含氮杂环化合物及其制备方法和用途 【技术领域】
本发明涉及表现促性腺素释放激素(GnRH)拮抗活性的含氮杂环化合物，它们的制备方法和含有它们的药物组合物。
背景技术
垂体前叶激素的分泌是由每个靶器官分泌的外围激素和下丘脑分泌的促进分泌激素或抑制分泌激素调节的，它是优于垂体前叶的中心，因此，在本说明书中这组激素被总称为下丘脑激素。到目前为止，人们已经鉴定了9种下丘脑激素，例如促甲状腺激素释放激素(TRH)和促性腺素释放激素[GnRH，也称为促黄体激素释放激素(LH-RH)]等。据推测，这些下丘脑激素通过假设存在于垂体前叶中的受体表现出它们的激素作用等，并且正在进行对这些激素具有特异性的受体(包括人类)基因的分析。因此，特异性地和选择性地作用于这些受体的拮抗剂或兴奋剂将会调节下丘脑激素的作用，进而调节垂体前叶激素的分泌。结果，可望用这些拮抗剂或兴奋剂预防或治疗依赖于这些垂体前叶激素的疾病。
具有GnRH拮抗活性的已知化合物包括GnRH衍生的线性肽(USP5,140,009和USP 5,171,835)，环状六肽衍生物(JP-A-61-191698)，双环肽衍生物[《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)，第36卷，第3265-3273页，1993年]等。具有GnRH拮抗活性的非肽化合物包括在WO95/28405，WO 97/14697和WO 97/14682等中所述的化合物。
ZA 86/9289在实施例22中描述了1，4-二氢-1-乙基-7-苯基吡咯并[1，2-a]嘧啶-4-酮。
肽化合物具有大量需要解决的问题，例如口服吸收性，剂型，剂量大小，药物稳定性，持续作用，代谢稳定性等。非常需要口服GnRH拮抗剂，特别是基于非肽化合物的拮抗剂，即要求它对依赖激素的癌症，如前列腺癌，子宫内膜异位，青春期早熟等有显著地治疗效果，而且没有瞬时下丘脑-促性腺作用(急性作用)。
发明公开
本发明人制备了多种含氮杂环衍生物，研究了它们的作用，并发现一些含氮杂环化合物具有极好的GnRH拮抗活性。根据这一发现发明人进行了更深入地研究，进而发展成本发明。
因此，本发明涉及：
[1]式I化合物或其盐，其中A和D之一代表氮原子，另一个代表碳原子，或二者均代表氮原子；B代表氮原子或碳原子；m代表0-3的整数；R1，R2和R3各代表(i)氢，或(ii)通过碳原子，氮原子，氧原子或硫原子连接的基团；R4代表通过碳原子连接的基团；R5代表(i)氢，(ii)卤素，或(iii)通过碳原子或氧原子连接的基团；R6代表氢或通过碳原子连接的基团；R7代表可以被取代的碳环基或可以被取代的杂环基；及每个虚线代表单键或双键；(以后有时简称为化合物I)
[2]上述[1]化合物或其盐，其中R1，R2和R3分别为
(1)氢，
(2)可以被取代的烃基，
(3)可以被取代的酰基，
(4)碳原子中的一个键可以被取代的杂环基，
(5)下式基团：-COOR21，其中R21是氢，可以被取代的烃基或可以
被取代的杂环基，
(6)下式基团：-CO-NR15R16，其中R15是氢，可以被取代的烃基或
C1 -10烷氧基；R16是氢或可以被取代的烃基；或R15和R16与相邻的氮
原子一起形成可以被取代的环状氨基，
(7)氰基，
(8)硝基，
(9)下式基团：-NR8R9，其中R8是
(i)氢，
(ii)可以被取代的烃基，
(iii)可以被取代的酰基，
(iv)下式基团：-O-R13，其中R13是氢，可以被取代的C1-10
烃基，可以被取代的C1-20酰基，可以被取代的C1-20烷基磺酰
基，可以被取代的C6-14芳基磺酰基或可以被取代的杂环基，
(v)可以被取代的杂环基，或
(vi)下式基团：-S(O)t-R12，其中t是0-2的整数，而R12
是氢或可以被取代的C1-10烃基；
R9是氢，可以被取代的烃基或可以被取代的酰基；或
R8和R9与相邻的氮原子一起形成可以被取代的环状氨基，
(10)下式基团：-O-R13，其中R13定义如上，或
(11)下式基团：-S(O)t-R14，其中t是0-2的整数，而R14是
氢，可以被取代的烃基或可以被取代的杂环基；R4是
(1)可以被取代的烃基，
(2)可以被取代的酰基，
(3)碳原子中的一个键可以被取代的杂环基，
(4)下式基团：-COOR21，其中R21定义如上，
(5)下式基团：-CO-NR15R16，其中各符号定义如上，或
(6)氰基；R5是
(1)氢，
(2)卤素，
(3)可以被取代的烃基，
(4)可以被取代的酰基，
(5)碳原子中的一个键可以被取代的杂环基，
(6)下式基团：-COOR21，其中R21定义如上，
(7)下式基团：-CO-NR15R16，其中各符号定义如上，
(8)氰基，或
(9)下式基团：-O-R13，其中R13定义如上；R6是
(1)氢，
(2)可以被取代的烃基，
(3)可以被取代的酰基，
(4)碳原子中的一个键可以被取代的杂环基，
(5)下式基团：-COOR21，其中R21定义如上，
(6)下式基团：-CO-NR15R16，其中各符号定义如上，或
(7)氰基；R7是(i)可以被1-6个下列取代基取代的C6-10芳基或C3-7环烷基：
(1)可以被1-3个卤素取代的C1-15烷基，
(2)C3-10环烷基，
(3)C2-10链烯基，
(4)C2-10炔基，
(5)C3-10环烯基，
(6)C6-10芳基，
(7)C7-20芳烷基，
(8)硝基，
(9)羟基，
(10)巯基，
(11)氧代，
(12)硫代，
(13)氰基，
(14)氨基甲酰基，
(15)羧基，
(16)C1-6烷氧基-羰基，
(17)磺基，
(18)卤素，
(19)C1-6烷氧基，
(20)C6-10芳氧基，
(21)C1-6烷酰氧基，
(22)C1-6烷硫基，
(23)C6-10芳硫基，
(24)C1-6烷基亚磺酰基，
(25)C6-10芳基亚磺酰基，
(26)C1-6烷基磺酰基，
(27)C6-10芳基磺酰基，
(28)氨基，
(29)C1-6烷酰基氨基，
(30)一-或二-C1-4烷基氨基，
(31)C3-8环烷基氨基，
(32)C6-10芳基氨基，
(33)C1-6烷酰基，
(34)C6-10芳基-羰基，及
(35)5-6员杂环基，或
(ii)可以被取代的杂环基，其中，“烃基”是C1-20烃基，选自C1-15烷基，C3-10环烷基，C2-10链烯基，C2-10炔基，C3-10环烯基，C6-14芳基和C7-20芳烷基；
“C1-10烃基”是C1-10烷基，C3-10环烷基，C2-10链烯基，C2-10炔基，C3-10环烯基，C6-10芳基或苯基-C1-4烷基；
“酰基”和“C1-20酰基”各为甲酰基，C1-6烷基-羰基，C1-6烷氧基-羰基，C6-14芳基-羰基，C6-14芳氧基-羰基，C6-14芳基-C1-6烷基-羰基，C6-14芳基-C1-6烷氧基-羰基，C2-4链烯基-羰基，C3-6环烷基-羰基或三环桥连C9-10烃基-羰基；
“杂环基”是
(1)除碳原子之外含有1-4个选自氧原子，硫原子和氮原子的杂
原子的5-8员杂环基，
(2)由2或3个相同或不同的上述(1)中的杂环基稠合而成的二-
或三-环稠合杂环基，或
(3)由上述(1)中的杂环基与1或2个苯环稠合而成的二-或三-
环稠合杂环基；
“环状氨基”是除碳原子和一个氮原子之外任选含有1-3个氧原子，硫原子和氮原子的杂原子的5-7员环状氨基；
“可以被取代的烃基”，“可以被取代的C1-10烃基”，“可以被取代的酰基”，“可以被取代的C1-20酰基”，“可以被取代的C1-20烷基磺酰基”或“可以被取代的C6-14芳基磺酰基”中的“取代基”选自1-6个下列基团：(1)卤素，(2)硝基，(3)亚硝基，(4)氰基，(5)
(i)可以被1-3个下列取代基取代的C1-6烷基：羟基，C1-6
烷氧基，C1-3烷氧基-C1-3烷氧基，C1-3烷硫基，羟基-C1-3
烷氧基，C1-6烷基-羰基，羧基，氨基甲酰基，C1-6烷基-氨
基甲酰基，5-8员杂环基和卤素，
(ii)C1-4烷酰基或C2-4链烯酰基，
(iii)可以被1-3下列取代基取代的C6-14芳基-C1-6烷基：卤
素，C1-3烷氧基和C1-4烷基，
(iv)可以被1-3个卤素取代的C6-14芳基，
(v)C2-6链烯基，
(vi)C3-7环烷基，
(vii)C1-3烷氧基-羰基，
(viii)一-或二-C1-6烷基氨基，
(ix)C2-6链烯基氨基，
(x)C1-3烷氧基-羰基，
(xi)甲酰基或C1-6烷基-羰基，或
(xii)可以被C3-6环烷氧基-羰基取代的羟基，(6)式-S(O)t-R17基团，其中t是整数0-2，R17是
(i)氢，或
(ii)可以被1-3个下列取代基取代的C1-6烷基，C6-14芳基或
C7-20芳烷基：卤素，硝基，氰基，羟基，氧代，硫代，羧基，
氰基-C6-14芳基和卤代-C6-14芳基，(7)式-NR18R19基团，其中R18和R19各是氢，C1-6烷基，C1-6烷基氨基-C1-6烷基，C1-6烷氧基，C2-6链烯基，C3-7环烷基，苯基，苯基-C1-6烷基，C1-6烷酰基，C3-6链烯酰基，C4-7环烷基-羰基，苯基-C1-6烷基-羰基，C1-6烷氧基-羰基，苯基-C1-6烷氧基-羰基或5-8员杂环基，(8)式-CO-R20基团，其中R20是
(i)氢，
(ii)羟基，
(iii)C1-10烷基，
(iv)可以被C6-14芳基取代的C1-6烷氧基，其中芳基可以被1
-3个选自卤素和硝基的取代基取代，
(v)C3-6环烷基，
(vi)C6-14芳基，
(vii)C6-14芳氧基，
(viii)C7-20芳烷基，
(ix)式-NR10R11基团，其中R10是氢，可以被取代的C1-10烃基，
可以被取代的C1-20酰基，式-O-R13基团，其中R13定义如上，
可以被取代的杂环基，或式-S(O)t-R12基团，其中各符号定义
如上；及R11是氢或C1-10烃基；或者，R10和R11与相邻的氮原
子一起形成一个可以被取代的环状氨基，或
(x)5-8员杂环基，(9)可以被1-3个下列取代基取代的5-8员杂环基：羟基，氨基，一-或二-C1-4烷基氨基，C1-4烷氧基，卤素，硝基和C1-6烷基，(10)磺基，(11)可以被1-3个下列取代基取代的C6-14芳基：羟基，氨基，一-或二-C1-4烷基氨基，C1-4烷氧基，卤素，硝基和C1-6烷基，(12)可以被1-3个下列取代基取代的C3-7环烷基：羟基，氨基，一-或二-C1-4烷基氨基，C1-4烷氧基，卤素，硝基和C1-6烷基，(13)C1-6亚烷基二氧基，(14)氧代，(15)硫代，(16)可以被1-3个下列取代基取代的C2-4炔基：羟基，氨基，一
-或二-C1-4烷基氨基，C1-4烷氧基，卤素，硝基和C1-6烷基，
(17)可以被1-3个下列取代基取代的C3-10环烷基：羟基，氨基，
一-或二-C1-4烷基氨基，C1-4烷氧基，卤素，硝基和C1-6烷基，
(18)可以被1-3个下列取代基取代的C2-10链烯基：羟基，氨基，
一-或二-C1-4烷基氨基，C1-4烷氧基，卤素，硝基和C1-6烷基，
(19)可以被1-3个下列取代基取代的C7-20芳烷基：羟基，氨基，
一-或二-C1-4烷基氨基，C1-4烷氧基，卤素，硝基和C1-6烷基，
(20)脒基，及
(21)叠氮基；
“可以被取代的杂环基”或“其碳原子上的一个键可以被取代的杂环基”的“取代基”选自1-6个下列基团：
(1)C1-6烷基，
(2)C2-6链烯基，
(3)C2-6炔基，
(4)C3-6环烷基，
(5)C5-7环烯基，
(6)C6-10芳基-C1-5烷基，
(7)C6-14芳基，
(8)C1-6烷氧基，
(9)C6-14芳氧基，
(10)C1-6烷酰基，
(11)C6-14芳基-羰基，
(12)C1-6烷酰氧基，
(13)C6-14芳基-羰氧基，
(14)羧基，
(15)C1-6烷氧基-羰基，
(16)氨基甲酰基，
(17)N-一-C1-4烷基氨基甲酰基，
(18)N，N-二-C1-4烷基氨基甲酰基，
(19)3-6员环状氨基羰基，
(20)卤素，
(21)一-，二-或三-卤代-C1-4烷基，
(22)氧代，
(23)脒基，
(24)亚氨基，
(25)氨基，
(26)一-或二-C1-4烷基氨基，
(27)3-6员环状氨基，
(28)C1-6烷酰基氨基，
(29)苯甲酰氨基，
(30)氨基甲酰基氨基，
(31)N-C1-4烷基氨基甲酰基氨基，
(32)N，N-二-C1-4烷基氨基甲酰基氨基，
(33)C1-3亚烷基二氧基，
(34)-B(OH)2，
(35)羟基，
(36)环氧基，
(37)硝基，
(38)氰基，
(39)巯基，
(40)磺基，
(41)亚磺基，
(42)膦酰基，
(43)氨磺酰基，
(44)C1-6烷基氨磺酰基，
(45)二-C1-6烷基氨磺酰基，
(46)C1-6烷硫基，
(47)苯硫基，
(48)C1-6烷基亚磺酰基，
(49)苯基亚磺酰基，
(50)C1-6烷基磺酰基，及
(51)苯基磺酰基；及
“可以被取代的环状氨基”的“取代基”选自1-3个下列基团：C1-6烷基，C6-14芳基，苯基-C1-4烷基，二苯甲基，C1-6烷基-羰基，C6-14芳基-羰基和C1-6烷氧基-羰基；
[3]上述[1]化合物或其盐，其中A是氮原子；
[4]上述[1]化合物或其盐，其中B是氮原子；
[5]上述[1]化合物或其盐，其中D是氮原子；
[6]上述[1]化合物或其盐，其中m是1；
[7]上述[1]化合物或其盐，其中R1是
(1)可以被取代的C1-15烷基，
(2)可以被取代的C3-10环烷基，
(3)可以被取代的C2-10链烯基，
(4)可以被取代的C2-10炔基，
(5)可以被取代的C3-10环烯基，
(6)可以被取代的C6-14芳基，
(7)可以被取代的C7-20芳烷基，
(8)可以被取代的C1-20酰基，
(9)硝基，
(10)式-NR10R11基团，其中R10是氢，可以被取代的C1-10烃基，可
以被取代的C1-20酰基，可以被取代的羟基，可以被取代的杂环基
或式-S(O)t-R12基团，其中t是整数0-2，及R12是氢或可以被取
代的C1-10烃基；R11是氢或C1-10烃基；或者，R10和R11与相邻的氮
原子一起形成一个可以被取代的环状氨基，或
(11)式-O-R13基团，其中R13是氢，可以被取代的C1-10烃基，可以
被取代的C1-20酰基，可以被取代的C1-20烷基磺酰基，可以被取代
的C6-14芳基磺酰基，或可以被取代的杂环基；及R2和R3各为氢；
[8]上述[1]化合物或其盐，其中R2和R3各为氢；
[9]上述[8]化合物或其盐，其中R1的位置为对位；
[10]上述[1]化合物或其盐，其中R1是
(1)可以被下列基团取代的氨基：
(i)可以被C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的氨基甲酰基，或
(ii)C1-6烷基-羰基，或
(2)可以被C3-6环烷基取代的C1-6烷氧基；
[11]上述[1]化合物或其盐，其中R4是可以被取代的C1-15烷基，可以被取代的C3-10环烷基，可以被取代的C2-10链烯基，可以被取代的C2-10炔基，可以被取代的C3-10环烯基，可以被取代的C6-14芳基，或可以被取代的C7-20芳烷基；
[12]上述[1]化合物或其盐，其中R4是可以被取代的C1-6烷基；
[13]上述[1]化合物或其盐，其中R4是可以被卤素，可以被取代的羟基或可以被取代的氨基取代的C1-6烷基；
[14]上述[1]化合物或其盐，其中R4是式-(CH2)n-NR10R11基团，其中n是整数1-3；R10是氢，可以被取代的C1-10烃基，可以被取代的C1 -20酰基，可以被取代的羟基，可以被取代的杂环基或式-S(O)t-R12基团，其中t是整数0-2，及R12是氢或可以被取代的C1-10烃基；R11是氢或C1-10烃基；或者，R10和R11与相邻的氮原子一起形成一个可以被取代的环状氨基；
[15]上述[1]化合物或其盐，其中R4是N-C1-6烷基-N-苄基氨基甲基；
[16]上述[1]化合物或其盐，其中R5是氢，卤素，可以被取代的C1 -15烷基，可以被取代的C3-10环烷基，可以被取代的C2-10链烯基，可以被取代的C2-10炔基，可以被取代的C3-10环烯基，可以被取代的C6-14芳基，可以被取代的C7-20芳烷基，可以被取代的C1-20酰基，可以被酯化或酰胺化的羧基，或式-O-R13基团，其中R13是氢，可以被取代的C1 -15烷基，可以被取代的C3-10环烷基，可以被取代的C2-10链烯基，可以被取代的C2-10炔基，可以被取代的C3-10环烯基，可以被取代的C6-14芳基，可以被取代的C7-20芳烷基，可以被取代的C1-20酰基，可以被取代的C1-20烷基磺酰基，可以被取代的C6-14芳基磺酰基或可以被取代的杂环基；
[17]上述[1]化合物或其盐，其中R5是
(1)C1-6烷氧基-羰基，
(2)可以被卤素或C1-6烷氧基取代的C6-10芳基，或
(3)苯基-C1-3烷基；
[18]上述[1]化合物或其盐，其中R6是氢，可以被取代的C1-15烷基，可以被取代的C3-10环烷基，可以被取代的C2-10链烯基，可以被取代的C2-10炔基，可以被取代的C3-10环烯基，可以被取代的C6-14芳基或可以被取代的C7-20芳烷基；
[19]上述[1]化合物或其盐，其中R6是氢或可以被取代的C1-6烷基；
[20]上述[1]化合物或其盐，其中R7是可以被取代的C6-14芳基；
[21]上述[1]化合物或其盐，其中R7是可以被卤素取代的苯基；
[22]上述[1]化合物或其盐，其中A和D之一代表氮原子，另一个代表碳原子，或二者均代表氮原子；B代表氮原子或碳原子；m代表整数0-3；R1，R2和R3分别代表(i)氢，或(ii)通过碳原子，氮原子，氧原子或硫原子连接的基团；R4代表通过碳原子连接的基团；R5代表氢或通过碳原子或氧原子连接的基团；R6代表氢或通过碳原子连接的基团；R7代表可以被取代的碳环或可以被取代的杂环；及每个虚线代表一个单键或一个双键；
[23]上述[1]化合物或其盐，由式(e)表示，其中各符号定义如上；
[24]上述[23]化合物或其盐，其中R4是式-(CH2)n-NR10R11基团，其中n是整数1-3；R10是氢，可以被取代的C1-10烃基，可以被取代的C1 -20酰基，可以被取代的羟基，可以被取代的杂环基或式-S(O)t-R12基团，其中t是整数0-2，及R12是氢或可以被取代的C1-10烃基；及R11是氢，可以被取代的C1-10烃基或C1-20酰基；或者，R10和R11与相邻的氮原子一起形成一个可以被取代的环状氨基；
[25]上述[1]化合物或其盐，由下式表示，其中各符号定义如上；
[26]上述[25]化合物或其盐，其中R1是
(1)可以被下列基团取代的氨基：
(i)可以被C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的氨基甲酰基，或
(ii)C1-6烷基-羰基，或
(2)可以被C3-6环烷基取代的C1-6烷氧基；R4是N-C1-6烷基-N-苄基氨基甲基；R5是
(1)C1-6烷氧基-羰基，
(2)可以被卤素或C1-6烷氧基取代的C6-10芳基，或
(3)苯基-C1-3烷基；及R6是氢；
[27]上述[25]化合物或其盐，其中R1是
(1)硝基，
(2)可以被1-2个下列基团取代的氨基：
(i)可以被羟基取代的C1-6烷基，
(ii)可以被羟基，卤素或噻吩基取代的C1-6烷基-羰基，
(iii)可以被C1-6烷基，C1-6烷氧基或卤素取代的C6-10芳基-
羰基，
(iv)C3-6环烷基-羰基，
(v)C2-4链烯基-羰基，
(vi)C1-6烷氧基-羰基，
(vii)C1-6烷基氨基-羰基，
(viii)C1-6烷氧基氨基-羰基，
(ix)苯基氨基羰基，
(x)可以被1-2个下列取代基取代的异噁唑基羰基，噻吩基羰
基，噻唑基羰基，吡唑基羰基或呋喃基羰基：C1-6烷基，硝基
和C1-6烷氧基，
(xi)吡啶基羰基，
(xii)C1-6烷基磺酰基，
(xiii)噻吩基磺酰基，及
(xiv)可以被C1-6烷基取代的苯基磺酰基，
(3)吡咯基，或
(4)可以被C1-6烷基，C3-6环烷基-C1-3烷基或C1-6烷基-羰基取代
的羟基；R4是可以被1-2个下列取代基取代的C1-6烷基：
(1)卤素，
(2)羟基，及
(3)可以被1-2个下列取代基取代的氨基：C1-6烷基，苯基-C1-3
烷基和二-C1-6烷基氨基-C1-3烷基；R5是
(1)卤素，
(2)可以被卤素或C1-6烷基取代的苯基，或
(3)可以被下列取代基取代的羰基：
(i)C1-6烷基，
(ii)被C1-6烷基和C1-6烷氧基取代的氨基，或
(iii)C1-6烷氧基；及R6是氢或C1-3烷基；
[28]8-(2，6-二氟苄基)-5，8-二氢-2-[4-(乙氨基羰基氨基)苯基]-3-(N-甲基-N-苄基氨基甲基)-5-氧代咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-羧酸乙酯，8-(2，6-二氟苄基)-5，8-二氢-2-[4-(甲氧基氨基羰基氨基)苯基]-3-(N-甲基-N-苄基氨基甲基)-5-氧代咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-羧酸异丙酯，8-(2，6-二氟苄基)-5，8-二氢-2-[4-(乙氨基羰基氨基)苯基]-3-(N-甲基-N-苄基氨基甲基)-5-氧代咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-羧酸异丙酯，或它们的盐；
[29]制备上述[23]化合物或其盐的方法，包括将式(iv)化合物或其盐其中各符号定义如上，与式X2-(CH2)m-R7化合物或其盐反应，其中X2是离去基团，其他符号定义如上；
[30]含有上述[1]化合物或其盐的药物组合物；
[31]上述[30]的组合物是促性腺素释放激素拮抗剂；
[32]上述[30]的组合物用于预防和/或治疗性激素依赖性疾病；
[33]上述[30]的组合物用于预防和/或治疗性激素依赖性癌症；
[34]上述[30]的组合物用于预防和/或治疗前列腺癌，子宫癌或乳腺癌；
[35]上述[30]的组合物用于预防和/或治疗前列腺肥大，子宫内膜异位，子宫肌瘤或青春期早熟；
[36]上述[30]的组合物是妊娠调节剂；
[37]上述[30]的组合物是月经周期调节剂；
[38]对需要治疗的哺乳动物之促性腺素释放激素进行拮抗的方法，包括给所说哺乳动物服用有效量的上述[1]化合物或其盐以及可药用赋形剂，载体或稀释剂；
[39]上述[1]化合物或其盐在制备拮抗促性腺素释放激素的药物组合物中的用途；等等。
在上述结构式中，通过碳原子相连的基团包括：
(1)可以被取代的烃基，
(2)可以被取代的酰基，
(3)其碳原子中的一个键可以被取代的杂环基，
(4)可以被酯化或酰胺化的羧基，或
(5)氰基。
在上述结构式中，通过氮原子相连的基团包括：
(1)硝基，或
(2)式-NR8R9基团，其中R8代表氢，可以被取代的烃基，可以被取代的酰基，可以被取代的羟基，可以被取代的杂环基，或式-S(0)t-R12基团，其中t代表整数0-2，而R12代表氢或可以被取代的C1-10烃基；R9代表氢，可以被取代的烃基或可以被取代的酰基；或R8和R9与相邻的氮原子一起形成可以被取代的环状氨基。
在上述结构式中，通过氧原子相连的基团包括可以被取代的羟基。可以被取代的羟基由结构式-O-R13表示，其中R13代表氢或可以被取代的C1-10烃基，可以被取代的C1-20酰基，可以被取代的C1-20烷基磺酰基，可以被取代的C6-14芳基磺酰基或可以被取代的杂环基。
在上述结构式中，通过硫原子相连的基团是式-S(O)t-R14基团，其中t代表整数0-2，而R14代表氢，可以被取代的烃基或可以被取代的杂环基。
上述可以被酯化的羧基是式-COOR21基团，其中R21代表氢或可以被取代的烃基。
上述可以被酰胺化的羧基是式-CO-NR15R16基团，其中R15代表氢，可以被取代的烃基或烷氧基；R16代表氢或可以被取代的烃基；或R15和R16与相邻的氮原子一起形成可以被取代的环状氨基。可以被酰胺化的羧基优选式-CONH2代表的基团和一-或二-C1-15烷基氨基甲酰基，更优选一-或二-C1-10烷基氨基甲酰基(例如甲基氨基甲酰基，乙基氨基甲酰基，己基氨基甲酰基，二甲基氨基甲酰基，甲基乙基氨基甲酰基)。
上述可以被取代的烃基优选C1-20烃基，更优选C1-10烃基。C1-20烃基的实例有：
(1)C1-15烷基(例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，庚基，辛基，壬基，癸基，十一烷基，十二烷基，十三烷基，十四烷基，十五烷基等)，优选C1-10烷基，更优选C1-6烷基，
(2)C3-10环烷基(例如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基，环壬基等)，优选C3-6环烷基，
(3)C2-10链烯基(例如乙烯基，烯丙基，异丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，丁二烯基，2-甲基烯丙基，己三烯基，3-辛烯基等)，优选C2-6链烯基，
(4)C2-10炔基(例如乙炔基，2-丙炔基，异丙炔基，丁炔基，叔丁炔基，3-己炔基等)，优选C2-6炔基，
(5)C3-10环烯基(例如环丙烯基，环戊烯基，环己烯基等)，优选C3-6环烯基，
(6)C6-14芳基(例如苯基，萘基，蒽基，菲基，苊基(acenaphthyl)，蒽基(anthracenyl)等)，优选苯基和萘基，及
(7)C7-20芳烷基(例如C6-14芳基-C1-6烷基，如苄基，苯乙基和二苯甲基)，优选苯基-C1-6烷基，如苄基和苯乙基。
这些烃基可以在任何可能的位置有1-6个，优选1-5个，更优选1-3个取代基。这些取代基包括，例如：
(1)卤素，
(2)硝基，
(3)亚硝基，
(4)氰基，
(5)可以被取代的羟基，例如可以被下列基团取代的羟基：
(i)C1-6烷基[可以被1-3个下列取代基取代的C1-6烷基：羟基，
C1-6烷氧基，C1-3烷氧基-C1-3烷氧基，C1-3烷硫基，羟基-C1-3烷
氧基，C1-6烷基-羰基，羧基，氨基甲酰基，C1-6烷基-氨基甲酰
基，5-8员杂环基(与下述“除碳原子外还含有1-4个选自氧原
子，硫原子，氮原子等杂原子的5-8员杂环基”相同)，及卤素
等]，
(ii)C1-4酰基(例如C1-4烷酰基，C2-4链烯酰基)，
(iii)C7-20芳烷基(C7-20芳烷基是C6-14芳基-C1-6烷基，并且可以
被1-3个，优选1个卤素，C1-3烷氧基或C1-4烷基取代)，
(iv)C6-14芳基(C6-14芳基可以被1-3个，优选1个卤素取代)，
(v)C2-6链烯基，
(vi)C3-7环烷基，
(vii)C1-3烷氧羰基，
(viii)一-或二-C1-6烷基氨基，
(ix)C2-6链烯基氨基，
(x)C1-3烷氧羰基，
(xi)C1-6烷基羰基，或
(xii)C3-6环烷氧基-羰基，
(6)式-S(O)t-R17基团，其中t代表整数0-2，而R17代表氢或可以在任何可能的位置被1-3个，优选1个取代基取代的烃基(例如卤素，硝基，氰基，羟基，氧代，硫代，羧基，氰基-C6-14芳基，卤代-C6-14芳基)；该烃基优选C1-20烃基，更优选C1-6烷基，C6-14芳基或C7-20芳烷基，
(7)可以被取代的氨基，例如式-NR18R19基团，其中R18和R19各代表氢，C1-6烷基，C1-6烷基氨基-C1-6烷基，C1-6烷氧基，C2-6链烯基，C3 -7环烷基，苯基，苯基-C1-6烷基，C1-6烷酰基，C3-6链烯酰基，C4-7环烷基-羰基，苯基-C1-6烷基-羰基，C1-6烷氧基-羰基，苯基-C1 -6烷氧基-羰基，或5-8员杂环基(与下述“除碳原子外还含有1-4个选自氧原子，硫原子，氮原子等杂原子的5-8员杂环基”相同)，
(8)式-CO-R20基团，其中R20代表
(i)氢，
(ii)羟基，
(iii)C1-10烷基，
(iv)C1-6烷氧基(该烷氧基可以被C6-14芳基取代，其中芳基可以
在任何可能的位置被1-3个，优选1个卤素或硝基取代)，
(v)C3-6环烷基，
(vi)C6-14芳基，
(vii)C6-14芳氧基，
(viii)C7-20芳烷基，
(ix)式-NR10R11基团，其中R10和R11定义如上，或
(x)5-8员杂环基(与上述“除碳原子外还含有1-4个选自氧原
子，硫原子，氮原子等杂原子的5-8员杂环基”相同)(例如优
选C1-6烷酰基，C3-6链烯酰基，C1-6烷氧基-羰基等)，
(9)含有1-4个选自氮原子，氧原子和硫原子等杂原子的5-8员杂环基，
(10)磺基，
(11)C6-14芳基，
(12)C3-7环烷基，
(13)C1-6亚烷基二氧基(例如亚甲基二氧基，亚乙基二氧基，亚丙基二氧基，2，2-二亚甲基二氧基)，
(14)氧代，
(15)硫代，
(16)C2-4炔基，
(17)C3-10环烷基，
(18)C2-10链烯基(优选C2-6链烯基)，
(19)C7-20芳烷基(C6-14芳基-C1-6烷基)，
(20)脒基，及
(21)叠氮基。
在上述有取代基的烃基上的取代基中，(9)含有1-4个选自氮原子，氧原子和硫原子等杂原子的5-8员杂环基，(11)C6-14芳基，(12)C3-7环烷基，(16)C2-4炔基，(17)C3-10环烷基，(18)C2-10链烯基，(19)C7-20芳烷基等可以进一步在任何位置有1-4个，优选1-3个取代基。这些可以进一步含有的取代基包括，例如，1-3个，优选1-2个下列取代基：
(1)羟基，
(2)氨基，
(3)一-或二-C1-4烷基氨基(例如甲氨基，乙氨基，丙氨基，二
甲氨基，二乙氨基)，
(4)C1-4烷氧基，
(5)卤素，
(6)硝基，及
(7)C1-6烷基等。
如果烃基是环烷基，环烯基，芳基或芳烷基，则它可以被1-3个C1-6烷基取代。这些C1-6烷基可以被1-3个下列取代基进一步取代：羟基，氧代，C1-3烷氧基，C1-3烷硫基，卤素和氨基甲酰基等。
这些被取代的C1-6烷基的实例有：甲酰基(甲基被氧取代)，羧基(甲基被氧和羟基取代)，C1-6烷氧基羰基(甲基被氧和烷氧基取代)(例如甲氧羰基，乙氧羰基和叔丁氧羰基)，羟基-C1-6烷基(例如羟甲基，羟乙基，羟丁基，羟丙基)，及C1-3烷氧基-C1-6烷基(例如甲氧基甲基，乙氧基甲基，乙氧基丁基，丙氧基甲基，丙氧基己基)等。
虽然这些取代基的数目范围是1-6个，但优选1-5个，更优选1-3，最优选1-2个。这些取代基可以进一步包含的取代基的数目优选为1-4个，更优选1-3个，最优选1-2个。
上述可以被取代的酰基，例如通过碳原子，R8和R9连接的酰基，包括，例如C1-20酰基，如甲酰基，C1-6烷基-羰基(例如乙酰基，乙基羰基，丙基羰基，叔丁基羰基)，C1-6烷氧基-羰基(例如甲氧羰基，乙氧羰基，叔丁氧羰基)，C6-14芳基-羰基(例如苯甲酰基，萘甲酰基)，C6-14芳氧基-羰基(例如苯氧基羰基)，C7-15芳烷基-羰基(例如C6-14芳基-C1-6烷基-羰基，如苄基羰基)，C7-19芳烷氧基-羰基(例如C6-14芳基-C1-6烷氧基-羰基，如苄氧基羰基)，C2-4链烯基-羰基(例如2-丙烯基羰基)，三环C9-10桥连烃-羰基(例如金刚烷基羰基)等。
可以被取代的酰基中的取代基的实例与上述可以被取代的烃基中例举的取代基相同。
在上述结构式中，杂环基或可以被取代的杂环基中的杂环基包括，例如除碳原子外还含有1-4个选自氧原子，硫原子，氮原子等杂原子的5-8员杂环基，2或3个相同或不同的这样的杂环基稠合后形成的双环或三环稠合杂环基，这样的杂环基与1或2个苯环稠合后形成的双环或三环稠合杂环基。
杂环基的实例包括，例如
(1)除碳原子外还含有1-4个选自氧原子，硫原子，氮原子等杂原子的5员杂环基，如噻吩基，呋喃基，吡咯基，吡咯啉基，噁唑基，噻唑基，吡唑基，咪唑基，咪唑啉基，异噁唑基，异噻唑基，1，2，4-噁二唑基，1，3，4-噁二唑基，呋咱基，1，2，4-噻二唑基，1，2，3-噻二唑基，1，2，5-噻二唑基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，三嗪基，三唑烷基和1H-或2H-四唑基；和
(2)除碳原子外还含有1-4个选自氧原子，硫原子，氮原子等杂原子的6员杂环基，如吡啶基，嘧啶基，硫代噁啉基，吗啉基，三嗪基，吡咯烷基，哌啶基，吡喃基，硫代吡喃基，1，4-噁嗪基，1，4-噻嗪基，1，3-噻嗪基，哌嗪基，三嗪基，噁三嗪基，哒嗪基和吡嗪基。
(3)双环或三环稠合杂环基包括除碳原子外还含有1-4个选自氧原子，硫原子，氮原子等杂原子的双环或三环稠合杂环基，如苯并呋喃基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，四唑并[1，5-b]哒嗪基，三唑并[4，5-b]哒嗪基，苯并咪唑基，喹啉基，异喹啉基，噌啉基，2，3-二氮杂萘基，喹唑啉基，喹喔啉基，中氮茚基，吲哚基，喹嗪基，1，8-萘烷基(naphthylidinyl)，嘌呤基，蝶啶基，二苯并呋喃基，咔唑基，吖啶基，菲啶基，苯并二氢吡喃基，苯并噁嗪基，吩嗪基，吩噻嗪基和吩噁嗪基。
可以被取代的杂环基的取代基的实例包括，例如
(1)C1-6烷基，
(2)C2-6链烯基，
(3)C2-6炔基，
(4)C3-6环烷基，
(5)C5-7环烯基，
(6)C7-11芳烷基(C6-10芳基-C1-5烷基，如苄基和苯乙基，优选苄基)，
(7)C6-14芳基(苯基，萘基，蒽基，菲基，苊基(acenaphtyl)，蒽基(anthracenyl)等，优选苯基)，
(8)C1-6烷氧基，
(9)C6-14芳氧基(例如苯氧基)，
(10)C1-6烷酰基(例如甲酰基，乙酰基，丙酰基，正丁酰基，异丁酰基)，
(11)C6-14芳基羰基(例如苯甲酰基)，
(12)C1-6烷酰氧基(例如甲酰氧基，乙酰氧基，丙酰氧基，正丁酰氧基，异丁酰氧基)，
(13)C6-14芳基-羰氧基(例如苯甲酰氧基)，
(14)羧基，
(15)C1-6烷氧基-羰基(例如甲氧羰基，乙氧羰基，正丙氧羰基，异丙氧羰基，正丁氧羰基，异丁氧羰基，叔丁氧羰基)，
(16)氨基甲酰基，
(17)N-一-C1-4烷基氨基甲酰基(例如N-甲基氨基甲酰基，N-乙基氨基甲酰基，N-丙基氨基甲酰基，N-异丙基氨基甲酰基，N-丁基氨基甲酰基)，
(18)N，N-二-C1-4烷基氨基甲酰基(例如N，N-二甲基氨基甲酰基，N，N-二乙基氨基甲酰基，N，N-二丙基氨基甲酰基，N，N-二丁基氨基甲酰基)，
(19)3-6员环状氨基羰基(例如1-吖丙啶基羰基，1-氮杂环丁烷基羰基，1-吡咯烷基羰基，1-哌啶基羰基，N-甲基哌嗪基羰基，吗啉代羰基)，
(20)卤素，
(21)一-，二-或三-卤代-C1-4烷基(例如氯甲基，二氯甲基，三氟甲基，三氟乙基)，
(22)氧代，
(23)脒基，
(24)亚氨基，
(25)氨基，
(26)一-或二-C1-4烷基氨基(例如甲氨基，乙氨基，丙氨基，异丙氨基，丁氨基，二甲氨基，二乙氨基，二丙氨基，二异丙氨基，二丁氨基)，
(27)除含有碳原子和一个氮原子外还含有1-3个选自氧原子，硫原子，氮原子等杂原子的3-6员环状氨基(例如吖丙啶基，氮杂环丁烷基，吡咯烷基，吡咯啉基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，咪唑烷基，哌啶子基，吗啉代，二氢吡啶基，N-甲基哌嗪基，N-乙基哌嗪基)，
(28)C1-6烷酰基氨基(例如甲酰氨基，乙酰氨基，三氟乙酰氨基，丙酰氨基，丁酰氨基，异丁酰氨基)，
(29)苯甲酰氨基，
(30)氨基甲酰基氨基，
(31)N-C1-4烷基氨基甲酰基氨基(例如N-甲基氨基甲酰基氨基，N-乙基氨基甲酰基氨基，N-丙基氨基甲酰基氨基，N-异丙基氨基甲酰基氨基，N-丁基氨基甲酰基氨基)，
(32)N，N-二-C1-4烷基氨基甲酰基氨基(例如N，N-二甲基氨基甲酰基氨基，N，N-二乙基氨基甲酰基氨基，N，N-二丙基氨基甲酰基氨基，N，N-二丁基氨基甲酰基氨基)，
(33)C1-3亚烷基二氧基(例如亚甲基二氧基，亚乙基二氧基)，
(34)-B(OH)2，
(35)羟基，
(36)环氧(-O-)，
(37)硝基，
(38)氰基，
(39)巯基，
(40)磺基，
(41)亚磺基，
(42)膦酰基，
(43)氨磺酰基，
(44)C1-6烷基氨磺酰基(例如N-甲基氨磺酰基，N-乙基氨磺酰基，N-丙基氨磺酰基，N-异丙基氨磺酰基，N-丁基氨磺酰基)，
(45)二-C1-6烷基氨磺酰基(例如N，N-二甲基氨磺酰基，N，N-二乙基氨磺酰基，N，N-二丙基氨磺酰基，N，N-二丁基氨磺酰基)，
(46)C1-6烷硫基(例如甲硫基，乙硫基，丙硫基，异丙硫基，正丁硫基，仲丁硫基，叔丁硫基)，
(47)苯硫基，
(48)C1-6烷基亚磺酰基(例如甲基亚磺酰基，乙基亚磺酰基，丙基亚磺酰基，丁基亚磺酰基)，
(49)苯基亚磺酰基，
(50)C1-6烷基磺酰基(例如甲基磺酰基，乙基磺酰基，丙基磺酰基，丁基磺酰基)，及
(51)苯基磺酰基。
可以取代杂环基的取代基数目为1-6个，优选1-3个，更优选1-2个。
其碳原子中的一个键可以被取代的杂环基的实例有：除碳原子外还含有1-4个选自氧原子，硫原子，氮原子等杂原子的5-8员杂环基，2或3个相同或不同的这样的杂环基稠合后形成的双环或三环稠合杂环基，和这样的杂环基与1或2个苯环稠合后形成的双环或三环稠合杂环基，这样稠合的杂环基在其组分碳原子上有一个键。
在碳原子上有一个键的杂环基的实例包括，例如
(1)除碳原子外还含有1-4个选自氧原子，硫原子，氮原子等杂原子的5员杂环基，如噻吩基(例如2-或3-噻吩基)，呋喃基(例如2-或3-呋喃基)，吡咯基(例如2-或3-吡咯基)，噁唑基(例如2-，4-或5-噁唑基)，噻唑基(例如2-，4-或5-噻唑基)，吡唑基(例如3-，4-或5-吡唑基)，吡咯烷基(例如2-或3-吡咯烷基)，咪唑基(例如2-，4-或5-咪唑基)，咪唑啉基(例如2-咪唑啉基，2-咪唑烷基)，异噁唑基(例如3-，4-或5-异噁唑基)，异噻唑基(例如3-，4-或5-异噻唑基)，噁二唑基[例如3-或5-(1，2，4-噁二唑基)，2-，5-或6-(1，3，4-噁二唑基)]，噻二唑基[例如3-或5-(1，2，4-噻二唑基)，2-或5-(1，3，4-噻二唑基)，4-或5-(1，2，3-噻二唑基)，3-或4-(1，2，5-噻二唑基)]，及三唑基[例如2-或5-(1，2，3-三唑基)，3-或5-(1，2，4-三唑基)]，四唑基[例如5-(1H-或2H-四唑基)]；
(2)除碳原子外还含有1-4个选自氧原子，硫原子，氮原子等杂原子的6员杂环基，如吡啶基(例如2-，3-或4-吡啶基)，嘧啶基(例如2-，4-或5-嘧啶基)，硫代吗啉基(例如2-或3-硫代吗啉基)，吗啉基(例如2-或3-吗啉基)，三嗪基(例如3-或6-三嗪基)，哌啶基(例如2-，3-或4-哌啶基)，吡喃基(例如2-或3-吡喃基)，硫代吡喃基(例如2-或3-硫代吡喃基)，噁嗪基[例如2-或3-(1，4-噁嗪基)]，噻嗪基[例如2-或3-(1，4-噻嗪基)，1-或4-(1，3-噻嗪基)]，哌嗪基(例如2-或3-哌嗪基)，三嗪基(例如3-或6-三嗪基)，及哒嗪基(例如3-或4-哒嗪基)；及
(3)除碳原子外还含有1-4个选自氧原子，硫原子，氮原子等杂原子并在其组分碳原子上有一个键的双环或三环稠合的杂环基，如苯并呋喃基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，四唑并[1，5-b]哒嗪基，三唑并[4，5-b]哒嗪基，苯并咪唑基，喹啉基，异喹啉基，噌啉基，2，3-二氮杂萘基，喹唑啉基，喹喔啉基，中氮茚基，吲哚基，喹嗪基，1，8-萘烷基，嘌呤基，蝶啶基，二苯并呋喃基，咔唑基，吖啶基，菲啶基，苯并二氢吡喃基，苯并噁嗪基，吩嗪基，吩噻嗪基和吩噁嗪基。
其碳原子中的一个键可以被取代的杂环基中的取代基与上述可以被取代的杂环基中所例举的取代基相同。
环状氨基和上述可以被取代的环状氨基中的环状氨基的实例有：5-7员含氮环基，它另外还可以含有选自氧原子，硫原子和氮原子的杂原子。这种基团的实例包括，例如吡咯烷基，吡咯啉基，吡咯基，吡唑烷基，吡唑啉基，吡唑基，咪唑烷基，咪唑啉基，咪唑基，1，2，3-三嗪基，1，2，3-三唑烷基，1，2，3-三唑基，1，2，3，4-四唑基，哌啶基，哌嗪基，吖庚因基，六亚甲基亚氨基，噁唑烷并，吗啉代，噻唑烷并和硫代吗啉代。优选5-6员环氨基，例如吡咯烷基，吡唑啉基，吡唑基，哌啶基，哌嗪基，吗啉代和硫代吗啉代。
环氨基可以在任何位置有1-3个取代基，其取代基包括，例如
(1)C1-6烷基，
(2)C6-14芳基，
(3)C7-10芳烷基(苯基-C1-4烷基)，
(4)二苯甲基，
(5)C1-6烷基-羰基，
(6)C6-14芳基-羰基，
(7)C1-6烷氧基-羰基等。优选C1-6烷基，更优选C1-3烷基。
可以被取代的碳环基团中的碳环基团的实例是可以被稠合的3-7员碳环，如C6-10芳基(例如苯基，萘基)，C3-7环烷基(例如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基)和C3-7环烯基(例如环丙烯基，环丁烯基，环戊烯基，环己烯基，环庚烯基)。
这种碳环基团可以在任何位置有1-6个，优选1-3个，更优选1-2个取代基。这些取代基包括，例如
(1)可以被1-3个，优选1-2个卤素取代的C1-15烷基，优选被卤素取代的C1-6烷基，
(2)C3-10环烷基，
(3)C2-10链烯基，
(4)C2-10炔基，
(5)C3-10环烯基，
(6)C6-10芳基，
(7)C7-20芳烷基，
(8)硝基，
(9)羟基，
(10)巯基，
(11)氧代，
(12)硫代，
(13)氰基，
(14)氨基甲酰基，
(15)羧基，
(16)C1-6烷氧基-羰基(例如甲氧羰基，乙氧羰基)，
(17)磺基，
(18)卤素，
(19)C1-6烷氧基，
(20)C6-10芳氧基(例如苯氧基)，
(21)C1-6酰氧基(例如C1-6烷酰氧基，如乙酰氧基和丙酰氧基)，
(22)C1-6烷硫基(例如甲硫基，乙硫基，正丙硫基，异丙硫基，正丁硫基，叔丁硫基)，
(23)C6-10芳硫基(例如苯硫基)，
(24)C1-6烷基亚磺酰基(例如甲基亚磺酰基，乙基亚磺酰基)，
(25)C6-10芳基亚磺酰基(例如苯基亚磺酰基)，
(26)C1-6烷基磺酰基(例如甲基磺酰基，乙基磺酰基)，
(27)C6-10芳基磺酰基(例如苯基磺酰基)，
(28)氨基，
(29)C1-6酰基氨基(例如C1-6烷酰基氨基，如乙酰氨基和丙酰氨基)，
(30)一-或二-C1-4烷基氨基(例如甲氨基，乙氨基，正丙氨基，异丙氨基，正丁氨基，二甲氨基，二乙氨基)，
(31)C3-8环烷基氨基(例如环丙氨基，环丁氨基，环戊氨基，环己氨基)，
(32)C6-10芳基氨基(例如苯氨基)，
(33)C1-6烷酰基(例如甲酰基，乙酰基，己酰基)，
(34)C6-10芳基-羰基(例如苯甲酰基)，及
(35)除碳原子外还含有1-4个选自氧原子，硫原子，氮原子等杂原子的5-6员杂环基[例如噻吩基(例如2-或3-噻吩基)，呋喃基(例如2-或3-呋喃基)，吡唑基(例如3-，4-或5-吡唑基)，噻唑基(例如2-，4-或5-噻唑基)，异噻唑基(例如3-，4-或5-异噻唑基)，噁唑基(例如2-，4-或5-噁唑基)，异噁唑基(例如3-，4-或5-异噁唑基)，咪唑基(例如2-，4-或5-咪唑基)，三唑基(例如1，2，3-三唑基或1，2，4-三唑基)，四唑基(例如1H-或2H-四唑基)，吡啶基(例如2-，3-或4-吡啶基)，嘧啶基(例如2-，4-或5-嘧啶基)，哒嗪基(例如3-或4-哒嗪基)，喹啉基，异喹啉基，吲哚基等]，等等。
对R8和R10来说，可以被取代的羟基包括式-OR13基团，其中R13定义如上。
在上述结构式中，R1，R2和R3各优选为(i)氢，或(ii)通过碳原子，氮原子或氧原子连接的上述基团。在这种情况下，优选的R1是可以被取代的C1-15烷基，可以被取代的C3-10环烷基，可以被取代的C2-10链烯基，可以被取代的C2-10炔基，可以被取代的C3-10环烯基，可以被取代的C6-14芳基，可以被取代的C7-20芳烷基，可以被取代的C1-20酰基，硝基，式-NR10R11基团，其中R10是氢，可以被取代的C1-10烃基，可以被取代的C1-20酰基，可以被取代的羟基，可以被取代的杂环基，或式S(O)t-R12基团，其中t是0-2的整数，而R12是氢，可以被取代的C1 -10烃基或杂环基；R11是氢或C1-10烃基；或R10和R11与相邻的氮原子一起形成可以被取代的环状氨基，或式-O-R13基团，其中R13是氢或可以被取代的C1-10烃基，可以被取代的C1-20酰基，可以被取代的C1-20烷基磺酰基，可以被取代的C6-14芳基磺酰基或5-8员杂环基(与上述“除碳原子外还含有1-4个选自氧原子，硫原子，氮原子等杂原子的5-8员杂环基”相同)，其中，R2和R3至少之一是氢，另一个是通过碳原子，氮原子或氧原子连接的上述基团，优选R2和R3都是氢。
优选的R1是可以被1-3个，优选1个下列基团取代的C1-10烷基(优选C1-6烷基)：羟基，硝基，氨基，式-NR10R11基团，其中R10代表氢；R11代表可以被1-3个，优选1个羟基取代的C1-6烷基-羰基，C1 -6烷基氨基-羰基或C6-14芳基氨基-羰基，或式-O-R13基团，其中R13是氢，可以被1-3个，优选1个羟基取代的C1-10烷基，可以被C3-10环烷基或1-3个，优选1个羟基取代的C1-6烷基-羰基，C1-6烷基磺酰基，或C6-10芳基磺酰基。
在上述结构式中，R4优选是
(1)可以被取代的C1-20烃基，
(2)可以被取代的C1-20酰基，
(3)其碳原子中的一个键可以被取代的杂环基，
(4)可以被酯化或酰胺化的羧基，或
(5)氰基。更优选的R4是可以被取代的C1-15烷基，可以被取代的C3-10环烷基，可以被取代的C2-10链烯基，可以被取代的C2-10炔基，可以被取代的C3- 10环烯基，可以被取代的C6-14芳基或可以被取代的C7-20芳烷基。更加优选的是可以被取代的C1-6烷基，如可以被取代的氨基烷基。R4的优选实例是式-(CH2)n-NR10R11基团，其中n是整数1-3；R10是氢，可以被取代的C1-10烃基，可以被取代的C1-20酰基，可以被取代的羟基(上述式-O-R13基团)，可以被取代的杂环基，或式S(O)t-R12基团，其中t是0-2的整数；R12是氢或可以被取代的C1-10烃基；R11是氢或C1-10烃基；或R10或R11与相邻的氮原子一起形成可以被取代的环状氨基。R4更优选是卤原子，可以被C1-20酰基取代的羟基，或可以被氨基取代的C1-3烷基，该氨基可以被C1-10烷基和/或C6-14芳基-C1-10烷基取代。最优选的R4是N-C1-6烷基-N-苄基氨基甲基。
在上述结构式中，R5优选氢或可以被取代的C1-15烷基，可以被取代的C3-10环烷基，可以被取代的C2-10链烯基，可以被取代的C2-10炔基，可以被取代的C3-10环烯基，可以被取代的C6-14芳基，可以被取代的C7 -20芳烷基，可以被取代的C1-20酰基，可以被酯化或酰胺化的羧基，或式-O-R13基团，其中R13是氢，可以被取代的C1-15烷基，可以被取代的C3-10环烷基，可以被取代的C2-10链烯基，可以被取代的C2-10炔基，可以被取代的C3-10环烯基，可以被取代的C6-14芳基，可以被取代的C7-20芳烷基，可以被取代的C1-20酰基，可以被取代的C1-20烷基磺酰基，可以被取代的C6-14芳基磺酰基，或可以被取代的杂环基。优选的R5包括氢，可以被1-3个，优选1个C6-14芳基或C1-6烷氧基取代的C1-15烷基，或C1-6烷基-羰基，C1-6烷氧羰基(例如甲氧羰基，乙氧羰基，叔丁氧羰基)，C6-14芳基-羰基(例如苯甲酰基)，C6-14芳氧基-羰基(例如苯氧羰基)，C7-15芳烷基-羰基(例如苄基羰基)，C7-19芳烷氧基-羰基(例如苄氧羰基)，N-C1-10烷基-N-(C1-10烷氧基)氨基-羰基(例如N-甲基-N-甲氧基氨基-羰基)，可以被1-3个，优选1个羟基取代的C1-15烷氧基和C1-20芳基磺酰基。更优选的是
(1)C1-6烷氧基-羰基，
(2)可以被卤素或C1-6烷氧基取代的C6-10芳基，或
(3)苯基-C1-3烷基。
在上述结构式中，R6优选氢，可以被取代的C1-15烷基，可以被取代的C3-10环烷基，可以被取代的C2-10链烯基，可以被取代的C2-10炔基，可以被取代的C3-10环烯基，可以被取代的C6-14芳基或可以被取代的C7 -20芳烷基。更优选R6是氢或C1-10烷基。更加优选的R6是氢或C1 -6烷基。
在上述结构式中，R7是可以被取代的碳环基或杂环基，优选可以被取代的C6-14芳基。更优选R7是可以被1-3个，优选1-2个卤素或C1-6烷氧基取代的苯基。特别优选R7是可以被1-2个卤素取代的苯基。
在上面式(I)中，m是0-3，优选0-2，更优选0或1。
在上面结构式中，n是整数1-3，优选1或2，更优选1。
在以上或以下的结构式中，X，X1和X2分别代表离去基团(例如卤原子，甲磺酰基，甲苯磺酰基)，优选卤原子(例如氯，溴)。
在以下结构式中，X3代表离去基团，例如N，N-二-C1-4烷基氨基(例如二甲氨基)，C1-10烷氧基(例如甲氧基，乙氧基)，C1-10酰基(例如C1-10烷酰基，如乙酰基)，C1-10酰氧基(例如C1-10烷酰氧基，如乙酰氧基)，卤原子(例如氯，溴)，甲磺酰基，甲苯磺酰基等。优选的X3是N，N-二-C1-4烷基氨基(例如二甲氨基)，C1-10烷氧基(例如甲氧基，乙氧基)。
在上述式(I)中，A和D之一代表氮原子，另一个代表碳原子，或两个都代表氮原子；B代表氮原子或碳原子。式(I)代表的化合物可由下列结构式表示：其中各符号定义如上。优选式(a)，(b)，(c)，(d)，(e)或(g)代表的化合物。
其中，优选B是氮原子的式(I)化合物，更优选式(c)或(e)代表的化合物，最优选式(e)代表的化合物。
在化合物(I)中，优选下式化合物或其盐，其中各符号定义如上。优选其中R1是
(1)可以被下列基团取代的氨基：
(i)可以被C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的氨基甲酰基，或
(ii)C1-6烷基-羰基，或
(2)可以被C3-6环烷基取代的C1-6烷氧基；R4是N-C1-6烷基-N-苄基氨基甲基；R5是
(1)C1-6烷氧基-羰基，
(2)可以被卤素或C1-6烷氧基取代的C6-10芳基，或
(3)苯基-C1-3烷基，及R6是氢的化合物。
另一个优选实例是这样的化合物或其盐，其中R1是
(1)硝基，
(2)可以被1-2个下列取代基取代的氨基：
(i)可以被羟基取代的C1-6烷基，
(ii)可以被羟基，卤素或噻吩基取代的C1-6烷基-羰基，
(iii)可以被C1-6烷基，C1-6烷氧基或卤素取代的C6-10芳基-
羰基，
(iv)C3-6环烷基-羰基，
(v)C2-4链烯基-羰基，
(vi)C1-6烷氧基-羰基，
(vii)C1-6烷基氨基-羰基，
(viii)C1-6烷氧基氨基-羰基，
(ix)苯基氨基-羰基，
(x)可以被1或2个选自C1-6烷基，硝基或C1-6烷氧基的取代
基取代的异噁唑基羰基，噻吩基羰基，噻唑基羰基，吡唑基羰
基或呋喃基羰基，
(xi)吡啶基羰基，
(xii)C1-6烷基磺酰基，
(xiii)噻吩基磺酰基，及
(xiv)可以被C1-6烷基取代的苯基磺酰基，
(3)吡咯基，或
(4)可以被C1-6烷基，C3-6环烷基-C1-3烷基或C1-6烷基-羰基取代的羟基；R4是可以被1或2个下列取代基取代的C1-6烷基：
(1)卤素，
(2)羟基，及
(3)可以被1或2个C1-6烷基，苯基-C1-3烷基或二-C1-6烷基氨基-C1-3烷基取代的氨基；R5是
(1)卤素，
(2)可以被卤素或C1-6烷基取代的苯基，或
(3)可以被1或2个选自下列基团的取代基取代的羰基：
(i)C1-6烷基，
(ii)被C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的氨基，或
(iii)C1-6烷氧基；及R6是氢或C1-3烷基。
至于化合物(I)，具体来说就是8-(2，6-二氟苄基)-5，8-二氢-2-[4-(乙氨基羰基氨基)苯基]-3-(N-甲基-N-苄基氨基甲基)-5-氧代咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-羧酸乙酯，8-(2，6-二氟苄基)-5，8-二氢-2-[4-(甲氧基氨基羰基氨基)苯基]-3-(N-甲基-N-苄基氨基甲基)-5-氧代咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-羧酸异丙酯，8-(2，6-二氟苄基)-5，8-二氢-2-[4-(乙氨基羰基氨基)苯基]-3-(N-甲基-N-苄基氨基甲基)-5-氧代咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-羧酸异丙酯，或它们的盐。
本发明化合物可以用下述方法或与其类似的本身已知的方法，如在WO 95/28405中描述的方法，或它们的结合方法制备。制备方法1其中各符号定义如上。
将2-氨基嘧啶衍生物(i)溶解于适当惰性溶剂(例如醚类如乙醚，二噁烷，二甲氧基乙烷和四氢呋喃，芳香烃类如苯和甲苯，酰胺类如二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺，醇类如甲醇和乙醇，二氯甲烷，丙酮等)，然后加入1当量至稍微过量(约1-3mol)的α-卤代酮衍生物(ii)，然后在约0-40℃搅拌约1-4小时，得到环化衍生物(iii)。将(iii)一点一点地加到适当溶剂(例如乙酸)中，然后加入适当金属(例如锌粉)，同时在约0-80℃搅拌，得到稠合的衍生物(iv)。可以采用本身已知的方法，如《印度化学学会杂志》(Journal ofthe Indian Chemical Society)，2，61-70(1925)中所述方法制备氨基嘧啶衍生物。
将衍生物(iv)或其互变异构体(iv’)溶解于适当惰性溶剂(例如二甲基甲酰胺，二氯甲烷，四氢呋喃，乙醚，二噁烷和丙酮)，然后加入1当量至稍微过量(约1-3mol)的碱(例如碳酸钾，三乙胺和氢化钠)和1当量至过量的化合物(v)(例如卤代烷基衍生物如苄基碘)，在约0-80℃搅拌，得到所要的化合物(e)。
上述反应也可以在碱存在下进行。碱的实例有：无机碱，如碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸钾，碳酸氢钾，氢氧化钠，氢氧化钾和氢氧化铊，及有机碱，如三乙胺。反应温度正常情况下约为0-150℃，优选约15-25℃(约20℃)。反应时间约为1-12小时。制备方法2其中各符号定义如上。
咪唑嘧啶骨架上3位取代基的转化：
将化合物(e1)和N-溴琥珀酰亚胺(NBS)在不影响反应的溶剂(例如卤代烃如四氯化碳和氯仿)中在α，α‘-叠氮双异丁腈(AIBN)存在下在30-100℃搅拌0.5-6小时，得到化合物(e2)。
在化合物(e2)或其盐与几乎等摩尔量的胺(R8R9NH)反应之后，得到本发明化合物(e3)或其盐。该反应在适当惰性溶剂中进行。适当溶剂的实例有：酰胺类如二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺，腈类如乙腈，醇类如乙醇，醚类如二甲氧基乙烷，四氢呋喃和二噁烷，卤代烃类如二氯甲烷，酮如丙酮，及酯如乙酸乙酯。该反应在非亲核碱存在下进行。碱的实例有：有机叔胺类(例如三乙胺，三甲胺，二异丙基乙胺，N-甲基吗啉)。反应温度正常情况下约为10-100℃。反应时间约为1-10小时。反应优选在搅拌中进行。如此得到化合物(e3)。制备方法3其中Ra代表C1-6烷基，其它各符号定义如上。
在化合物(I)中，化合物(e)或(c)或它们的盐可以通过2-氨基咪唑衍生物(vi-a)或2-氨基吡咯衍生物(vi-b)或它们的盐与丙烯酸化合物(vii)如乙氧基亚甲基羧酸衍生物反应，然后与化合物(v)反应制成。
在上述反应中，每摩尔化合物(vi-a)或(vi-b)或它们的盐使用1-3摩尔丙烯酸化合物(vii)。该反应在没有溶剂存在下或在适当惰性溶剂中进行。适当溶剂的实例有：醚类如乙醚，二噁烷，二甲氧基乙烷和四氢呋喃，芳香烃类如苯和甲苯，酰胺类如二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺，及醇如甲醇和乙醇。该反应也可以在碱存在下进行。碱的实例有：无机碱类如碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸钾，碳酸氢钾，氢氧化钠，氢氧化钾和氢氧化铊，及有机碱类如三乙胺。反应温度正常情况下约为0-150℃，优选约15-25℃。反应时间约为1-12小时。为了得到所要的稠合环化合物可以添加一个反应过程，即将2-氨基咪唑衍生物(vi-a)或2-氨基吡咯衍生物(vi-b)或它们的盐与丙烯酸化合物(vii)形成的加合物一次分离并与化合物(v)在适当惰性溶剂中进行反应。适当溶剂的实例有：多磷酸(PPA)，多磷酸酯(PPE)，二苯基醚等。
可以对制备出的化合物(e)和(c)进行烷基化或氨基引入反应(如上述的制备方法1和2所示)。制备方法4-1
R5是羧酸酯的化合物：其中Rg代表保护基(例如苄氧基甲基)；Rb代表C1-6烷基；其它各符号定义如上。
用通过脒乙酸酯化合物(4a)或其盐与羰基化合物(1b)反应得到的氨基吡咯化合物(4b)作起始原料，可以制备本发明化合物(f1)或其盐。可以用目前已知的方法，例如《合成》，第272页(1987)中所述方法制备氨基吡咯化合物。
在上述反应中，将1mol化合物(4a)或其盐与约1-3mol羰基化合物(1b)在适当惰性溶剂(例如醚类如乙醚，二噁烷，二甲氧基乙烷和四氢呋喃，芳香烃类如苯和甲苯，酰胺类如二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺，醇类如甲醇和乙醇，酯类如乙酸乙酯)中反应，得到氨基吡咯化合物(4b)。反应温度正常情况下约为15-150℃，优选室温(约15-25℃)。反应时间约为1-12小时。
将氨基吡咯化合物(4b)溶解于适当惰性溶剂(例如酰胺类如二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺，腈类如乙腈，醇类如乙醇，醚类如二甲氧基乙烷，四氢呋喃和二噁烷，卤代烃类如二氯甲烷，酮类如丙酮，酯类如乙酸乙酯)，然后与化合物(4c)(例如氯甲基苄基醚)在碱(例如碳酸钾，氢氧化钠水溶液，三乙胺，氢化钠)存在下反应，得到化合物(4d)。反应温度正常情况下约为15-150℃，优选室温(约15-25℃)。反应时间约为1-12小时。
将化合物(4d)溶解于适当惰性溶剂(例如二甲基甲酰胺，二氯甲烷，四氢呋喃，乙醚，二噁烷，丙酮)，然后加入约1当量至稍微过量(约1-3mol)的碱(例如碳酸钾，三乙胺，氢化钠)和1当量至稍微过量(约3mol)的卤代烷基化合物(4e)(例如苄基溴)，在约0-80℃搅拌约1-24小时，得到化合物(4f)。
将化合物(4f)溶解于适当惰性溶剂(例如二甲基甲酰胺，二氯甲烷，四氢呋喃，乙醚，二噁烷，丙酮)，然后加入约1当量至稍微过量(约1-3mol)的碱(例如碳酸钾，三乙胺，氢化钠)和约1当量至稍微过量(约3mol)的卤代丙酸酯化合物(4g)(例如3-氯丙酸乙酯)，在约0-80℃搅拌约1-24小时，得到化合物(4h)。
将化合物(4h)溶解于适当惰性溶剂(例如二甲基甲酰胺，二氯甲烷，四氢呋喃，乙醚，二噁烷，丙酮)，然后加入约1当量至稍微过量(约1-3mol)的碱(例如双三甲基甲硅烷基酰胺钠盐)，在约0-80℃搅拌约1-24小时，得到化合物(4i)。
将化合物(4i)溶解于适当惰性溶剂(例如乙醇，二甲基甲酰胺，二氯甲烷，四氢呋喃，二噁烷，丙酮)，然后加入约1当量至稍微过量(约1-3mol)的碱(例如碳酸钾，三乙胺，氢化钠)和1当量至过量(约3-5mol)的氧化剂(例如碘，溴)，在约0-80℃搅拌约1-12小时，得到化合物(4j)。
将化合物(4j)溶解于一种惰性溶剂(例如二氯甲烷，四氢呋喃)，然后加入约1当量至稍微过量(约1-3mol)的碘化铜和1-10当量格氏试剂R6MgX，在约0-80℃搅拌约1-12小时，得到1，4-加合化合物。
将加合化合物溶解于一种惰性溶剂(例如四氢呋喃，二甲基甲酰胺，二噁烷，甲苯，苯)，然后加入约1当量至稍微过量(约1-3mol)的碱(例如氢氧化钠，氢化钠)和1当量至稍微过量(约1-3mol)的氧化剂(例如碘，溴)，在约0-80℃搅拌约1-12小时，得到化合物(4k)。
化合物(4k)经过目前已知的脱保护反应(例如催化还原反应)，可以得到化合物(f1)或其盐。制备方法4-2其中Rg代表保护基(例如苄氧基甲基)；Rc代表通过碳原子而非羧酸酯基(例如C1-10烷基，C1-20酰基)连接的基团；其它各符号定义如上。
将化合物(4k)溶解于适当惰性溶剂(例如乙醇，甲醇，二甲基甲酰胺)，然后加入过量还原剂(例如硼氢化钠，二丁基氢化铝)，在约0-60℃搅拌约1-12小时，得到化合物(4m)。
接下来，将1mol化合物(4m)与约1-3mol卤代化合物RcX(例如卤代C1-20酰基，卤代C1-10烷基)在适当惰性溶剂(例如醚如乙醚，二噁烷，二甲氧基乙烷和四氢呋喃，芳香烃如苯和甲苯，酰胺如二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺，酯如乙酸乙酯)中在1当量至稍微过量(约1-3mol)的碱(例如碳酸钾，三乙胺，氢化钠)存在下反应，得到化合物(4n)。反应温度正常情况下约为15-150℃，优选室温(约15-25℃)。反应时间约为1-12小时。
将化合物(4n)溶解于适当惰性溶剂(例如乙醇，四氢呋喃，乙醚，二噁烷)，然后加入过量碱的水溶液(例如氢氧化钾水溶液，氢氧化钠水溶液等)，在约15-150℃搅拌约1-24小时，得到化合物(4p)。
将化合物(4p)溶解于适当惰性溶剂(例如四氢呋喃，二甲基甲酰胺，二噁烷，甲苯，苯)，然后加入酸(例如盐酸，甲苯磺酸，三氟乙酸)，在约15-150℃搅拌约1-24小时，得到脱羧基化合物(4q)。
将化合物(4q)溶解于适当惰性溶剂(例如四氢呋喃，二甲基甲酰胺，二噁烷，甲苯，苯)，然后加入约1当量至稍微过量(约1-3mol)的碱(例如氢氧化钠，氢化钠)和1当量至稍微过量(约1-3mol)氧化剂(例如碘，溴)，在约0-80℃搅拌约1-12小时，得到化合物(4r)。
化合物(4r)经过目前已知的脱保护反应(例如催化还原反应)，可以得到化合物(f2)或其盐。制备方法4-3
R5是通过氧原子连接的基团的化合物：其中Rg代表保护基(例如苄氧基甲基)；Rd代表C1-20酰基；其它各符号定义如上。
将化合物(4r)溶解于适当惰性溶剂(例如二氯甲烷，二甲基甲酰胺)，然后加入约1当量至稍微过量(约1-3mol)的氧化剂(例如间氯过苯甲酸)，在约0-100℃搅拌约1-24小时，得到重排产物。将所得重排产物溶解于适当惰性溶剂(例如四氢呋喃，乙醇，二甲基甲酰胺)，然后加入大大过量(约3-5mol)的碱的水溶液(例如氢氧化钾水溶液，氢氧化钠水溶液等)，在约15-150℃搅拌约1-12小时，得到化合物(4s)。
将化合物(4s)溶解于适当惰性溶剂(例如二氯甲烷，四氢呋喃，二甲基甲酰胺，二噁烷，甲苯，苯)，然后加入约1当量至稍微过量(约1-3mol)的碱(例如氢化钠，碳酸钾)和约1当量至稍微过量(约1-3mol)的卤代化合物R13X(例如卤代C1-20酰基，卤代C1-20烷基磺酰基，卤代C1-15烷基)，在约0-80℃搅拌约1-24小时，此后进行目前已知的脱保护反应(例如催化还原反应)，得到化合物(f3)或其盐。制备方法4-4
R5是C6-14芳基的化合物：其中Rg代表保护基(例如苄氧基甲基)；Re代表C6-14芳基；其它各符号定义如上。
将化合物(4s)溶解于适当惰性溶剂(例如四氢呋喃，二氯甲烷，二甲基甲酰胺)，然后加入约1当量至稍微过量(约1-3mol)的碱(例如氢化钠，碳酸钾)和约1当量至稍微过量(约1-3mol)的三氟乙酸酐，在约0-80℃搅拌约1-12小时，得到化合物(4t)。
将化合物(4t)溶解于适当惰性溶剂(例如四氢呋喃，二甲氧基乙烷)，然后加入约1-10当量碱的水溶液(例如碳酸钾水溶液，碳酸钠水溶液等)，1当量至稍微过量(约1-3mol)的ReB(OH)2(例如C6-14芳基硼酸化合物如苯基硼酸)和0.1-0.5当量四(三苯膦)钯[(Ph3P)4]，在约15-150℃搅拌约1-24小时，此后进行目前已知的脱保护反应(例如催化还原反应)，得到化合物(f4)或其盐。制备方法5其中X代表卤原子；其它各符号定义如上。
用化合物(f)或其盐作起始原料可以制备本发明化合物(g)或其盐。
在上述反应中，将1mol化合物(f)或其盐与约1-10mol锌或铁和约1-10mol强酸(例如盐酸，硫酸)在适当惰性溶剂(例如有机酸如乙酸，醇如甲醇和乙醇)中反应。反应温度正常情况下约为15-150℃，优选室温(约15-25℃)。反应时间约为1-12小时。将所得化合物(5a)溶解于适当惰性溶剂(例如二甲基甲酰胺，二氯甲烷，四氢呋喃，乙醚，二噁烷，丙酮)，然后加入卤化剂(例如次氯化钠，次氯化叔丁酯，三氯异氰酸)，在约15-150℃搅拌。将所得化合物(5b)溶解于适当惰性溶剂(例如二甲基甲酰胺，二氯甲烷，四氢呋喃，乙醚，二噁烷，丙酮，乙醇)，然后加入约1当量至稍微过量(约1-3mol)的碱(例如碳酸钾，三乙胺，氢化钠)，在约0-80℃搅拌，得到化合物(g)或其盐。制备方法6
其它方法：
本发明化合物中的取代基可以用通常使用的目前已知的方法转化成其它取代基。这些方法的实例如下：
(i)可以将取代基硝基转化成氨基。例如，将起始化合物溶解于适当溶剂(例如甲醇，乙醇)，之后，
(a)加入钯-炭，在约15-25℃氢气流中反应1-12小时，或
(b)在上述溶液中加入铁粉和盐酸，在约15-25℃反应1-12小时。
(ii)可以将取代基氨基转化成酰化氨基。例如，将起始化合物溶解于适当溶剂(例如四氢呋喃，二甲亚砜)，然后加入碳酸钾，碱吡啶和三乙胺，再加入酸酐或酰卤。在约15-25℃搅拌的同时使混合物反应1-10小时。
(iii)可以将有氨基的化合物转化成链烯基氨基化合物。例如，将起始化合物溶解于适当溶剂(例如乙酸，二甲基甲酰胺，二氯甲烷，四氢呋喃，二噁烷，乙腈)和重氮化剂(例如硝酸钠，硝酸异戊酯)，然后加入钯催化剂[例如双(二亚苄基丙酮)钯]和1当量至稍微过量的链烯基衍生物，并使反应在约15-80℃进行1-12小时。
(iv)可以将碳原子引入氨基。例如，将起始化合物溶解于适当溶剂(例如乙酸，二甲基甲酰胺，二氯甲烷，四氢呋喃，二噁烷)，然后加入丙烯酸衍生物或环氧乙烷衍生物(例如环氧化合物)，并使反应在0-80℃进行6-24小时。
(v)可以将取代基甲酰基转化成甲基。例如，将起始化合物溶解于适当溶剂(例如四氢呋喃)，然后加入有机甲硼烷衍生物(例如二甲硫甲硼烷)，并在回流的同时使反应在约15-80℃进行几小时(例如，1-3小时)。
(vi)可以从甲氧基制备另一种烷氧基。例如，将起始化合物溶解于适当溶剂(例如二氯甲烷)，然后加入1当量至过量的Lewis酸(例如氯化铝)和硫醇化合物或硫化物(例如二甲硫)，并使反应在约0-20℃进行1-10小时。将所得羟基溶解于适当溶剂(例如二甲基甲酰胺)，然后加入碱(例如氢氧化钠，碳酸钾)和烷基卤，并使反应在约15-25℃进行1-12小时。
(vii)可以从甲氧基制备酰氧基。例如，将起始化合物溶解于适当溶剂(例如二氯甲烷)，然后加入1当量至过量的Lewis酸(例如氯化铝)和硫醇化合物或硫化物(例如二甲硫)，并使反应在约0-20℃进行1-10小时。将所得羟基溶解于适当溶剂(例如二甲基甲酰胺)，然后加入碱(例如氢氧化钠，碳酸钾)和酰卤，并使反应在约15-25℃进行1-12小时。
(viii)可以将甲氧基转化成炔衍生物。例如，将起始化合物溶解于适当溶剂(例如二氯甲烷)，然后加入1当量至过量的Lewis酸(例如氯化铝)和硫醇化合物或硫化物(例如二甲硫)，并使反应在约0-20℃进行1-10小时。将所得羟基溶解于适当溶剂(例如二甲基甲酰胺)，然后加入碱(例如吡啶，三乙胺)和三氟甲磺酸酐，并使反应在约15-25℃进行1-12小时，得到三氟甲磺酸酯衍生物。将所得三氟甲磺酸酯衍生物溶解于适当溶剂(例如哌啶，吡咯烷)，然后加入炔衍生物(例如炔丙醇，3-丁炔-1-醇)和催化剂钯化合物[例如四(三苯膦)钯(0价)]，并使反应在回流的同时进行1-6小时。
(ix)可以将烷硫基化合物转化成烷基亚磺酰基或烷基磺酰基化合物。例如，将起始化合物与氧化剂(例如间氯过苯甲酸)在适当溶剂(例如二氯甲烷)中反应。在超热或过量使用抗氧化剂条件下，得到烷基磺酰基化合物。
(x)分子中的羟基可以被多种基团取代。该反应在适当溶剂[例如二甲基甲酰胺(DMF)，乙腈，丙酮]中在卤化物[例如烷基卤(例如丙基碘，异丁基碘，溴乙酸乙酯)，芳烷基卤(例如苄基氯)]存在下进行，通过搅拌混合物在0-40℃反应2-18小时。例如，当使用溴乙酸乙酯时，将所得乙酸酯在适当溶剂和碱(例如1N NaOH的乙醇)中在约15-25℃反应2-12小时。将乙酸化合物溶解于适当溶剂[例如四氢呋喃(THF)]，然后在适当碱(例如三乙胺)存在下加入氯甲酸异丁酯，并使反应在0℃进行1-4小时。在反应溶液中加入适当的胺化合物(例如甲胺，丙胺，哌啶)，然后使反应在约0-25℃进行1-12小时。
上述在分子中有羟基的起始化合物可以通过，例如对分子中有烷氧基的化合物进行酸性水解制成。该酸性水解是通过通常使用的方法实现的，例如，将起始化合物在适当溶剂如醇(例如甲醇，乙醇)中在1N盐酸存在下在约0-25℃进行1-10小时反应。
(xi)有烷酰基-苯基的化合物可以通过将烷酰基-苯基引入有卤代基团的化合物制成。为了引入烷酰基-苯基，首先要将卤代化合物在适当溶剂(例如四氯化碳，氯仿)中在N-溴琥珀酰亚胺和催化量(不超过10mol％)的2，2’-叠氮双(异丁腈)存在下在100-120℃反应1-4小时。
在卤代化合物中引入烷酰基-苯基的反应在适当溶剂如二甲氧基乙烷(DME)中进行。在溶液中加入烷酰基-苯基硼酸酯，钯化合物[例如Pd(PPh3)4，Ph代表苯基]和碳酸钠(2M，Na2CO3)。反应在惰性气体流中在约15-120℃进行约1-12小时。
烷酰基-苯基硼酸酯可以通过烷酰基-苯基溴与硼酸化合物[例如(i-PrO)3B，Pr代表丙基]在适当碱(例如BuLi，Bu代表丁基)存在下反应制成。
(xii)采用与上述方法(xi)相同的方法，只是在反应中用烷基-苯基硼酸酯代替烷酰基-苯基硼酸酯，制备有烷基-苯基的化合物。
(xiii)在本发明化合物中，引入磺酰胺基可以通过卤化起始化合物中的烷基，然后用磺酰胺对化合物进行亲核取代反应完成。
卤化反应是通过将起始化合物在适当溶剂(例如四氯化碳)中在N-溴琥珀酰亚胺或催化量的2，2’-叠氮双(异丁腈)存在下在100-120℃进行1-4小时实现的。亲核取代反应，例如在适当溶剂如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中在正己烷洗过的氢化钠和磺酰胺衍生物(例如甲磺酰胺，乙磺酰胺，苯磺酰胺)存在下在0-40℃进行1-24小时。
可以用目前已知的方法在本发明化合物中引入其它基团。
如此得到的本发明化合物(I)或其盐可以形成盐。优选的盐是生理上可接受的酸加成盐。这些盐包括，例如与无机酸(例如盐酸，氢溴酸，硝酸，硫酸，磷酸)形成的盐和与有机酸(例如甲酸，乙酸，三氟乙酸，富马酸，草酸，酒石酸，马来酸，柠檬酸，琥珀酸，苹果酸，甲磺酸，苯甲磺酸，对甲苯磺酸)形成的生理上可接受的酸加成盐。当本发明化合物(I)有酸基如-COOH时，它可以与无机碱(例如碱金属如钠，钾，钙和镁，碱土金属，氨)或有机碱(例如三甲胺，三乙胺，吡啶，甲基吡啶，乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，二环己胺，N，N’-二苄基亚乙基二胺)形成生理上可接受的盐。
本发明化合物(I)或其盐也可以是水合物或非水合物。水合物的实例有：一水合物，倍半水合物和二水合物。
如此得到的本发明化合物(I)或其盐可以通过常用的分离方法，如重结晶法，蒸馏法和色谱法等分离和纯化。当得到的本发明化合物是游离形式时，可以用目前已知的方法或与之类似的方法将其转化成盐的形式。当本发明化合物是以盐的形式得到时，也可以用目前已知的方法或与之类似的方法将其转化成游离形式或另一种盐。
本发明化合物(I)或其盐可以有不对称碳。当以光学活性构型的混合物(外消旋体)形式得到它时，可以用常用的光学解析方法将其拆分成各自的光学活性构型。
本发明化合物(I)或其盐(以下也称为“本发明化合物”)具有极佳的GnRH拮抗活性和低毒性。另外，它还有极好的口服吸收性，作用持续性，稳定性和药物动力学特性，而且，易于生产。因此，本发明化合物可以安全地用于预防和/或治疗哺乳动物(例如人，猴，牛，马，狗，猫，兔，大鼠，小鼠)依赖雄性或雌性激素的疾病，以及由于这些激素过量而引起的疾病等，通过其GnRH受体拮抗作用抑制促性腺素分泌，以控制血液中性激素浓度。
例如，本发明化合物被用于预防和/或治疗性激素依赖性癌症(例如前列腺癌，子宫癌，乳腺癌，脑垂体肿瘤)，前列腺肥大，子宫肌瘤，子宫内膜异位，青春期早熟，经闭，经前期综合征，多房卵巢综合征，丘疹等。本发明化合物还用于调节男性或女性生殖(例如妊娠调节剂，月经周期调节剂)。本发明化合物还被用作男性或女性避孕药，或用作女性排卵诱导剂。根据其戒除之后的反弹效果，本发明化合物还被用来治疗不育症。
另外，本发明化合物还被用于动物饲养领域，用来调节动物的动情，改善肉的质量和促进动物生长。本发明化合物还被用作鱼产卵促进剂。
尽管本发明化合物可以单独使用，但将它与甾类或非甾类抗雄性激素剂或抗雌性激素剂结合使用将更有效。本发明化合物还被用于抑制超兴奋剂如亮丙瑞林乙酸酯给药后观察到的血液中睾酮浓度瞬时升高(潮红现象)。本发明化合物可以与治疗癌症的化疗剂一起使用。这种结合应用的优选实例包括将本发明化合物与下列化疗剂结合使用治疗前列腺癌：异环磷酰胺，UTF，阿霉素，培洛霉素和顺铂。对于乳腺癌，可以将本发明化合物与下列化疗剂结合使用：环磷酰胺，5-FU，UFT，甲氨嘌呤，阿霉素，丝裂霉素C和mitocantrone。
当本发明化合物被用作上述疾病的预防和/或治疗剂或用在动物饲养或养鱼领域时，可以通过口服或非口服给药。对于口服给药，通常将本发明化合物与可药用载体配制成固体制剂形式，如片剂，胶囊剂，颗粒剂和粉剂；对于非口服给药，则配制成静脉内，皮下，肌内或其它形式的注射剂，栓剂或舌下片。也可以是持续释放形式的制剂如舌下片，微胶囊等，以舌下，皮下，肌内或其它方式给药。根据症状的严重程度，治疗对象的年龄，性别和体重，给药期和间隔，活性成分的种类等决定每日的给药剂量。对于治疗上述性激素依赖性癌症(例如前列腺癌，子宫癌，乳腺癌，脑垂体肿瘤)，前列腺肥大，子宫肌瘤，子宫内膜异位，青春期早熟等，日剂量通常约为每kg哺乳动物体重0.1-30mg，优选约0.1-10mg，更优选0.1-5mg，通常分为1-4次给药。
上述剂量适用于本发明化合物在动物饲养业和养鱼业中的应用。对于每kg患者重量日剂量约为0.01-10mg，优选约0.05-5mg，通常分为1-3次给药。
所说的可药用载体是通常用作药物材料的各种有机或无机载体物质，例如用于固体制剂的赋形剂，润滑剂，粘合剂和崩解剂，以及用于液体制剂的溶剂，助溶剂，悬浮剂，等渗剂，缓冲剂和润肤剂。其它药物添加剂，如防腐剂，抗氧化剂，着色剂和甜味剂，如果需要也可以使用。
优选的赋形剂包括，例如，乳糖，蔗糖，D-甘露糖醇，淀粉，结晶纤维素和轻质硅酸酐。优选的润滑剂包括，例如，硬脂酸镁，硬脂酸钙，滑石和胶体二氧化硅。优选的粘合剂包括，例如，结晶纤维素，蔗糖，D-甘露糖醇，糊精，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。优选的崩解剂包括，例如，淀粉，羧甲基纤维素，羧甲基纤维素钙，交联羧甲醚纤维素钠和羧甲基淀粉钠。优选的溶剂包括，例如，注射用水，醇，丙二醇，聚乙二醇，芝麻油和玉米油。优选的助溶剂包括，例如，聚乙二醇，丙二醇，D-甘露糖醇，苯甲酸苄酯，乙醇，三氨基甲烷，胆固醇，三乙醇胺，碳酸钠和柠檬酸钠。优选的悬浮剂包括，例如，表面活性剂如硬脂基三乙醇胺，月桂基硫酸钠，月桂基氨基丙酸，卵磷脂，苯扎氯铵，氯化苄乙氧铵和一硬脂酸甘油；以及亲水聚合物如聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟甲基纤维素，羟乙基纤维素和羟丙基纤维素。优选的等渗剂包括，例如，氯化钠，甘油和D-甘露糖醇。优选的缓冲剂包括，例如，磷酸盐，乙酸盐，碳酸盐，柠檬酸盐等缓冲液。优选的润肤剂包括，例如，苄醇。优选的防腐剂包括，例如，对羟基苯甲酸酯，氯丁醇，苄醇，苯乙醇，脱氢乙酸和山梨酸。优选的抗氧化剂包括，例如，亚硫酸酯和抗坏血酸。
通过加入悬浮剂，助溶剂，稳定剂，等渗剂，防腐剂等，用普遍已知的方法可以将本发明化合物制成静脉内，皮下或肌内注射剂。在这种情况下，如果需要，本发明化合物可以用普遍已知的方法冻干。例如，在给人用药时，可以将本发明化合物安全地口服或非口服给药，或与适当选择的可药用载体，赋形剂和稀释剂混合制成药物组合物给药。
这种药物组合物包括口服制剂(例如粉剂，颗粒剂，胶囊剂，片剂)，注射剂，滴注剂，外用制剂(例如滴鼻剂，透皮制剂)和栓剂(例如直肠栓剂，阴道栓剂)。
这些制剂可以用通常药物加工过程中常用的普遍已知的方法制成。
注射剂可以制备如下，例如，将本发明化合物与分散剂(例如美国Atlas Powder公司生产的Tween 80，Nikko化学株式会社生产的HCO 60；聚乙二醇，羧甲基纤维素，藻酸钠)，防腐剂(例如羟苯甲酸甲酯，羟苯甲酸丙酯，苄醇)，等渗剂(例如，氯化钠，甘露糖醇，山梨糖醇，葡萄糖)和其它添加剂混合制成水性注射溶液，悬浮液或乳液，或者在植物油如橄榄油，芝麻油，棉籽油或玉米油，丙二醇等中制成油性注射溶液，悬浮液或乳液。
可以采用普遍已知的方法，在添加了赋形剂(例如乳糖，蔗糖，淀粉)，崩解剂(例如淀粉，碳酸钠)，粘合剂(例如淀粉，阿拉伯树胶，羟丙基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，羟丙基纤维素)，润滑剂(例如滑石，硬脂酸镁，聚乙二醇6000)和其它添加剂之后，将本发明化合物成形后制成口服制剂。如果需要，为了掩盖其味道，或为了使其在肠内溶解或持续释放，可以用普遍已知的方法将成形后的产物包衣。用于这种目的的包衣剂包括，例如，羟丙基甲基纤维素，乙基纤维素，羟甲基纤维素，羟丙基纤维素，聚氧基乙二醇，Tween 80，Prulonic F68，纤维素乙酸邻苯二甲酸酯，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，羟甲基纤维素乙酸琥珀酸酯，Eudragit(异丁烯酸/丙烯酸共聚物，产自德国Rohm公司)和染料(例如氧化铁，二氧化钛)。对于肠内制剂，为了分离肠内相和含药相，可以用普遍已知的方法提供一个中间相。
可以用普遍已知的方法将本发明化合物混合成固体，半固体或液体组合物，制成外用制剂。固体组合物可以通过，例如将本发明化合物本身，或将其与赋形剂(例如乙二醇，甘露糖醇，微晶纤维素)，增稠剂(例如天然橡胶，纤维素衍生物，丙烯酸聚合物)和其它添加剂混合制成粉剂。液体组合物可以采用与制备注射液几乎相同的方法将本发明化合物制成油性或水性悬浮液。半固体组合物优选为水性或油性凝胶，或软膏。所有这些组合物都要含有pH调节剂(例如碳酸，磷酸，柠檬酸，盐酸，氢氧化钠)，防腐剂(例如对羟基苯甲酸酯，氯丁醇，苯扎氯铵)和其它添加剂。
可以用普遍已知的方法将本发明化合物制成油性或水性固体，半固体或液体组合物栓剂。用于这些组合物的油性基质包括高级脂肪酸的甘油酯(例如椰子油，uitepsols，产自德国Dynamite Noble公司)，中等脂肪酸的甘油酯(例如MIGLYOL，产自德国Dynamite Noble公司)，及植物油(例如芝麻油，豆油，棉籽油)。水性基质包括，例如，聚乙二醇和丙二醇。水性凝胶的基质包括，例如，天然橡胶，纤维素衍生物，乙烯基聚合物和丙烯酸聚合物。
实施本发明的最佳方式
下面将通过参考实施例，实施例，实验实施例和制备实施例，但不限于此，更详细地说明本发明。
1H-NMR谱用四甲基甲硅烷作为内部标准，用LAMBDA 300(300MHz)谱仪(JEOL，Ltd.生产)或Bruker AM 500(500MHz)谱仪(Bruker生产)测定。所有σ值用ppm表示。
本文所用符号定义如下：
s：单峰
d：双重峰
t：三重峰
dt：双三重峰
m：多重峰
q：四重峰
br：宽峰
Me：甲基
Et：乙基
Ph：苯基
Bz：苄基
Boc：叔丁氧羰基
THF：四氢呋喃
DMF：二甲基甲酰胺
术语“室温”指约15-25℃范围，但没有严格限制。参考实施例12-氨基-4-羟基嘧啶-5-羧酸乙酯的制备
室温下将碳酸胍(18.0g，200mmol)溶解于乙醇(300ml)，然后加入乙醇钠(13.6g)和乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(43.2g，200mmol)。室温下搅拌4天后减压浓缩混合物至干。在所得剩余物中加水(500ml)，用盐酸中和，过滤收集沉淀的结晶并重结晶，得到白色晶体(30.5g，83％)。mp 280℃(文献。285℃：印度化学学会杂志
，1925，Vol.2，pp.61-70)1H-NMR(CDCl3)δ：1.25(3H，t)，4.14(2H，q)，6.0-7.5(2H，br s)，8.35(1H，s)，11.12(1H，br s).
参考实施例2
用与参考实施例1相同的方法，并用碳酸胍作起始原料，用2-苄基乙酰乙酸乙酯，乙酰乙酸乙酯，2-乙氧基亚甲基苯基乙酸乙酯，2-甲氧基-2-甲酰基乙酸乙酯，2-丁氧基-2-甲酰基乙酸乙酯或2-苄氧基-2-甲酰基乙酸乙酯代替乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯，合成5，6-取代的2-氨基-4-羟基嘧啶衍生物，如表1所示。表1 化合物编号 R5 R6 产率(％) m.p.(℃) 1 Bz Me 72 ＞250(分解) 2 H Me 84 ＞250(分解) 3 Ph H 29 ＞250(分解) 4 甲氧基 H 65 266-267 5 丁氧基 H 62 236-239 6 苄氧基 H 65 245-246[4，5，6：《美国化学学报》(J.Am.Chem.Soc.)，第73卷，第3753页(1951)]参考实施例35，8-二氢-3-甲基-5-氧代-8-(1-氧代-1-苯基-2-丙基)-2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-羧酸乙酯的制备
将参考实施例1得到的嘧啶化合物(10.0g，54.6mmol)溶解于二甲基甲酰胺(300ml)，然后加入碳酸钾(18.9g，136.5mmol)，碘化钾(9.10g，54.6mmol)和2-溴苯基·乙基酮(29.1g，136.5mmol)。室温下搅拌4天后减压浓缩混合物至干。所得剩余物在水(300ml)和氯仿(300ml)之间分配。用氯仿萃取后，合并水相与有机相，用硫酸镁干燥，然后减压浓缩。所得剩余物用硅胶纯化，得到白色晶体(11.3g)。将其从乙酸乙酯和己烷中重结晶，得到白色针状晶体(8.6g，37％)。
mp 177-178℃
1H-NMR(CDCl3)δ：1.42(3H，t)，1.82(3H，d)，2.90(3H，
s)，4.41(2H，q)，6.82(1H，q)，7.3-7.4(3H，m)，7.5-7.7
(5H，m)，8.13(2H，d)，8.54(1H，s).参考实施例4
用参考实施例2所得化合物作原料，并用与参考实施例3相同的方法，用2-溴-1-(4-乙酰氨基)苯基丙-1-酮，2-溴-1-(4-甲氧基)苯基丙-1-酮和2-溴-1-(4-乙氧基)苯基丙-1-酮代替2-溴苯基·乙基酮，合成表2所示衍生物。表2化合物编号 R1，R1a R5 产率(％) m.p.(℃) 1 4-乙酰氨基 Ph 25 非晶态 2 4-甲氧基 乙氧羰基 30 166-167(游离态) 3 4-乙氧基 溴 30 非晶态参考实施例52-氨基-5-溴-4-羟基嘧啶的制备
室温下在异胞嘧啶(isocytosine)(1.04g，9.36mmol)的乙酸(25ml)溶液中滴加溴(0.51ml，9.83mmol)。添加完成后在同样温度下搅拌反应混合物1小时，然后减压浓缩得到残余物。用乙醚洗涤所得残余物，干燥后得到白色粉末(2.49g，98％)。实施例15-羟基-3-甲基-2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-羧酸乙酯的制备
在参考实施例3所得化合物(0.43g，1.0mmol)的乙酸溶液(30ml)中加入锌粉(1.05g，16mmol)，然后在80℃加热搅拌2小时。通过Celite(硅藻土)过滤反应混合物除去锌，然后减压浓缩所得滤液。在所得棕色物质中加水(100ml)使其结晶。过滤后将所得晶体从氯仿/己烷/醚重结晶纯化，得到棕白色针状晶体(0.26g，87％)。mp 220-225℃1H-NMR(CDCl3)δ：1.41(3H，t)，2.93(3H，s)，4.36(2H，q)，7.56(5H，s)，8.53(1H，s).IR(KBr)：4426，3448，2984，2368，1721，1543，1456，1373，1344，1292，1209，1131，1091，1023，922，853，795，768，700，669cm-1.FAB-MS测定C16H16N3O3：
计算值：298.11928，
实测值：298.0681；元素分析C16H15N3O3·0.8H2O：
计算值：C，61.65；H，5.37；N，13.48。
实测值：C，61.83；H，4.99；N，13.45。实施例2
用与参考实施例3相同的方法(如果需要，也可以按照实施例2所述方法进行)，用参考实施例2所述嘧啶化合物和2-溴苯基·乙基酮或各种卤代酮化合物，合成咪唑并[1，2-a]嘧啶衍生物，如表3所示。表3 化合物编号 R1，R2，R3 R4 R5 R6 产率(％) m.p.(℃) 1 H Me Bz Me 2 4-环丙基甲氧基 Me Bz Me 30 非晶态 3 4-甲氧基 Me Bz Me 4 4-乙氧基 Me Bz Me 5 H H Bz Me 6 H H 乙氧羰基 H 7 4-环丙基甲氧基 H Bz Me 8 4-环丙基甲氧基 H H Me 9 4-环丙基甲氧基 Me Ph H 10 H Me Ph H 11 4-乙氧基 Me Ph H 12 H Me 甲氧基 H 13 4-乙氧基 Me 甲氧基 H 14 H Me 丁氧基 H 15 4-乙氧基 Me 丁氧基 H 16 H Me 苄氧基 H 17 4-乙氧基 Me 苄氧基 H 18 4-环丙基甲氧基 Me 乙氧羰基 H 19 4-异丁酰氨基 Me Bz Me 30 非晶态 20 4-乙氧基 Me 乙氧羰基 H 26 258-260 21 4-乙酰氨基 Me Ph H 80 非晶态 22 4-乙酰氨基 Me Bz Me 20 非晶态 23 4-乙氧基 Me 溴 H 63 ＞260(dc.) 24 4-甲氧基 Me 乙氧羰基 H 43 245-247实施例38-(2，6-二氟苄基)-5，8-二氢-3-甲基-5-氧代-2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-羧酸乙酯的制备
在实施例1所得化合物(157mg，0.53mmol)的DMF(15ml)溶液中加入碳酸钾(80mg，0.58mmol)，2，6-二氟苄基氯(103mg，0.64mmol)和碘化钾(44mg，0.26mmol)。在约15-25℃搅拌1小时，然后在80℃加热搅拌1小时。将减压浓缩反应混合物得到的棕白色晶体在乙酸乙酯(30ml)和水(30ml)之间分配。用乙酸乙酯(10ml)萃取水相，合并有机相，用硫酸钠干燥，然后减压蒸除溶剂，得到粗棕白色结晶产物(204mg)。经快速柱色谱纯化得到白色晶体(146mg，65％)。1H-NMR(CDCl3)δ：1.39(3H，t)，2.91(3H，s)，4.37(2H，q)，5.51(2H，s)，7.00(2H，t)，7.3-7.5(4H，m)，7.69(2H，d)，8.37(1H，s).实施例4
用实施例2所得化合物及与实施例3相同的方法制备表4所示化合物。表4化合物编号 R1，R2，R3 R4 R5 R6 产率(％) m.p.(℃) 1 H Me Bz Me 2 4-环丙基甲氧基 Me Bz Me 20 178-180 3 4-甲氧基 Me Bz Me 4 4-乙氧基 Me Bz Me 5 H H Bz Me 6 H H 乙氧羰基 H 7 4-环丙基甲氧基 H Bz Me 8 4-环丙基甲氧基 H H Me 9 4-环丙基甲氧基 Me Ph H 10 H Me Ph H 11 4-乙氧基 Me Ph H 12 H Me 甲氧基 H 13 4-乙氧基 Me 甲氧基 H 14 H Me 丁氧基 H 15 4-乙氧基 Me 丁氧基 H 16 H Me 苄氧基 H 17 4-乙氧基 Me 苄氧基 H 18 4-环丙基甲氧基 Me 乙氧羰基 H 19 4-异丁酰氨基 Me Bz Me 10 179-180 20 4-乙氧基 Me 乙氧羰基 H 67 181-182 21 4-乙酰氨基 Me Ph H 73 非晶态 22 4-乙酰氨基 Me Bz Me 20 非晶态 23 4-乙氧基 Me 溴 H 53 203-207 24 4-甲氧基 Me 乙氧羰基 H 74 195-197实施例58-(2，6-二氟苄基)-5，8-二氢-3-甲基-2-(4-硝基苯基)-5-氧代咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-羧酸乙酯的制备
在冰冷却条件下用30分钟时间在实施例3所得化合物(3.0g，7.0mmol)的浓硫酸(30ml)溶液中滴加硝酸钠(0.6g，7.0mmol)的浓硫酸(6ml)溶液，然后在冰冷却下搅拌4小时。将反应混合物在水(500ml)和氯仿(400ml)之间分配。用氯仿(200ml)萃取水相。合并有机相，用硫酸钠干燥，然后减压蒸馏除去溶剂，得到粗黄色结晶产物。将其从氯仿/乙醚重结晶，得到棕黄色晶体(6，2.6g，80％)。mp 219-221℃1H-NMR(CDCl3)δ：1.40(3H，t)，2.97(3H，s)，4.38(2H，q)，5.51(2H，s)，7.02(2H，t)，7.36-7.46(1H，m)，7.87-8.31(4H，q)，8.46(1H，s).IR(KBr)：3448，3086，2986，2364，1746，1713，1628，1599，1518，1473，1342，1290，1218，1160，1108，1035，907，857，789，760，710，611，580，499cm-1.FAB-MS m/e 469.1(MH+)元素分析C23H18N4O5F2：
计算值：C，58.98；H，3.87；N，11.96。
实测值：C，58.49；H，3.79；N，12.01。实施例6
用实施例4所得化合物及与实施例5相同的方法制备表5所示化合物。表5化合物编号 R4 R5 R6 1 Me Bz Me 2 H Bz Me 3 H 乙氧羰基 H 4 Me Ph H 5 Me 甲氧基 H 6 Me 丁氧基 H 7 Me 苄氧基 H实施例73-溴甲基-8-(2，6-二氟苄基)-5，8-二氢-2-(4-硝基苯基)-5-氧代咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-羧酸乙酯的制备
将实施例5所得化合物(0.79g，1.7mmol)，N-溴琥珀酰亚胺 (0.33g，1.86mmol)和2，2’-叠氮双(异丁腈)(55mg，0.34mmol)的四氯化碳(150ml)悬浮液加热回流4小时，得到透明的棕色溶液。通过减压浓缩反应混合物蒸馏除去一半溶剂。将剩余物在氯仿(100ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(200ml)之间分配。用氯仿(100ml)萃取水相。合并有机相，用硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂后得到粗棕色结晶产物(1.07g)。将其从二氯甲烷/乙醚重结晶，得到棕色晶体(0.74g，80％)。 mp 205-210℃ 1H-NMR(CDCl3)δ：1.40(3H，t)，4.49(2H，q)，5.31(2H， s)，5.54(2H，s)，7.02(2H，t)，7.37-7.47(1H，m)，8.04- 8.38(4H，q)，8.53(1H，s). IR(KBr)：4386，3436，3080，2986，1748，1717，1630，1580， 1520，1473，1344，1296，1224，1160，1091，1035，855，791， 719，698，613，586，499，429cm-1.元素分析C23H17N4O5F2Br：
计算值：C，50.47；H，3.13；N，10.24。
实测值：C，50.58；H，3.25；N，10.23。实施例8
用实施例4和6所得化合物及与实施例7相同的方法制备表6所示化合物。表6 化合物编号 R1，R2，R3 R5 R6 产率(％) m.p.(℃) 1 4-硝基 Bz Me 2 4-硝基 Ph H 3 4-硝基 甲氧基 H 4 4-硝基 丁氧基 H 5 4-硝基 苄氧基 H 6 4-环丙基甲氧基 Bz Me 80 非晶态 7 4-甲氧基 Bz Me 8 4-乙氧基 Bz Me 9 4-环丙基甲氧基 Ph H 10 4-乙氧基 Ph H 11 4-乙氧基 甲氧基 H 12 4-乙氧基 丁氧基 H 13 4-乙氧基 苄氧基 H 14 4-(N-Boc-N-乙酰氨基) Ph H 60 非晶态 15 4-(N-Boc-N-乙酰氨基) Bz Me 80 非晶态 16 4-环丙基甲氧基 Ph H 80 非晶态 17 4-环丙基甲氧基 4-氯苯基 H 90 非晶态 18 4-环丙基甲氧基 4-甲氧基苯基 H 75 非晶态 19 4-硝基 4-(3-甲基丁 酰基) H 72 非晶态 20 4-甲氧基 乙氧羰基 H 80 非晶态 21 4-乙氧基 乙氧羰基 H 90 非晶态实施例98-(2，6-二氟苄基)-5，8-二氢-3-(N-甲基-N-苄基氨基甲基)-2-(4-硝基苯基)-5-氧代咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-羧酸乙酯的制备
在实施例7所得化合物(1.3g，10mmol)的DMF(50ml)溶液中加入N-乙基二异丙胺(1.3g，10mmol)和N-甲基苄胺(0.7g，6mmol)，然后在约15-25℃搅拌过夜。将减压浓缩反应混合物得到的棕色物质在饱和碳酸氢钠水溶液(300ml)和乙酸乙酯(200ml)之间分配。用乙酸乙酯(50ml)萃取水相。合并的有机相用饱和盐水(300ml)洗涤，用硫酸钠干燥，然后减压蒸馏除去溶剂，得到粗棕色结晶产物(2.2g)。经快速柱色谱纯化和从二氯甲烷/正己烷重结晶，得到黄色晶体(1.42g，56％)。mp 187-189℃1H-NMR(CDCl3)δ ：1.40(3H，t)，2.27(3H，s)，3.69(2H，s)，4.37(2H，s)，4.40(2H，q)，5.51(2H，s)，6.99(2H，t)，7.16-7.46(6H，m)，8.26-8.33(4H，q)，8.48(1H，s).IR(KBr)：4470，3452，2982，2364，1746，1715，1630，1603，1516，1475，1344，1301，1214，1174，1100，1036，855，789，748，700，499cm-1.FAB-MS m/e 588.4(MH+)元素分析C31H27N5O5F2·0.7H2O：
计算值：C，62.04；H，4.77；N，11.67。
实测值：C，62.03；H，4.47；N，11.35。实施例10
用实施例8所得化合物及与实施例9相同的方法制备表7所示化合物。表7 化合物 编号 R1，R2，R3 R4 R5 R6产率(％) m.p.(℃) 1 4-硝基 *) Bz Me 2 4-硝基 *) Ph H 3 4-硝基 *) 甲氧基 H 4 4-硝基 *) 丁氧基 H 5 4-硝基 *) 苄氧基 H 6 4-环丙基甲氧基 *) Bz Me 71 盐酸172-176 7 4-甲氧基 *) 苄基 Me 8 4-乙氧基 *) Bz Me 9 4-环丙基甲氧基 *) Ph H 10 4-乙氧基 *) Ph H 11 4-乙氧基 *) 甲氧基 H 12 4-乙氧基 *) 丁氧基 H 13 4-乙氧基 *) 苄氧基 H 14 4-异丁酰氨基 *) Bz Me 4 盐酸165-168 15 4-硝基 **) 乙氧羰基 H 59 非晶态 16 4-(N-Boc-N- 乙酰氨基) *) Ph H 80 非晶态 17 4-(N-Boc-N- 乙酰氨基) *) Bz Me 80 非晶态 18 4-环丙基甲氧基 *) 苯基 H 75 非晶态 19 4-环丙基甲氧基 *) 4-氯苯基 H 70 非晶态 155-161(盐酸) 20 4-环丙基甲氧基 *) 4-甲氧基苯 基 H 73 非晶态 184-187(盐酸) 21 4-硝基 *) 4-(3-甲基 丁酰基) H 83 非晶态 22 4-甲氧基 *) 乙氧羰基 H 43 190-192盐酸 23 4-乙氧基 *) 乙氧羰基 H 85 非晶态*)：N-甲基-N-苄基氨基甲基**)：N’，N’-二乙基-N-甲基亚乙基二氨基甲基实施例118-(2，6-二氟苄基)-5，8-二氢-3-(羟甲基)-2-(4-硝基苯基)-5-氧代咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-羧酸乙酯的制备
将实施例7所得副产物(在从二氯甲烷/正己烷重结晶之前所得副产物)经过从二氯甲烷/正己烷重结晶纯化，得到棕黄色晶体(0.14g)。 mp 230-232℃ 1H-NMR(CDCl3)δ：1.40(3H，t)，3.68(1H，t)，4.41(2H， q)，5.01(2H，d)，5.56(2H，s)，7.03(2H，t)，7.38-7.48 (1H，m)，7.88-8.33(4H，q)，8.55(1H，s). IR(KBr)：3460，1736，1601，1518，1475，1344，1299，1216， 1106，1038，855，793，719，499cm-1. FAB-MS m/e 485.0(MH+)元素分析C23H18N4O6F2·0.3H2O：
计算值：C，56.04；H，3.83；N，11.44。
实测值：C，56.46；H，3.64；N，11.37。实施例122-(4-氨基苯基)-8-(2，6-二氟苄基)-5，8-二氢-3-(N-甲基-N-苄基氨基甲基)-5-氧代咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-羧酸乙酯的制备
在冰冷却下用1小时时间在实施例9所得化合物(1.0g，1.7mmol)和铁粉(0.5g，8.5mmol)的乙醇(20ml)溶液中滴加浓盐酸(10ml)，然后在冰冷却下搅拌4小时，得到黑绿色悬浮液。冰冷却下在反应混合物中小心加入饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)，氯仿(200ml)和Celite，然后搅拌，得到灰色悬浮液。将其过滤，然后分配有机相。用氯仿(100ml)萃取水相。合并有机相并用饱和碳酸氢钠溶液(200ml)洗涤，用硫酸钠干燥，然后减压蒸馏除去溶剂，得到粗深棕色产物(1.1g)。经快速柱色谱纯化得到红棕色物质(1.04g)，再从二氯甲烷/正己烷重结晶，得到红棕色晶体(0.86g，91％)。mp 161-166℃1H-NMR(CDCl3)δ：1.38(3H，t)，2.17(3H，s)，3.65(2H，s)，3.78(2H，bs，NH2)，4.31(2H，s)，4.38(2H，q)，5.50(2H，s)，6.74-7.88(4H，q)，6.96-7.43(8H，m)，8.37(1H，s).IR(KBr)：4566，3366，2980，2362，1740，1705，1591，1510，1473，1392，1371，1301，1214，1183，1102，1036，903，839，791，737，702，607，499cm-1. FAB-MS m/e 558.2(MH+)元素分析C31H29N5O3F2·0.3H2O：
计算值：C，66.14；H，5.30；N，12.44。
实测值：C，66.15；H，5.35；N，12.44。实施例13
用实施例10所得化合物及与实施例12相同的方法制备表8所示化合物。表8化合物编号 R4 R5 R6 产率(％) m.p.(℃) 1 N-甲基-N-苄基氨基甲基 Bz Me 2 N-甲基-N-苄基氨基甲基 Ph H 3 N-甲基-N-苄基氨基甲基 甲氧基 H 4 N-甲基-N-苄基氨基甲基 丁氧基 H 5 N-甲基-N-苄基氨基甲基 苄氧基 H 6 N’，N’-二乙基-N-甲基亚乙 基二氨基甲基 乙氧羰基 H 97 非晶态 7 N-甲基-N-苄基氨基甲基 4-(3-甲基 丁酰基) H 30 非晶态实施例148-(2，6-二氟苄基)-5，8-二氢-2-(4-异丁酰氨基苯基)-3-(N-甲基-N-苄基氨基甲基)-5-氧代咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-羧酸乙酯的制备
冰冷却下用1分钟时间向实施例12所得化合物(0.28g，0.5mmol)和三乙胺(0.2g，2.0mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液中滴加异丁酰氯(0.11g，1.0mmol)，然后在冰冷却下搅拌1小时。将反应混合物在二氯甲烷(30ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)之间分配。用二氯甲烷(20ml)萃取水相。合并有机相，用硫酸钠干燥，然后减压蒸馏除去溶剂，得到粗红棕色产物(0.3g)。经快速柱色谱纯化得到红棕色晶状物质(0.24g)，再从二氯甲烷/正己烷重结晶，得到红棕色晶体(0.22g，70％)。mp 98-103℃1H-NMR(CDCl3)δ：1.28(6H，d)，1.39(3H，t)，2.18(3H，s)，2.50-2.59(1H，m)，3.66(2H，s)，4.34(2H，s)，4.39(2H，q)，5.50(2H，s)，6.99(2H，t)，7.14-7.44(6H，m)，7.62-8.04(4H，q)，8.40(1H，s).IR(KBr)：4386，3338，2976，2364，1742，1702，1601，1510，1473，1371，1303，1214，1185，1100，1036，847，791，737，700，501cm-1.FAB-MS m/e 628.3(MH+)元素分析C35H35N5O4F2·0.5H2O：
计算值：C，66.03；H，5.70；N，11.00。
实测值：C，66.08；H，5.44；N，11.04。实施例158-(2，6-二氟苄基)-5，8-二氢-2-(4-乙基氨基羰基氨基苯基)-3-(N-甲基-N-苄基氨基甲基)-5-氧代咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-羧酸乙酯的制备
在实施例12所得化合物(0.30g，0.54mmol)的吡啶(10ml)溶液中加入异氰酸乙酯(0.20g，2.8mmol)，然后在约15-25℃搅拌过夜。将减压浓缩反应混合物所得棕色物质在二氯甲烷(40ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(40ml)之间分配。用二氯甲烷(20ml)萃取水相。合并有机相，用硫酸钠干燥，然后减压蒸馏除去溶剂，得到粗棕色产物(0.32g)。经快速柱色谱纯化得到红白色晶状物质(0.27g)，再从二氯甲烷/正己烷重结晶，得到棕色晶体(0.22g，65％)。mp 191-196℃1H-NMR(CDCl3)δ：1.17(3H，t)，1.38(3H，t)，2.17(3H，s)，3.28-3.37(1H，m)，3.64(2H，s)，4.31(2H，s)，4.38(2H，q)，5.01(1H，bs)，5.50(2H，s)，6.69(1H，s)，6.99(2H，t)，7.11-8.01(10H，m)，8.40(1H，s).IR(KBr)：4558，4474，3372，2980，2366，1734，1686，1601，1543，1510，1473，1375，1305，1238，1185，1102，1036，845，791，737，702，503cm-1.FAB-MS m/e 629.3(MH+)元素分析C34H34N6O4F2·1.15H2O：
计算值：C，62.87；H，5.63；N，12.94。
实测值：C，62.87；H，5.23；N，13.28。实施例16
用实施例13所得化合物和异丁酰基乙基异氰酸酯，各种酰氯和异氰酸酯衍生物，以及与实施例14和15相同的方法制备下面表9所示化合物。表9 化合物编 号 R1，R2，R3 R4 R5 R6 产率(％) m.p.(℃) 1 4-乙基氨基羰基氨基 *) Bz Me 2 4-异丁酰氨基 *) Bz Me 3 4-乙基氨基羰基氨基 *) Ph H 4 4-异丁酰氨基 *) Ph H 5 4-乙基氨基羰基氨基 *) 甲氧基 H 6 4-异丁酰氨基 *) 甲氧基 H 7 4-乙基氨基羰基氨基 *) 丁氧基 H 8 4-异丁酰氨基 *) 丁氧基 H 9 4-乙基氨基羰基氨基 *) 苄氧基 H 10 4-异丁酰氨基 *) 苄氧基 H 11 4-异丁酰氨基 **) 乙氧羰基 H 21 盐酸149-153 12 4-乙基氨基羰基氨基 **) 乙氧羰基 H 54 盐酸142-146 13 4-(4-吡啶基氨基羰基氨基 *) 乙氧羰基 H 14 4-(3-呋喃基羰基氨基) *) Ph H 100 盐酸185-190 15 4-(3-呋喃基羰基氨基) *) Bz Me 82 盐酸193-199 16 4-(甲氧基氨基羰基氨基) *) Bz Me 27 97-99(游离) 17 4-(3-呋喃基羰基氨基) *) ***) H 51 195-196(游离) 18 环丙烷羰基氨基 *) ***) H 9 非晶态 19 4-(3-呋喃基羰基氨基) *) 4-(3-甲基 丁酰基) H 50 盐酸149-153*)：N-甲基-N-苄基氨基甲基**)：N’，N’-二乙基-N-甲基亚乙基二氨基甲基***)：(N-甲基-N-甲氧基氨基)羰基实施例178-(2，6-二氟苄基)-5，8-二氢-2-(4-(N-Boc-N-乙酰氨基)苯基)-3-甲基-6-苄基-7-甲基-5-氧代咪唑并[1，2-a]嘧啶的制备
冰冷却下在实施例4所得化合物22(51.4g)和二甲基氨基吡啶(24.5g，0.20mmol)的二氯甲烷(300ml)溶液中加入(Boc)2O(52.4g，0.24mmol)，接着将混合物在室温搅拌30分钟。依次用稀盐酸溶液和饱和盐水洗涤，Na2SO4干燥，减压除去溶剂，得到剩余物。经硅胶色谱纯化，得到黄色非晶态物质(44.4g，72％)。将一部分非晶态物质(3.1g)从乙酸乙酯/正己烷重结晶，得到白色晶状粉末(2.84g，66％)。 mp 176-177℃ FAB-MS m/e 613.2(MH+) 1H-NMR(CDCl3)δ：1.40(9H，s)，2.19(3H，s)，2.56(3H， s)，2.92(3H，s)，3.97(2H，s)，5.67(2H，s)，6.88(2H， s)，7.11-7.36(8H，m)，8.03(2H，d).实施例188-(2，6-二氟苄基)-5，8-二氢-2-(4-(N-Boc-N-乙酰氨基)苯基)-3-甲基-6-苯基-5-氧代咪唑并[1，2-a]嘧啶的制备
用实施例4所得化合物21和与实施例17相同方法制备8-(2，6-二氟苄基)-5，8-二氢-2-(4-(N-Boc-N-乙酰氨基)苯基)-3-甲基-6-苯基-5-氧代咪唑并[1，2-a]嘧啶，为白色晶粉(产率，70％)。m.p.220-222℃。实施例192-[4-(N-Boc-氨基)苯基]-8-(2，6-二氟苄基)-5，8-二氢-3-(N-甲基-N-苄基氨基甲基)-6-苄基-7-甲基-5-氧代咪唑并[1，2-a]嘧啶的制备
冰冷却下在实施例10所得化合物17(0.65g，0.89mmol)的THF(30ml)溶液中加入甲醇钠的甲醇溶液(28％，3.0ml)。在此温度下再加入甲醇钠的甲醇溶液(28％，9.0ml)，然后在室温搅拌1小时。将反应混合物在乙酸乙酯(50ml)和饱和盐水之间分配。用乙酸乙酯(50ml)萃取水相。合并的有机溶液用饱和盐水(20ml)洗涤，Na2SO4干燥，然后减压蒸发，得到无色非晶态物质(0.61g，100％)。将一部分非晶态物质(0.08g)溶解于乙酸乙酯(3ml)。冰冷却的同时加入1M HCl醚溶液(0.174ml)。将剩余固体从乙醇/二氯甲烷/乙醚重结晶，得到白色晶粉(O.057g，68％)。 mp 179-184℃ FAB-MS m/e 690.2(MH+).实施例208-(2，6-二氟苄基)-5，8-二氢-2-(4-(N-Boc-氨基)苯基)-3-(N-甲基-N-苄基氨基甲基)-6-苯基-5-氧代咪唑并[1，2-a]嘧啶的制备
用实施例10所得化合物16和与实施例19相同的方法制备8-(2，6-二氟苄基)-5，8-二氢-2-((4-(N-Boc-氨基)苯基)-3-(N-甲基-N-苄基氨基甲基)-6-苯基-5-氧代咪唑并[1，2-a]嘧啶，为白色非晶态物质(产率，96％)。实施例218-(2，6-二氟苄基)-5，8-二氢-2-(4-氨基苯基)-3-(N-甲基-N-苄基氨基甲基)-6-苄基-7-甲基-5-氧代咪唑并[1，2-a]嘧啶的制备
冰冷却下在实施例19所得化合物(0.53g，0.77mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入三氟乙酸(0.24ml，3.07mmol)。在室温下再加入三氟乙酸(1.5ml)，并在室温下搅拌5小时。将反应混合物在氯仿(100ml)和饱和NaHCO3水溶液(30ml)之间分配。用氯仿(30ml)萃取水相。合并的有机溶液用饱和盐水(20ml)洗涤，Na2SO4干燥，然后减压蒸发，得到剩余物。将其进行硅胶色谱分离，得到浅棕色无色非晶态物质(0.41g，90％)。(0.41g，90％).FAB-MS m/e 590.1(MH+)实施例228-(2，6-二氟苄基)-5，8-二氢-2-(4-氨基苯基)-3-(N-甲基-N-苄基氨基甲基)-6-苯基-5-氧代咪唑并[1，2-a]嘧啶的制备
用实施例20所得化合物和与实施例21相同的方法制备8-(2，6-二氟苄基)-5，8-二氢-2-(4-氨基苯基)-3-(N-甲基-N-苄基氨基甲基)-6-苯基-5-氧代咪唑并[1，2-a]嘧啶，为白色非晶态物质(产率，83％)。实施例238-(2，6-二氟苄基)-5，8-二氢-2-(4-羟基苯基)-3-甲基-6-溴-5-氧代咪唑并[1，2-a]嘧啶的制备
在实施例4所得化合物23(0.27g，0.55mmol)的THF(30ml)溶液中加入K2CO3(0.152g，1.11mmol)的水(2ml)溶液。将反应混合物在60℃搅拌30分钟。在混合物中加入1N NaOH水溶液(5ml)。将反应混合物在60℃搅拌1小时，然后在乙酸乙酯(100ml)和稀盐酸溶液(30ml)之间分配。用乙酸乙酯(30ml)萃取水相。合并的有机溶液用饱和盐水(20ml)洗涤，Na2SO4干燥，然后减压蒸发，得到浅黄色非晶态物质(0.25g，100％)。1H-NMR(CDCl3)δ：2.85(3H，s)，5.46(2H，s)，6.68(2H，t)，6.87-7.14(3H，m)，7.39(2H，d)，7.56(1H，s)，8.17(1H，s).实施例248-(2，6-二氟苄基)-5，8-二氢-2-(4-环丙基甲氧基苯基)-3-甲基-6-溴-5-氧代咪唑并[1，2-a]嘧啶的制备
在实施例23所得化合物(0.25g，0.56mmol)的DMF(30ml)溶液中加入(溴甲基)环丙烷(0.114g，0.84mmol)，K2CO3(0.116g，0.84mmol)和KI(0.047g，0.28mmol)。将剩余的反应混合物在60℃搅拌4小时。在混合物中加入(溴甲基)环丙烷(0.14g，1.0mmol)。将反应混合物在此温度下搅拌21小时，然后减压蒸发，得到剩余物。将其在氯仿(100ml)和饱和NaHCO3水溶液(30ml)之间分配。用氯仿(30ml)萃取水相。合并的有机萃取液用Na2SO4干燥，然后减压浓缩，得到剩余物。经硅胶色谱纯化，得到白色晶体(0.23g，82％)。 mp 230-231℃ 1H-NMR(CDCl3)δ：0.38-0.40(2H，m)，0.62-0.68(2H，m)， 1.22-1.29(1H，m)，2.85(3H，s)，3.84(2H，d)，5.44(2H， s)，6.98-7.02(4H，m)，7.34-7.44(1H，m)，7.60-7.6 5(3H， m). 实施例25 8-(2，6-二氟苄基)-5，8-二氢-2-(4-环丙基甲氧基苯基)- 3-甲基-6-苯基-5-氧代咪唑并[1，2-a]嘧啶的制备
将实施例24所得化合物(0.02g，0.04mmol)加到无氧的DME(30ml)中。在混合物中加入苯基硼酸(0.0054g，0.044mmol)，2N K2CO3水溶液(0.1ml)，四(三苯膦)钯(0)(0.0046g，0.004 mmol)。将反应混合物在氩气中回流3小时。将剩余的反应混合物在乙酸乙酯(100ml)和水(30ml)之间分配。用乙酸乙酯(30ml)萃取水相。合并的有机萃取液用Na2SO4干燥，然后减压浓缩，得到剩余物。经硅胶色谱纯化，得到白色晶体(0.016g，78％)。mp 210-214℃1H-NMR(CDCl3)δ：0.35-0.40(2H，m)，0.63-0.68(2H，m)，1.23-1.31(1H，m)，2.90(3H，s)，3.85(2H，d)，5.50(2H，s)，6.95-7.01(4H，m)，7.29-7.50(4H，m)，7.51-7.55(3H，m)，7.67(2H，d).实施例26-18-(2，6-二氟苄基)-5，8-二氢-2-(4-环丙基甲氧基苯基)-3-甲基-6-(4-氯苯基)-5-氧代咪唑并[1，2-a]嘧啶的制备
用实施例24所得化合物和与实施例25相同的方法，用(4-氯苯基)硼酸代替苯基硼酸，制备8-(2，6-二氟苄基)-5，8-二氢-2-(4-环丙基甲氧基苯基)-3-甲基-6-(4-氯苯基)-5-氧代咪唑并[1，2-a]嘧啶，为白色晶体(产率，66％)。m.p.203-205℃。实施例26-28-(2，6-二氟苄基)-5，8-二氢-2-(4-环丙基甲氧基苯基)-3-甲基-6-(4-甲氧基苯基)-5-氧代咪唑并[1，2-a]嘧啶的制备
用实施例24所得化合物和与实施例25相同方法，并用(4-甲氧基苯基)硼酸代替苯基硼酸，制备8-(2，6-二氟苄基)-5，8-二氢-2-(4-环丙基甲氧基苯基)-3-甲基-6-(4-甲氧基苯基)-5-氧代咪唑并[1，2-a]嘧啶，为白色晶体(产率，66％)。m.p.192-193℃。实施例278-(2，6-二氟苄基)-5，8-二氢-2-苯基-3-甲基-5-氧代咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-(N-甲基-N-甲氧基)甲酰胺的制备
冰冷却的同时在充分搅拌的N，O-二甲基羟胺盐酸盐(10.5g)的二氯甲烷(210ml)悬浮液中滴加二甲基氯化铝溶液(1.05M己烷溶液，100ml)。停止产生气体后在混合物加入实施例3所得化合物(3.81g，9mmol)的二氯甲烷(60ml)。将反应混合物搅拌过夜。在混合物中加水(30ml)，然后用氯仿萃取(100ml×2)。合并的有机萃取液用Na2SO4干燥，然后减压蒸发，得到剩余物。经硅胶色谱纯化，得到白色晶粉(1.99g，50％)。 1H-NMR(CDCl3)δ：2.90(3H，t)，3.32(3H，s)，3.71(3H，s)， 5.48(2H，s)，6.99(2H，t)，7.30-7.50(4H，m)，7.65-7.80(2H， m)，7.74(1H，s). 实施例28 8-(2，6-二氟苄基)-5，8-二氢-2-苯基-3-甲基-6-(3-甲 基丁酰基)-5-氧代咪唑并[1，2-a]嘧啶的制备
冰冷却的同时向实施例27所得化合物(0.35g，0.8mmol)的THF(35ml)溶液中加入异丁基溴化镁(2M乙醚溶液，4ml)。添加完成后将混合物搅拌过夜。在混合物中加入1N盐酸溶液(30ml)。用氯仿萃取剩余的反应混合物(100ml×2)。合并的有机萃取液用Na2SO4干燥，然后减压蒸发，得到剩余物。经硅胶色谱纯化，得到白色晶体(0.18g，52％)。1H-NMR(CDCl3)δ：0.98(6H，d)，2.25(1H，m)，2.92(3H，s)，2.99(2h，d)，5.53(2H，s)，7.00(2H，t)，7.30-7.50(4H，m)，7.65-7.75(2H，m)，8.37(1H，s).实施例298-(2，6-二氟苄基)-5，8-二氢-2-(4-硝基苯基)-3-甲基-6-(3-甲基丁酰基)-5-氧代咪唑并[1，2-a]嘧啶的制备
冰冷却的同时向实施例28所得化合物(0.10g，0.23mmol)的浓硫酸(2ml)溶液中滴加亚硝酸钠的硫酸溶液(1M，0.23ml)。用与实施例3相同的方法得到8-(2，6-二氟苄基)-5，8-二氢-2-(4-硝基苯基)-3-甲基-6-(3-甲基丁酰基)-5-氧代咪唑并[1，2-a]嘧啶化合物，为黄色晶体。实施例308-(2，6-二氟苄基)-5，8-二氢-2-(4-氨基苯基)-3-(N-甲基-N-苄基氨基甲基)-5-氧代咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-(N-甲基-N-甲氧基)甲酰胺的制备
冰冷却的同时在充分搅拌的N，O-二甲基羟胺盐酸盐(8.88g)的二氯甲烷(180ml)悬浮液中滴加二甲基氯化铝溶液(1.05M己烷溶液，88.8ml)。停止产生气体后在混合物加入实施例12所得化合物(4.44g，8mmol)的二氯甲烷(80ml)。将反应混合物在室温搅拌1小时。在混合物中加水(30ml)，然后用乙酸乙酯萃取(100ml×2)。合并的有机萃取液用Na2SO4干燥，然后减压蒸发，得到剩余物。经硅胶色谱纯化，得到白色晶粉(1.86g，41％。1H-NMR(CDCl3)δ：2.17(3H，s)，3.33(3H，s)，3.59(2H，s)，3.71(3H，s)，4.31(2H，s)，5.48(2H，s)，6.76(2H，d)，6.99(2H，t)，7.15-7.50(6H，m)，7.75(1H，s)，7.87(2H，d).实施例318-(2，6-二氟苄基)-5，8-二氢-2-(3-呋喃基羰基氨基苯基)-3-(N-甲基-N-苄基氨基甲基)-6-苯甲酰基-5-氧代咪唑并[1，2-a]嘧啶的制备
冰冷却的同时向实施例16所得化合物17(0.10g，0.15mmol)的THF(6ml)溶液中加入苯基溴化镁(2M乙醚溶液，0.08ml)。添加完成后将混合物搅拌过夜。在混合物中小心加入饱和NaHCO3水溶液(30ml)。用乙酸乙酯萃取剩余的反应混合物(30ml×2)。合并的有机萃取液用Na2SO4干燥，然后减压浓缩，得到剩余物。经硅胶色谱纯化，得到白色晶体(0.022g，16％)。mp 194-202℃1H-NMR(CDCl3)δ：2.15(3H，s)，3.60(2，s)，4.31(2H，s)，5.54(2H，s)，6.76(1H，d)，7.01(2H，t)，7.10-7.60(11H，m)，7.70(2H，d)，7.81(2H，d)，8.04(1H，s)，8.07(2H，s).实施例328-(2，6-二氟苄基)-5，8-二氢-2-(4-氨基苯基)-3-(N-甲基-N-苄基氨基甲基)-5-氧代咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-羧酸异丙酯的制备
在实施例12所得化合物(0.10g，0.18mmol)的氯仿(5ml)溶液中加入异丙醇钛(IV)(0.3ml，1.0mmol)的2-丙醇(10ml)溶液。将混合物在80℃回流8小时，然后在室温搅拌150分钟。在混合物中加入氯仿(50ml)和水(50ml)的混合物。用氯仿(20ml)萃取水相。合并的有机萃取液用Na2SO4干燥，然后减压浓缩，得到剩余物。经硅胶色谱纯化，得到白棕色结晶固体。将其从氯仿/正己烷中重结晶，得到浅棕色晶体(0.58g，94％)。mp 168-170℃1H-NMR(CDCl3)δ：1.36(6H，d)，2.15(3H，s)，3.65(3H，s)，3.76(2H，brs)，4.32(2H，s)，5.18-5.26(1H，m)，5.49(2H，s)，6.75(2H，d)，6.99(2H，t)，7.11-7.43(6H，m)，7.85(2H，d)，8.32(1H，s).实施例338-(2，6-二氟苄基)-5，8-二氢-2-[4-(甲氧基氨基羰基氨基)苯基]-3-(N-甲基-N-苄基氨基甲基)-5-氧代咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-羧酸异丙酯的制备
冰冷却下在实施例32所得化合物(1.39g，2.43mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中加入1，1’-羰基-二-咪唑(0.79g，4.86mmol)和三乙胺(0.68ml，4.86mmol)。然后将混合物在室温搅拌2天。冰冷却的同时在反应混合物中加入O-甲基羟胺盐酸盐(1.02g，12.2mmol)和三乙胺(1.71ml，12.2mmol)。将反应混合物在室温搅拌4小时。向所得混合物中加入氯仿(50ml)和水(50ml)的混合物。用氯仿(50ml)萃取水相。合并的有机萃取液用Na2SO4干燥，然后减压浓缩，得到黄色剩余物。经硅胶色谱纯化，得到白棕色结晶固体。将其从2-丙醇/乙酸乙酯/异丙醚中重结晶，得到浅黄色晶体(1.15g，73％)。mp 156-158℃1H-NMR(CDCl3)δ：1.36(6H，d)，2.17(3H，s)，3.66(2H，s)，3.83(3H，s)，4.33(2H，s)，5.19-5.27(1H，m)，5.50(2H，s)，6.99(2H，t)，7.02-7.26(5H，m)，7.34-7.43(1H，m)，7.58(2H，d)，8.03(2H，d)，8.37(1H，s).元素分析C34H34N6O5F2：
计算值：C，63.34；H，5.32；N，13.04。
实测值：C，63.64；H，5.26；N，12.86。实施例348-(2，6-二氟苄基)-5，8-二氢-2-[4-(乙基氨基羰基氨基)苯基]-3-(N-甲基-N-苄基氨基甲基)-5-氧代咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-羧酸异丙酯的制备
在实施例32所得化合物(1.37g，2.40mmol)的THF(3ml)溶液中加入吡啶(0.5ml)和异氰酸乙酯(0.38ml，4.8mmol)，然后将混合物在室温搅拌过夜。减压浓缩反应混合物，得到剩余物。将其与异丙醚一起研磨，得到晶状固体。将之从氯仿/异丙醚中重结晶，得到浅黄色晶体(1.20g，78％)。
mp 198-200℃
1H-NMR(CDCl3)δ：1.18(3H，t)，1.36(6H，d)，2.16
(3H，s)，3.28-3.37(1H，m)，3.64(2H，s)，4.32(2H，
s)，4.94(1H，t)，5.19-5.27(1H，m)，5.49(2H，s)，
6.58(1H，s)，6.99(2H，t)，7.12-7.26(6H，m)，
7.39(2H，d)，7.99(2H，d)，8.36(1H，s).元素分析C35H36N6O4F2：
计算值：C，65.41；H，5.65；N，13.08。
实测值：C，65.20；H，5.60；N，12.87。实施例35
用实施例12所得化合物和各种烷基异氰酸酯衍生物，各种酰卤和各种烷基磺酰卤，用与实施例14，15，33和34相同的方法，制备下面表10所示化合物。表10实施例368-(2，6-二氟苄基)-5，8-二氢-2-(4-羟基苯基)-3-(N-甲基-N-苄基氨基甲基)-5-氧代咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-羧酸乙酯的制备
冰冷却下在实施例10所得化合物23(3.1g，5.16mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中加入乙醇钠(0.35g，5.16mmol)的乙醇(20ml)溶液。然后将混合物在此温度搅拌1小时并用1N盐酸中和，然后减压浓缩，得到剩余物。将其在氯仿(50ml)和水(50ml)之间分配。用氯仿(20ml)萃取水相。合并的有机萃取液用Na2SO4干燥，然后减压浓缩，得到黄色固体。经硅胶色谱纯化，得到白色非晶态物质(1.41g，49％)。1H-NMR(CDCl3)δ：1.36(3H，t)，2.20(3H，s)，3.68(2H，s)，4.35-4.42(4H，m)，5.50(2H，s)，6.90(2H，d)，6.99(2H，t)，7.14-7.55(5H，m)，7.89(2H，d)，8.39(1H，s).FAB-MS m/e 559.3(MH+).元素分析C31H28N4O4F2·0.5H2O：
计算值：C，65.60；H，5.15；N，9.87。
实测值：C，65.49；H，5.22；N，9.77。实验实施例1(1)125I-亮丙瑞林的制备
在装有10μl 3×10-4M亮丙瑞林水溶液和10μl 0.01mg/ml乳过氧化物酶的试管中加入10μl(37MBq)的Na125I溶液。搅拌后加入10μl0.001％H2O2，将反应在约15-25℃进行20分钟。通过加入700μl 0.05％TFA(三氟乙酸)溶液使反应停止。经反相HPLC纯化产物。所用HPLC条件如下(在26-27分钟的保留时间中洗脱125I-亮丙瑞林)：
柱： TSK凝胶ODS-80TM(TM表示注册商标；下同)CTR(4.6mm
×10cm)
洗脱剂：溶剂A(0.05％TFA)
溶剂B(40％CH3CN-0.05％TFA)
0分钟(100％溶剂A)-3分钟(100％溶剂A)-7分
钟(50％溶剂A+50％溶剂B)-40分钟(100％溶剂B)
洗脱温度： 约15-25℃
洗脱率： 1ml/分钟(2)含人GnRH受体的CHO(中国苍鼠卵巢)细胞膜部分的制备
将用欧洲专利公开EP-0678577A所述方法制备的人GnRH受体表达CHO细胞(109个细胞)悬浮于补充了5mM EDTA(亚乙基二胺四乙酸)的磷酸盐缓冲盐水(PBS-EDTA)，并以100×g速度离心5分钟。向细胞颗粒中加入10ml细胞匀化缓冲液(10mM NaHCO3，5mM EDTA，pH7.5)，接着用Polytron匀化器进行匀化。以400×g的速度离心15分钟后，将上清液转移到一个超速离心试管中并以100,000×g的速度离心1小时，产生细胞膜部分的沉淀。将此沉淀物悬浮于2ml测定缓冲液(25mM Tris-HCl，1mM EDTA，0.1％BSA(牛血清白蛋白)，0.25mMPMSF(苯基甲磺酰氟)，1μg/ml抑胃酶肽，20μg/ml亮抑蛋白酶肽，100μg/ml膦酰二肽，0.03％叠氮化钠，pH 7.5)，并以100,000×g的速度离心1小时。再次将回收的细胞膜部分沉淀物悬浮于20ml测定缓冲液，分液，保存在-80℃，使用时再融化开。(3)125I-亮丙瑞林结合抑制率的测定
将在上述(2)中制备的人体细胞膜部分用测定缓冲液稀释，得到200μg/ml稀释液，然后每个试管分配188μl。在每个试管中，同时加入2μl 2mM化合物的60％DMSO(二甲亚砜)溶液和10μl 38nM125I-亮丙瑞林。为了测定最大结合量，制成2μl 60％DMSO和10μl 38nM125I-亮丙瑞林的反应混合物。为了测定非特异性结合量，制成2μl 100μM亮丙瑞林的60％DMSO溶液和10μl 38nM125I-亮丙瑞林的反应混合物。
反应在25℃进行60分钟后，将反应混合物吸出并用聚乙烯亚胺处理过的Whatman玻璃过滤器(GF-F)过滤。过滤之后，用γ计数器测量留在滤纸上的125I-亮丙瑞林的放射性。
用下列方程计算被测化合物(PMB)的结合抑制率(％)：
PMB＝(TB-SB)/(TB-NSB)×100其中
TB＝最大结合的放射性
SB＝被测化合物存在下的放射性
NSB＝非特异性结合的放射性然后改变被测化合物的浓度得到抑制率，从Hill图计算出抑制50％结合的被测化合物浓度(50％PMB的浓度，即IC50值)。
用上述测定法得到的上面实施例所得化合物的IC50值如下表所示：表11 实施例号 IC50(nM) 15 0.5制备实施例1
用实施例10制备的化合物(化合物6)(100mg)，165mg乳糖，25mg玉米淀粉，4mg聚乙烯醇和1mg硬脂酸镁，用常规方法制成片剂。制备实施例2
将实施例10制备的化合物(化合物6)(5g)溶解于注射用蒸馏水，制成整个体积为100ml的溶液。用0.22μm滤膜(产自SumitomoElectric Industries，Ltd.或Sartorius)吸滤所得溶液，并将滤液在每个洗过的灭菌小瓶中分装2ml.用常规方法冻干，得到100mg/小瓶冻干的可注射制剂。制备实施例3
用实施例14制备的化合物(100mg)，165mg乳糖，25mg玉米淀粉，4mg聚乙烯醇和1mg硬脂酸镁，用常规方法制成片剂。制备实施例4
将实施例14制备的化合物(5g)溶解于注射用蒸馏水，制成整个体积为100ml的溶液。用0.22μm滤膜(产自Sumitomo ElectricIndustries，Ltd.或Sartorius)吸滤所得溶液，并将滤液在每个洗过的灭菌小瓶中分装2ml。用常规方法冻干，得到100mg/小瓶冻干的可注射制剂。制备实施例5
用实施例15制备的化合物(100mg)，165mg乳糖，25mg玉米淀粉，4mg聚乙烯醇和1mg硬脂酸镁，用常规方法制成片剂。制备实施例6
(1)实施例10(化合物6)制备的化合物 5g
(2)乳糖/结晶纤维素(颗粒) 330g
(3)D-甘露糖醇 29g
(4)低取代的羟丙基纤维素 20g
(5)滑 25g
(6)羟丙基纤维素 50g
(7)天冬甜精 3g
(8)甘草酸二钾 3g
(9)羟丙基甲基纤维素2910 30g
(10)氧化钛 3.5g
(11)倍半氧化铁黄 0.5g
(12)亮硅酸酐 1g
将成分(1)，(3)，(4)，(5)，(6)，(7)和(8)悬浮于或溶解于纯水并包在颗粒芯(2)上，制成精细的基底颗粒。再包上成分(9)至(11)，得到包衣的精细颗粒。将其与成分(12)混合，得到500g含有1％实施例10所得化合物(化合物6)的精细颗粒。将这些颗粒分成500mg倍数的颗粒。
实用性
本发明化合物具有极佳的促性腺素释放激素拮抗活性。而且，本发明化合物还有良好的口服吸收性和极好的稳定性和药物动力学特性。由于其毒性低，所以其安全性极佳。
因此，本发明化合物能够被用作激素依赖性疾病等的预防或治疗剂。具体地说，本发明化合物是性激素依赖性癌症(例如前列腺癌，子宫癌，乳腺癌，脑垂体肿瘤)，前列腺肥大，子宫肌瘤，子宫内膜异位，青春期早熟，经闭，经前期综合征，多房卵巢综合征，丘疹等的有效预防或治疗剂。本发明化合物还被用作妊娠调节剂(例如避孕药)，不孕症治疗药或月经调节剂。本发明化合物在动物饲养业中还是有效的动物动情调节剂，食物肉质量改善剂或动物生长调节剂，以及在养鱼业中为鱼产卵促进剂。