CN99115997.7
1999.12.11
CN1263888A
2000.08.23
授权
有权
专利权的转移 IPC(主分类):C07D 249/12登记生效日:20170713变更事项:专利权人变更前权利人:美国拜尔公司变更后权利人:美国拜尔公司变更事项:地址变更前权利人:美国宾夕法尼亚州变更后权利人:美国宾夕法尼亚州变更事项:共同专利权人变更前权利人:拜尔公司变更后权利人:拜耳知识产权有限责任公司|||授权|||实质审查的生效申请日:1999.12.11|||公开
C07D249/12
美国拜尔公司; 拜尔公司
V·C·德塞; K·耶利希; H·J·迪尔; R·兰茨施
美国宾夕法尼亚州
1998.12.11 US 09/210321
中国专利代理(香港)有限公司
王其灏
本发明涉及工业制备取代的氨基三唑啉酮的改进方法,它是制备除草活性化合物的已知的中间体。本发明特别涉及制备4－氨基－1,2,4－三唑啉－5－酮,更加特别涉及3－异丙基－4－氨基三唑啉酮的方法。本发明的方法包括使用噁二唑啉酮和水合肼在无溶剂的条件下反应。在优选实施例中,水合肼和碱性化合物优选氢氧化钠水溶液混和。
1、制备通式4-氨基-1，2，4-三唑啉-5-酮的方法： 其中 R为选自烷基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基和二烷基氨基的取代基，它们都 可被选择性地取代， 包括a)通过噁二唑啉酮 R和上述定义相同， 和水合肼在无溶剂存在下反应； b)在步骤a)反应结束后，将水和溶剂加入到步骤a)的反应产物中； c)加入酸性物质到步骤b)的混合物中，将pH值调整到约为5.0到约8.0，以 使4-氨基-1，2，4-三唑啉-5-酮沉淀；和 d)回收沉淀 2、权利要求1的方法，其中R为异丙基 3、权利要求1的方法，其中步骤a)在有碱性化合物的存在下反应，碱性化 合物选自氢氧化钠水溶液、碱金属和碱土金属乙酸盐、氨化物、碳酸盐、碳酸氢 盐、氢化物、氢氧化物和醇盐。 4、权利要求1的方法，其中步骤b)使用的溶剂为非质子传递的有机溶剂， 选自甲苯、乙酸甲酯、叔丁基甲基醚、甲基异丁基酮和乙酸乙酯。 5、权利要求1的方法，其中在步骤c)中使用的酸性物质选自盐酸、硫酸、 磷酸和乙酸。 6、权利要求1的方法，其中在步骤a)中的温度从约90℃到约110℃，在步 骤b)中的温度为从约80℃到约100℃，在步骤c)中的温度从约5℃到约20℃。 7、权利要求1的方法，其中在步骤a)中水合肼和噁二唑啉酮的摩尔比为约 从1∶1到约1.5∶1。 8、权利要求3的方法，其中碱性化合物和噁二唑啉酮的摩尔比为约从0.05∶1 到约0.5∶1。 9、权利要求4的方法，其中甲苯和噁二唑啉酮的摩尔比为约从1∶1到约8∶1。 10、权利要求1的方法步骤b)的方法，其中水和噁二唑啉酮的摩尔比为约从 1∶1到约6∶1。
制备4-氨基-1，2，4-三唑啉-5-酮的改进方法本发明涉及工业制备取代的氨基三唑啉酮的改进方法，它为制备除草活性化 合物的已知的中间体。特别是本发明涉及制备4-氨基-1，2，4-三唑啉-5-酮，更特别是 涉及制备3-异丙基-4-氨基三唑啉酮。 已经知道用相应的噁二唑啉酮和水合肼在水中反应制备取代的氨基三唑啉 酮。在美国专利4,952,701中，首先将噁二唑啉酮引入到水中，然后在室温下将过量 的水合肼加到反应混合物中，接着加热并煮沸反应混合物，通过蒸馏去除过量的 肼得到所需要的氨基三唑啉酮。由于氨基三唑啉酮在水中的溶解性，得到的产品 不仅产率低而且纯度低，因此需要进行进一步的纯化。 而且从现有技术可知，在碱性化合物和极性有机溶剂的存在下，噁二唑啉酮 和水合肼反应制备得到取代的氨基三唑啉酮。合适的碱性化合物一般为无机或有 机碱或酸的受体。这些碱性化合物包括碱金属或碱土金属乙酸盐、氨化物、碳酸 盐、碳酸氢盐、氢化物、氢氧化物或醇盐。合适的极性有机溶剂包括二烷基醚、 二烷基酮、腈、酰胺、酯、醇和亚砜。 在美国专利申请08/696,013中，首先将水合肼引入到碱性化合物和极性溶剂 中。然后加热混合物到反应的温度。当混合物煮沸后，缓慢加入噁二唑啉酮直到 反应结束。通过加入水溶性酸和水来调整混合物的pH值到约7得到所需的氨基 三唑啉酮。 关于反应后产品的分离，通过蒸馏除掉溶剂和水，剩余的残留物通过过滤分 离。从这些残留物中进一步分离得到纯的产品，即通过将残留物溶解在热水里， 接着将溶液冷却到10℃到20℃，这样产品从水溶液中沉淀出来。然而由于产品在 水中的溶解性，部分产品留在水中，而且不能回收，因此得到产品的收率低。 在所述的专利申请中描述了另外一个分离方法，在中和步骤中加入水后，通 过水和有机溶剂间的相萃取，从中和溶液中分离反应的产品，再通过蒸馏从水相 回收产品。处理和分离最终产品的步骤是多的，因此这个方法不适合工业范围的 产品制备。 在所有已知的方法中，或者由于在反应混合物/纯化过程中使用水作为溶剂， 由于在水中产物的溶解度，最终产物的产率低；或者产品分离需要更多的包括提 取和蒸馏步骤的纯化步骤来进行分离。因此需要一种有效的方法来制备取代的氨 基三唑啉酮，特别是4-氨基-1，2，4-三唑啉-5-酮，这种产品净产率高而且纯度高。 本发明的目的是提供一种制备通式(I)4-氨基-1，2，4-三唑啉-5-酮的改进方法： 其中 R为选自烷基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基和二烷基氨基的取代基，它们都可被 选择性地取代， 包括通过通式(II)的噁二唑啉酮 R和上述定义相同， 和水合肼在无溶剂存在下反应。在优选实施例中，R为异丙基。而且反应优选在 碱性化合物存在下进行。加热并煮沸反应混合物，然后使用少量的水和有机溶剂 的混合物分离和纯化所需的产品，优选的有机溶剂为甲苯。 本发明涉及制备通式(I)4-氨基-1，2，4-三唑啉-5-酮的方法： 其中 R为选自烷基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基和二烷基氨基的取代基，它们都可被 选择性地取代， 通过通式(II)的噁二唑啉酮 R和上述定义相同， 和水合肼在无溶剂存在下反应。 在优选实施例中，R为烷基，烷基优选异丙基。而且在方法优选实施例中， 将水合肼和碱性化合物混和。适合的碱性化合物一般为无机或有机碱或酸接受 剂。这样的碱性化合物包括碱金属或碱土金属乙酸盐，氨化物，碳酸盐，碳酸氢 盐，氢化物，氢氧化物或醇盐。本发明中优选的碱为氢氧化钠水溶液。 水合肼和噁二唑啉酮的摩尔比为约1∶1到约1.5∶1，优选为约1∶1到约1.1∶1。 碱性化合物和噁二唑啉酮的摩尔比为约0.05∶1到约0.5∶1，优选为约0.075∶1到约 0.25∶1。将水合肼和碱性化合物的混合物加热到的温度为约从100℃到约110℃， 优选为从约102℃到约105℃。然后将式(II)的噁二唑啉酮缓慢加入到水合肼和 碱性化合物的混合物中。加入噁二唑啉酮的持续时间从约20到约60分钟，优选 为从约30到约40分钟。 在约90℃到约110℃的温度条件优选从约100℃到约105℃的温度条件下搅 拌混合物约3到5小时，直到反应完成。紧接着搅拌和反应完成后，将反应混合 物冷却到约80℃到约100℃，优选约85℃到约90℃。接着冷却混合物将水和溶 剂加入到反应混合物中。在优选实施例中，在加入溶剂前先加入水。 优选的溶剂为非质子传递的有机溶剂。这些溶剂在现有技术中已知。合适的 溶剂包括甲苯、乙酸甲酯、叔丁基甲基醚、甲基异丁基酮和乙酸乙酯。甲苯是本 发明的优选溶剂。溶剂的使用量本领域普通技术人员很容易判断，可以在很宽的 范围变化。溶剂的精确使用量取决于使用的特定溶剂。当使用甲苯作为溶剂时， 甲苯和噁二唑啉酮的摩尔比为约1∶1到约8∶1，优选为约3∶1到约4∶1。 水和噁二唑啉酮的摩尔比为约1∶1到约6∶1，优选为约1∶1到约3∶1。然后将 反应混合物冷却到约5℃到约20℃，优选为约5℃到约10℃。将pH调节剂加入 到反应混合物中，调整pH为约5.0到约8.0，优选为约6.0到约7.0。合适的pH 调节剂包括盐酸、硫酸、磷酸和乙酸。在优选实施例中使用浓盐酸或硫酸水溶液 作为pH调节剂。pH调节剂和噁二唑啉酮的摩尔比为约0.05∶1到0.5∶1。 冷却反应混合物后(例如10℃到20℃)，在中和期间或之后从反应混合物 沉淀出产品。可以通过已知的分离技术得到产品，例如过滤和顺序洗涤和干燥滤 饼。 下面的实施例描述了本发明优选的实施方案，但决不是限制说明书和权利要 求。 实施例 实施例1使用甲苯和20毫升水的混合物制备3-异丙基-4-氨基-三唑啉酮 将大约53克(1.05摩尔)水合肼导入烧瓶中。搅拌水合肼后加入约15.6克 (0.195摩尔)50％的氢氧化钠溶液，然后加热回流混合物，再通过漏斗加入约 132克(1.0摩尔)的异丙基-噁二唑啉酮，整个加入异丙基-噁二唑啉酮的时间持 续大约40分钟。在大约105℃的温度下，煮沸混合物约5小时。随着反应的完成， 将混合物冷却到约85℃，将约300克(3.26摩尔)的甲苯和约20毫升的新鲜水 加入到混合物中。将反应混合物冷却到约10℃。将约15克(0.076摩尔)50％的 硫酸加入到混合物中调节pH值到约7.0，通过过滤回收固体。然后顺序用100毫 升甲苯和2×20毫升的冰冻水进行洗涤。再在约60℃的条件下进行真空干燥。甲 苯相从母液里分离出来，然后通过蒸馏回收甲苯。产品的活性成分(A.I.)和净收 率见表1。 实施例2使用甲苯和40毫升水的混合物制备3-异丙基-4-氨基-三唑啉酮 重复实施例1的制备方法，除了反应完成后，将混合物冷却到约85℃，将约 40毫升(代替20毫升)的新鲜水和约300克(3.26摩尔)的甲苯加入到反应混 合物中。结果见表1。 实施例3使用甲苯和60毫升水的混合物制备3-异丙基-4-氨基-三唑啉酮 重复实施例1的制备方法，除了反应完成后，将混合物冷却到约85℃，将约 60毫升(代替20毫升)的新鲜水和约300克(3.26摩尔)的甲苯加入到反应混 合物中。结果见表1。 实施例4使用甲苯和50毫升水的混合物制备3-异丙基-4-氨基-三唑啉酮 重复实施例1的制备方法，除了反应完成后，将混合物冷却到约85℃，将约 50毫升(代替20毫升)的新鲜水和约280毫升(代替300克)的甲苯加入到反 应混合物中。结果见表1。 表1 实施例号 反应温度(℃) 反应时间(小时) 活性成分(％) 净产率(％) 1 103 4 96 93 2 103 3.5 97 91 3 103 4 98.3 89 4 103 4 98 90 虽然为了说明在前面已经详细描述了本发明，我们应该理解这些详细描述仅 仅是为了上述目的，本领域普通技术人员在不脱离本发明的宗旨和范围的前提 下，除了被权利要求限定外，可以在其间变化。
本发明涉及工业制备取代的氨基三唑啉酮的改进方法，它为制备除草活性化 合物的已知的中间体。特别是本发明涉及制备4-氨基-1，2，4-三唑啉-5-酮，更特别是 涉及制备3-异丙基-4-氨基三唑啉酮。
已经知道用相应的噁二唑啉酮和水合肼在水中反应制备取代的氨基三唑啉 酮。在美国专利4,952,701中，首先将噁二唑啉酮引入到水中，然后在室温下将过量 的水合肼加到反应混合物中，接着加热并煮沸反应混合物，通过蒸馏去除过量的 肼得到所需要的氨基三唑啉酮。由于氨基三唑啉酮在水中的溶解性，得到的产品 不仅产率低而且纯度低，因此需要进行进一步的纯化。
而且从现有技术可知，在碱性化合物和极性有机溶剂的存在下，噁二唑啉酮 和水合肼反应制备得到取代的氨基三唑啉酮。合适的碱性化合物一般为无机或有 机碱或酸的受体。这些碱性化合物包括碱金属或碱土金属乙酸盐、氨化物、碳酸 盐、碳酸氢盐、氢化物、氢氧化物或醇盐。合适的极性有机溶剂包括二烷基醚、 二烷基酮、腈、酰胺、酯、醇和亚砜。
在美国专利申请08/696,013中，首先将水合肼引入到碱性化合物和极性溶剂 中。然后加热混合物到反应的温度。当混合物煮沸后，缓慢加入噁二唑啉酮直到 反应结束。通过加入水溶性酸和水来调整混合物的pH值到约7得到所需的氨基 三唑啉酮。
关于反应后产品的分离，通过蒸馏除掉溶剂和水，剩余的残留物通过过滤分 离。从这些残留物中进一步分离得到纯的产品，即通过将残留物溶解在热水里， 接着将溶液冷却到10℃到20℃，这样产品从水溶液中沉淀出来。然而由于产品在 水中的溶解性，部分产品留在水中，而且不能回收，因此得到产品的收率低。
在所述的专利申请中描述了另外一个分离方法，在中和步骤中加入水后，通 过水和有机溶剂间的相萃取，从中和溶液中分离反应的产品，再通过蒸馏从水相 回收产品。处理和分离最终产品的步骤是多的，因此这个方法不适合工业范围的 产品制备。
在所有已知的方法中，或者由于在反应混合物/纯化过程中使用水作为溶剂， 由于在水中产物的溶解度，最终产物的产率低；或者产品分离需要更多的包括提 取和蒸馏步骤的纯化步骤来进行分离。因此需要一种有效的方法来制备取代的氨 基三唑啉酮，特别是4-氨基-1，2，4-三唑啉-5-酮，这种产品净产率高而且纯度高。
本发明的目的是提供一种制备通式(I)4-氨基-1，2，4-三唑啉-5-酮的改进方法： 其中 R为选自烷基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基和二烷基氨基的取代基，它们都可被 选择性地取代， 包括通过通式(II)的噁二唑啉酮 R和上述定义相同， 和水合肼在无溶剂存在下反应。在优选实施例中，R为异丙基。而且反应优选在 碱性化合物存在下进行。加热并煮沸反应混合物，然后使用少量的水和有机溶剂 的混合物分离和纯化所需的产品，优选的有机溶剂为甲苯。
本发明涉及制备通式(I)4-氨基-1，2，4-三唑啉-5-酮的方法： 其中 R为选自烷基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基和二烷基氨基的取代基，它们都可被 选择性地取代， 通过通式(II)的噁二唑啉酮 R和上述定义相同， 和水合肼在无溶剂存在下反应。
在优选实施例中，R为烷基，烷基优选异丙基。而且在方法优选实施例中， 将水合肼和碱性化合物混和。适合的碱性化合物一般为无机或有机碱或酸接受 剂。这样的碱性化合物包括碱金属或碱土金属乙酸盐，氨化物，碳酸盐，碳酸氢 盐，氢化物，氢氧化物或醇盐。本发明中优选的碱为氢氧化钠水溶液。
水合肼和噁二唑啉酮的摩尔比为约1∶1到约1.5∶1，优选为约1∶1到约1.1∶1。 碱性化合物和噁二唑啉酮的摩尔比为约0.05∶1到约0.5∶1，优选为约0.075∶1到约 0.25∶1。将水合肼和碱性化合物的混合物加热到的温度为约从100℃到约110℃， 优选为从约102℃到约105℃。然后将式(II)的噁二唑啉酮缓慢加入到水合肼和 碱性化合物的混合物中。加入噁二唑啉酮的持续时间从约20到约60分钟，优选 为从约30到约40分钟。
在约90℃到约110℃的温度条件优选从约100℃到约105℃的温度条件下搅 拌混合物约3到5小时，直到反应完成。紧接着搅拌和反应完成后，将反应混合 物冷却到约80℃到约100℃，优选约85℃到约90℃。接着冷却混合物将水和溶 剂加入到反应混合物中。在优选实施例中，在加入溶剂前先加入水。
优选的溶剂为非质子传递的有机溶剂。这些溶剂在现有技术中已知。合适的 溶剂包括甲苯、乙酸甲酯、叔丁基甲基醚、甲基异丁基酮和乙酸乙酯。甲苯是本 发明的优选溶剂。溶剂的使用量本领域普通技术人员很容易判断，可以在很宽的 范围变化。溶剂的精确使用量取决于使用的特定溶剂。当使用甲苯作为溶剂时， 甲苯和噁二唑啉酮的摩尔比为约1∶1到约8∶1，优选为约3∶1到约4∶1。
水和噁二唑啉酮的摩尔比为约1∶1到约6∶1，优选为约1∶1到约3∶1。然后将 反应混合物冷却到约5℃到约20℃，优选为约5℃到约10℃。将pH调节剂加入 到反应混合物中，调整pH为约5.0到约8.0，优选为约6.0到约7.0。合适的pH 调节剂包括盐酸、硫酸、磷酸和乙酸。在优选实施例中使用浓盐酸或硫酸水溶液 作为pH调节剂。pH调节剂和噁二唑啉酮的摩尔比为约0.05∶1到0.5∶1。
冷却反应混合物后(例如10℃到20℃)，在中和期间或之后从反应混合物 沉淀出产品。可以通过已知的分离技术得到产品，例如过滤和顺序洗涤和干燥滤 饼。
下面的实施例描述了本发明优选的实施方案，但决不是限制说明书和权利要 求。 实施例 实施例1使用甲苯和20毫升水的混合物制备3-异丙基-4-氨基-三唑啉酮
将大约53克(1.05摩尔)水合肼导入烧瓶中。搅拌水合肼后加入约15.6克 (0.195摩尔)50％的氢氧化钠溶液，然后加热回流混合物，再通过漏斗加入约 132克(1.0摩尔)的异丙基-噁二唑啉酮，整个加入异丙基-噁二唑啉酮的时间持 续大约40分钟。在大约105℃的温度下，煮沸混合物约5小时。随着反应的完成， 将混合物冷却到约85℃，将约300克(3.26摩尔)的甲苯和约20毫升的新鲜水 加入到混合物中。将反应混合物冷却到约10℃。将约15克(0.076摩尔)50％的 硫酸加入到混合物中调节pH值到约7.0，通过过滤回收固体。然后顺序用100毫 升甲苯和2×20毫升的冰冻水进行洗涤。再在约60℃的条件下进行真空干燥。甲 苯相从母液里分离出来，然后通过蒸馏回收甲苯。产品的活性成分(A.I.)和净收 率见表1。 实施例2使用甲苯和40毫升水的混合物制备3-异丙基-4-氨基-三唑啉酮
重复实施例1的制备方法，除了反应完成后，将混合物冷却到约85℃，将约 40毫升(代替20毫升)的新鲜水和约300克(3.26摩尔)的甲苯加入到反应混 合物中。结果见表1。 实施例3使用甲苯和60毫升水的混合物制备3-异丙基-4-氨基-三唑啉酮
重复实施例1的制备方法，除了反应完成后，将混合物冷却到约85℃，将约 60毫升(代替20毫升)的新鲜水和约300克(3.26摩尔)的甲苯加入到反应混 合物中。结果见表1。 实施例4使用甲苯和50毫升水的混合物制备3-异丙基-4-氨基-三唑啉酮
重复实施例1的制备方法，除了反应完成后，将混合物冷却到约85℃，将约 50毫升(代替20毫升)的新鲜水和约280毫升(代替300克)的甲苯加入到反 应混合物中。结果见表1。 表1 实施例号 反应温度(℃) 反应时间(小时) 活性成分(％) 净产率(％) 1 103 4 96 93 2 103 3.5 97 91 3 103 4 98.3 89 4 103 4 98 90
虽然为了说明在前面已经详细描述了本发明，我们应该理解这些详细描述仅 仅是为了上述目的，本领域普通技术人员在不脱离本发明的宗旨和范围的前提 下，除了被权利要求限定外，可以在其间变化。
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本发明涉及工业制备取代的氨基三唑啉酮的改进方法,它是制备除草活性化合物的已知的中间体。本发明特别涉及制备4氨基1,2,4三唑啉5酮,更加特别涉及3异丙基4氨基三唑啉酮的方法。本发明的方法包括使用噁二唑啉酮和水合肼在无溶剂的条件下反应。在优选实施例中,水合肼和碱性化合物优选氢氧化钠水溶液混和。。
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