技术领域
本发明涉及1-氟萘的制备方法。
背景技术
1-氟萘是一种近年来发展起来的药物中间体。将芳香环上的氢原子替换成 氟原子，往往会对化合物的生物活性产生较强且意料不到的效果。在生物活性 分子中，将氢原子替换成氟原子往往可得到具有提高或改进生物活性的类似化 合物。
已有技术中，氟化可以通过用氟化剂直接氟化来进行。但直接氟化需要用 到特殊的试剂和设备，且价格昂贵，技术不成熟，因此不适合工业生产。氟化 还可以通过卤素-氟交换反应，以亲核取代的形式进行。但这种反应往往需要在 较高温度(一般是150～300℃)进行，往往容易形成显著量的分解产物和焦油。而 且，此反应往往伴随有其它副反应，形成的副产物难以从产物中去除。
中国专利申请CN99109523.5中报道了一类萘衍生物，该类萘衍生物的制备 方法的特征在于是使用镁或丁基锂等烷基锂化试剂，制成金属试剂，通过氟化 剂的作用，完成氟化。该方法虽然克服了上述卤素-氟交换反应的反应温度高、 副产物多的缺点，但是所使用的氟化剂及其工艺、设备较难实现，难以工业化 生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种1-氟萘的制备方法，该方法合成路线短，条件温和， 易实现工业化，并且所得产品纯度高且质量稳定。
本发明提供了一种制备1-氟萘的方法，该方法包括以下步骤：
(1)将1-萘胺在酸性介质中与亚硝酸、亚硝酸酯或亚硝酸盐反应得到重氮 盐；
(2)使步骤(1)获得的重氮盐与氟硼酸或其盐或者氟磷酸或其盐进行反应， 得到重氮氟硼酸盐或者重氮氟磷酸盐；
(3)将步骤(2)得到的重氮氟硼酸盐或者重氮氟磷酸盐进行加热分解，得到 1-氟萘。
优选的是，所述步骤(3)在非极性或极性的有机溶剂中进行。更优选的是， 所述步骤(3)在非极性溶剂中进行。所述非极性或极性的有机溶剂优选是选自二 氯乙烷、三氯甲烷、四氯化碳、氯苯、溴苯、己烷、庚烷、戊烷、石油醚、环 己烷、苯、甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基 吡咯烷酮(NMP)或乙腈。特别优选的溶剂是氯苯或石油醚。
在上述方法中，优选是，所述步骤(1)形成重氮盐的反应和所述步骤(2)形成 重氮氟硼酸盐或者重氮氟磷酸盐的反应在-20℃～20℃的温度范围内进行。更优 选地，所述步骤(1)形成重氮盐的反应在-10℃～5℃的温度范围内进行。更优选 地，所述步骤(2)形成重氮氟硼酸盐或者重氮氟磷酸盐的反应在-5℃～5℃的温度 范围内进行。
在上述方法中，优选是，所述步骤(3)的加热分解温度控制在50～150℃的 范围内。更优选是，所述步骤(3)的加热分解温度控制在70～120℃的范围内。
优选是，1-萘胺与所述氟硼酸或其盐或者氟磷酸或其盐的摩尔比为1∶1～ 1∶4。更优选是，1-萘胺与所述氟硼酸或其盐或者氟磷酸或其盐的摩尔比为 1∶1.2～1∶1.5。
优选是，1-萘胺与所述亚硝酸、亚硝酸酯或亚硝酸盐的摩尔比为1∶1.1～1∶3。
在上述方法中，特别优选是，所述酸性介质可选自HCl、H2SO4或HBr；所 述亚硝酸盐为NaNO2；所述氟硼酸盐为NaBF4；所述氟磷酸盐为NaPF6。
附图说明
图1是本发明实施例1制备得到的1-氟萘的质谱图。
具体实施方式
本发明1-氟萘的制备方法以1-萘胺为原料，经过重氮化、再形成重氮氟硼 酸盐或者重氮氟磷酸盐，然后进行热分解，形成1-氟萘产物。
具体来说，1-氟萘的制备方法包括以下步骤：
(1)将1-萘胺在酸性介质中与亚硝酸、亚硝酸酯或亚硝酸盐反应得到重氮 盐；
(2)使步骤(1)获得的重氮盐与氟硼酸或其盐或者氟磷酸或其盐进行反应， 得到重氮氟硼酸盐或者重氮氟磷酸盐；
(3)将步骤(2)得到的重氮氟硼酸盐或者重氮氟磷酸盐进行加热分解，得到 1-氟萘。
在步骤(1)中，酸性介质可以是任何适合于为重氮化反应提供酸性环境的介 质，包括但不限于：HCl、H2SO4或HBr，特别优选的是HCl。亚硝酸酯可以是 任何适合于重氮化反应形成重氮盐的亚硝酸酯，亚硝酸盐可以是任何适合于重 氮化反应形成重氮盐的亚硝酸盐。特别优选的是亚硝酸钠(NaNO2)。
重氮化反应宜在低温下进行，优选是在-20℃～20℃的温度范围内进行， 特别优选是在-10℃～5℃的温度范围内进行。
步骤(1)优选是将1-萘胺溶解在酸性介质(例如盐酸溶液)中，然后再加入亚 硝酸、亚硝酸酯或亚硝酸盐进行重氮化反应。如果需要，可以通过稍微加热将 1-萘胺溶解在酸性介质中，加热温度控制在既有助于溶解又不会对反应产生不 良影响的范围内，优选是40～120℃，特别优选是50～80℃。
在步骤(2)中，所用的试剂可以是氟硼酸或者氟硼酸盐，也可以使用氟磷酸 或者氟磷酸盐。特别优选的是氟硼酸钠或氟磷酸钠。
步骤(2)的反应宜在低温下进行，优选是在-20℃～20℃的温度范围内进行， 特别优选是在-5℃～5℃的温度范围内进行。
在步骤(3)中，通过加热使步骤(2)得到的重氮氟硼酸盐或者重氮氟磷酸盐发 生分解，得到1-氟萘产物。热分解的温度优选是控制在50℃～150℃的范围内， 更优选是在70℃～120℃的范围内。
特别优选的是，在步骤(3)中，使步骤(2)得到的重氮氟硼酸盐或者重氮氟磷 酸盐在溶剂中进行热分解。所述溶剂包括例如但不限于：二氯乙烷、三氯甲烷、 四氯化碳、氯苯、溴苯、己烷、庚烷、戊烷、石油醚、环己烷、苯、甲苯、二 甲苯、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或乙 腈。更优选的溶剂是氯苯或石油醚。
上述制备方法的合成路径例如可以用以下反应式来表示。
在以上反应式中，采用HCl作为酸性介质，采用亚硝酸钠作为重氮化试剂，采 用氟硼酸作为步骤(2)的试剂。本领域技术人员在阅读了本说明书后可知，以上 反应式中所用的试剂只是一个例子，并不限制本发明的范围。在使用其它试剂 进行本发明的制备方法时，也可以用相应的反应式来表示合成路径。
本发明的主要优点如下。本发明1-氟萘的制备方法和现有技术相比，合成 路线短，副产物少，反应条件温和且易控制，成本较低，易实现工业化，生产 能力大，所得产品纯度高，质量稳定，且完全符合作为药物中间体的使用要求。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说 明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方 法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件进行。除非另外说明， 否则所有的份数为摩尔份，所有的百分比为摩尔百分比。
实施例1
在2000ml的四口瓶内加入143克(相当于1摩尔)1-萘胺和400ml盐酸溶液，保 持温度为50～60℃搅拌约半小时，然后将反应液温度冷却至-3℃，滴加40％亚硝 酸钠水溶液250ml(相当于1.1摩尔亚硝酸钠)，持续约2小时滴加完毕，保温半小 时左右。接着，滴加40％氟硼酸水溶液308ml(相当于1.4摩尔氟硼酸)，立即生成 细小固体，滴加持续约半小时完毕，搅拌1小时之后，抽滤，洗涤，烘干后得 到重氮氟硼酸盐固体222.8克。
将1000ml四口瓶加热，温度控制为70～75℃，分批投入如上得到的重氮氟 硼酸盐固体，使其进行热分解，分解完毕后，将得到的有机相精馏，收得产品 76.5克，所述产品为无色液体，通过气相色谱用面积归一法测得，其中的1-氟 萘重量百分含量为99.5％。产品1-氟萘的质谱如图1所示。用精馏方法测量，所 得1-氟萘产品的沸点为88℃(20mmHg)。
实施例2
在2000ml的四口瓶内加入143克(相当于1摩尔)1-萘胺和450ml硫酸溶液，保 持温度为60～70℃搅拌约半小时，然后将反应液温度冷却至5℃，滴加40％亚硝 酸钠水溶液680ml(相当于3.0摩尔亚硝酸钠)，持续约2小时滴加完毕，保温半小 时左右。接着，滴加40％氟硼酸钠水溶液270ml(相当于1.2摩尔氟硼酸钠)，立即 生成细小固体，滴加持续约半小时完毕，搅拌1小时之后，抽滤，洗涤，烘干 后得到重氮氟硼酸盐固体232克。
将1000ml四口瓶加热，温度控制为140-150℃，分批投入如上得到的重氮氟 硼酸盐固体，使其进行热分解，分解完毕后，将得到的有机相精馏，收得产品 82.1克，所述产品为无色液体，通过气相色谱用面积归一法测得，其中的1-氟 萘重量百分含量为99.3％。用精馏方法测量，所得1-氟萘产品的沸点为88℃ (20mmHg)。
实施例3
在2000ml的四口瓶内加入143克(相当于1摩尔)1-萘胺和400ml盐酸溶液，保 持温度为70-80℃搅拌约半小时，然后将反应液温度冷却至-5℃，滴加40％亚硝 酸钠水溶液340ml(相当于1.5摩尔亚硝酸钠)，持续约2小时滴加完毕，保温半小 时左右。接着，滴加40％氟磷酸水溶液150ml(相当于1摩尔氟磷酸)，立即生成 细小固体，滴加持续约半小时完毕，搅拌1小时之后，抽滤，洗涤，烘干后得 到重氮氟磷酸盐固体235克。
将1000ml四口瓶加热，温度控制为120-130℃，分批投入如上得到的重氮氟 磷酸盐固体，使其进行热分解，分解完毕后，将得到的有机相精馏，收得产品 84克，所述产品为无色液体，通过气相色谱用面积归一法测得，其中的1-氟萘 重量百分含量为99.4％。用精馏方法测量，所得1-氟萘产品的沸点为88℃ (20mmHg)。
实施例4
在2000ml的四口瓶内加入143克(相当于1摩尔)1-萘胺和400ml盐酸溶液，保 持温度为50～60℃搅拌约半小时，然后将反应液温度冷却至-10℃，滴加40％亚 硝酸钠水溶液450ml(相当于2摩尔亚硝酸钠)，持续约2小时滴加完毕，保温半 小时左右。接着，滴加40％氟磷酸钠水溶液480ml(相当于3.2摩尔氟磷酸钠)，立 即生成细小固体，滴加持续约半小时完毕，搅拌1小时之后，抽滤，洗涤，烘 干后得到重氮氟磷酸盐固体228克。
将1000ml四口瓶加热，温度控制为55-60℃，分批投入如上得到的重氮氟磷 酸盐固体，使其进行热分解，分解完毕后，将得到的有机相精馏，收得产品91.2 克，所述产品为无色液体，通过气相色谱用面积归一法测得，其中的1-氟萘重 量百分含量为99.2％。用精馏方法测量，所得1-氟萘产品的沸点为88℃ (20mmHg)。
实施例5
按实施例1相同的方法进行，不同的是，制得重氮氟硼酸盐固体之后，在 1000ml四口瓶内加入360毫升氯苯，温度控制为70～75℃，分批投入如上得到 的重氮氟硼酸盐固体，使其进行热分解，分解完毕后，蒸馏去除氯苯，再进行 精馏，收得产品无色液体96.5克，所述产品为无色液体，通过气相色谱用面积 归一法测得，其中的1-氟萘重量百分含量为99.5％。用精馏方法测量，所得1- 氟萘产品的沸点为88℃(20mmHg)。
实施例6
按实施例2相同的方法进行，不同的是，制得重氮氟硼酸盐固体之后，在 1000ml四口瓶内加入350毫升石油醚，温度控制为100-120℃，分批投入如上得 到的重氮氟硼酸盐固体，使其进行热分解，分解完毕后，蒸馏去除石油醚，再 进行精馏，收得产品无色液体103.4克，所述产品为无色液体，通过气相色谱用 面积归一法测得，其中的1-氟萘重量百分含量为99.2％。用精馏方法测量，所得 1-氟萘产品的沸点为88℃(20mmHg)。
实施例7
按实施例3相同的方法进行，不同的是，制得重氮氟磷酸盐固体之后，在 1000ml四口瓶内加入380毫升正己烷，温度控制为80-100℃，分批投入如上得到 的重氮氟磷酸盐固体，使其进行热分解，分解完毕后，蒸馏去除正己烷，再进 行精馏，收得产品无色液体111.2克，所述产品为无色液体，通过气相色谱用面 积归一法测得，其中的1-氟萘重量百分含量为99.1％。用精馏方法测量，所得1- 氟萘产品的沸点为88℃(20mmHg)。
实施例8
按实施例4相同的方法进行，不同的是，制得重氮氟磷酸盐固体之后，在 1000ml四口瓶内加入400毫升四氯化碳，温度控制为55-60℃，分批投入如上得 到的重氮氟磷酸盐固体，使其进行热分解，分解完毕后，蒸馏去除四氯化碳， 再进行精馏，收得产品无色液体98.5克，所述产品为无色液体，通过气相色谱 用面积归一法测得，其中的1-氟萘重量百分含量为99.3％。用精馏方法测量，所 得1-氟萘产品的沸点为88℃(20mmHg)。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献 被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后， 本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申 请所附权利要求书所限定的范围。