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1、(10)授权公告号 CN 101891736 B (45)授权公告日 2012.11.14 CN 101891736 B *CN101891736B* (21)申请号 201010213585.7 (22)申请日 2010.06.30 C07D 417/04(2006.01) C07D 413/04(2006.01) A61K 31/433(2006.01) A61K 31/4245(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (73)专利权人 天津理工大学 地址 300391 天津市南开区红旗南路延长线 (72)发明人 陈宝泉 史艳萍 麻静 卢学磊 李彩文 刘玉明 (74)专利。
2、代理机构 天津佳盟知识产权代理有限 公司 12002 代理人 廖晓荣 US 4550168 A,1985.10.29, 说明书第 4 栏 . WO 04000309 A1,2003.12.31, 说明书第 60 61 页 . CN 1990475 A,2007.07.04, 说明书第 1 2 页 . CN 1572295 A,2005.02.02,说明书第15页. (54) 发明名称 基于苯并异硒唑酮结构的1,3,4-噻二唑(噁 二唑 ) 衍生物及其制备方法和应用 (57) 摘要 本发明公开了一种抗肿瘤作用的药物， 基于 苯并异硒唑酮结构的 1， 3， 4- 噻二唑 ( 噁二唑 ) 衍生物及其。
3、制备和应用， 本发明以 2- 氨基 -5- 取 代 -1， 3， 4- 噻二唑 ( 噁二唑 ) 为原料， 在 DMF、 苯、 甲苯、 乙腈或水 - 乙醚体系等溶剂中， 以三乙胺、 碳酸氢钠、 碳酸氢钾、 碳酸钠、 碳酸钾等为缚酸剂， 与 2- 氯硒苯甲酰氯缩合制备 2- 取代 -1， 3， 4- 噻 二唑(噁二唑)基苯并异硒唑-3(2H)-酮衍生物。 本发明通过红外光谱、 核磁共振氢谱及元素分析 等确证了结构， 通过测试人体肝癌细胞的抑制活 性， 结果表明， 系列衍生物对肝癌细胞 Bel-7402 具有较好的抑制效果， 具有潜在的应用前景。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 陈。
4、宁 权利要求书 1 页 说明书 7 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 1 页 说明书 7 页 1/1 页 2 1.一种基于苯并异硒唑酮结构的1， 3， 4-噻二唑(噁二唑)衍生物， 其特征在于所述衍 生物具有下列通式 ： 式中 X 为 S 和 O， S 对应噻二唑， O 对应噁二唑 ； R 为 C2-6 烷基、 C3-8 环烷基、 C5-14 的芳香环基团， 上述芳香环基团可被一个或多个 选自下列取代基的基团所取代 ： (1) 羟基， (2) 硝基， (3) 卤素原子， (4) 氰基， (5)C1-6 烷氧 基， (6)C1-6 烷基， (7)C1-6 烷。
5、硫基， (8) 可被一个或两个取代基取代的氨基， 所述取代基选 自 (i)C1-6 烷基， (ii)C1-6 烷基磺酰基， (iii)C1-6 烷基羰基， (9) 被取代的羰基， 所述取代 基选自 (i)C1-6 烷基， (ii) 氨基， (iii)C1-6 烷基氨基， (iv)C1-6 烷基氧基， (v)C1-6 烷基 硫基或 (vi)C3-8 环烷基， (10) 甲酰基 ； 其中， 当 X 为 S 时， R 为叔丁基的化合物除外。 2. 根据权利要求 1 所述的衍生物， 其特征在于其中 C2-6 烷基为乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 正戊基、 异戊基、 叔戊基、 新戊基、 。
6、正己基、 异己基、 叔己基或新己基。 3. 根据权利要求 1 所述的衍生物， 其特征在于其中卤素为氟、 氯、 溴或碘。 4. 权利要求 1 所述基于苯并异硒唑酮结构的 1， 3， 4- 噻二唑 ( 噁二唑 ) 衍生物的制备 方法， 其特征在于， 以 DMF、 苯、 甲苯或乙腈为溶剂， 所用 2- 氯硒苯甲酰氯与 2- 氨基 -5- 取 代 -1， 3， 4- 噻二唑 ( 噁二唑 ) 的用量摩尔比 1 1.2 1， 在缚酸剂存在下进行缩合反应， 缩合反应时间为 5 7h， 反应温度为室温， 每毫摩尔 2- 氨基 -5- 取代 -1， 3， 4- 噻二唑 ( 噁 二唑 ) 需用溶剂为 10 15m。
7、L。 5. 权利要求 1 所述基于苯并异硒唑酮结构的 1， 3， 4- 噻二唑 ( 噁二唑 ) 衍生物的制备 方法， 其特征在于， 以乙醚-水体系为溶剂， 所用2-氯硒苯甲酰氯与2-氨基-5-取代-1， 3， 4- 噻二唑的用量摩尔比 1 1.2 1， 每毫摩尔 2- 氨基 -5- 取代 -1， 3， 4- 噻二唑需用溶剂 为 10 15mL， 体积比为 1 1， 在缚酸剂存在下进行缩合反应， 缩合反应时间为 3 6h， 反 应温度为 0 5。 6. 根据权利要求 4 或 5 所述的基于苯并异硒唑酮结构的 1， 3， 4- 噻二唑 ( 噁二唑 ) 衍 生物的制备方法， 其特征在于， 所述缚酸剂。
8、与 2- 氨基 -5- 取代 -1， 3， 4- 噻二唑 ( 噁二唑 ) 摩尔比为 1 2 1 ； 所用缚酸剂是无机缚酸剂， 为 ： 无水碳酸氢钠、 碳酸氢钾、 碳酸钠或碳 酸钾 ； 或者所用缚酸剂是有机缚酸剂， 为 ： 三乙胺、 无水乙酸钠、 吡啶、 2- 甲基吡啶、 3- 甲基 吡啶、 4- 甲基吡啶、 2， 3- 二甲基吡啶、 2， 6- 二甲基吡啶、 3， 5- 二甲基吡啶、 2， 4， 6- 三甲基吡 啶或 2， 3， 5- 三甲基吡啶。 7.权利要求1-3中任意一项所述的基于苯并异硒唑酮结构的1， 3， 4-噻二唑(噁二唑) 衍生物在制备抗肿瘤的药物组合物中的应用。 8. 根据权利。
9、要求 7 所述的应用， 其特征在于用于制备抗肝癌、 胃癌、 肺癌、 乳腺癌、 前列 腺癌、 卵巢癌、 宫颈癌、 胰腺癌、 直肠癌、 淋巴癌、 食道癌、 口腔癌、 鼻咽癌或皮肤癌的药物组 合物。 权 利 要 求 书 CN 101891736 B 2 1/7 页 3 基于苯并异硒唑酮结构的1， 3， 4-噻二唑(噁二唑)衍生物 及其制备方法和应用 【技术领域】 0001 本发明涉及医药技术领域， 是一类具有抗肿瘤作用的化合物及其制备方法， 这类 化合物是基于苯并异硒唑酮结构的 1， 3， 4- 噻二唑 ( 噁二唑 ) 衍生物。 【背景技术】 0002 自 1957 年硒被证明是人体不可缺少的一种微。
10、量元素， 对硒的研究始终是人们感 兴趣的课题。研究表明， 硒与癌症、 艾滋病等 40 多种疾病的发生、 发展有关， 随着对硒化合 物生理作用研究的不断深入， 硒与硒化合物的抗肿瘤活性受到普遍关注。临床实践与流行 病学研究显示 ： 硒对抑制肿瘤的发展有保护作用， 并通过多种机制产生抗癌作用， 它是癌基 因表达的调节因子， 能够诱导癌细胞程序化死亡， 并且可以影响细胞免疫作用， 肿瘤细胞的 许多发育模式都直接或间接地接受硒化合物调控。 0003 通常， 有机硒化合物比自然界存在的无机硒化合物具有更好的化学防护作用和更 低的毒性， 有机硒化合物比无机硒化合物具有更强的抗肿瘤活性。 因而， 人们一直致。
11、力于设 计和改造有机硒化合物， 以寻找抗肿瘤活性强、 抗瘤谱广、 毒副作用低、 适用于临床的有机 硒抗肿瘤药物。 0004 在本领域的现有技术中， 自从 1983 年 Welter 等 (WelterA， Leyck S， Etschenberg E.US 4550168.1985-10-29.) 合成了依布硒 (ebselen)， 它的独特性能逐步被人们所认 识。Engman 等 (Engman L， Cotgreave I， Angulo M， et al.Anticancer Res， 1997， 17(6D) ： 4599.) 通过考察依布硒的细胞毒性和抗癌活性， 发现依布硒对人的硫氧。
12、蛋白还原酶具有较 强的抑制作用， 为硒的有机化学、 药物化学的研究开辟了新的领域。依布硒结构见图 (I)。 0005 0006 依布硒化学名为 2- 苯基 -1， 2- 苯并异硒唑 -3(2H)- 酮， 具有多重生物活性， 包括 抗癌活性， 且能对抗抗癌药物的毒副作用， 是由日本第一制药公司和德国 Nattermann 公 司开发的新型药物， 目前在日本进行抗氧化作用的 III 期临床， 是目前公认的最有前景的 GSH-Px 模拟物， 不仅抗氧化活性高， 而且毒性极低 ( 口服 LD50 6180mg/kg， 小鼠 )。研究 表明 ： 依布硒的作用机制主要是通过抑制靶酶 - 硫氧环蛋白还原酶的。
13、活性， 继而调节其 下游信号传导通路及其抗肿瘤凋亡通路， 发挥药物的抗肿瘤作用。依布硒的生物活性和低 毒性可能与其环状硒酰胺结构或苯并异硒唑酮含硒杂环有关， 这一结论对人们通过结构改 造寻求性能更好的有机硒抗癌药物具有重要的指导意义。 0007 前人已多有研究， 1， 3， 4- 噻二唑、 1， 3， 4- 噁二唑及其衍生物具有广泛生物活性， 包括抗癌、 抗细菌、 抗真菌、 抗病毒、 抗痉挛等活性， 是基本药效基团 ( 如文献 1.SinghH. 说 明 书 CN 101891736 B 3 2/7 页 4 Indian J Chem， 1982， 21B ： 480 ； 文献 2. 于建新，。
14、 刘方明 . 高等学校化学学报， 1999， 8(8) ： 123 ； 文献3.Omar AME， Aboulwafa OM.Heterocycl Chem， 1986， 23 ： 1339 ； 文献4.Invidiata FP， Grimaudo S， Giammanco P， et al.Farmaco， 1991， 46 ： 1489 ； 文献 5.HollaBS， Poojary KN， Kallaraya B， et al.Farmaco， 1996， 51 ： 793 ； 文献 6.Todoulou OG， PopadakiVA， Filippatos EC， et al.J Me。
15、d Chem， 1994， 29， 127.)， 特别是 1， 3， 4- 噻二唑衍生物的 “碳氮 硫” 结构能作为活性中心螯合生物体内的某些金属离子， 具有较好的组织细胞通透性， 由此 引起国内外学者对这类化合物的广泛兴趣并进行了深入研究， 已成为唑类化合物研究的新 热点。 0008 研究表明， 将不同骨架的杂环引入到1， 3， 4-噻二唑或1， 3， 4-噁二唑母核上， 会对 其生物活性产生影响， 并可明显增加其药性， 特别是将1， 3， 4-噻二唑或1， 3， 4-噁二唑引入 某些活性基团达到了提高其抗癌活性的目的。 0009 2005 年宋宝安等 ( 宋宝安， 陈才俊， 杨松等 . 化。
16、学学报 2005， 63(18) ： 1720. 陈江， 许瑞卿， 宋宝安等.有机化学.2006， 26(10) ： 1418-1423.)报道了以具有抗癌活性的没食子 酸为先导化合物， 设计合成了多个 2- 取代苯基 (3， 4， 5- 三甲氧基苯基 )-1， 3， 4- 噻二唑以 及 1， 3， 4- 噁二唑类衍生物， 采用 MTT 法进行了新化合物抑制前列腺癌细胞 PC3 和胃癌细胞 BGC-823 体外试验， 并测定抑制率， 结果表明 ： 在 5mol/L 时浓度下部分化合物对人体前列 腺癌细胞和胃癌细胞表现了较好的抑制能力， 实现了不同活性基团生物活性的叠加， 得出 了这类化合物的抗。
17、癌活性值得进一步研究的结论。 0010 2008 年郑开波等 ( 郑开波， 何俊， 张杰 . 华西药学杂志， 2008， 23(5) ： 528) 基于 酰胺类化合物以及 -1， 3， 4- 噻二唑的药理活性， 以常用抗肿瘤药物 5- 氟尿嘧啶 (5-Fu) 为 先导物， 通过酰胺键实现了 2- 氨基 -5- 芳基 -1， 3， 4- 噻二唑的结合， 合成 7 个新的目标物 N1- 乙酰氨基 -(1， 3， 4- 噻二唑 -2- 基 )-5-Fu， 通过进行新化合物对肺癌细胞 A-549 和肝癌 细胞 Bel-7402 体外试验， 并测定抑制率， 结果表明 ： 在 3mol/L 时浓度下部分化。
18、合物对人 体肺癌细胞和肝癌细胞表现了较好的抑制能力， 实现了不同活性基团生物活性的叠加。 0011 2008 年胡国强等 ( 胡国强， 母晓魁， 王新等 . 药学学报， 2008， 43(11) ： 1112.) 基于氟喹诺酮抗菌剂的作用靶酶 - 细菌 DNA 螺旋酶 (Gyrase) 与哺乳动物的拓扑异构酶 II(TopoII) 具有同源性和功能相似性， 设计合成具有抗肿瘤活性的氟喹诺酮化合物， 利用 1， 3， 4- 噻二唑杂环取代环丙沙星中的羧基， 并对杂环中氨基进行修饰， 从而形成多药效基 团向拼合的环丙氟喹诺酮噻二唑希夫碱衍生物， 共计10个化合物， 按标准MTT实验方法， 得 出各。
19、化合物对人体肝癌细胞 SMMC-7721、 人白血病细胞株 HL60 和鼠白血病细胞株 L1210 的 IC50。结果表明 ： 大部分化合物对 3 种试验肿瘤细胞株均呈正抑制活性， 部分化合物的 IC50 值已达到或低于微摩尔浓度数量级， 为寻找新型结构的抗肿瘤氟喹诺酮先导化合物提供了 新的途径。 0012 基于这种构想， 鉴于将 1， 3， 4- 噻二唑或 1， 3， 4- 噁二唑引入不同活性的杂环核能 明显改善化合物生物活性这一特性， 以依布硒为先导化合物， 合成系列基于苯并异硒唑酮 结构的含有 1， 3， 4- 噻二唑或 1， 3， 4- 噁二唑的衍生物， 以期实现药效基团的协同增效和生。
20、 物活性的叠加。 【发明内容】 说 明 书 CN 101891736 B 4 3/7 页 5 0013 本发明的目的是为解决抗癌药物品种较少， 且缺乏制备技术问题， 而提供一类含 有 1， 3， 4- 噻二唑或 1， 3， 4- 噁二唑的苯并异硒唑 -3(2H)- 酮结构衍生物及其制备方法， 该 类化合物具有较好的抗癌活性， 是一类良好的潜在抗癌药物。 0014 为实现本发明的目的， 本发明公开了一种基于苯并异硒唑酮结构的 1， 3， 4- 噻二 唑 ( 噁二唑 ) 衍生物， 其特征在于所述衍生物具有下列通式 ： 0015 0016 式中 X 为 S 和 O， S 对应噻二唑， O 对应噁二唑。
21、 ； 0017 R 为 H、 C1-6 烷基、 C3-8 环烷基、 C2-6 链烯基、 C2-6 链炔基、 联苯基、 C5-14 的芳香 环基团或含有一个或多个选自 N、 O、 S、 SO、 SO2 的杂原子的 C5-14 杂芳环基团 ； 上述芳香环 基团可被一个或多个选自下列取代基的基团所取代 ： (1) 羟基， (2) 硝基， (3) 卤素原子， (4) 氰基， (5)C1-6 烷氧基、 C2-6 链烯氧基或 C2-6 链炔氧基， (6)C1-6 烷基、 C2-6 链烯基或 C2-6 链炔基， (7)C1-6 烷硫基、 C2-6 链烯硫基或 C2-6 链炔硫基， (8) 可被一个或两个取代。
22、基取代 的氨基， 所述取代基选自 (i)C1-6 烷基， (ii)C2-6 链烯基， (iii)C2-6 链炔基， (iv)C1-6 烷 基磺酰基， (v)C2-6 链烯基磺酰基， (vi)C2-6 链炔基磺酰基， (vii)C1-6 烷基羰基， (viii) C2-6 链烯基羰基或 (ix)C2-6 链炔基羰基， (9) 被取代的羰基， 所述取代基选自 (i)C1-6 烷 基， (ii) 氨基， (iii)C1-6 烷基氨基， (iv)C1-6 烷基氧基， (v)C1-6 烷基硫基或 (vi)C3-8 环 烷基， (10) 甲酰基。 0018 本发明内容中， C1-6 烷基为甲基、 乙基、 。
23、正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 叔丁基、 正戊基、 异戊基、 叔戊基、 新戊基、 正己基、 异己基、 叔己基或新己基。 0019 本发明内容中， C2-6 链烯基为乙烯基、 丙烯基、 烯丙基、 正丁烯基、 异丁烯基、 正戊 烯基、 异戊烯基、 新戊烯基或正己烯基。 0020 本发明内容中， C2-6 链炔基为乙炔基、 丙炔基、 炔丙基、 丁炔基、 异丁炔基、 正戊炔 基、 异戊炔基、 新戊炔基、 正己炔基、 异己炔基或新己炔基。 0021 本发明内容中， 卤素可为氟、 氯、 溴或碘。 0022 本发明基于苯并异硒唑酮结构的 1， 3， 4- 噻二唑 ( 噁二唑 ) 衍生物可以应用于制 。
24、备抗肿瘤的药物组合物。 特别是用于制备抗肝癌、 胃癌、 肺癌、 乳腺癌、 前列腺癌、 卵巢癌、 宫 颈癌、 胰腺癌、 直肠癌、 淋巴癌、 食道癌、 口腔癌、 鼻咽癌或皮肤癌的药物组合物。 0023 本发明还公开了一种含有1， 3， 4-噻二唑(噁二唑)的苯并异硒唑-3(2H)-酮结构 衍生物的制备方法， 其特征在于以 2- 氯硒苯甲酰氯为原料， 与 2- 氨基 -5- 取代 -1， 3， 4- 噻 二唑 ( 噁二唑 )， 在缚酸剂存在下进行缩合反应生成含有 1， 3， 4- 噻二唑 ( 噁二唑 ) 的苯并 异硒唑 -3(2H)- 酮结构衍生物 (II)， 其合成路线为 ： 0024 说 明 书。
25、 CN 101891736 B 5 4/7 页 6 0025 本发明的有益效果是 ： 本发明按照新药设计理论和方法， 首次制备了系列基于苯 并异硒唑酮结构的 1， 3， 4- 噻二唑 ( 噁二唑 ) 衍生物， 并通过红外光谱、 核磁共振氢谱及元 素分析等确证了结构， 通过测试人体肝癌细胞 Bel-7402 的抑制活性， 结果表明， 系列衍生 物对肝癌细胞具有较好的抑制效果， 具有潜在的应用前景。 【具体实施方式】 0026 化合物 II 以 2- 氯硒苯甲酰氯为原料， 与 2- 氨基 -5- 取代 -1， 3， 4- 噻二唑 ( 噁二 唑 )， 加入适量溶剂， 在缚酸剂存在下进行缩合反应制备。。
26、 0027 若以 DMF、 苯、 甲苯或乙腈为溶剂， 所用 2- 氯硒苯甲酰氯与 2- 氨基 -5- 取代 -1， 3， 4- 噻二唑 ( 噁二唑 ) 的用量摩尔比 1 1.2 1， 在缚酸剂存在下进行缩合反应， 缩合反应 时间为 5 7h， 反应温度为室温， 每毫摩尔 2- 氨基 -5- 取代 -1， 3， 4- 噻二唑 ( 噁二唑 ) 需 用溶剂为 10 15mL。 0028 若以乙醚-水体系为溶剂， 所用2-氯硒苯甲酰氯与2-氨基-5-取代-1， 3， 4-噻二 唑的用量摩尔比 1 1.2 1， 每毫摩尔 2- 氨基 -5- 取代 -1， 3， 4- 噻二唑需用溶剂为 10 15mL， 。
27、体积比为 1 1， 在缚酸剂存在下进行缩合反应， 缩合反应为 3 6h， 反应温度为 0 5。 0029 缩合反应需加入一定量的缚酸剂， 所用缚酸剂可以是无机缚酸剂， 也可以是有机 缚酸剂， 无机缚酸剂为无水碳酸氢钠、 碳酸氢钾、 碳酸钠、 碳酸钾等， 有机缚酸剂为三乙胺、 无水乙酸钠、 吡啶、 2- 甲基吡啶、 3- 甲基吡啶、 4- 甲基吡啶、 2， 3- 二甲基吡啶、 2， 6- 二甲基 吡啶、 3， 5- 二甲基吡啶、 2， 4， 6- 三甲基吡啶、 2， 3， 5- 三甲基吡啶。缚酸剂与 2- 氨基 -5- 取 代 -1， 3， 4- 噻二唑 ( 噁二唑 ) 摩尔比 1 2 1 较佳。
28、。 0030 重结晶溶剂可以是无水乙醇、 DMSO、 丙酮与水、 DMF 与水混合溶剂等。 0031 实施例一 ： 2-(1， 3， 4- 噻二唑 -2- 基 )-1， 2- 苯并异硒唑 -3(2H)- 酮 0032 ( 化合物编号为 a) 的合成 ： 0033 在 250mL 三 口 瓶 中，加 入 0.82g(6mmol) 碳 酸 钾， 0.5g(5mmol)2- 氨 基 -1， 3， 4- 噻二唑， 50mL 水和 25mL 乙醚， 搅拌使其溶解， 冰浴冷却至 0 5， 缓慢滴加有 1.27g(5mmol)2-氯硒基苯甲酰氯的25mL乙醚溶液， 滴加完后， 撤去冰浴， 室温反应4h， 分。
29、出 有机相， 以水充分洗涤， 浓缩， 以无水乙醇重结晶， 干燥， 得浅黄色固体 0.53g， 收率 38.0， 熔点 ： 199.0 202.0。 0034 (1)2-(5- 甲基 -1， 3， 4- 噻二唑 -2- 基 )-1， 2- 苯并异硒唑 -3(2H)- 酮 ( 化合物编 号为 b) 如实施例一方法和条件合成。 0035 (2)2-(5- 乙基 -1， 3， 4- 噻二唑 -2- 基 )-1， 2- 苯并异硒唑 -3(2H)- 酮 ( 化合物编 号为 c) 如实施例一方法和条件合成。 说 明 书 CN 101891736 B 6 5/7 页 7 0036 (3)2-(5- 丙基 -1。
30、， 3， 4- 噻二唑 -2- 基 )-1， 2- 苯并异硒唑 -3(2H)- 酮 ( 化合物编 号为 d) 如实施例一方法和条件合成。 0037 (4)2-(5- 异丙基 -1， 3， 4- 噻二唑 -2- 基 )-1， 2- 苯并异硒唑 -3(2H)- 酮 ( 化合物 编号为 e) 如实施例一方法和条件合成。 0038 实施例二 ： 2-(5- 苯基 -1， 3， 4- 噻二唑 -2- 基 )-1， 2- 苯并异硒唑 -3(2H)- 酮 0039 ( 化合物编号为 f) 的合成 ： 0040 将 1.5g(6mmol)2- 氯硒苯甲酰氯、 1.1g(6mmol)2- 氨基 -5- 苯基 -。
31、1， 3， 4- 噻二唑 及0.8g(8mmol)三乙胺投入100ml三口瓶中， 加入60mLDMF， 室温搅拌6h， 反应液移置150mL 冰水中， 用乙酸乙酯 (330mL) 萃取， 无水硫酸钠干燥。过滤， 减压除去乙酸乙酯， 剩余物以 DMSO/ 水重结晶， 得黄色固体 1.2g。收率 51.6， 熔点 229.0 231.0。 0041 (1)2-(5- 对氯苯基 -1， 3， 4- 噻二唑 -2- 基 )-1， 2- 苯并异硒唑 -3(2H)- 酮 0042 ( 化合物编号为 g) 如实施例二方法和条件合成。 0043 (2)2-(5- 苯基 -1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 。
32、)-1， 2- 苯并异硒唑 -3(2H)- 酮 0044 ( 化合物编号为 h) 如实施例二方法和条件合成。 0045 (3)2-(5- 对氯苯基 -1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 )-1， 2- 苯并异硒唑 -3(2H)- 酮 0046 ( 化合物编号为 i) 如实施例二方法和条件合成。 0047 抗肿瘤生物活性体外筛选试验 ： 样品以少量 DMSO 溶解， 采用磺酰罗丹明 B(SRB 比 色法)， 对人体肝癌细胞Bel-7402作用48小时， 当受试化合物浓度10-4mol/L时， 测定对癌 细胞的生长抑制率。 0048 表 1 部分所合成化合物物化性质及体外抗肿瘤活性 0049 0050 说 明 书 CN 101891736 B 7 6/7 页 8 0051 表 2 部分所合成化合物元素分析值 ( 计算值 ) 0052 0053 表 3 部分所合成化合物红外光谱 (IR) 数据 0054 0055 说 明 书 CN 101891736 B 8 7/7 页 9 0056 表 4 部分所合成化合物 1HNMR 数据 0057 0058 上述内容， 仅是本发明代表性实施例， 并非对本发明作任何形式的限制， 凡是依据 本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、 等同变化与修饰， 均仍属于本发明 技术方案的范围内。 说 明 书 CN 101891736 B 9 。