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1、(10)申请公布号 CN 102083954 A (43)申请公布日 2011.06.01 CN 102083954 A *CN102083954A* (21)申请号 200980126189.6 (22)申请日 2009.07.03 PA200800949 2008.07.05 DK C12M 1/18(2006.01) (71)申请人 尤尼森斯繁殖技术公司 地址 丹麦奥胡斯 (72)发明人 尼尔斯B拉姆辛 于尔根伯恩特森 延斯K冈德森 霍尔格 索普罗格斯伽德 (74)专利代理机构 北京安信方达知识产权代理 有限公司 11262 代理人 张春媛 阎娬斌 (54) 发明名称 一对一识别系统 (。
2、57) 摘要 本发明涉及安排用于辅助安全处理细胞以最 小化导致细胞样品混淆的处理错误的危险的系 统。所述系统允许在整个培养期期间一对一识别 细胞。这通过提供这样的培养系统而获得 ： 其具 有确保每次仅一个装置能够被装载 / 除去的装载 / 出口控制元件。 (30)优先权数据 (85)PCT申请进入国家阶段日 2011.01.05 (86)PCT申请的申请数据 PCT/DK2009/050162 2009.07.03 (87)PCT申请的公布数据 WO2010/003423 EN 2010.01.14 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书。
3、 3 页 说明书 9 页 附图 3 页 CN 102083962 A1/3 页 2 1. 一种安排用于进行培养和任选地监测至少两个微观对象的系统， 其中所述至少两个 微观对象被布置在至少两个单独的装置中， 其中所述系统包括 ： - 培养箱， - 用于装载待被布置入所述培养箱的装置的装载口， - 用于从所述培养箱取回装置的退出口， 和 - 能够控制每次仅一个装置能够被装载入所述系统的装载控制元件。 2. 根据权利要求 1 的系统， 其中装载控制元件依据每次仅仅允许一个装置进入的装载 口的尺寸而包括在内。 3. 根据权利要求 1 或 2 的系统， 其中退出口的尺寸每次仅仅允许一个装置退出。 4. 。
4、根据前述权利要求任一项的系统， 其中所述装载口和所述退出口是相同的口。 5. 根据前述权利要求任一项的系统， 进一步包含具有两个或更多个装置托座位置的储 存元件， 各装置托座位置适于将所述装置保持在所述储存元件上的固定位置。 6. 根据前述权利要求任一项的系统， 其中所述储存元件是运输带。 7. 根据前述权利要求任一项的系统， 其中所述系统进一步包含显微镜和所述储存元 件， 所述储存元件安排用于相对于所述显微镜定位所述装置从而允许至少一个微观对象通 过所述显微镜观察。 8. 根据前述权利要求任一项的系统， 其中所述储存元件包含至少四个装置托座位置， 诸如至少六个装置托座位置。 9. 根据前述权。
5、利要求任一项的系统， 其中各装置能够容纳至少两个微观对象， 诸如至 少五个微观对象。 10. 根据前述权利要求任一项的系统， 其中各装置装备有可机读识别标签， 并且所述系 统装备有能够读取所述可机读识别标签的机器阅读器。 11. 根据权利要求 10 的系统， 其中所述可机读识别标签是条型码。 12. 根据前述权利要求任一项的系统， 其中所述可机读标签是 RFID。 13. 根据前述权利要求任一项的系统， 其中所述系统包含用于输入一个或多个用户顺 序的元件。 14. 根据权利要求 13 的系统， 其中所述用于输入一个或多个顺序的元件允许明确识别 的装置从所述培养箱到所述退出口的自动顺序退出。 1。
6、5. 根据前述权利要求任一项的系统， 其中所述装置在所述装置的上表面中包括至少 两个凹陷处 ； 各凹陷处适于容纳各自的微观对象和对象培养基。 16. 根据前述权利要求任一项的系统， 进一步包含适于提供用于培养所述至少两个微 观对象的温度的热源。 17. 根据权利要求 16 的系统， 其中所述储存元件用于确保所述装置和所述热源之间的 热接触。 18. 根据权利要求 16-17 任一项的系统， 其中所述储存元件包含装置托座， 其适于匹配 所述装置的下表面轮廓。 19. 根据权利要求 16-18 任一项的系统， 进一步装备有适于向至少所述凹陷处提供给 定的稳定温度的导热层， 该温度适于培养、 尤其适。
7、于所述至少两个微观对象的培养。 20. 根据前述权利要求任一项的系统， 其中所述显微镜进一步包含成像元件， 诸如照相 权 利 要 求 书 CN 102083954 A CN 102083962 A2/3 页 3 机或视频设备。 21. 根据权利要求 5 至 20 任一项的系统， 其中所述储存元件进一步包含 ： - 至少一个贯穿所述装置托座的垂直孔 ； - 光发射器， 诸如提供垂直光的激光 ； 和 - 所述装置相对于所述光发射器的相对侧上的光传感器， 用于感测当所述装置托座处 于用于监测和 / 或培养的正确位置时发射的光。 22. 根据权利要求 5 至 21 任一项的系统， 其中所述储存元件进一。
8、步包含用于自动定位 相对于所述显微镜和 / 或所述热源的所述装置的控制单元。 23. 根据权利要求 22 的系统， 其中所述控制单元适于为了稳定的培养箱环境而控制所 述热源的温度， 和 / 或适于使用所述成像元件监测和 / 或获得所述微观对象的图像， 和 / 或 分析所述图像用于所述对象的质量评价， 和 / 或记录置换滑板。 24. 根据前述权利要求任一项的系统， 进一步包括用于进行代谢活动的非侵入测量的 元件， 包括用于测量例如 pH、 氧含量等的微传感器。 25. 用于监测和 / 或培养至少二个微观对象的装置， 所述装置包括可机读标签。 26. 根据权利要求 25 的装置， 其在所述装置的。
9、上表面中包括至少两个凹陷处 ； 各凹陷 处适于容纳各自的微观对象和对象培养基。 27. 根据权利要求 25 或权利要求 26 的装置， 其中所述可机读识别标签是条型码或 RFID。 28. 根据权利要求 25-27 任一项的装置， 其中所述装置包含凹陷处标志。 29.根据权利要求25或权利要求26的装置， 其中所述装置包含标记接收区或预附着标 记。 30. 用于处理至少两个微观对象的方法， 所述方法包括在培养箱中在至少两个分离的 装置中培养所述至少两个微观对象的步骤， 所述培养箱包括装载控制元件， 其能够控制每 次仅一个装置能够被装载入所述系统中。 31.根据权利要求30的方法， 其中根据权利。
10、要求1-25任一项的系统被用于培养所述至 少两个微观对象。 32.根据权利要求30或31的方法， 其中根据权利要求26-28任一项的装置被用于容纳 所述至少两个微观对象。 33. 根据权利要求 30-32 任一项的方法， 其中所述微观对象是胚胎， 诸如体外受精卵。 34. 根据权利要求 33 的方法， 包括所述胚胎的质量评价。 35. 根据权利要求 34 的方法， 其中在所述胚胎在所述培养箱内部的同时进行所述质量 评价。 36.根据权利要求34至35任一项的方法， 其中所述质量评价基于各胚胎的至少两个视 图， 诸如各胚胎的至少两张照片。 37. 根据权利要求 34 至 36 任一项的方法， 其。
11、中质量评价过计算机进行。 38. 根据权利要求 34-37 任一项的方法， 其中质量评价包括选择满足预定标准的胚胎。 39. 根据权利要求 38 的方法， 其中用于移植、 冷冻和 / 或破坏的胚胎被选择。 40. 根据权利要求 38 或 39 的方法， 其中关于所选择的胚胎的信息通过标记提供。 41. 根据权利要求 38 至 40 任一项的方法， 其中容纳所选择的胚胎的凹陷处被标记。 权 利 要 求 书 CN 102083954 A CN 102083962 A3/3 页 4 42. 根据权利要求 41 的方法， 其中所述标记是所述装置的示意图， 所述装置容纳放置 于所述装置上的胚胎。 43.。
12、根据权利要求38至42任一项的方法， 其中关于所选择的胚胎的信息通过预附着标 记的活化或钝化而提供。 44. 安排用于在容纳至少两个微观对象的装置中识别选定对象的系统， 其中所述系统 包含用于提供关于选定对象的信息给所述装置的元件。 45. 根据权利要求 44 的系统， 其中对象通过质量评价进行选择。 46. 根据权利要求 44 或 45 的系统， 其中所述装置包括标记接收区。 47. 根据权利要求 46 的系统， 其中所述标记接收区在所述装置的上表面上。 48. 根据权利要求 47 的系统， 其中所述有关选定对象的信息通过在所述装置的上表面 上在所述信息标记接收区上的标记来提供。 49. 根。
13、据权利要求 46 的系统， 其中所述标记接收区在所述装置的下表面上。 50. 根据权利要求 49 的系统， 其中所述关于选定对象的信息通过在所述装置的下表面 上在所述信息标记接收区上的标记来提供。 51. 根据权利要求 50 的系统， 其中所述用于提供信息的元件包括装置盖。 52. 根据权利要求 51 的系统， 其中所述装置盖包含信息标记接收区。 53. 根据权利要求 52 的系统， 其中所述关于选定对象的信息通过在所述装置盖的信息 标记接收区上的标记来提供。 54. 根据权利要求 53 的系统， 其中所述标记是在所述装置盖中的开口。 55. 根据权利要求 44 至 54 任一项的系统， 其中。
14、关于选定对象的信息通过可视标志提 供。 56. 根据权利要求 55 的系统， 其中所述可视标志通过颜色、 符号或书面文本提供。 57. 根据权利要求 56 的系统， 其中所述可视标志在选定对象的除去期间是可见的。 58. 根据权利要求 55-57 任一项的系统， 其中所述标志在信息标记接收区上。 59. 根据权利要求 55-58 任一项的系统， 其中所述标志直接在信息标记接收区上。 60. 根据权利要求 55-59 任一项的系统， 其中所述标志在附着于信息标记接收区的标 记上。 61. 根据权利要求 44-60 任一项的系统， 其中所述系统被安排用于培养和监测所述至 少两个微观对象。 62. 。
15、根据权利要求 61 的系统， 其中所述系统包含培养箱和监测设备。 63. 根据权利要求 62 的系统， 包含在前权利要求 1-24 的任何特征。 64.根据权利要求44-63任一项的系统， 其中所述装置包含在前权利要求25至29的任 何特征。 65. 根据权利要求 44-64 任一项的系统， 其中所述系统被安排用于培养和监测一个以 上的装置。 66. 用于处理包含至少两个微观对象的装置的方法， 所述方法包括在装置处于培养箱 内部时选择对象的步骤， 其中所述选择对象的识别被提供给所述装置。 67.根据权利要求66的方法， 其中所述方法包括在前权利要求1-66的任一项的任何特 征。 权 利 要 求。
16、 书 CN 102083954 A CN 102083962 A1/9 页 5 一对一识别系统 发明领域 0001 本发明涉及安排用于辅助安全处理细胞以最小化导致细胞样品混淆的处理错误 的危险。 0002 发明背景 0003 体外受精胚胎及其他脆性细胞材料的培养要求复杂的设备， 以提供质量、 细胞材 料的可追踪性和培养过程的再现性。温度与气氛控制是基本要素， 而内部监测装置是需要 的， 以最小化培养和监控期间的环境变化。 由于显而易见的原因， 应该防止各细胞样品诸如 体外受精胚胎的混淆。 在实践中， 这个问题通常通过降低各培养箱中培养对象的数目、 尤其 是通过在一个培养箱中培养源于一个试验背景。
17、的唯一对象诸如来自一位妇女的卵来解决， 由此确保对象和对象来源的一对一识别。 由于实践和经济上的原因， 这是无吸引力的， 因为 这限制处理样品的数目和 / 或要求大量昂贵和占面积的培养系统。 0004 发明概述 0005 本发明涉及允许在整个培养期间一对一细胞识别的培养系统。 这通过提供这样的 培养系统而获得 ： 其具有确保每次仅一个装置能够被装载 / 除去的装载 / 退出控制元件。 0006 本发明的一方面涉及安排用于进行培养和任选地监测至少两个微观对象的系统， 其中所述至少两个微观对象布置在至少两个单独的装置中， 其中所述系统包含培养箱、 用 于将待布置的装置装载入所述培养箱的装载口和用于。
18、从所述培养箱退出装置的退出口， 并 且其中所述系统进一步包含装载控制元件， 其能够控制每次仅一个装置能够被装载入系 统。 0007 本发明的进一步的方面涉及用于监测和 / 或培养至少二个微观对象的装置， 所述 装置包括可机读标签。 0008 本发明进一步的方面涉及处理至少两个微观对象的方法， 包括 ： 在培养箱中在至 少两个分离的装置中培养所述至少两个微观对象， 所述培养箱包括装载控制元件， 其能够 控制每次仅一个装置能够被装载入系统中。 0009 本发明的一方面涉及安排用于在容纳至少两个微观对象的装置中识别选定对象 的系统， 其中所述系统包含用于提供关于选定对象的信息给所述装置的元件。 00。
19、10 在进一步的方面， 本发明涉及用于处理包含至少两个微观对象的装置的方法， 包 括在装置处于培养箱内部时选择对象， 其中所述选定对象的识别被提供给所述装置。 0011 定义 0012 胚细胞 ： 胚细胞是在早期胚胎发育中形成的结构， 其具有内细胞群， 或者后来形成 胚胎的成胚细胞， 和外细胞群， 或者形成胎盘的滋养层。胚细胞形成始于第 5 日， 并且胚细 胞包括 70-100 个细胞。 0013 胚胎 ： 在其最早发育期的多细胞二倍体真核生物。在一些情况下， 术语 “胚胎” 用 来描述在移植入子宫之后直到受精后 8 周 ( 在该阶段它变成胎儿 ) 的受精卵母细胞。根据 该定义， 受精卵母细胞。
20、经常被称为胚前期(pre-embryo)， 直到移植。 然而， 在本专利申请中， 我们将使用术语胚胎的更宽的定义， 其包括胚前期阶段。 因此， 它包括从卵母细胞的受精直 说 明 书 CN 102083954 A CN 102083962 A2/9 页 6 至桑椹胚、 胚泡期孵化和移植的全部发育阶段。 0014 受精卵 ： 卵细胞和精细胞的受精结果是称为受精卵的细胞， 其包括来自双亲的全 部 DNA。 0015 发明详述 0016 在体外受精的过程中， 卵子和精子在培养基中一起培养大约 18 小时， 可选地， 使 用胞质内精子注射 (ICSI) 将单一精子直接注射入卵。受精卵显示出两个原核， 并。
21、且接下来 传代至专门的生长培养基， 并维持大约 48 小时， 直到卵已经达到 6-8 细胞期。此时， 通常 基于胚胎的质量和活力进行胚胎的选择。胚胎的质量可基于胚胎的外观， 通过考虑诸如细 胞数目、 生长的均匀度和断裂程度来加以确定。基于胚胎质量评价选择胚胎的方法描述于 PCT/DK2007/000291。 0017 胚胎移植的时机其内在地影响胚胎的体外培养持续时间在不同地区是 不同的， 例如， 美国具有延长培养的程序， 诸如直到胚泡期， 而在欧洲胚胎通常在 6-8 细胞 期被转移到接受者子宫 ( 第 2 日转移 ) 中。延长的培养可影响胚胎的选择标准。 0018 胚胎的培养要求进行培养和任选。
22、地监测胚胎的系统。逻辑上， 在给定系统中培养 的胚胎的身份应该不被混淆， 因为这可导致胚胎转移到错误的接受者。 为防止这点， 通常单 独地培养来自不同个体的胚胎。 0019 本发明涉及安排用于培养和任选地监测微观对象诸如胚胎的系统。 如本文所描述 的系统被安排用于培养至少两个在单独的装置中布置的微观对象。 0020 可预想， 所述系统可用于在培养程序期间监测不同的对象诸如细胞样品。应用可 以是诸如在筛选程序期间的实时分析， 其中选择参数可以使用监控装置进行评价。单独的 装置因此可用来测试不同的化合物、 不同的浓度或不同的细胞类型。如果与荧光显微镜联 合使用， 在培养期间可以看见荧光标签的位置。。
23、 0021 所述系统包括培养箱， 其适于细胞培养， 例如包括任何必要的调控特征， 诸如温度 和气氛控制 ( 见下文 )。对于胚胎的质量评价， 如上所述， 能够例如在培养期间监测胚胎而 不必须从培养箱除去容纳胚胎的装置是有利的， 避免任何不必要的干扰或干涉对环境应激 高度敏感的细胞发育。 因此， 优选的是， 所述系统包括用于任选地在培养期间监测胚胎的监 测设备。 0022 通过包括监测设备， 可以将必要的胚胎处理最小化至装载和除去容纳微观对象的 装置待。在系统中待被培养的微观对象通过标准方法被布置于装置中， 并且其后通过装载 口被装载入系统并通过退出口除去。 为增加系统的安全性， 例如， 最小化。
24、微观对象的任何混 淆的风险， 系统装配有装载控制元件， 其能够控制每次仅一个装置能够被装载入系统。 0023 标准培养箱包括可接近培养箱中全部样品的开口。 即使用户遵循严格的处理方案 并缓慢进行控制程序， 每次装载或除去两个或更多个样品或两个或更多个包含这样的样品 的支架实际上也是可能的， 这增加了人工处理误差的风险。 通过包括装载控制元件， 本发明 的系统为胚胎处理程序提供进一步的安全性。 0024 本发明的一方面涉及安排用于进行培养和任选地监测至少两个微观对象的系统， 其中所述至少两个微观对象被布置在至少两个单独的装置中， 其中所述系统包括培养箱、 用于装载待布置入所述培养箱的装置的装载口。
25、、 和用于从所述培养箱退出装置的退出口， 并且进一步包括装载控制元件， 其能够控制每次仅一个装置能够被装载入系统。 说 明 书 CN 102083954 A CN 102083962 A3/9 页 7 0025 装载控制元件 0026 装载控制元件确保每次仅一个装置能够被装载入系统。在使用期间， 来自一个妇 女的胚胎 / 受精卵将位于一个单独的装置， 并且以下单一装载程序确保每次只来源于一位 潜在母亲的胚胎被插入培养箱中。如下所述， 各装置可装配有识别标签以进一步促进装置 的识别。在优选的实施方案中， 装载口的尺寸仅允许每次一个装置进入。进一步优选的是， 退出口仅允许每次一个装置的退出。在一最。
26、优选的实施方案中， 装载口和退出口是同一个 口， 并且每次仅一个装置可以被装载 / 退出， 受到装载 / 退出口尺寸的约束。装置的身份可 通过识别标签控制， 而装载 / 退出可进一步通过电脑控制， 所述电脑保持控制单独的装置 的位置。 0027 在可选实施方式中， 下文描述的储存元件可以包括锁， 其使各装置紧固到固定位 置。这些锁可以是互连的或计算机控制的， 允许每次仅一个锁打开， 由此提供装载控制元 件。这可通过允许仅仅装载或除去来自一个预先选定的位置的装置加以实现。然后， 其它 装置的装载将要求第一个装置的再定位。在该实施方案中， 装载和退出可以如费里斯转轮 (ferris wheel) 。
27、的进入和退出一样进行。如上， 单独装置的位置和所述单独装置在开锁位 置的装载可以通过电脑控制以进一步最小化在装置处理期间发生装置混淆的风险。 0028 储存元件 0029 为具有按照本发明的系统的全部益处， 优选的是， 系统包含具有两个或更多个装 置托座位置的储存元件， 各装置托座位置适于以固定位置将装置保持在储存元件上。储存 元件可以是用于装置水平运动的运输带。储存元件可以因此转移各装置至监测位置， 由此 能够通过监测设备观察微观对象。 0030 在优选的实施方案中， 通过将装置转移到监测位置， 储存元件能够相对于显微镜 定位装置， 以允许观察微观对象(见下文)。 进一步优选的是， 装置可以。
28、被定位， 以允许观察 单独的对象和 / 或允许完全观察装置容纳的对象 ( 参见下文与监测系统有关的部分 )。 0031 同样地， 进一步优选的是， 储存元件能够在培养箱的装载口和 / 或退出口定位装 置或空的装置托座位置。因此， 在优选的实施方案中， 系统具有装载位置和 / 或退出位置。 0032 当系统与下文描述的识别系统一起使用时， 进一步优选的是， 储存元件能够通过 转移装置至标记位置而相对标记设备定位装置。标记位置可以与监测位置、 装载或退出位 置的一个或多个相同或不同。 在优选的实施方案中， 标记位置与退出位置相同或与其接近， 由此， 识别标签容易地恰好在从系统除去装置之前添加。 在。
29、进一步优选的实施方案中， 标记 位置与监测位置相同或与其接近， 由此， 识别标签容易地在装置的监测结束时添加。 0033 在一简易的实施方案中， 储存元件是运输带， 其能够水平地移动装置以允许监测 和装载 / 除去装置。装置可以被置于滑板上， 该滑板相对于装载口横向移动。当装载口打 开时， 一个装置可进入。 0034 根据本发明， 可以预想多个包含这些特征的储存元件。 在堆置机(支撑所述装置) 和观测位置之间包括传送单元的系统描述在 EP 1916296 中， 而根据本发明的储存元件可 包括一个或多个相似的传送单元， 其可将给定的装置从装置托座转移到监测位置或装载 / 退出位置。装置并排或者以。
30、不同的高度水平地储存在培养箱内部。不同类型的储存元件 可以组合， 以在培养箱内部具有重排系统， 诸如运输带、 升降机型或费里斯转轮型的储存元 件。通过包括内部重排系统， 各装置可以被选择用来监测或退出， 并且新的装置可以被装 说 明 书 CN 102083954 A CN 102083962 A4/9 页 8 载， 而其它装置被维持在培养箱内部。 本发明考虑， 在培养箱内部装置的重排可以从培养箱 外部手动进行或优选通过由系统内部或外部电脑控制的自动过程进行。装置、 对象和对象 来源的一对一识别通过如上所述的装载控制元件辅助。识别标签 ( 如下所述 ) 可有助于进 一步确保系统的安全性， 因为当。
31、处理各装置时， 退出或装载入系统的装置的身份可以被电 脑和 / 或人工控制。 0035 在优选的实施方案中， 储存元件包括至少四个诸如至少六个装置托座位置。在进 一步的实施方案中， 储存元件包括至少 8 个诸如至少 10 个装置托座位置。 0036 识别标签 0037 在使用期间， 用于容纳微观对象的装置装备有识别标签。这样的标签优选是可机 读识别标签、 更优选条型码或RFID(射频识别)。 可机读标签的使用与配备有能够读取所述 可机读识别标签的机器阅读器的系统有利地结合。 0038 用于容纳微观对象的装置 0039 对于胚胎培养， 即使只有少数将进一步处理， 多个卵进行受精或培养用于受精。 。
32、为 优化本发明微观对象系统的使用， 优选的是各装置能够容纳至少两个微观对象诸如至少五 个微观对象。在进一步的实施方案中， 甚至更优选的是， 各装置能够容纳至少 8 个微观对象 诸如至少 10 个微观对象。 0040 除微观对象之外， 装置必须进一步能够包含用于培养所述对象的对象培养基。在 优选的实施方案中， 各装置在所述装置的上表面中包括至少两个凹陷处 ； 各凹陷处适于容 纳微观对象和用于培养所述微观对象的对象培养基。 0041 本发明的一方面涉及用于监测和 / 或培养至少两个微观对象的装置， 其包括用于 装置识别的可机读标签。 0042 在优选的实施方案中， 装置在所述装置的上表面中包括至少。
33、两个凹陷处， 所述凹 陷处适于容纳各微观对象和对象培养基。 0043 在进一步优选的实施方案中， 装置包括条型码或 RFID 形式的识别标签。 0044 根据本发明适于容纳微观对象的装置详细描述于 PCT/DK2008/050162， 其进一步 包括提及备选装置。 0045 如上所述， 系统的安全性基于这样的预期 ： 来自不同妇女的卵不在装置中共同培 养， 即使所述装置如上所述具有容纳多个胚胎的能力也是如此。 可选地， 该特征可用来在系 统中在一个装置中培养来自同一位妇女的许多胚胎。 当然， 也可能的是， 在所述系统中布置 多个容纳来自同一位妇女的胚胎的装置， 以增加获得合理数量的适于移植的高。
34、质量胚胎的 机会。 0046 在一实施方案中， 各凹陷处包含横截面比用于分别容纳各微观对象和对象培养基 小的凹痕。 而且， 根据本发明的装置优选表现出与装置托座的外形相应的下表面轮廓， 使得 装置的装载容易且紧密， 因为这可以是定向控制系统的一部分 ( 见下文 )。 0047 装置优选配备有用于唯一地识别各凹陷处的元件， 诸如凹陷处标志。所述标志更 优选通过监测系统 ( 见下文 ) 是可见的， 这使得所监测的凹陷处容易识别。 0048 优选地， 所述标志通过显微镜是直接可见的， 并且其尺寸允许在优选的视图中进 行识别， 用于对象的评价， 意思指所述标志在尺寸上可能是微观的， 以通过显微镜观察，。
35、 而 不干涉待考查的对象的观察。因此， 所述标志最优选位于凹陷处的周边。所述标志可以是 说 明 书 CN 102083954 A CN 102083962 A5/9 页 9 简易的编号系统或坐标系或本领域的任何其他的适当的系统。 0049 在优选的实施方案中， 所述用于唯一地识别各凹陷处的元件包括至少一个用于识 别在所述装置上的一排凹陷处的标志和至少一个用于识别在所述装置上的一列凹陷处的 标志。 0050 在优选的实施方案中， 凹陷处标志是可机读的， 其可通过如上所述的坐标系提供。 坐标系是高度优选的， 因为它允许使用不同尺寸的装置。 0051 信息标记和标记接收区 0052 通过包括标记接收。
36、区， 装置可以进一步被构造用于接收识别标记。标记接收区可 以是共同的标记接收区或与各凹陷处相关联而放置的凹陷处特异性标记接收区。 标记接收 区可以是适于固定粘着剂或适于接收简单的书面信息诸如符号、 字母或颜色记号的区域， 其可用来传达来自质量评价的信息。 0053 共同的标记可以是匹配装置的上表面或下表面的标记形式， 由此关于任何所选定 的胚胎的信息在对象的进一步处理期间可得以观察。 所述标记将通知用户关于哪个对象已 经被选择。 在一实施方案中， 信息是容纳选定对象的凹陷处上方开放的形式， 由此进一步的 处理只限于该选定对象。 在进一步的实施方案中， 标记是覆盖容纳对象的装置的盖， 其中提 供。
37、仅仅通向选定对象。在甚至进一步的实施方案中， 着色被用来标记容纳选定对象的凹陷 处。 0054 进一步可能的是将热敏或光敏的标记预附着于装置。 这些可以在质量评价期间或 结束时通过培养和监测系统活化或使其钝化。 0055 在优选的实施方案中， 根据本发明的装置包括标记接收区或预附着标记。 0056 如下文描述的识别系统的使用向微观对象的处理程序提供进一步的安全性。 在进 一步的实施方案中， 所述装置可以包括如下所述与识别系统有关的任何特征。 0057 如前所述， 用于进一步处理的对象的评价可以在培养对象期间通过实时监测或通 过分析在前述培养期期间获得的照片或胶片手动进行或通过用于确定对象和具体。
38、胚胎质 量的计算机辅助的方法进行。 0058 在选择用于进一步处理的一个或对象后， 优选的是所述系统提供用于标记容纳选 定对象的凹陷处的元件， 例如在容纳微观对象的装置上的凹陷处特异性标记接收区。可选 地， 各装置可以包括共同的标记接收区， 其中关于哪些凹陷处包含选定对象的信息被系统 储存。 0059 识别标记可以是任何类型的适当的标记， 诸如点、 十字形、 尖物、 具有孔的盖或其 它更复杂的元件， 诸如特别构造来接收容纳对象的装置的板， 其中所述板能够利用光或其 它标记法指出包含选定对象的凹陷处。 共同的标记可以是诸如指出所选择的凹陷处的装置 的示意图。标记可以进一步通过识别标签和用于选择对。
39、象的利用计算机的方法加以帮助， 由此所述系统最低限度地受单独处理样品的影响。 0060 定向控制元件 0061 为进一步增加系统的安全性， 优选的是所述系统包括定向控制元件， 使得装置的 装载仅仅在一个方向是可能的。优选地， 装置托座和装置被构造来仅仅允许在一个方向装 载装置， 通过提供具有匹配装置托座的接收部分的底表面的装置而进行。这可以通过构造 独特地装配在一起的装置托座和装置对来甚至进一步改善， 从而还控制哪个装置被插入哪 说 明 书 CN 102083954 A CN 102083962 A6/9 页 10 个装置托座中。 0062 温度控制元件 0063 细胞培养的先决条件是温度受到。
40、连续控制以在培养箱内部、 尤其是容纳微观对象 的装置内部维持期望的温度。在一实施方案中， 根据本发明的系统包括适于为培养所述至 少两个微观对象提供温度的热源。 0064 如上所述， 容纳对象的装置在本系统的优选实施方案中可以由储存元件支撑， 这 些在进一步优选的实施方案中可用于确保所述装置和所述热源之间的热接触。 在优化的更 优选的实施方案中， 所述储存元件包括装置托座， 其适于匹配所述装置提供的下表面。 0065 因此， 所述系统可以装备有适于向至少所述凹陷处提供给定的稳定温度的导热 层， 该温度适于培养、 尤其适于所述至少两个微观对象的培养。 0066 监测系统 0067 在根据本发明的系。
41、统中培养的微观对象任选地在培养期间监测。 这样的监测可以 包括通过利用系统所包含的显微镜目视对象。 通过组合包含显微镜的系统与包含安排用于 相对于所述显微镜定位装置从而允许至少一个微观对象通过该显微镜观察的储存元件的 系统， 这是可行的。待监测的装置被转移到显微镜装置托座位置或监测位置。取决于期望 的观察， 系统的放大倍数可以变化， 以允许各对象分别地监测或在一个或多个放大倍数下 总览整个装置。 0068 取决于待用于评价微观对象的选择标准， 可以进行不同的用于监测和评价的自动 化程序。 显微镜优选连接到能够获得放置在能够通过显微镜观察的微观对象的图像的照相 机。 各微观对象的图像可以在培养微。
42、观对象期间每隔一定间隔获得并用于选择用来连续处 理的对象， 诸如在用于在接受者子宫内移植的胚胎的情况下。 可选地， 对象的监测可以使用 能够获得现场录制的视频设备进行。 0069 本发明的系统优选包含显微镜和另外的成像元件， 诸如照相机和 / 或视频设备。 0070 如上述， 用于选择最具希望的胚胎的任何方法可以被使用。 0071 位置控制 0072 使用显微镜和 / 或任何连接的成像元件对微观对象进行的任何监测要求微观对 象相对于显微镜精确布置。 为允许待通过显微镜观察微观对象以及为确保在培养和监测期 间装置的正确位置， 优选的是储存元件、 特别是显微镜储存元件包括 ： 0073 - 至少一。
43、个贯穿装置托座的垂直孔， 0074 - 光发射器， 诸如提供垂直光的激光， 和 0075 - 在装置相对于光发射器的相对侧上的光传感器， 用于感测当装置底座处于对于 监测和 / 或培养的正确位置时发射的光。 0076 进一步优选的是， 系统包括储存元件， 储存元件进一步包括用于所述装置相对于 所述显微镜和 / 或所述热源自动定位的控制单元。 0077 在优选的实施方案中， 本发明的系统包括这样的控制单元 ： 适于为获得稳定的培 养箱环境控制所述热源的温度， 和 / 或适于使用所述成像元件监测和 / 或获得所述微观对 象的图像， 和 / 或分析所述图像用于所述对象的质量评价， 和 / 或记录置换。
44、滑板。 0078 根据本发明的系统的不同应用可受益于在支持微观对象的各凹陷处代谢活动的 非侵入性测量。培养基的 pH 可以在培养期间变化， 而气体含量可以局部变化。因此， 在更 说 明 书 CN 102083954 A CN 102083962 A7/9 页 11 优选的实施方案中， 系统包括用于代谢活动的非侵入测量的元件， 包括用于测量例如 pH、 氧 含量和 / 或类似物的微传感器。 0079 培养微观对象的方法 0080 在进一步的方面， 本发明涉及处理二个微观对象的方法， 包括 ： 在培养箱中在至少 两个单独的装置中培养所述至少两个微观对象， 所述培养箱包括装载控制元件， 其能够控 制。
45、每次仅一个装置能够被装载入系统中。 0081 优选的是， 该方法包括使用如本文所描述的系统培养和任选地监测所述至少两个 微观对象的步骤。进一步优选的是， 如本文描述的至少两个装置用于容纳所述至少两个微 观对象。 0082 在胚胎的常规质量评价期间， 常见的是， 保持胚胎的装置从培养箱除去， 用于正好 在选择前进行质量评价， 由此在培养期结束时通过所述对象的一个视图而进行选择。 0083 本文描述的系统、 装置和方法特别可用于在移植前培养胚胎， 因为所述系统适合 执行质量评价而不干涉培养环境。 在进一步优选的实施方案中， 微观对象是胚胎， 诸如体外 受精卵。 0084 进一步优选的是， 在胚胎处。
46、于培养箱内部的同时进行任何质量评价或任何质量评 价的至少一部分。 0085 通过使用本发明的系统， 使质量评价基于各胚胎的若干个视图诸如至少两个视图 是可能的。对象可以在培养期间的任何时候进行检查， 而分析可以通过获得照片或甚至各 胚胎的实况电影而延迟进行。如 PCT/DK2007/000291 所描述， 质量评价可以使用多个标准 进行。 质量评价可以在计算机的帮助下进行或基于一些预先决定的一个或多个标准通过计 算机单独进行。 0086 质量评价可用来基于不同的选择标准选择用于移植、 冷冻和 / 或破坏的胚胎。 0087 优选的是， 包含所选择胚胎的凹陷处被识别， 并且此信息被传递给用户。 在。
47、优选的 实施方案中， 关于所选择的胚胎的信息通过附着于装置的标记提供， 所述标记例如具有凹 陷处特异性标记或包括由具体装置容纳的全部胚胎的信息的共同标记。 0088 在可选实施方式中， 关于所选择胚胎的信息由装置包括的预附着标记 ( 例如热敏 或光敏标记 ) 的活化或钝化来提供。 0089 在进一步的方面， 本发明涉及用于处理包含至少两个微观对象的装置的方法， 所 述方法包括在装置处于培养箱内部时选择对象的步骤， 其中所述选定对象的识别被提供给 所述装置。 0090 识别系统 0091 如上所述， 对象可以手动或通过计算机化方法来选择。因为这样的微观对象可能 是非常脆性的， 期望将对象尽可能长。
48、时间地保持在相同的环境中， 例如在对象保持在适当 的培养箱的同时进行任何选择。 在选择对象后， 对象将通过各种程序进一步处理， 取决于系 统所容纳对象的类型。进一步的处理最通常包括对象从容纳所述对象的装置除去。选择过 程优选与对象的除去分开， 因此关于选定对象的信息必须以安全和容易的方式被提供给处 理进一步加工的个体， 从而辅助选定对象从装置的除去。 0092 本申请在进一步的一方面描述了用于在容纳至少两个微观对象的装置中识别选 定对象的系统， 其中所述系统包含用于提供关于选定对象的信息给所述装置的元件。 说 明 书 CN 102083954 A CN 102083962 A8/9 页 12 。
49、0093 本发明的系统识别、 指出或标记选定对象的位置。 在优选的实施方案中， 基于质量 评价选择对象。这非常适于例如用于移植的胚胎的选择。 0094 如前所述， 容纳微观对象容纳装置通过包含标记接收区可被构建来接收关于选定 对象的信息。该区可以在装置的上表面、 装置的下表面或可选地在装置盖上。 0095 在本发明的一个实施方案中， 关于选定对象的信息通过在信息标记接收区上 ( 诸 如在装置的上表面上、 在装置的下表面上或可选地在装置盖上 ) 的信息标记提供。 0096 为向系统的用户识别选定对象， 提供关于选定对象的信息的信息标记优选是可视 标志。如前所述， 信息标记可以是任何适宜的形式， 只要用户能够使用该标记所提供的信 息。 在优选的实施方案中， 通过可视标志如颜色记号、 符号或书面文本来提供关于选定对象 的信息。进一步优选的是， 这样的可视标志在显微镜下除去期间或当选择控制的步骤暗示 选定对象的显微镜检查时是可见的。 0097 在其中信息标记被提供给装置盖的标记接收区的具体实施方案中， 标记在优选的 实施方案中可以是在装置盖中的开口， 其提供选定对象的物理标记或在其它条件下是妨碍 未选择的对象的除去的物理障碍。 0098 标记优选提供在信息标记接收区上， 或直接在所述区域上或在附着于所述区域的 标记上。如前所述， 可以是热敏或光敏的附着标记。