-胺基-2甲基丙腈(J.Med.Chem.37，1810-1822(1994))进行与实例27相同反应，即得标题化合物。

    1H-NMR(270MHz，CDCl3)8.18(1H，td，J＝9.2，6.6Hz)，7.00-7.07(1H，m)，6.86(1H，ddd，J＝12，8，2Hz)，6.71(1H，br)，1.82(6H，s)实例29N-(1-胺甲酰基-1-甲基乙基)-2，4-二氟苯甲酰胺

    于2-胺基-2-甲基丙酰胺盐酸盐进行与实例26相同反应，即得标题化合物。

    1H-NMR(270MHz，CDCl3)8.09(1H，td，J＝8.9，6.6Hz)，7.28(1H，br)，6.96-7.04(1H，m)，6.88(1H，ddd，J＝12，8，2Hz)，6.34(1H，br)，5.54(1H，br)，1.70(6H，s)实例30N-(1-甲氧羰基-1-甲基乙基)-2，4-二氟苯甲酰胺

    于2-胺基-2-甲基丙酸甲酯盐酸盐进行与实例26相同反应，即得标题化合物。

    1H-NMR(270MHz，CDCl3)8.10(1H，td，J＝9.2，6.6Hz)，7.22(1H，br)，6.95-7.03(1H，m)，6.88(1H，ddd，J＝12，8，2Hz)，3.79(3H，s)，1.67(6H，s)实例31N-(2-甲氧基-1，1-二甲基乙基)-2，4-二氟苯甲酰胺

    于实例27所得的N-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-2，4-二氟苯甲酰胺(0.59克，2.6毫摩尔)、三氟化硼乙醚合物(43克，0.3毫摩尔)的CH2Cl2溶液(6毫升)中，滴入2M三甲基甲硅烷基重氮甲烷的己烷溶液(3.9毫升，7.8毫摩尔)，于室温下搅拌整夜。于反应液中滴入1N盐酸(5毫升)并浓缩后，以醋酸乙酯萃取。萃取层以食盐水冲洗，再用MgSO4干燥。减压浓缩，将残渣用硅胶柱层析法(己烷/醋酸乙酯＝10/1)纯化的，即得标题化合物(0.38克，60％)。

    1H-NMR(270MHz，CDCl3)8.07(1H，td，J＝8.9，6.6Hz)，6.93-7.00(1H，m)，6.88(1H，br)，6.83(1H，ddd，J＝12，8，3Hz)，3.44(2H，s)，3.41(3H，s)，1.47(6H，s)实例32N-( 1-甲酰基-1-甲基乙基)-2，4-二氟苯甲酰胺

    于实例27所得的N-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-2，4-二氟苯甲酰胺(6.2克，27毫摩尔)、三乙基胺(8.2克，81毫摩尔)的二甲亚砜(DMSO)溶液(60毫升)中，于冰冷下滴入吡啶硫化三氧错合物溶液(12.9克，81毫摩尔)的DMSO溶液(60毫升)并搅拌2小时。将反应液注入冰水中，以醋酸乙酯萃取，萃取层依序以1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、和盐水冲洗，再用Na2SO4干燥。减压浓缩后，用己烷-醋酸乙酯使其结晶化，得标题化合物(5.05克，82％)。

    1H-NMR(270MHz，CDCl3)9.47(1H，s)，8.11(1H，td，J＝8.9，6.6Hz)，7.14(1H，br)，6.98-7.04(1H，m)，6.90(1H，ddd，J＝12，8，2Hz)，1.51(6H，s)实例33N-(2-羟基-1，1-二甲基丙基)-2，4-二氟苯甲酰胺

    于实例32所得的N-(1-甲酰基-1-甲基乙基)-2，4-二氟苯甲酰胺(1.14克，5毫摩尔)的四氢呋喃(10毫升)溶液中，于-20℃下滴入甲基镁溴化物的四氢呋喃溶液(13毫升，12毫摩尔)。将反应液于2小时内升温至室温，再将其注入10％氯化氨水溶液(100毫升)中。将之醋酸乙酯萃取，萃取层饱和碳酸氢钠水溶液、和盐水冲洗，再用MgSO4干燥。减压浓缩后，用己烷-醋酸乙酯使其结晶化，得标题化合物(1.05克，86％)。

    1H-NMR(270MHz，CDCl3)8.08(1H，td，J＝8.8，6.6Hz)，6.97-7.04(1H，m)，6.87(1H，ddd，J＝12，8，2Hz)，6.73(1H，br)，4.55(1H，t，J＝6Hz)，3.80(1H，m)，1.49(3H，s)，1.37(3H，s)，1.20(3H，d，J＝6.3Hz)实例34N-(2-氧-1，1-二甲基丙基)-2，4-二氟苯甲酰胺

    于实例33所得的N-(2-羟基-1，1-二甲基丙基)-2，4-二氟苯甲酰胺(0.30克，1.2毫摩尔)、三乙基胺(0.37，3.7毫摩尔)的DMSO溶液(3毫升)中，缓缓滴入吡啶硫化三氧错合物(0.59克，3.7毫摩尔)，于室温下搅拌3小时。将反应液注入冰水中，以醋酸乙酯萃取，萃取层依序以1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、和盐水冲洗，再用Na2SO4干燥。减压浓缩后，用己烷-醋酸乙酯使其结晶化，得标题化合物(0.24克，81％)。

    1H-NMR(270MHz，CDCl3)8.08(1H，td，J＝8.9，6.6Hz)，7.47(1H，br)，6.96-7.03(1H，m)，6.89(1H，ddd，J＝12，8，2Hz)，2.25(3H，s)，1.91(6H，s)实例35N-(1-羟基-1-甲基丙基)-2，4-二氟苯甲酰胺

    于实例30所得的N-(1-甲氧羰基-1-甲基乙基)-2，4-二氟苯甲酰胺(1.51克，5.9毫摩尔)的甲醇溶液(10毫升)中，加入4N氢氧化钠水溶液10毫升，于室温下搅拌30分钟。蒸去甲醇后，用4N盐酸使成酸性，再以醋酸乙酯萃取，萃取层用Na2SO4干燥。减压蒸去溶剂，得标题化合物(1.42克，99％)。

    1H-NMR(270MHz，CDCl3)12.35(1H，br)，8.44(1H，br)，7.64(1H，td，J＝8.7，6.5Hz)，7.33(1H，ddd，J＝11，9，2Hz)，7.13-7.20(1H，m)，1.44(6H，s)实例36N-(1，1-二甲基-2-丙炔基)-2，4-二氟苯甲酰胺

    用1，1-二甲基丙炔胺进行与实例27相同反应，即得标题化合物。

    1H-NMR(270MHz，CDCl3)8.15(1H，td，J＝8.9，7.0Hz)，6.96-7.02(1H，m)，6.85(1H，ddd，J＝12，8，2Hz)，6.76(1H，br)，2.40(1H，s)，1.75(6H，s)实例37N-(1，1-二甲基-2-丙烯基)-2，4-二氟苯甲酰胺

    于实例36所得的N-(1，1-二甲基-2-丙炔基)-2，4-二氟苯甲酰胺(1.0克，4.5毫摩尔)；喹啉(100毫克)的甲醇溶液(20毫升)中，加入5％ Pd/BaSO4(100毫克)，于氢氧环境及室温下搅拌1.5小时。滤去催化剂后，减压浓缩滤液，以醋酸乙酯稀释，再用1N盐酸(x3)、饱和碳酸氢钠水溶液、和盐水冲洗，并再Na2SO4干燥。蒸去溶剂后，残渣用硅胶柱层析法(己烷/醋酸乙酯＝15/1)纯化的，得标题化合物(0.95克，94％)。

    1H-NMR(270MHz，CDCl3)8.09(1H，td，J＝8.9，6.6Hz)，6.94-7.01(1H，m)，6.85(1H，ddd，J＝12，8，2Hz)，6.66(1H，br)，6.10(1H，dd，J＝17.5，11Hz)，5.18(1H，d，J＝17.5Hz)5.10(1H，d，J＝11Hz)，1.55(6H，s)实例38N-(1，1-二甲基丙基)-2，4-二氟苯甲酰胺

    于叔戊烷(0.35克，3.0毫摩尔)、三乙基胺(0.56毫升，4.0毫摩尔)的CH2Cl2溶液(3毫升)中，在冰冷下滴入2，4-二氟苯甲酰胺(0.36克，2.0毫摩尔)的CH2Cl2溶液(2毫升)，并搅拌1小时。将反应溶液注入饱和碳酸氢钠水溶液中，以醋酸乙酯萃取，萃取层再用饱和碳酸氢钠水溶液冲洗后，以MgSO4干燥。蒸去溶剂后，得标题化合物(0.47克，＞99％)。

    1H-NMR(270MHz，CDCl3)8.07(td，J＝9.1，6.6Hz，1H)，7.01-6.93(m，1H)，6.84(ddd，J＝11.9，8.6，2.6Hz，1H)，6.40(br，1H)，1.82(q，J＝7.6Hz，2H)，1.41(s，6H)，0.91(t，J＝7.6Hz，3H)实例39N-叔丁基-6-氯-哒嗪羧酰胺1)6-氯-3-乙烯基哒嗪

    于三丁基(乙烯基)锡(7.67克，24.2毫摩尔)、3，6-二氯哒嗪(3.57，24.0毫摩尔)的甲苯(30毫升)悬浮液中。加入Pd(PPh3)4(0.42克，0.37毫摩尔)，于50℃下加热搅拌8小时。将反应溶液加入氟化铵水溶液(100毫升)中，再加入醋酸乙酯(30毫升)，搅拌1小时。滤去所析出的白色沉淀，将滤液分液后，其水层用醋酸乙酯萃取3次，合并有机层，用MgSO4干燥。蒸去溶剂后，残渣用硅胶柱层析法(己烷/醋酸乙酯＝3/1)纯化的，得标题化合物(1.03克，31％)。2)6-氯-3-哒嗪羧酸

    于叔丁醇与水的混合液(1∶1，10毫升)中，加入AD-mix-α(Aldrich Chemical Company，1.39克)，搅拌后使之冰浴冷却，再加入6-氯-3-乙烯基哒嗪(0.14克，1.0毫摩尔)，缓缓升至室温，并搅拌整夜。冰冷反应液后加入亚硫酸钠(1.53克)，搅拌1小时，以醋酸乙酯萃取，并用Na2SO4干燥。蒸去溶剂后，残渣用硅胶柱层析法(氯仿/甲醇＝10/1)纯化的，得到二醇(0.14克，81％)。将之溶于氯仿(3毫升)，加入饱和碳酸氢钠水溶液(0.12毫升)、过碘酸钠(0.35克，1.6毫摩尔)，搅拌1小时。加入Na2SO4并搅拌1小时后过滤，减压蒸去溶剂，即得6-氯-3-哒嗪羧基醛(0.10克，90％)。于磷酸氢二钠12水合物(50毫克)的水溶液(2毫升)中，加入乙腈(3毫升)、6-氯-3-哒嗪羧基醛(0.10克，0.70毫摩尔)、过氧化氢(0.12克，1.1毫摩尔)、亚氯酸钠(0.10克，1.1毫摩尔)，搅拌3小时。滤去所析出固体，在滤液中加水，用醋酸乙酯(30毫升×3)萃取，再以Na2SO4干燥。蒸去溶剂后，即得标题化合物(0.043克，39％)。

    1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)8.23(d，J＝9.0，1H)，8.09(d，J＝9.0Hz，1H)3)N-叔丁基-6-氯-哒嗪羧酰胺

    于6-氯-哒嗪羧酰酸(0.12克，0.76毫摩尔)的二氯甲烷溶液(15毫升)中，加入叔丁基胺(0.21毫升，2.0毫摩尔)、N，N-双(2-氧-3-噁唑烷基)次磷酸氯化物(0.24克，0.93毫摩尔)，搅拌整夜。将反应溶液加入饱和碳酸氢钠水溶液中，用醋酸乙酯萃取3次，所收集的有机层以碳酸氢钠水溶液盐水冲洗，并用Na2SO4干燥。蒸去溶剂后，残渣用硅胶柱层析法(己烷/醋酸乙酯＝2/1)纯化的，即得标题化合物(0.080克，49％)。

    1H-NMR(270MHz，CDCl3)8.27(d，J＝8.8Hz，1H)，7.97(br，1H)，7.67(d，J＝8.8Hz，1H)，1.51(s，9H)实例40N-叔丁基-5-氯-2-吡啶羧酰胺1) 5-氯-2-乙烯基吡啶

    于叔丁基(乙烯基)锡(6.33克，20.0毫摩尔)、2，5-二氯吡啶(2.96克，20.0毫摩尔)的甲苯(30毫升)溶液中。加入Pd(PPh3)4(0.46克，0.4毫摩尔)，加热回流3小时。将反应溶液加入氟化铵水溶液(100毫升)中，再加入醋酸乙酯(30毫升)，搅拌1小时。滤去所析出的白色沉淀，将滤液分液后，其水层用醋酸乙酯萃取3次，合并有机层，用Na2SO4干燥。以硅胶柱层析法(己烷/醋酸乙酯＝10/1-2/1)纯化的，于常压下蒸去溶剂，即可以含有溶剂的油状物形式获得标题化合物3.6克。

    1H-NMR(270MHz，CDCl3)8.52(d，J＝2.4Hz，1H)，7.62(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)，7.29(d，J＝8.5Hz，1H)，6.78(dd，J＝17.5，10.7Hz，1H)，6.18(dd，J＝17.5，1.3Hz，1H)，5.51(dd，J＝10.7 1.3Hz，1H)2)5-氯-2-吡啶羧酸

    于过碘酸钠(2.13克，9.98毫摩尔)、高锰酸钾(0.065克，0.41毫摩尔)的水溶液(10毫升)中缓缓加入碳酸钾(0.29克，2.1毫摩尔)。再加入叔丁醇(5毫升)后，将前述所得的5-氯-2-乙烯基吡啶(0.34克，约2毫摩尔)缓缓加入，并搅拌1小时。于其中再加入乙二醇(1毫升)，并进一步搅拌1小时。将反应溶液加至5％硫酸氢钾水溶液中，以醋酸乙酯萃取3次，并用Na2SO4干燥。蒸去溶剂后，即得标题化合物0.31克。

    1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)8.76(dd，J＝2.3，0.5Hz，1H)，8.12(dd，J＝8.3，2.3Hz，1H)，8.04(dd，J＝8.3，0.5Hz，1H)3)N-叔丁基-5-氯-2-吡啶羧酰胺

    于5-氯-2-吡啶羧酸及叔丁基胺进行与实例27相同反应，即得标题化合物。

    1H-NMR(270MHz，CDCl3)8.46(dd，J＝2.4，0.6Hz，1H)，8.13(dd，J＝8.4，0.6Hz，1H)，7.85(br，1H)，7.80(br，1H)，7.80(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，1.49(s，9H)实例41N-叔丁基-1-氧-5-氯-2-吡啶羧酰胺

    在实例40所得N-叔丁基-5-氯-2-吡啶羧酰胺(0.35克，1.65毫摩尔)的三氟乙酸溶液(5毫升)中加入31％过氧化氢(1.0毫升)，加热回流1.5小时。将反应溶液缓缓加入已冰冷的1N氢氧化钠水溶液后，以醋酸乙酯萃取3次，并用MgSO4干燥。蒸去溶剂后，以硅胶柱层析法(己烷/醋酸乙酯＝5/1-2/1)纯化的，即可得标题化合物(0.24克，65％)。

    1H-NMR(270MHz，CDCl3)10.90(br，1H)，8.35(d，J＝8.5Hz，1H)，8.27(d，J＝1.6Hz，1H)，7.43(dd，J＝8.5，1.6Hz，1H)，1.47(s，9H)实例42N-叔丁基-3-氟-2-吡啶羧酰胺1)1-氧-3-氟吡啶

    于3-氟吡啶(9.5克，98毫摩尔)的醋酸溶液(100毫升)中，加入31％双氧水(22.2克，196毫摩尔)，加热回流5小时。放冷后减压浓缩至1/3，加入乙醇10毫升、水50毫升，再次浓缩。将残渣用浓氢氧化钠水溶液调成碱性，以氯仿萃取，减压干固后得到标题化合物(9.0克，81％)。

    1H-NMR(270MHz，CDCl3)8.16(m，1H)，8.07(d，J＝7Hz，1H)，7.26(q，J＝7Hz，1H)，7.07(t，J＝7Hz，1H)2)N-叔丁基-3-氟-2-吡啶羧酰胺

    于1-氧-3-氟吡啶(0.9克，8毫摩尔)中加入硫酸二甲酯(1.01克，8毫摩尔)，于100℃下搅拌2小时。于放冷并经减压干燥的反应物中加入水(10毫升)，使其冰冷，再加入氰化钠(1.18克，24毫摩尔)。搅拌30分钟后，再于室温下搅拌30分钟，加入1N氢氧化钠水溶液，用氯仿萃取。萃取层用Na2SO4干燥，减压蒸去溶剂，得到氟化氰基吡啶的位置异构物混合物(0.9克)。于其中加入4N氢氧化钠水溶液10毫升，加热回流2.5小时。放冷后以浓盐酸使成酸性，减压干固。将此残渣悬浮于DMF(10毫升)中，加入叔丁基胺(1.46克，20毫摩尔)、WSC盐酸盐(3.1克，16毫摩尔)、HOBt(2.2克，16毫摩尔)，搅拌过夜。将反应液以水稀释，用醋酸乙酯萃取，萃取层用饱和碳酸氢钠水溶液冲洗，并以Na2SO4干燥。减压蒸去溶剂，残渣以硅胶  柱层析法(己烷/醋酸乙酯＝5/1)纯化，即可得标题化合物(0.19克，12％)。

    1H-NMR(270MHz，CDCl3)8.34(dt，J＝4，1.3Hz，1H)，7.77(br，1H)，7.53(ddd，J＝10.5，8.5，1.3Hz，1H)，7.44(dt，J＝8.5，4Hz，1H)，1.49(s，9H)实例43N-叔丁基-5-氟-2-吡啶羧酰胺1)5-氟-2-吡啶羧酸

    于水100毫升中加入5-氟-2-甲基吡啶(J.Med.Chem，32，1970(1989)；2.2克，20毫摩尔)、高锰酸钾(19.1克，120毫摩尔)，加热回流4小时。过滤反应液，将滤液以浓缩过的硫酸氢钾调成酸性，再以醋酸乙酯萃取，并以Na2SO4干燥。减压蒸去溶剂，即可得到标题化合物(0.08克，28％)。

    1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)8.70(d，J＝2.8Hz，1H)，8.14(dd，J＝8.7，4.6Hz，1H)，7.89(td，J＝8.7，2.8Hz，1H)2)N-叔丁基-5-氟-2-吡啶羧酰胺

    以5-氟-2-吡啶羧酸及叔丁基胺进行与实例39-3)相同反应，即得标题化合物。

    1H-NMR(270MHz，CDCl3)8.35(d，J＝2.8Hz，1H)，8.21(dd，J＝8.6，4.5Hz，1H)，7.82(br，1H)，7.52(td，J＝8.6，2.8Hz，1H)，1.49(s，9H)实例44N-叔丁基-2，4，5-三氟苯甲酰胺

    用2，4，5-三氟苯甲酸及叔丁基胺进行与实例26相同反应，即得标题化合物。

    1H-NMR(270MHz，CDCl3)7.91(ddd，J＝11，9，7HZ，1H)，6.97(ddd，J＝11，10，6Hz，1H)，5.53(br，1H)，1.46(s，9H)实例45N-叔丁基-1-氧-5-氟-2-吡啶羧酰胺

    用实例44所得的N-叔丁基-5-氟-2-吡啶羧酰胺，进行与实例41相同反应，即得标题化合物。

    1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)10.92(br，1H)，8.77(dd，J＝4.9，2.3Hz，1H)，8.25(dd，J＝9.2，7.0Hz，1H)，7.63(ddd，J＝9.2，7.0，2.3Hz，1H)，1.38(s，9H)实例46N-叔丁基-6-氯-3-吡啶羧酰胺

    用6-氯烟酸及叔丁基胺进行与实例26相同反应，即得标题化合物。

    1H-NMR(270MHz，CDCl3)8.67(d，J＝2.6Hz，1H)，8.03(dd，J＝8.3，2.6Hz，1H)，7.39(d，J＝8.3，0.7Hz，1H)，5.88(br，1H)，1.48(s，9H)实例47N-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-5-氯-2-吡啶羧酰胺

    用实例40-2)所得的5-氯-2-吡啶羧酸与2-胺基-2-甲基-1-丙醇，进行与实例26相同反应，即得标题化合物。

    1H-NMR(270MHz，CDCl3)8.49(dd，J＝2.4，0.7Hz，1H)，8.14(dd，J＝8.6，0.7Hz，1H)，8.05(br，1H)，7.83(dd，J＝8.6，2.4Hz，1H)，4.70(t，J＝6.4Hz，1H)，3.73(d，J＝6.4Hz，2H)，1.43(s，6H)

    以下，图示实例1-47所得化合物的构造：实例1实例2实例3实例5实例6实例7实例8实例9实例12实例13实例14实例15  

         实例16                    实例17实例18实例19实例20实例21实例22实例23

              实例26  X＝-CH2F             实例27  X＝-CH2OH实例28  X＝-CN          实例29  X＝-CONH2实例30  X＝-CO2Me      实例31  X＝-CH2OMe实例32  X＝-CHO         实例33  X＝-CH(OH)CH3实例34  X＝-C(O)CH3     实例35  X＝-CO2H实例36  X＝-C≡CH       实例37  X＝-CH＝CH2实例38  X＝-CH2CH3实例39实例40实例41实例42实例43实例45

    式1、式2及式3的化合物，均可作为视网膜神经病变疾病的治疗剂使用。所谓视网膜神经病变疾病，包括例如，视网膜炎色素病变症、老年斑变性、糖尿病性视网膜症、绿内障、外伤性视网膜剥离等。此外，式2及式3的化合物也可作为神经病变疾病(例如脑血管病由发作，低血糖症、心动停止、产期窒息、脊髓损伤等所引发的中枢神经系统损伤、癫痫、罕廷顿氏舞蹈症、帕金森氏症、阿兹海默症、糖尿病性神经病变等)的治疗剂使用。

    目前已知如对白化症(白子)大鼠连续性照射白色光一定期间，即可使视网膜外核细胞发生变性脱落现象(L.M.Rapp.et al.，New York：Plenum，135(1980))。利用以此实验为基础的连续光照射所生的视网膜病变模式(大鼠)中的视网膜保护作用，可对式1、式2或式3化合物，或其药学上可接受的盐的效用进行评价。具体而言，可由下述实验显示本发明的效用。试验例1对白色光诱导的视网膜损伤的药理效果

    购入7周龄的Wistar雄性大鼠(Charles River Janan Inc.)，于1周内在明暗循环下(8：00-20：00为明期)进行饲育后，置入白色光连续照射装置中，饲育2日。所谓白色光连续照射装置，是指其内面是以全部镜面的长1020毫米、宽425毫米、高520毫米的压力板所制作而成、附有盖子的饲育箱。由该装置的上部，以白色荧光灯连续照射24小时：其时该装置内的平均兆度为174.2英尺烛光。经2日的饲育后，将大鼠抓入暗室中，使其适应暗环境1-4小时。将大鼠于戊巴比妥麻醉下固定于脑固定装置上，对眼睛点入散瞳剂，在角膜、前额中央、耳朵下部装置电极，并用ERG(electroretinogram)测定其一定强度光刺激的反应电位。再由视网膜外核细胞(光受体细胞)所产生的ERG的a波振幅，评价其视网膜病变程度。受测物质是于将大鼠置入障害装置之前及其次日的同时投予腹腔，以评价其保护效果。

    以前述实验方法，用3双大鼠，将悬浮或溶解于0.5％甲基纤维素(MC)溶液中的本发明化合物以50毫克/公斤的用量投予腹腔2次。同样地，MC投予组是于腹腔内投予0.5％MC，而对照组则是利用经过12小时明暗循环饲育的大鼠。对病变的复原程度是以％复原度表示，其结果示于表1。

    ％复原度＝(x-z)÷(y-z)×100

    x：受测化合物投予组的a波的振幅

    y：对照组的a波的振幅

    z：MC投予组的a波的振幅表1：受测药物的药理效果处理                   ％复原度(平均值±S.E.M.)           例数实例1的化合物                 95.5±12.3                    3实例6的化合物                 80.1±8.9                     3实例27的化合物                45.7±10.1                    3实例40的化合物                82.3±25.6                    3实例47的化合物                58.2±2.7                3

    产业实用性

    根据本发明，将可提供视网膜神经病变疾病的治疗剂等。