(一)技术领域
本发明涉及一种16α-羟基泼尼松龙的合成方法。
(二)背景技术
16α-羟基泼尼松龙，化学式：C21H28O6，分子量：376.44。是一种治疗哮喘病的药物-环索奈德的重要中间体。关于16α-羟基泼尼松龙的合成，目前报道的方法都是以泼尼松龙为原料，与原乙酸三乙酯在对甲苯磺酸吡啶盐催化作用下成环，弱酸性条件下选择性开环得乙酰化物，再在碱性条件下与乙酐反应生成二乙酰化物后，醋酸钾存在下加热脱去一分子的醋酸得(11β)-羟基-21-乙酰氧基-1，4，16-孕甾三烯-3，20-二酮化合物。将此化合物在高锰酸钾作用下选择性双羟基化，氢氧化钠的存在下脱乙酰化得产物16α-羟基泼尼松龙。在已有的合成路线中，合成步骤长，产品后处理复杂。
近年来，我们正致力于各类离子液体在激素类药物及中间体合成中的应用研究。离子液体是由有机阳离子和无机或有机阴离子两部分组成、在室温及相邻温度下呈液态的离子体系。离子液体具有许多其它物质无法比拟的优点，如液态温度范围宽，没有显著的蒸汽压，热稳定性好，具有酸性或超强酸性，并且酸性可以根据需要进行调变，对许多无机化合物和有机化合物等具有良好的溶解性，电化学窗口宽、可以克服均相催化剂的分离、回收困难和对环境造成污染，同时兼有均相催化剂高反应活性和多相催化剂易与产物分离的优点。基于这些特点，离子液体在萃取分离、催化反应、电化学等方面有着广泛的应用。酸性离子液体的酸性是由阴离子的本质决定的。酸性离子液体分为“Lewis酸性离子液体”和“Brōnsted酸性离子液体”。酸性离子液体的优点是离子液体作为一种新型环境友好型酸催化剂，具有腐蚀性小；反应条件缓和；酸性可以调节；可以循环使用。克服了传统Lewis酸催化剂带来的环境污染问题，并且在酸催化反应中表现出良好的活性和选择性。有望成为21世纪最有前景的绿色溶剂和催化剂之一。
(三)发明内容
本发明要解决的技术问题在于提供一种利用酸性离子液体同时作为反应介质和催化剂合成16α-羟基泼尼松龙的方法，该技术易操作，产能高，效率好，三废少，后处理方便，离子液体可重复使用，具有经济实用的特点。
为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
一种结构如式(III)所示的16α-羟基泼尼松龙的合成方法，包括如下步骤：以结构如式(I)所示的泼尼松龙为原料，在如式(II)所示的酸性离子液体中，先进行脱水反应生成双键，然后加入过氧化氢水溶液进行反应，充分反应后再加入水进一步水解，最后得到所述的16α-羟基泼尼松龙；
式(II)中，R为C1～C10的取代烷基，所述的取代烷基的取代基为磺酸基或羧基，L为HSO4、COO、CH3COO、BF4、PF6或CF3SO3；或者R为C1～C10的烷基，L为HSO4、COO或CF3SO3。
本发明的技术方案中，原料泼尼松龙先脱水生成双键，然后以过氧化氢为氧化剂进行氧化反应，氧化后进行水解反应，最后得到目标产物。
进一步，所述的式(II)所示的酸性离子液体，优选：R为C1～C10的取代烷基，所述的取代烷基的取代基为磺酸基；更进一步，优选L为HSO4、CH3COO或BF4。
进一步，所述的脱水反应优选在100～150℃的温度条件下进行，更优选110～130℃。通过TLC跟踪监测反应过程，直至原料点消失，推荐以环己烷∶丙酮(体积比)＝5∶5的混合溶剂作为展开剂。
进一步，所述的氧化反应和水解反应优选在10～60℃的温度条件下进行，更优选氧化反应和水解反应在40～60℃的温度条件下进行。优选加入过氧化氢水溶液后，反应5～50小时，然后加入水进一步水解；更优选加入过氧化氢水溶液后，反应10～40小时，然后加入水进一步水解。本发明通过TLC跟踪监测上述反应过程，推荐以环己烷∶丙酮(体积比)＝5∶5的混合溶剂作为展开剂。
进一步，本发明所述的泼尼松龙和酸性离子液体的投料质量比为1∶1～20，优选为1∶8～15，更优选1∶10。
进一步，本发明所述的泼尼松龙与过氧化氢的摩尔比为1∶1～10，优选1∶3～5。本发明对于使用的过氧化氢水溶液的浓度没有特别要求，比如质量浓度30～70％的过氧化氢水溶液都适用于本发明。
本发明对于反应过程中加入的用以进一步水解的水的用量也没有特别要求，本领域技术人员可以根据实际情况进行调整。本发明中一般加入泼尼松龙质量40～60倍的水进一步水解。
本发明具体推荐所述的合成方法按照如下步骤进行：将泼尼松龙加到酸性离子液体中，在100～150℃下进行反应，TLC跟踪至原料点消失，冷却至室温，加入过氧化氢水溶液，在10～60℃下反应5～50h，再加入水进一步水解，TLC跟踪反应进程，反应结束后所得反应液经后处理得到所述的16α-羟基泼尼松龙产品；所述的泼尼松龙和酸性离子液体的投料质量比为1∶1～20；所述的泼尼松龙与过氧化氢的投料摩尔比为1∶1～10。
所述的后处理采用如下步骤：反应液用甲苯萃取，取甲苯层，用蒸馏水洗涤，以无水硫酸镁干燥甲苯层，减压蒸除甲苯，得到16α-羟基泼尼松龙产品。甲苯萃取后所得萃余液可直接加入反应体系用于反应，重复使用3～5次后，用水洗涤，二氯甲烷萃取，干燥浓缩后又可重复使用。
与现有技术相比，本发明所述的合成方法利用酸性离子液体既作为反应介质又作为催化剂的性质，通过改变反应时间和反应温度等工艺条件，实现了降低成本、节能减排的目的，适于工业化生产。具体而言，本发明技术易操作，产能高，效率好，三废少，后处理方便，离子液体可重复使用，是经济实用的绿色环保技术。
(四)具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此。
本发明实施例中所述的过氧化氢以质量浓度30％的过氧化氢水溶液的形式加入，实施例中的质量和物质的量均以过氧化氢本身计。
实施例1
将泼尼松龙(I)0.1g(2.77×10-4mol)和甲基丁基磺酸基咪唑硫酸氢盐酸性离子液体1g加入反应瓶中，保持温度在120℃，反应过程用TLC跟踪监测，以环己烷∶丙酮(体积比)＝5∶5的混合溶剂作为展开剂，直至原料点消失。然后，冷却至室温，加入过氧化氢0.028g(8.31×10-4mol)，在50℃下反应20小时，再加入5毫升水，薄层板(以环己烷∶丙酮(体积比)＝5∶5的混合溶剂作为展开剂)跟踪反应结束后，加入用3×5mL甲苯萃取，合并萃取液，用3×5mL蒸馏水洗涤后，分出有机层，无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏至恒重，得到如式(III)所示的16α-羟基泼尼松龙产品0.09g，收率为90％。Mp：238～241℃。H1NMRδ：0.98(s，3H)，1.49(s，3H)，4.24-4.68(dd，2H，J＝20.1，Hz).4.50(d，1H，J＝2.5Hz)，5.08(d，1H，J＝8.2Hz)，6.03(s，3H)，6.28(d，1H，9.3Hz)，7.25(d，1H，J＝10.1Hz)。
实施例2
将泼尼松龙(I)0.1g(2.77×10-4mol)和甲基丁基磺酸基咪唑醋酸盐酸性离子液体1g加入反应瓶中，保持温度在150℃，反应过程用TLC跟踪监测，以环己烷∶丙酮(体积比)＝5∶5的混合溶剂作为展开剂，直至原料点消失。然后，冷却至室温，加入过氧化氢0.009g(2.77×10-4mol)，在50℃下反应10小时，再加入5毫升水，薄层板(以环己烷∶丙酮(体积比)＝5∶5的混合溶剂作为展开剂)跟踪反应结束后，加入用3×5mL甲苯萃取，合并萃取液，用3×5mL蒸馏水洗涤后，分出有机层，无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏至恒重，得到如式(III)所示的16α-羟基泼尼松龙产品0.08g，收率为80％。
实施例3
将泼尼松龙(I)0.1g(2.77×10-4mol)和甲基丁基磺酸基咪唑四氟硼酸盐酸性离子液体1g加入反应瓶中，保持温度在100℃，反应过程用TLC跟踪监测，以环己烷∶丙酮(体积比)＝5∶5的混合溶剂作为展开剂，直至原料点消失。然后，冷却至室温，加入过氧化氢0.094g(2.77×10-3mol)，在50℃下反应20小时，再加入5毫升水，薄层板(以环己烷∶丙酮(体积比)＝5∶5的混合溶剂作为展开剂)跟踪反应结束后，加入用3×5mL甲苯萃取，合并萃取液，用3×5mL蒸馏水洗涤后，分出有机层，无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏至恒重，得到如式(III)所示的16α-羟基泼尼松龙产品0.092g，收率为92％。
实施例4
将泼尼松龙(I)0.1g(2.77×10-4mol)和甲基丁基磺酸基咪唑硫酸氢盐酸性离子液体0.8g加入反应瓶中，保持温度在120℃，反应过程用TLC跟踪监测，以环己烷∶丙酮(体积比)＝5∶5的混合溶剂作为展开剂，直至原料点消失。然后，冷却至室温，加入过氧化氢0.047g(13.85×10-4mol)，在10℃下反应30小时，再加入5毫升水，薄层板(以环己烷∶丙酮(体积比)＝5∶5的混合溶剂作为展开剂)跟踪反应结束后，加入用3×5mL甲苯萃取，合并萃取液，用3×5mL蒸馏水洗涤后，分出有机层，无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏至恒重，得到如式(III)所示的16α-羟基泼尼松龙产品0.089g，收率为89％。
实施例5
将泼尼松龙(I)0.1g(2.77×10-4mol)和甲基丁基磺酸基咪唑硫酸氢盐酸性离子液体1.5g加入反应瓶中，保持温度在120℃，反应过程用TLC跟踪监测，以环己烷∶丙酮(体积比)＝5∶5的混合溶剂作为展开剂，直至原料点消失。然后，冷却至室温，加入过氧化氢0.038g(11.08×10-4mol)，在40℃下反应25小时，再加入5毫升水，薄层板(以环己烷∶丙酮(体积比)＝5∶5的混合溶剂作为展开剂)跟踪反应结束后，加入用3×5mL甲苯萃取，合并萃取液，用3×5mL蒸馏水洗涤后，分出有机层，无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏至恒重，得到如式(III)所示的16α-羟基泼尼松龙产品0.09g，收率为90％。