布南色林中间体的制备方法 【技术领域】
本发明涉及医药化学领域， 特别涉及布南色林中间体 4-(4- 氟苯基 )-5， 6， 7， 8， 9， 10- 六氢环辛烷并吡啶 -2(1H)- 酮的制备方法。背景技术
布 南 色 林 中 间 体 是 指 4-(4- 氟 苯 基 )-5， 6， 7， 8， 9， 10- 六 氢 环 辛 烷 并 吡 啶 -2(1H)- 酮， 该化合物是新非典型抗精神病药物布南色林 (blonanserin) 合成过程中的 重要中间体， 其结构如下式所示 ：
JP4099758A 和 EP0385237 报道了式 BNSL-C 化合物的合成方法， 该方法以 3-(4- 氟 苯基 )-3 氧代丙腈和环辛酮为原料， 在多聚磷酸中反应得到 4-(4- 氟苯基 )-5， 6， 7， 8， 9， 10- 六氢环辛烷并吡啶 -2(1H)- 酮， 反应在 120℃进行， 如下反应式所示 ：
据文献报道， 该合成路线所提供的制备方法中， 式 BNSL-C 化合物的收率为 60％， 但 本 发 明 人 按 照 上 述 文 献 方 法 制 备 4-(4- 氟 苯 基 )-5， 6， 7， 8， 9， 10- 六 氢 环 辛 烷 并 吡 啶 -2(1H)- 酮， 收率仅为 20％左右， 与王俊芳 (CN101747273) 等发明人重复该发明专利时得 到的结果其收率 17％左右情况类似。
在中国专利 CN101747273 中， 王俊芳等发明人公布了改进方案， 即先将 3-(4- 氟苯 基 )-3 氧代丙腈水解为 3-(4- 氟苯基 )-3 氧代丙酰胺， 再与环辛酮用对甲苯磺酸脱水来制 备 4-(4- 氟苯基 )-5， 6， 7， 8， 9， 10- 六氢环辛烷并吡啶 -2(1H)- 酮。该方法将收率提高到
80％。我们按此方法研究时发现， 在少量投料时能够做到 83.7％收率， 但放大时收率降低， 就像其自身报道的一样， 收率会降到 71.7％甚至 63.5％， 详见 CN101747273 的实施例 2 和 实施例 3。
在 实 现 本 发 明 的 过 程 中， 发明人发现现有技术至少存在以下问题 ： 我们按 JP4099758A 的方法研究时利用 HPLC 跟踪， 发现该反应过程经历 3-(4- 氟苯基 )-3 氧代丙酰 胺中间体， 之后转化为产品 4-(4- 氟苯基 )-5， 6， 7， 8， 9， 10- 六氢环辛烷并吡啶 -2(1H)- 酮， 但反应终止时产物复杂， 难以分离， 收率极低， 产品质量也难以控制。之后按照文献布南色 林的合成 【1】 【王俊芳等， 中国医药工业杂志， 2009， 40(4)， 247】 和 CN101747273 研究， 发现 用多聚磷酸水解 3-(4- 氟苯基 )-3 氧代丙腈为 3-(4- 氟苯基 )-3 氧代丙酰胺的过程中， 多聚 磷酸非常粘稠， 用量也大， 搅拌困难， 放大时收率下降且环保处理难度大。此外， 在 3-(4- 氟 苯基 )-3 氧代丙酰胺与环辛酮缩合过程中， 少量投料效果好， 放大时容易发生爆沸冲料， 收 率下降。 发明内容 本发明实施例的目的是针对上述现有技术的缺陷， 提供一种搅拌顺畅， 反应时间 缩短， 后处理简化， 放大投料时收率稳定的布南色林中间体的制备方法。
为了实现上述目的本发明采取的技术方案是 ： 一种布南色林中间体的制备方法， 该方法按照如下两个步骤依次进行 ：
(1)3-(4- 氟苯基 )-3 氧代丙腈用硫酸催化水解反应生成 3-(4- 氟苯基 )-3 氧代丙 酰胺 ；
(2)3-(4- 氟苯基 )-3 氧代丙酰胺和环辛酮反应得到 4-(4- 氟苯基 )-5， 6， 7， 8， 9， 10- 六氢环辛烷并吡啶 -2(1H)- 酮。
其中， 步骤 (2) 在无水对甲苯磺酸催化下进行反应。
所述无水对甲苯磺酸经由一水对甲苯磺酸用甲苯共沸脱水制备得到。
所述硫酸的浓度为 75％ -95％。
所述硫酸的浓度为 80％ -85％。
其中， 步骤 (1) 的反应温度为 60-95℃， 反应时间为 0.5-3 小时。
其中， 步骤 (1) 的反应温度为优选 75-85℃， 反应时间为 1-2 小时。
所述硫酸的体积与 3-(4- 氟苯基 )-3 氧代丙腈的重量比为 2-8 ∶ 1， 优选 3-4 ∶ 1。
所述无水对甲苯磺酸与 3-(4- 氟苯基 )-3 氧代丙酰胺的摩尔比为 1-2 ∶ 1， 优选 1-2 ∶ 1。
其中， 步骤 (2) 的反应条件是 ： 反应温度为 100-110℃， 反应时间为 3-8 小时。
本发明实施例提供的技术方案带来的有益效果是 ：
(1) 用硫酸代替多聚磷酸催化水解制备 3-(4- 氟苯基 )-3 氧代丙酰胺， 搅拌顺畅， 反应时间缩短， 先收集沉淀再萃取水相， 大大减少了萃取用有机溶剂的使用量， 放大后收率 保持稳定。
(2) 本发明用无水对甲苯磺酸代替一水对甲苯磺酸且在反应阶段， 边反应边带水 促进反应完成， 避免了爆沸， 并在放大投料时收率保持稳定。 放大后能将现有技术的 63.5％ 收率 ( 制备 BNSL-B 及 BNSL-C 两步总收率 ) 提高到 75％， BNSL-B 指 3-(4- 氟苯基 )-3 氧代丙酰胺。 具体实施方式
为使本发明的目的、 技术方案和优点更加清楚， 下面对本发明实施方式作进一步 地详细描述。
实施例 1
(1)BNSL-A【3-(4- 氟苯基 )-3 氧代丙腈】 的合成
在配有机械搅拌、 温度计、 回流冷凝管、 干燥管、 滴液漏斗的 1000 毫升四口瓶中， 加入 480 毫升甲苯。 搅拌下将氢化钠 (60％含量 )40.8 克 (1.02mol)、 乙腈 39.6 克 (0.97mol) 加入到反应瓶中。滴加对氟苯甲酸甲酯的甲苯溶液 【75.0 克 (0.49mol) 对氟苯甲酸甲酯溶 于 72 毫升甲苯中】 。 滴加完毕， 加热到 90℃反应 2 小时后补加乙腈 39.6 克 (0.97mol)， 然后 90℃再反应 5 小时。TLC(Thin Layer Chromatography， 薄层色谱 ) 监测反应完成， 冷却， 抽 滤， 得黄色钠盐。 钠盐溶于 840 毫升水， 分去上层少量甲苯， 溶液橙红透明， 搅拌下滴加 3M 的 盐酸 317 毫升， 调至 PH 5-6 左右， 出现大量沉淀。水相用二氯甲烷 350 毫升、 200 毫升、 200 毫升分三次萃取， 干燥浓缩有机相， 得棕色固体 68.4 克， 收率 86.1％。熔点 79.5-82.7℃， 精制后熔点 79.0-81.3℃。
元 素 分 析 (C9H6FNO)， 实测值 ( 计算值 )： C 66.47(66.26)， H 3.87(3.71)， N 8.61(8.59) ；
1H-NMR(CDCl3) ： 7.80-7.94(m， 2H)， 7.26-7.18(m， 2H)， 4.05(2H)
ESI(M-1) ： 162.2
(2)BNSL-B【3-(4- 氟苯基 )-3 氧代丙酰胺】 的合成
在 150 毫升三口烧瓶中加入现配的约 85 ％硫酸 100 毫升。60 ℃左右， 分批加入 25.0 克 (0.15mol)BNSL-A。升温到 75℃反应 1 小时， TLC 显示反应完成。冷却。倾入搅拌 的 200 毫升冰水中， 析出黄色固体， 搅拌 10 分钟。 过滤得固体和滤液， 固体用 100 毫升水洗， 干燥， 得淡黄色固体 23.1 克， 滤液用乙酸乙酯萃取， 浓缩有机相， 得到黄色固体 2.5 克。两 者合并得 25.6 克， 收率 92.1％。熔点 118.3-119.7℃， 精制后熔点 118.7-120.8℃。
元 素 分 析 (C9H8FNO2)， 实测值 ( 计算值 ) ： C 59.72(59.67)， H 4.53(4.45)， N 7.72(7.73) ；
1H-NMR(CDCl3/D2O) ： 8.07-8.02(m， 2H)， 7.20-7.15(m， 2H)， 3.94(2H)
ESI(M-1) ： 180.2
(3)BNSL-C【4-(4- 氟苯基 )-5， 6， 7， 8， 9， 10- 六氢环辛烷并吡啶 -2(1H)- 酮】 的合 成
在配有机械搅拌、 温度计、 分水器、 回流冷凝管的 1000 毫升四口瓶中， 依次加入一 水对甲苯磺酸 35.0 克 (0.18mol)、 甲苯 450 毫升 ； 升温至 110℃， 回流， 分出水 3.6 毫升后几 乎不再出水， 然后降温至 65℃， 加入 BNSL-B 18.5 克 (0.10mol)、 环辛酮 12.9 克 (0.10mol)， 用 50 毫升甲苯涮洗加料漏斗 ； 升温至 110 ℃， 回流反应 2 小时， 分出 3.6 毫升水后不再出 水； 再反应 1 小时， TLC 监测反应完成。冷却至 60℃， 减压回收甲苯 ； 于剩余物中加入二氯 甲烷 300 毫升、 水 100ml 充分振摇使之溶解， 水层用 100ml， 50ml 二氯甲烷提取， 二氯甲烷层 用 200 毫升水洗， 90 毫升饱和碳酸氢钠溶液洗涤。 水洗至中性， 二氯甲烷相用无水硫酸钠干燥， 浓缩得类白色粗品 24.9 克， 用 370 毫升异丙醇重结晶， 得白色结晶性固体 22.4 克。收 率 80.9％。熔点 235.6-236.9℃。
元素分析 (C17H18FNO)， 实测值 ( 计算值 ) ： C 75.25(75.25)， H 6.67(6.69)， N 5.08(5.16) ；
1H-NMR(CDCl3) ： 13.34(s， 1H)， 7.29-7.07(m， 4H)， 6.32(s， 1H)， 2.84-1.20(m， 12H)
ESI(M+1) ： 272.4
以上步骤 (2)、 (3) 两步总收率为 74.5％。
实施例 2
(1)BNSL-A【3-(4- 氟苯基 )-3 氧代丙腈】 的合成
在配有机械搅拌、 温度计、 回流冷凝管、 干燥管、 滴液漏斗的 2000 毫升四口瓶中， 加入 900 毫升甲苯。 搅拌下将氢化钠 (60％含量 )87.7 克 (2.19mol)、 乙腈 82.9 克 (2.02mol) 加入到反应瓶中。滴加对氟苯甲酸甲酯的甲苯溶液 【155.6 克 (1.01mol) 对氟苯甲酸甲酯 溶于 150 毫升甲苯中】 。滴加完毕， 加热到 90℃反应 2 小时后补加乙腈 82.9 克 (2.02mol)， 然后 90℃再反应 5 小时。TLC 监测反应完成， 冷却， 抽滤， 得黄色钠盐。钠盐溶于 1680 毫升 水， 分去上层少量甲苯， 搅拌下滴加 3M 的盐酸 695 毫升， 调至 PH ＝ 5 左右， 出现大量沉淀。 抽滤， 得浅黄色固体 139.0 克， 水相用二氯甲烷萃取， 浓缩得 12.8 克， 两者合并得 151.8 克， 收率 92.2％。 (2)BNSL-B【3-(4- 氟苯基 )-3 氧代丙酰胺】 的合成
在 500 毫升三口烧瓶中加入 30 毫升水， 搅拌下加入 150 毫升 98％浓硫酸， 配成约 80％硫酸 ； 60℃左右， 分批加入 75.0 克 (0.46mol)BNSL-A。升温到 80℃反应 1.5 小时， TLC 显示反应完成。冷却。倾入搅拌的 600 毫升冰水中， 析出黄色固体， 搅拌 10 分钟。过滤， 150 毫升水洗， 干燥， 得淡黄色固体 68.7 克， 水相用乙酸乙酯萃取， 浓缩， 得到黄色固体 7.6 克。 两者合并得 76.3 克， 收率 91.6％。
(3)BNSL-C【4-(4- 氟苯基 )-5， 6， 7， 8， 9， 10- 六氢环辛烷并吡啶 -2(1H)- 酮】 的合 成
在配有机械搅拌、 温度计、 分水器、 回流冷凝管的 1000 毫升四口瓶中， 依次加入一 水对甲苯磺酸 41.0 克 (0.22mol)、 甲苯 450 毫升 ； 升温至 110℃， 回流， 分出水 3.8 毫升后几 乎不再出水， 然后降温至 65℃， 加入 BNSL-B 26.0 克 (0.14mol)、 环辛酮 18.1 克 (0.14mol)， 用 50 毫升甲苯涮洗加料漏斗 ； 升温至 110℃， 回流反应 4 小时， 分出 4.7 毫升水后不再出水 ； TLC 监测， 反应完成。冷却至 60℃， 减压回收甲苯 ； 于剩余物中加入二氯甲烷 400 毫升、 水 140ml 充分振摇使之溶解， 水层用 100ml， 50ml 二氯甲烷提取， 二氯甲烷层用 180 毫升饱和碳 酸氢钠溶液洗涤。水洗至中性， 二氯甲烷相用无水硫酸钠干燥， 浓缩得类白色粗品 33.9 克， 用 500 毫升异丙醇重结晶得白色结晶性固体 31.9 克。收率 82.0％
以上步骤 (2)、 (3) 两步总收率为 75.1％。
以上所述仅为本发明的较佳实施例， 并不用以限制本发明， 凡在本发明的精神和 原则之内， 所作的任何修改、 等同替换、 改进等， 均应包含在本发明的保护范围之内。
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