双环血管加压素激动剂 【发明领域】
本发明涉及一类新的作为肽类激素血管加压素的激动剂的化学物质(entities)。它们能减少从肾脏排出的尿液量，因而可用于治疗人类的某些以尿多为特征的疾病，它们也可用于控制尿失禁和出血病。发明背景
血管加压素是一种由垂体后叶腺分泌的肽类激素，它作用于肾脏，增加保水量，减少排尿量。由于这个原因，血管加压素也被称为“制尿激素”。血管加压素还作用于脉管系统，产生升压的效果。已经对介导这两种作用的细胞受体进行了表征，表明它们是不同的。制尿作用受2-型血管加压素受体介导，这种受体通常被称为V2受体。能够与V2受体相互作用并且以与血管加压素同样的方式活化V2受体的试剂被称为V2受体激动剂(或简单地称为V2激动剂)。这种试剂将具有制尿作用。如果这种试剂选择性地与V2受体作用而不与其它亚型的血管加压素受体作用，则它们将不会有血管加压素的升压效果。这将是一个重要的安全考虑，而且使得这种试剂在用于治疗以多尿(这里是指过量地产尿)为特征的人类疾病时具有吸引力。血管加压素
事实上，这种试剂已经用于人类的治疗中。去氨加压素(或其它[1-去氨基，D-Arg8]血管加压素、MinirinTM、DDAVPTM)是作为V2受体的选择性激动剂的血管加压素的一种肽类似物，它用于治疗由血管加压素缺陷性分泌所引起的中枢性尿崩症。它也可用于控制夜间遗尿和夜尿症。然而，从总体上来说，去氨加压素不是一种理想地试剂。虽然这样，目前合成该试剂的最佳方法冗长，并且去氨加压素不能用最方便的纯化技术例如结晶进行处理。结果是，去氨加压素比较昂贵。口服时生物利用率很低，而且在这方面也有一些变数。去氨加压素
总之，需要有一种易于制备和纯化并且具有高而可预测的口服生物利用率的选择性血管加压素V2受体的激动剂。最有可能从非肽类化合物获得这些性能。这些考虑已经引导其它研究小组去研究非肽类血管加压素V2激动剂，它们的研究结果公开在例如国际专利申请WO97/22591、WO99/06403、WO99/06409、WO00/46224、WO00/46225、WO00/46227和WO00/46228中。然而，这些文献中公开的化合物并不理想，具体地，它们具有较低的口服生物利用率，可能部分源于它们较差的水溶性。本发明提供具有改善的溶解性和生物利用率的化合物。
除了制尿作用外，去氨加压素还用于增加被称为因子VIII和冯威勒布兰特(Von Willebrand)因子的凝固蛋白质在血液中的浓度。在临床中，其使得去氨加压素可用于治疗血友病A(haemophilia A)和冯威勒布兰特疾病。相似的用途也向本发明的非肽类激动剂打开了大门。发明概述
正如这里所公开的，本发明涉及一系列作为血管加压素的非肽类激动剂并且对V2受体亚型具有选择性的化合物。这些化合物用通式1表示：其中：
V是共价键或NH；
X选自CH2、O和N-烷基；
Z是S或-CH＝CH-；
R1和R2独立地选自H、F、Cl、Br和烷基；
R3选自OH、O-烷基和NR4R5；
R4和R5各自独立地为H或烷基，或者一起为-(CH2)q-；
p是0、1、2、3或4，并且
q是4或5。
本发明还包括包含这些血管加压素激动剂的药物组合物，该组合物用于治疗中枢性尿崩症、夜间遗尿和夜尿症特别有用。本发明的描述
本发明包括通式1所定义的N-酰基四氢氮杂衍生物：
在该式中，V代表NH基团或共价键，X代表亚甲基(-CH2-)、氧原子或N-烷基，Z代表硫原子或基团-CH＝CH-，
R1和R2各自独立地选自H、F、Cl、Br和烷基，
R3选自OH、O-烷基和NR4R5
R4和R5各自独立地为H或烷基，或者一起为-(CH2)q-，其中q是4或5，使得它们与和它们相连的氮原子一起形成一个吡咯烷环或哌啶环。
整数p可以是0、1、2、3或4。当p是0时，V和COR3基团之间存在共价键。当p是0而且V是共价键时，则在两个羰基之间只存在单一的共价键。
这里所用的“烷基”包括线性的或带支链的最多含有6个碳原子的饱和烃基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、新戊基和正己基。
某些通式1的化合物能与酸或碱形成盐。例如，含有碱性氮原子的化合物可以与无机酸和有机酸例如盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、柠檬酸和苯甲酸形成加成盐。含有酸性基团的化合物可以与碱形成盐，这种盐的例子包括钠盐、钾盐、钙盐、三乙基铵盐和四乙基铵盐。另外，既含有酸性基团又含有碱性基团的化合物可以形成内盐(两性离子)。上述这些盐是药学上可接受的，它们被包括在本发明的保护范围内。
在本发明的一种优选实施方案中，基团Z是-CH＝CH-。
在本发明的另一种优选的实施方案中，Z是S。
在本发明的另一种优选的实施方案中，X是一个亚甲基CH2。
在本发明的另一种优选的实施方案中，R1是氢原子，R2是甲基或氯原子。
在本发明的另一种优选的实施方案中，R1是甲基或氯原子，R2是氢原子。
在本发明的另一种优选的实施方案中，R3是O-烷基。
本发明的特别优选的化合物综合了这些优选的实施方案的特征。
优选的本发明的单个化合物包括(但是不限于)下列：1-(4-[N-(4-甲氧基-4-氧代丁酰基)氨基甲基]-3-甲基苯甲酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂、1-(4-[N-(2-甲氧基-2-氧代乙酰基)氨基甲基]-3-甲基苯甲酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂、1-(4-[N-(2-羟基-2-氧代乙酰基)氨基甲基]-3-甲基苯甲酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂、1-(4-[N-(5-甲氧基-5-氧代戊酰基)氨基甲基]-3-甲基苯甲酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂、1-(4-[N-(2-乙氧基-2-氧代乙基氨基甲酰基)氨基甲基]-3-甲基苯甲酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂、1-(4-[N-(2-羟基-2-氧代乙基氨基甲酰基)氨基甲基]-3-甲基苯甲酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂、1-(3-甲基-4-[N-(2-甲基氨基-2-氧代乙基氨基甲酰基)氨基甲基]苯甲酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂、1-(4-[N-(2-二甲基氨基-2-氧代乙基氨基甲酰基)氨基甲基]-3-甲基苯甲酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂、1-(4-[N-(2-甲氧基-2-氧代乙基氨基甲酰基)氨基甲基]-3-甲基苯甲酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂、1-(4-[N-(2-氨基-2-氧代乙基氨基甲酰基)氨基甲基]-3-甲基苯甲酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂、4-(3-氯-4-[N-(4-甲氧基-4-氧代丁酰基)氨基甲基]苯甲酰基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]氮杂、5-(4-[N-(4-甲氧基-4-氧代丁酰基)氨基甲基]苯甲酰基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并氧氮杂(benzoxazepine)、1-(4-[N-(2-乙氧基-2-氧代乙基氨基甲酰基)氨基甲基]-3-甲基苯甲酰基)-5-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二氮杂、1-(4-[N-(3-甲氧基-3-氧代丙酰基)氨基甲基]-3-甲基苯甲酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂、1-(4-[N-(3-乙氧基-3-氧代丙酰基)氨基甲基]-3-甲基苯甲酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂、1-(4-[N-(3-羟基-3-氧代丙酰基)氨基甲基]-3-甲基苯甲酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂、1-(4-[N-(4-羟基-4-氧代丁酰基)氨基甲基]-3-甲基苯甲酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂、1-(4-[N-(5-羟基-5-氧代戊酰基)氨基甲基]-3-甲基苯甲酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂、1-(4-[N-(3-甲氧基-3-氧代丙酰基)氨基甲基]-2-甲基苯甲酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂、1-(4-[N-(N’-乙氧基羰基氨基甲酰基)氨基甲基]-3-甲基苯甲酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂、1-(4-[N-(2-乙氧基-2-氧代乙基氨基甲酰基)氨基甲基]-2-甲基苯甲酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂、1-(4-[N-(2-异丙氧基-2-氧代乙基氨基甲酰基)氨基甲基]-3-甲基苯甲酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂、1-(4-[N-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基氨基甲酰基)氨基甲基]-3-甲基苯甲酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂、1-(3-氯-4-[N-(2-二甲基氨基-2-氧代乙基氨基甲酰基)氨基甲基]苯甲酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂、1-(3-甲基-4-[N-(2-(1-哌啶基)-2-氧代乙基氨基甲酰基)氨基甲基]苯甲酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂、1-(3-甲基-4-[N-(2-(1-吡咯烷基)-2-氧代乙基氨基甲酰基)氨基甲基]苯甲酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂、1-(4-[N-(3-乙氧基-3-氧代丙基氨基甲酰基)氨基甲基]-3-甲基苯甲酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂和1-(4-[N-(3-羟基-3-氧代丙基氨基甲酰基)氨基甲基]-3-甲基苯甲酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂。
本发明的化合物可以使用本领域公知的的方法制备。可以把通式1的化合物考虑成由三个相连的片断(A-C)组成：
片断A 片断B 片断C
一般单独制备这三个片断，然后在合成的后期把它们合并起来。各种基团中的某些情况(特别是R3和X)或许与该集合体不相容，因而将需要使用保护基。保护基的使用是本领域所熟知的(例如参见“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”，T.W.Greene，Wiley-Interscience，1981)。需要保护的特定基团是胺(保护成酰胺或氨基甲酸酯)和羧酸(保护成酯)。为了讨论的目的，假定这样的必要保护基根据需要已经就位。
可以按照两种方案把片断A、B和C连接起来，得到式1化合物。在第一种方案中，把片断A和B连接起来，得到相应于AB的片断，然后把该片断与片断C连接。在第二种方案中，把片断B和C连接起来，得到相应于BC的片断，然后把该片断与片断A连接。无论采用哪种方案，片断A和B的缩合以及片断B和C的缩合中所涉及的化学是一样的。片断AB的形成
A-B键形成反应的性质取决于V本身。V＝共价键
这里，{A}和{B}分别代表片断A和B的部分结构。通过使酰氯与伯胺反应来生成酰胺是熟知的。一般地，在一种非质子性溶剂例如二氯甲烷或二甲基甲酰胺中、在一种叔胺例如三乙胺存在下将胺和酰氯混合。
V＝NH
通过使异氰酸酯和伯胺反应生成脲也是众所周知的。一般地，在非质子性溶剂例如二氯甲烷或二甲基甲酰胺中，将胺和异氰酸酯混合。叔胺例如三乙胺的存在对反应有利，但是一般没有必要。片断BC的形成
通过使相应于片断B的酰氯与作为片断C的氮杂环的一部分的仲胺反应，可以最容易地在片断B和C之间形成酰胺键。反应在非质子性溶剂中、在一种叔胺碱存在下进行。根据两个片断本身的性质，反应会需要或长或短的时间以达到满意的产品收率。另外，通过使用本领域中已知的用于进行这种酰胺键形成反应的许多试剂中的一种，可以使相应于片断B的羧酸与氮杂缩合。
总之，下列中间体是合成本发明化合物所需要的：i)对于片断A
酰氯：R3CO-(CH2)pCOCl
或异氰酸酯：R3CO-(CH2)pNCO酰氯是熟知的，许多是商品或文献中描述的产品。当所需的酰氯不是已知化合物时，一般可以从相应的羧酸一步制得。异氰酸酯也是熟知的，一般来说，可以通过使相应的伯胺与光气或等价试剂反应而制得。ii)对于片断B因为伯胺与酰氯基团不相容，必须把它们分别展开并保护起来。可以从相应的羧酸精制酰氯，其又能方便地被保护成甲基酯。可以从相应的腈制备伯胺(通过还原)或者从相应的醇制备伯胺(通过用亲和性的氮取代)。最佳方法取决于取代基R1和R2的性质。iii)对于片断C这种稠合的氮杂可以按照文献中描述的方法制备。
本发明还包括包含至少一种前面所述的化合物作为活性组份的药物组合物。组合物还可以包含第二种药剂例如镇痉剂或钾通道阻断剂，本领域已知这些试剂可以用于改善膀胱功能障碍。优选地，组合物只包含一种活性组份。组合物将包含选自粘合剂、填充剂、分散剂、溶剂、稳定剂等的赋形剂，这些赋形剂一般是本领域熟知的。
所用的赋形剂将由制剂期望的本性而定，而制剂期望的本性又取决于采用的给药方式。
给药方式可以是口服、透粘膜给药(例如舌下给药、面颊给药、鼻腔内给药、阴道给药和直肠给药)、透皮给药或注射给药(例如皮下给药、肌肉内给药和静脉内给药)，一般优选口服给药。用于口服时，制剂可以是片剂或胶囊。其它制剂包括干燥的粉剂、溶液、悬浮液、栓剂等。
本发明的另一方面涉及治疗或控制某些人类生理功能障碍的方法。该方法包括给需要这种治疗的人服用有效量的包含前面所述的化合物作为活性组份的药物组合物。这些化合物用于减少排尿量，因此本发明的方法可用于排尿量升高作为其致病因素之一的所有疾病。这些化合物还增大了被称为因子VIII和冯威勒布兰特因子的血液凝固蛋白质的产量，因此可用于治疗出血疾病。
在一种优选的实施方案中，被治疗的疾病是尿崩症，这是一种由身体不能生产和分泌生理活性的血管加压素而引起的疾病，其结果是水的再吸收极大地减少了而产生了大量的尿。
在另一种优选的实施方案中，被治疗的疾病是夜间遗尿，定义为个体在睡眠中发生膀胱排空，这是一种主要影响儿童的疾病，其病源涉及多种因素。
在另一种优选的实施方案中，被治疗的疾病是夜尿症，定义为在夜间生产足量的尿液需要个体苏醒并排空他(或她)的膀胱。这种疾病也由多种因素引起。
在另一个优选的实施方案中，被治疗的疾病是尿失禁。这种疾病的部分特征是膀胱的容量和控制力减小，不由自主地发生排尿，除非经常排空膀胱。已经把尿失禁分成两种疾病：压力型尿失禁和迫不及待型尿失禁。认为它们涉及多种病源因素。本发明的治疗方法对于延迟尿失禁主体膀胱排空的需要(“排泄推迟”)以使之有几个小时(例如最高达4小时)的干燥期特别有用。这种排尿推迟也可用于非尿失禁人群，例如用于被迫呆在会议中较长时间的人群。
在另一种优选的实施方案中，被治疗的疾病是血友病A或冯威勒布兰特疾病。在这些疾病中，因子VIII或冯威勒布兰特因子的产生减少了，个体的出血时间延长了。
在另一种实施方案中，在进行外科手术(包括牙外科)之前，服用本发明组合物以增加血液凝固，从而减少手术期间的失血。
服用本发明的组合物一般在医师的控制下进行。医师将从病人的生理条件和治疗目标考虑决定要服用的组合物的剂量和服药时间表，。对于成年的尿崩症病人，典型的剂量可以是50mg-1g活性化合物/天，一天服一片或最多服4片。对于除口服之外的其它给药方式，化合物的剂量将减少，因为非口服给药方式通常在将治疗药剂输送到系统性循环方面效率更高。治疗血友病A和冯威勒布兰特疾病所需要的化合物的量高于治疗尿崩症时的需要量。
现在通过多个非限定性的实施例对前面的一般性描述作进一步的详细描述。实施例缩写
使用了下列缩写：AIBN 偶氮双(异丁腈)BOC 叔丁氧基羰基(BOC)2O 二碳酸二叔丁基酯DIEA 二异丙基乙胺DMF 二甲基甲酰胺EtOAc 乙酸乙酯IPA 异丙醇M.S. 质谱NBS N-溴代丁二酰亚胺NMR 核磁共振光谱pet.ether 沸点为60-80℃的石油醚组份PyBroP 溴化三(吡咯烷基)磷鎓六氟磷酸盐THF 四氢呋喃WSCDI 水溶性碳二亚胺中间体的制备
相应于片断A和C的试剂可以从商业上得到，或者除了具体实施例中详细描述的外，按照公开的方法制备。
下面详细描述制备相应于片断B的试剂的方法。实施例A4-(叔丁氧基羰基氨基甲基)-3-氯代苯甲酸A1. 4-溴代甲基-3-氯苯甲酸甲酯
向3-氯-4-甲基苯甲酸甲酯(5.0g，27.1mmol)的四氯化碳(50ml)溶液中加入NBS(5.8g，32.0mmol)和AIBN(0.442g，2.70mmol)，搅拌回流混合物18小时。让混合物冷却到室温，然后在真空下浓缩。通过闪式硅胶色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯∶石油醚＝0∶100-5∶95)残留物，产量＝5.96g(84％)。A2. 4-(叔丁氧基羰基氨基甲基)-3-氯苯甲酸
向饱和的氨的乙醇溶液(170ml)中加入实施例A1中得到的4-溴代甲基-3-氯苯甲酸甲酯(5.5g，20.9mmol)，在室温下搅拌混合物1小时，然后在真空下浓缩。用乙醚研制残留物，把所得的白色结晶过滤出来，用较多的乙醚洗涤。向该固体的水(100ml)溶液中加入(BOC)2O(5.0g，23.0mmol)的二噁烷(100ml)溶液和氢氧化钠(1.86g，46.0mmol)的水(100ml)溶液。在室温下搅拌混合物18小时，然后在真空下浓缩。用柠檬酸酸化残留物的水溶液，用氯仿/IPA萃取。有机层用水洗涤，通过硫酸镁干燥，在真空下浓缩，得到一种白色固体，产量＝2.8g(67％)。实施例B4-氰基-3-甲基苯甲酸
在-78℃和氮气气氛下，向4-溴-2-甲基苯甲腈(2.0g，10.2mmol)的THF(100ml)溶液中滴加2.5M正丁基锂的溶液(4.48ml，11.2mmol)。在-78℃搅拌混合物1小时，然后倾倒在THF(50ml)中的固体二氧化碳(5g)上，把混合物温热到室温。加入水(200ml)，用乙醚萃取混合物三次。加入浓盐酸酸化水层，用氯仿萃取三次。用水洗涤合并后的氯仿萃取液，通过硫酸镁干燥，在真空下浓缩，得到一种白色固体，产量＝1.2g(73％)。实施例C4-氰基-2-甲基苯甲酸
使4-溴-3-甲基苯甲腈(2.0g，10.2mmol)按照实施例B的方法反应，得到一种黄色固体，用己烷研制该固体并且过滤，产量＝0.96g(59％)。实施例D4-(叔丁氧基羰基氨基甲基)-2-氟苯甲酸D1. 2-氟-4-甲基苯甲酸
使4-溴-3-氟甲苯(8.33g，44.07mmol)按照实施例B的方法反应，得到一种白色固体，产量＝4.89g(72％)。D2. 2-氟-4-甲基苯甲酸甲酯
向实施例D1中得到的2-氟-4-甲基苯甲酸(6.04g，39.18mmol)的甲苯(80ml)溶液中加入亚硫酰氯(6.5ml，89.11mmol)，加热回流混合物2.5小时，冷却，在真空下浓缩。把残留物溶于二氯甲烷(50ml)中，加入甲醇(50ml)，在室温下搅拌混合物2.5小时，然后在真空下浓缩。把残留物溶于二氯甲烷(100ml)，用饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，通过硫酸镁干燥，在真空下浓缩，得到一种褐色固体，产量＝5.07g(77％)。D2. 4-溴甲基-2-氟苯甲酸甲酯
使实施例D2中得到的2-氟-4-甲基苯甲酸甲酯(5.07g，30.16mmol)按照实施例A1的方法反应，通过闪式硅胶色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯∶石油醚＝20∶80)产物，产量＝5.9g(80％)。D4. 4-(叔丁氧基羰基氨基甲基)-2-氟苯甲酸
使实施例D3中得到的4-溴甲基-2-氟苯甲酸甲酯(5.9g，24.13mmol)按照实施例A2的方法反应，产物在二噁烷/石油醚中重结晶，得到白色结晶，产量＝2.46g(38％)。
把相应于片断A、B和C的试剂连接起来，给出下面详细描述的具体实施例。实施例1.1-(4-[N-(4-甲氧基-4-氧代丁酰基)氨基甲基]-3-甲基苯甲酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂1A. 1-(4-氰基-3-甲基苯甲酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
向2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂(0.80g，5.44mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液中加入实施例B中得到的4-氰基-3-甲基苯甲酸(0.96g，5.95mmol)、三乙胺(0.76g，5.44mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(0.66g，5.44mmol)和WSCDT(2.17g，10.88mmol)，搅拌回流混合物18小时，冷却，在真空下蒸发。残留物在乙酸乙酯和1M硫酸氢钾之间分配。用饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机层，通过硫酸镁干燥，在真空下浓缩。残留物通过闪式硅胶色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯∶石油醚＝30∶70)，产量＝1.1og(70％)。1B. 1-(4-[氨基甲基]-3-甲基苯甲酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氯杂盐酸盐
向已经脱气的实施例1A中得到的氰基苯甲酰基苯并氮杂(1.10g，3.79mmol)的甲醇(40ml)溶液中加入浓盐酸(0.98ml，11.3mmol)和10％的钯/炭(0.80g)。在室温下向混合物中鼓入氢气5小时。通过C盐板过滤除去催化剂，在真空下浓缩滤液，得到盐酸盐形式的产物，产量＝1.23g(98％)。1C. 1-(4-[N-(4-甲氧基-4-氧代丁酰基)氨基甲基]-3-甲基苯甲酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
向实施例1B中得到的胺(0.10g，0.30mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入三乙胺(0.061ml，0.90mmol)和3-甲氧甲酰基丙酰氯(0.046g，0.30mmol)。在室温下搅拌混合物18小时，然后用1M硫酸氢钾(三次)、水和盐水洗涤，通过硫酸钠干燥，在真空下浓缩，得到一种白色固体，产量＝0.10g(81％)。1H NMR：δ1.40-1.60(1H，m)，1.84-2.20(3H，m)，2.15(3H，s)，2.40-2.54(2H，m)，2.58-2.92(4H，m)，2.94-3.10(1H，m)，3.65(3H，s)，4.30(2H，d，J＝5.6Hz)，4.99(1H，d，J＝12.9Hz)，5.90(1H，s)，6.62(1H，d，J＝7.9Hz)，6.78-6.96(3H，m)，7.00-7.16(2H，m)，7.21(1H，m)ppm.M.S.：计算值m/e＝408，测定值[M+H]+＝409。实施例21-(4-[N-(2-甲氧基-2-氧代乙酰基)氨基甲基]-3-甲基苯甲酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
使实施例1B中得到的胺盐酸盐(0.10g，0.30mmol)与甲基草酰氯(0.037g，0.30mmol)按照实施例1C的方法反应，得到一种白色固体，产量＝0.085g(76％)。1H NMR：δ1.48-1.70(1H，m)，1.96-2.16(3H，m)，2.26(3H，s)，2.78-3.18(3H，m)，3.98(3H，s)，4.50(2H，d，J＝6.8Hz)，5.08(1H，d，J＝12.7Hz)，6.72(1H，d，7.6Hz)，6.88-7.06(3H，m)，7.18(1H，t，J＝7.6Hz)，7.22-7.36(2H，m)ppm.M.S.：计算值m/e＝380，测定值[M+H]+＝381。实施例31-(4-[N-(2-羟基-2-氧代乙酰基)氨基甲基]-3-甲基苯甲酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
向实施例2中得到的甲基酯(0.045g，0.118mmol)在THF(10ml)和水(5ml)中的溶液中加入氢氧化锂一水合物(0.010g，0.23mmol)，在室温下搅拌混合物2小时，加入1M盐酸酸化到pH＝1，用乙酸乙酯萃取三次。合并后的有机萃取液用盐水洗涤，通过硫酸钠干燥，在真空下浓缩，得到一种白色固体，产量＝0.034g(76％)。1H NMR：δ1.40-1.62(1H，m)，1.84-2.24(3H，s)，2.17(3H，s)，2.70-3.10(3H，m)，4.40(2H，d，J＝5.9Hz)，4.99(1H，d，J＝12.9Hz)，6.63(1H，d，J＝7.6Hz)，6.80-6.98(3H，m)，7.02-7.28(3H，m)，7.38(1H，br s)ppm.M.S.：计算值m/e＝366，测定值[M+H]+＝367。实施例41-(4-[N-(5-甲氧基-5-氧代戊酰基)氨基甲基]-3-甲基苯甲酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
使实施例1B中得到的胺盐酸盐(0.10g，0.30mmol)与(4-氯甲酰基)丁酸甲酯(0.050g，0.30mmol)按照实施例1C的方法反应，得到一种白色固体，产量＝0.061g(48％)。1H NMR：δ1.42-1.62(1H，m)，1.84-2.28(8H，m)，2.30-2.50(4H，m)，2.70-2.94(2H，m)，2.96-3.12(1H，m)，3.65(3H，s)，4.31(2H，d，J＝5.3Hz)，4.99(1H，d，J＝13.9Hz)，5.75(1H，br s)，6.63(1H，d，J＝7.6Hz)，6.76-6.98(3H，m)，7.02-7.16(2H，m)，7.21(1H，d，J＝6.6Hz)ppm.M.S.：计算值m/e＝422，测定值[M+H]+＝423。实施例51-(4-[N-(2-乙氧基-2-氧代乙基氨基甲酰基)氨基甲基]-3-甲基苯甲酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
向实施例1B中得到的胺(0.10g，0.30mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入三乙胺(0.061ml，0.90mmol)和异氰酸根合乙酸乙酯(isocyanatoacetate)(0.059g，0.45mmol)。在室温下搅拌混合物18小时，然后用1M硫酸氢钾(三次)、水和盐水洗涤，通过硫酸钠干燥，在真空下浓缩，得到一种白色固体，产量＝0.10g(81％)。1H NMR：δ1.18(3H，t，J＝7.3Hz)，1.38-1.55(1H，m)，1.80-2.10(3H，m)，1.95(3H，s)，2.60-2.98(3H，m)，3.84(2H，s)，4.04(2H，s)，4.07(2H，q，J＝7.3Hz)，4.87-4.92(1H，m)，5.73(2H，br s)，6.50(1H，d，J＝7.3Hz)，6.63-6.97(5H，m)，7.11(1H，d，J＝7.3Hz)ppm.M.S.：计算值m/e＝423，测定值[M+H]+＝424。实施例61-(4-[N-(羧甲基氨基甲酰基)氨基甲基]-3-甲基苯甲酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
向实施例5中得到的乙基酯(0.050g，0.10mmol)在THF(20ml)和水(5ml)中的溶液中加入氢氧化锂一水合物(0.020g，0.45mmol)，在室温下搅拌混合物4小时，在真空下浓缩混合物，用水稀释残留物，然后用乙醚洗涤。加入1M盐酸把水层酸化到pH＝1，用乙酸乙酯萃取三次。合并后的有机萃取液用盐水洗涤，通过硫酸钠干燥，在真空下浓缩，得到一种白色固体，产量＝0.046g(99％)。1H NMR：δ1.30-1.50(1H，m)，1.75-2.05(3H，m)，1.94(3H，s)，2.60-2.98(3H，m)，3.59(2H，br s)，4.01(2H，br s)，4.80-4.85(1H，m)，6.05(2H，br s)，6.53(1H，d，J＝7.2Hz)，6.75-6.99(5H，m)，7.11(1H，d，J＝7.2Hz)ppm.M.S.：计算值m/e＝395，测定值[M+H]+＝396。实施例71-(4-[N-(2-甲基氨基-2-氧代乙基氨基甲酰基)氨基甲基]-3-甲基苯甲酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
向实施例6中得到的羧酸(0.10g，0.25mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液中加入DIEA(0.221ml，1.26mmol)和PyBroP(0.129g，0.278mmol)，在室温下搅拌混合物10分钟，然后加入甲胺盐酸盐(0.085g，1.26mmol)，再继续搅拌3小时，混合物用1M硫酸氢钾(三次)、饱和的碳酸氢钠溶液(三次)和盐水洗涤，通过硫酸钠干燥，在真空下浓缩。残留物通过闪式硅胶色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷∶甲醇＝96∶4)，得到一种白色固体，产量＝0.018g(17％)。1H NMR：δ1.40-1.60(1H，m)，1.80-2.00(2H，m)，2.00-2.20(3H，s)，2.60(3H，d，J＝4.0Hz)，2.65-3.05(3H，m)，3.60(2H，d，J＝4.0Hz)，4.15(2H，d，J＝4.0Hz)，4.90-5.00(1H，m)，6.10-6.30(2H，m)，6.60(1H，d，J＝8.0Hz)，6.70-7.20(8H，m)ppm.M.S.：计算值m/e＝408，测定值[M+H]+＝409。实施例81-(4-[N-(2-二甲基氨基-2-氧代乙基氨基甲酰基)氨基甲基]-3-甲基苯甲酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
使实施例6中得到的羧酸(0.07g，0.18mmol)与二甲基胺盐酸盐(0.072g，0.88mmol)按照实施例7的方法反应，产物通过闪式硅胶色谱纯化(洗脱剂：氯仿∶甲醇∶乙酸＝98∶1∶1)，得到一种白色固体，产量＝0.08g(11％)。1H NMR：δ1.39-1.50(1H，m)，1.86-2.10(3H，m)，2.07(3H，s)，2.57(3H，s)，2.60-3.00(3H，m)，2.85(3H，s)，3.95(2H，d，J＝4.0Hz)，4.16(2H，d，J＝5.6Hz)，4.90-5.00(1H，m)，5.74(1H，br s)，6.11(1H，br s)，6.54(1H，d，J＝7.6Hz)，6.78-7.18(6H，m)ppm.M.S.：计算值m/e＝422测定值[M+H]+＝423。实施例91-(4-[N-(2-甲氧基-2-氧代乙基氨基甲酰基)氨基甲基]-3-甲基苯甲酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
在氮气氛和0℃下，向实施例6中得到的羧酸(0.080g，0.20mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液中加入DMF(20μl)和草酰氯(31mg，0.24mmol)，在0℃至室温下搅拌混合物2小时，然后在真空下浓缩。把残留物溶于甲醇(4ml)和二氯甲烷(16ml)中，在室温下搅拌混合物16小时，混合物用1M硫酸氢钾(三次)、饱和的碳酸氢钠溶液(三次)和盐水洗涤，通过硫酸钠干燥，在真空下浓缩。残留物通过闪式硅胶色谱纯化(洗脱剂二氯甲烷∶甲醇＝96∶4)，得到一种白色固体，产量＝0.049g(60％)。1H NMR：δ1.38-1.50(1H，m)，1.80-2.00(3H，m)，2.00(3H，s)，2.60-3.00(3H，m)，3.64(3H，s)，3.90(2H，s)，4.10(2H，s)，4.85-4.95(1H，m)，6.52(1H，d，J＝7.2Hz).6.67-7.02(7H，m)，7.13(1H，d，J＝6.2Hz)ppm.M.S.：计算值m/e＝409，测定值[M+H]+＝410。实施例101-(4-[N-(2-氨基-2-氧代乙基氨基甲酰基)氨基甲基]-3-甲基苯甲酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
向实施例6中得到的羧酸(0.10g，0.25mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入羟基苯并三唑(34mg，0.25mmol)和WSCDI(51mg，0.25mmol)，在室温下搅拌混合物10分钟，然后加入氨880(0.5ml)，再继续搅拌16小时，在真空下浓缩混合物，残留物通过闪式硅胶色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯)，得到一种白色固体，产量＝0.008g(8％)。1H NMR：δ1.40-1.76(2H，m)，1.84-2.16(2H，m)，2.29(3H，s)，2.66-3.10(3H，s)，3.95(2H，s)，4.56(2H，s)，4.99(1H，d，J＝13.9Hz)，5.59(1H，br s)，6.63(1H，d，J＝7.9Hz)，6.80-6.98(3H，m)，7.00-7.12(2H，m)，7.20(1H，d，J＝7.3Hz)ppm.M.S.：计算值m/e＝394，测定值[M+H]+＝395。实施例114-(4-[N-(4-甲氧基-4-氧代丁甲酰基)氨基甲基]-3-氯苯甲酰基)-5，6，7，8-四氢-4H-1-噻吩并[3，2-b]氮杂11A. 4-(4-[N-叔丁氧基羰基)氨基甲基]-3-氯苯甲酰基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]氧杂盐酸盐
使A2中得到的羧酸(0.60g，2.10mmol)与5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]氮杂(0.28g，1.80mmol)按照实施例1A中的方法反应，产物通过闪式硅胶色谱纯化(洗脱剂乙酸乙酯∶石油醚＝40∶60)，得到一种黄色固体。11B. 4-(4-[氨基甲基]-3-氯苯甲酰基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]氮杂盐酸盐
把从11A中得到的BOC胺溶于4N盐酸/二噁烷(30ml)中，在室温下搅拌混合物40分钟，然后在真空下浓缩，得到一种褐色固体，产量＝0.41g(63％，两步的)。11C. 4-(4-[N-(4-甲氧基-4-氧代丁酰基)氨基甲基]-3-氯苯甲酰基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]氮杂
向实施例11B中得到的胺(0.032g，0.08mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入三乙胺(0.025ml，0.18mmol)和3-甲氧甲酰基丙酰氯(0.014g，0.08mmol)，在室温下搅拌混合物18小时，然后用1M硫酸氢钾(三次)、水和盐水洗涤，通过硫酸钠干燥，在真空下浓缩。残留物通过闪式硅胶色谱纯化(洗脱剂乙酸乙酯∶石油醚＝50∶50-90∶10)，产量为0.022g(56％)。1H NMR：δ1.70-1.86(3H，m)，1.96-2.08(2H，m)，2.44-2.56(2H，m)，2.60-2.72(2H，m)，2.86-2.98(2H，m)，3.67(3H，s)，3.85(1H，br s)，4.44(2H，d，J＝5.9Hz)，6.18(1H，d，J＝5.3Hz)，6.28(1H，br s)，6.68(1H，d，J＝5.3Hz)，7.03(1H，d，J＝7.6Hz)，7.15(1H，d，J＝7.6Hz)ppm.M.S.：计算值m/e＝434，测定值[M+H]+＝435。实施例12-28
按照与前面所述相似的方法制得了下列化合物：
选取的1H NMR数据
a 1.17(6H，d，J＝6.3Hz)，1.20-1.24(1H，m)，1.80-2.10(3H，m)，2.00
(3H，s)，2.60-3.00(3H，m)，3.85(2H，d，J＝5.3Hz)，4.10(2H，d，
J＝4.9Hz)，4.82-4.85(1H，m)，4.96(1H，sept，J＝6.2Hz)，5.33(1H，t，
J＝5.2Hz)，5.43(1H，t，J＝4.9Hz)，6.52(1H，d，J＝7.6Hz)ppm.
b 1.38-1.42(1H，m)，1.38(9H，s)，1.78-2.10(3H，m)，1.97(3H，s)，
2.60-3.00(3H，m)，3.78(2H，s)，4.07(2H，s)，4.89-4.94(1H，m)，5.50
(2H，br s)，6.51(1H，d，J＝7.9Hz)，6.64-6.98(5H，m)，7.12(1H，d，
J＝7.7Hz)ppm.
c 1.38-1.50(1H，m)，1.80-2.06(3H，m)，2.60-3.00(3H，m)，2.70(3H，
s)，2.87(3H，s)，3.96(2H，d，J＝4.0Hz)，4.27(2H，d，J＝6.0Hz)，4.85-
4.95(1H，m)，5.98(1H，t，J＝6.0Hz)，6.14(1H，t，J＝4.0Hz)，6.55(1H，
d，J＝7.6Hz)，6.80-7.16(6H，m)ppm.
d 1.25(3H，t，J＝7.0Hz)，1.40-1.60(1H，m)，1.85-2.20(3H，m)，2.04
(3H，s)，2.45(2H，t，J＝6.27Hz)，2.65-3.10(3H，m)，3.30-3.50(2H，m)，
4.00-4.20(4H，m)，4.90-5.00(1H，m)，5.50-5.70(2H，m)，6.50-7.20
(7H，m)ppm.
e 1.20-1.45(1H，m)，1.65-2.05(3H，m)，1.95(3H，s)，2.05-2.25(2H，m)，
2.50-3.00(3H，m)，3.00-3.20(2H，m)，3.85-4.05(2H，m)，4.65-4.90
(1H，m)，5.80-6.20(1H，brs)，6.40-7.20(9H，m)ppm.实施例29体外生物学表征
本发明化合物是V2受体的选择性激动剂。在标准的放射性配体替换试验中，本发明所有化合物对于V2受体的K1值均低于10μM。实施例30活体内生物学表征
Brattleboro大鼠是用于血管加压素缺乏的识别模型(有关综述参见Grant，“血管加压素缺乏的遗传模型(Genetic models of vasopressindeficiency)”，Exp.Physiol.85，203S-209S，2000)。这种动物不分泌血管加压素，因而生产大量的稀释尿液。给Brattleboro大鼠服用本发明化合物(0.1-10mg/kg，口服，在甲基纤维素中)。每一小时收集尿液一次，把它的尿液体积与对照组进行比较。在整个试验过程中动物可自由地得到食物和水。具有代表性的结果列于表中。提供了去氨加压素的结果用于比较。 实施例化合物 剂量 排尿量的抑制％(1小时时) 5 6 8 25 1mg/kg 1mg/kg 1mg/kg 1mg/kg 74 38 45-82 58 去氨加压素 0.1mg/kg 1mg/kg 10mg/kg 37 100 100实施例31片剂用的药物组合物
按照下列配方制备含有100mg实施例5化合物作为活性剂的片剂：实施例5的化合物 200.0g玉米淀粉 71.0g羟丙基纤维素 18.0g羧甲基纤维素钙 13.0g硬脂酸镁 3.0g乳糖 195.0g总计 500.0g
把上述材料混合，然后压片，制成2000片250mg的片剂，其中每片含有100mg实施例5化合物。
前面的实施例证明，本发明保护范围内的化合物易于用标准的化学技术制备，而且预期这些化合物具有V2受体激动剂的生物学性能。具体地，在血管加压素缺乏的动物模型中，这些化合物是有力的制尿剂。因此，很清楚，它们可用于治疗目前用去氨加压素治疗的那些人类疾病，例如中枢性尿崩症、夜间遗尿和夜尿症。其进一步提示，制尿剂例如去氨加压素可用于治疗某些类型的尿失禁，这些论据也扩展到本发明的化合物。
去氨加压素还用于治疗某些血凝固病。有良好的证据提示，这种作用也是通过V2受体介导的(参见例如JE Kaufmann等人，“血管加压素诱导的冯威勒布兰特因子由内皮细胞的分泌涉及V2受体和cAMP(Vasopressin-induced von Willebrand factor secretion fromendothelial cells involves V2 receptors and cAMP)”，J.Clin.Invest.106，107-116，2000；A Bernat等人，“DDAVP诱导的清醒的狗体内止血因子释放的V2受体拮抗作用(V2 receptors antagonism ofDDAVP-induced release of hemostasis factors in conscious dogs)”，J.Pharmacol.Exp.Ther.282，597-602，1997)，因此，可以预期本发明化合物应当可用作促凝剂。
本发明的保护范围进一步用下列权利要求书来定义。