地尔硫合成的废产物的再利用方法 本发明涉及地尔硫合成中的一种废产物的再利用方法，更具体地说本发明涉及一种从(2R，3R)-2-羟基-3-(2-氨基苯硫基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸或其衍生物出发制备可用于合成地尔硫的中间体：苏式-2-羟基-3-(2-氨基苯硫基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯的方法。
地尔硫[(+)-(2S，3S)-3-乙酰氧基-5-[2-(二甲氨基)乙基]-2，3-二氢-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫氮杂-4-(5H)-酮(默克索引(The Merck Index)第七版，NO.3247，第541页)]是英国专利UKP1236467(Tanabe Seiyaku有限公司)中描述的一种已知的具有钙拮抗剂活性的药物。
文献中描述了很多制备地尔硫的方法，例如在上面提到的英国专利UKP1236467、欧洲专利申请0059335和日本专利no.71/8982以及Tanabe Seiyakal有限公司申请的有关文献中描述的那些方法。
这些方法当中的大部分基本上提供了以下合成方案：
合成方案1：其中R是氢原子或者低级烷基，并且星号表示手性碳原子。
这些方法使用外消旋的式III-苏式所示的化合物作为中间体。然而地尔硫是具有S构型的手性中心，因此有必要在上面报道的方案之后，继续操作以将(2S，3S)对映体同(2R，3R)对映体分开。
可以在酯形式(R为烷基)以及酸形式(R为H)的中间体III阶段进行所述两种对映体的分离。
例如，可以通过使用具有光学活性的酸作为溶解剂(美国专利USP.5,144,025-Zambon集团，S.P.A)或通过自发拆分(美国专利USP.5,097,059-Zambon集团，S.P.A)来实现在酯III阶段的(2S，3S)和(2R，3R)对映体的分离。
对于在酸III阶段的分离，文献中描述的方法是用具有光学活性的碱与例如α-苯基乙胺(欧洲专利申请0098 892-Tanabe Seiyaku有限公司)或者L-赖氨酸(英国专利申请2130578-Istituto Luso Farmacod′Italia S.P.A)进行拆分，或者在脂(肪)酶存在下酰化来拆分(欧洲专利申请0617130-Orion-Yhtyma Oy Fermion)。
很明显拆分方法有缺点，即仅能得到最高理论产率为外消旋体的50％的所需(2S，3S)异构体，并且同时还得到相应的(2R，3R)异构体。
因此不适合于地尔硫合成的(2R，3R)构异构体是工业合成中的废产品。
所以，开发出一种回收该化合物以用于地尔硫合成的该化合物的回收方法将是实用的。
据我们所知，文献中已经描述的再利用(2R，3R)构型的中间体的唯一方法是美国专利5,102,999(Zambon集团S.P.A)中所要求保护的方法，该方法能够提供中间体IV-顺式(2R，3R)的外消旋化。
现在我们已经找到了一种将中间体III-(2R，3R)转化成为对映体III-(2R，3R)和III-(2S，3S)的混合物的方法，该方法使得可以再利用具有式III所示的中间体的(2R，3R)构型对映体以用于地尔硫合成。
因此，本发明的目标是将式III-(2R，3R)所示的苏式-(2R，3R)-2-羟基-3-(2-氨基苯硫基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸衍生物转化成为对映体III-(2R，3R)和III-(2S，3S)的混合物的方法，其中R′是直链的或支链的C1～C3烷基或者氢原子。其特征在于以下步骤：(a)使化合物III-(2R，3R)环化，从而得到式IV-(2R，3R)所示的相应的化合物。(b)使式IV-(2R，3R)所示的化合物转化为式V所示的化合物，其中R2是氢原子或C2～C4酰基(c)式V所示的化合物得到式IV-顺式所示的化合物。(d)通过在醇溶剂或含水溶剂中用强酸或强碱处理以进行开环反应。
为了分离出可用于合成地尔硫的(2S，3S)对映体，可以根据已经的方法分离依据本发明方法所获得的两种对映体III-(2R，3R)和III-(2S，3S)的混合物。
在本文上下文中，如果没有另外的详细说明，术语对映体混合物基本上是指外消旋混合物(2R，3R∶2S，3S比率约为1∶1)或者其中对映体(2S，3S)占优势的混合物。
类似地，如果没有指明式III或式IV所示的化合物的绝对构型，它是指所述化合物基本上是外消旋混合物(2R，3R∶2S，3S比率约为1∶1)或者进其中对映体(2S，3S)占优势的混合物。
术语直链的或者支链的C1～C3烷基是指甲基，乙基，丙基，异丙基，并且术语C2～C4酰基是指乙酰基，丙酰基，丁酰基，乙丁酰基。
在本发明目标方法中用作起始产品的式III-(2R，3R)的中间体是已知化合物，并且作为废产物它们可以地尔硫合成中的光学分离过程中得到。
通常，式III所示的化合物以酸的形式(R1为H)或者以甲基酯(R1为CH3)或乙酯(R1为CH2-CH3)的形式存在。
本发明目标方法中的式III所示的化合物优选是甲基酯。
可以依照环化相应的(2S，3S)对映体的已知方法来实现化合物III-(2R，3R)的环化，从而得到式IV-(2R，3R)所示的化合物。例如，可通过用膦酸(美国专利5,223,612-Zambon集团S.P.A)或者磺酸处理(欧洲专利申请0447135-Tanabe Seiyaku有限公司)来实现式III-(2R，3R)的酯的环化。同样地，可以通过用磺酸(欧洲专利申请0395323-Tanabe Seiyaku有限公司)或者碱处理(欧洲专利申请0450705-Stamicarbon B.V)来实现式III-(2R，3R)的酸的环化。
在本发明目标方法中，优选从式III-(2R，3R)所示的甲基酯开始，通过与顺式-丙烯基膦酸作用来进行所述环化反应。
也可以依照已知的方法来完成向衍生物V的后续转化反应。例如可以采用《有机化学杂志》(J.Org.Chem.1996，8586-8590)中描述的方法或者已经提到的美国专利5,102,999中描述的方法来进行。
在本发明目标方法中，优选先制得式V所示的乙酰基衍生物(R2为COCH3)，然后将其水解从而得到如下文所述的与其互变异构体(Vb)处于平衡的化合物Va。
随后，进行所述还原反应使得可以得到化合物IV-顺式。
可以任选地以一锅法，即不分离出化合物Va(或Vb)，在同一反应环境中进行所述水解和还原反应。
优选在催化剂量的吡啶的存在下，通过用乙酸酐在二甲亚砜中处理来制备酰基衍生物V，然后可以通过用氢氧化钠或者甲醇钠等碱处理实现所述可任选的水解。
可以按照已方法，例如依照已经提到的美国专利5,102,999中报道的方法，通过与氢化物作用实现式V所示的化合物的还原。
然后可以通过在醇溶剂或含水溶剂中与强酸或强碱作用将所得化合物IV-顺式转化成为式III-苏式所示的相应的化合物。
相对于化合物IV-顺式而言，所述酸或碱的量至少是等摩尔的，优选是过量的。
相对于化合物IV而言，通常使用等摩尔量至过量10％～30％摩尔的酸或碱来进行该反应。
本发明方法中使用的强酸是无机酸，如氢氯酸，氢溴酸，硫酸和磷酸，或者是有机酸，如磺酸，优选甲磺酸，对-甲苯磺酸和樟脑磺酸。
优选使用氢氧化钠作为强碱。
本发明目标方法中优选使用甲磺酸。
所述反应在醇溶剂，如甲醇，乙醇中进行、优选在甲醇中进行；或者是在可任选与适当共溶剂，如二甲亚砜等混合的水中进行。
取决于用作溶剂的醇，得到式III-苏式所示的相应的酯，然后可以依照上方案1中所示的合成路线重新将它们用于地尔硫的制备。
当使用的是水溶剂时，得到式III-苏式所示的酸(R1为H)，并且也可以依照方案1所示的合成路线对它进行应用。
式IV-顺式所示的化合物的开环反应最能描述本发明目标方法的特点。
事实上，据我们所知，文献中从未描述过这种反应。
相反地，文献中对通过使用酸或碱来环化III-苏式化合物从而得到IV-顺式化合物进行了广泛的描述。
再者，在最初的合成中间体的某一阶段对地尔硫合成过程中的(2R，3R)构型的废产物进行外消旋化，很明显从实践的和经济的观点出发，这种可能性代表了相关的好处。
本发明目标方法的一种特别优选的实施方案如下：
用顺式-丙烯基膦酸将通过相应的外消旋混合物分离而得到的式III-(2R，3R)所示的甲基酯环化，然后通过用乙酸酐/二甲亚砜/吡啶处理将其氧化，从而得到式V所示的乙酰基衍生物。在经过碱性水解和硼氢化钠还原以后得到外消旋化合物IV-顺式，并且在甲醇中用过量的甲磺酸对其进行处理直至得到外消旋的甲基酯III-苏式。
分离外消旋的甲基酯III-苏式可以得到用于地尔硫合成的化合物III-(2S，3S)和依据本发明目标方法可对其进行进一步的再利用操作的对映体III-(2R，3R)。
为了更好的解释本发明，现给出以下实施例：
实施例1
将(2R，3R)-2-羟基-3-(2-氨基苯硫基)-3-(4-甲氧基苯基)-丙酸甲酯(5克，15毫摩尔)和顺式-丙烯基膦酸(0.183克，1.5毫摩尔)于二甲苯(35毫升)中的混合物加热回流并搅拌5.5小时。
蒸出二甲苯/甲醇混合物(约3％)后，将反应混合物冷却到15℃。
在真空条件下将所得沉淀过滤，并用二甲苯洗涤(2×5毫升)，然后在烘箱中于65℃下干燥，得到(2R，3R)-2，3-二氢-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫氮杂-4(5H)酮(42克；产率为89.6)。
实施例2
向(2R，3R)-2，3-二氢-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫氮杂-4(5H)-酮(500克，1.66摩尔)于二甲亚砜(1100克，14.1摩尔)和乙酸酐(425克，4.17摩尔)的溶液中加入催化量的吡啶(19.7克，0.25摩尔)。在室温下将溶液搅拌24小时，然后慢慢向其中加入水(1000毫升)，并将所得混合物搅拌30分钟。
过滤出晶体状的沉淀，将其用甲醇洗涤后，干燥，得到3-乙酰氧基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫氮杂-4(5H)-酮-(481.6克，产率为84.7％)
实施例3
将3-乙酰氧基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫氮杂-4(5H)-酮(17.1克，0.05摩尔)于甲醇(51毫升)中的悬浮液用冰冷却，然后加入氢氧化钠(5克，0.125摩尔)于水(63毫升)中的溶液。
在室温下将所述溶液搅拌2小时。
用HCl 2N(50毫升)中和并用乙酸乙酯对其进行萃取，然后将有机相用水洗涤两次，再将其干燥并浓缩得到粘稠的油状物。
用乙醚处理所述的油状物，得到2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫氮杂-3，4(2H，5H)-二酮的晶状固体(12.98克，产率为86.7％)。
实施例4
向2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫氮杂-3，4(2H，5H)-二酮(4.25克，14.2毫摩尔)于甲醇(65毫升)的溶液中加入硼氢化钠(0.567克，15毫摩尔)，并在15℃下搅拌所得溶液。
1小时后，将该反应混合物倾入到pH值为7的缓冲溶液(100毫升)中，并且通过真空蒸馏除去甲醇。
用二氯甲烷(2×30毫升)萃取所得混合物。
在减压条件下蒸发掉溶剂之后，得到顺式-2，3-二氢-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫氮杂-4(5H)-酮(4.15克，产率为97％)的外消旋混合物。
实施例5
在装有温度计和冷凝器的500毫升烧瓶中，将顺式-2，3-二氢-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫氮杂-4(5H)-酮(50克，165.9毫摩尔)悬浮于甲醇(200毫升)中，并向所得混合物中加入甲磺酸(19.2克，200毫摩尔)。将反应混合物回流并用TLC(展开剂∶乙酸乙酯∶己烷＝6∶4)跟踪反应进程。加热7小时后，起始产品的含量约为1％。
将反应混合物冷却到室温后，用滴液漏斗向其中加入8％的碳酸氢钠(208克，最终pH值7.0)溶液。
将所得的沉淀过滤并用水洗涤三次(3×50毫升)。然后将所得固体在50℃下真空干燥直至恒重，得到苏式-2-羟基-3-(2-氨基苯硫基)-3-(4-甲氧基苯基)-丙酸甲酯(54克，摩尔产率为94.2％HPLC纯度为96.5％)。
实施例6
向3-乙酰氧基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫氮杂-4(5H)-酮(1克，2.9毫摩尔)于甲醇(5毫升)的悬浮液中加入30％的甲醇钠于甲醇中的溶液(0.1毫升，0.5毫摩尔)，15分钟后加入硼氢化钠(54毫克，1.42毫摩尔)。将所得混合物在室温下搅拌5小时，然后向其中加入甲磺酸(0.6毫升，9.3毫摩尔)，并且将所得混合物加热回流5小时。
经过在室温下冷却后，向其中加入8％的碳酸氢钠(9毫升)。
向混合物中加入甲苯之后，过滤出所得固体，再用水洗涤(3×1毫升)，并在50℃下真空干燥，得到苏式-2-羟基-3-(2-氨基苯硫基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸甲酯(0.92克，产率为90％，HPLC纯度为95％)。
实施例7
向3-乙酰氧基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫氮杂-4(5H)-酮(5克，14.7毫摩尔)于甲醇(25毫升)的悬浮液中加入30％的甲醇钠于甲醇中的溶液(0.5毫升，2.5毫摩尔)，15分钟后加入硼氢化钠(0.28克，7.35毫摩尔)。将所得混合物在室温下搅拌5小时，然后向其中加入6.5M的氢氯酸于甲醇中的溶液(2.7毫升，1.76毫摩尔)，再将所得混合物加热回流5小时。
经过在室温下冷却之后，向其中加入8％的碳酸氢钠116毫升)。
过滤出所得沉淀并用水洗涤(3×5毫升)，再在50℃下真空干燥得到苏式-2-羟基-3-(2-氨基苯硫基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸甲酯(5克，摩尔产率为85％，1H-NMR纯度为75％)。