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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201610390644.5 (22)申请日 2016.06.03 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 106008295 A (43)申请公布日 2016.10.12 (73)专利权人 北京颖泰嘉和生物科技股份有限 公司 地址 100192 北京市海淀区西小口路66号 中关村东升科技园北领地D-1号楼 (72)发明人 吴国林霍世勇路凤奇金辰 张艳芳 (74)专利代理机构 北京润平知识产权代理有限 公司 11283 代理人 严政刘兵 (51)Int.Cl. C07C 。
2、319/14(2006.01) C07C 323/09(2006.01) (56)对比文件 EP 0344775 A1,1989.12.06, WO 2008066033 A1,2008.06.05, CN 1364160 A,2002.08.14, CN 1793118 A,2006.06.28, CN 1323292 A,2001.11.21, L.Testaferri 等.A CONVENIENT SYNTHESES OF AROMATIC THIOLS FROM UNACTIVATED ARYL HALIDES. Tetrahedron letters .2001,第21卷第3099-。
3、3100页. Pietro Cogolli 等.Nucleophilic Aromatic Substitution Reactions of Unactivated Aryl Halides with Thiolate Ions in Hexamethylphosphoramide. J.Org.Chem. .1979,第44卷(第15期), Aleksandra Jankowiak 等.Induction of Columnar Discotic Behavior in Verdazyl Radicals with Alkylsulfanyl Substituents. Phosphoru。
4、s, Sulfur, and Silicon and the Related Elements .2013,第188卷418426. 审查员 靳贝贝 (54)发明名称 一种2-卤代-6-烷硫基甲苯的制备方法 (57)摘要 本发明涉及化合物制备领域， 公开了一种2- 卤代-6-烷硫基甲苯的制备方法， 该方法包括： 将 烷基硫醇钠化合物的水溶液与作为溶剂的二甲 基亚砜混合， 将得到的混合物进行脱水， 将脱水 后得到的物料与底物化合物进行接触反应。 该方 法操作简单、 成本低、 收率高， 适用于大规模工业 化生产。 权利要求书2页 说明书5页 CN 106008295 B 2017.12.08 CN。
5、 106008295 B 1.一种如式(1)所示的2-卤代-6-烷硫基甲苯的制备方法， 其特征在于， 该方法包括： 将 式(3)所示的化合物的水溶液与作为溶剂的二甲基亚砜混合， 将得到的混合物进行脱水， 将 脱水后得到的物料与式(2)所示的化合物接触反应； R2NaS 式(3)； 其中， 两个R1各自为F、 Cl或Br； R2为C1-C6的直链或支链烷基。 2.根据权利要求1所述的方法， 其中， 两个R1各自为Cl或Br； R2为C1-C3的直链烷基。 3.根据权利要求2所述的方法， 其中， 两个R1为Cl； R2为甲基。 4.根据权利要求1-3中任意一项所述的方法， 其中， 所述二甲基亚砜的。
6、用量与式(2)所 示的化合物的用量的重量比为1-20： 1。 5.根据权利要求4所述的方法， 其中， 所述二甲基亚砜的用量与式(2)所示的化合物的 用量的重量比为2-15： 1。 6.根据权利要求5所述的方法， 其中， 所述二甲基亚砜的用量与式(2)所示的化合物的 用量的重量比为2-6： 1。 7.根据权利要求1-3中任意一项所述的方法， 其中， 式(3)所示的化合物的用量与式(2) 所示的化合物的用量的摩尔比为0.5-3： 1。 8.根据权利要求7所述的方法， 其中， 式(3)所示的化合物的用量与式(2)所示的化合物 的用量的摩尔比为0.8-1.5： 1。 9.根据权利要求1所述的方法， 其。
7、中， 式(3)所示的化合物的水溶液的浓度为10-40重 量。 10.根据权利要求9所述的方法， 其中， 式(3)所示的化合物的水溶液的浓度为15-25重 量。 11.根据权利要求1或9所述的方法， 其中， 所述脱水的过程为负压蒸馏脱水。 12.根据权利要求11所述的方法， 其中， 所述脱水的条件包括： 真空度为0.1-5000Pa； 温 度为20-130。 13.根据权利要求12所述的方法， 其中， 所述脱水的条件包括： 真空度为500-2000Pa； 温 度为60-110。 14.根据权利要求1所述的方法， 其中， 所述接触反应的条件包括： 温度为60-150； 反 应时间为0.5-8小时。。
8、 15.根据权利要求14所述的方法， 其中， 所述接触反应的条件包括： 温度为80-120； 反 应时间为1-3小时。 16.根据权利要求1所述的方法， 其中， 所述方法还包括在所述接触反应结束之后， 向反 应体系中加入式(4)所示的化合物； R2Cl式(4)； 其中， R2与所述式(3)中的R2相同。 权利要求书 1/2 页 2 CN 106008295 B 2 17.根据权利要求16所述的方法， 其中， 所述式(4)所示的化合物的用量与式(2)所示的 化合物的用量的摩尔比为0.02-0.4： 1。 18.根据权利要求17所述的方法， 其中， 所述式(4)所示的化合物的用量与式(2)所示的 。
9、化合物的用量的摩尔比为0.05-0.2： 1。 19.根据权利要求16-18中任意一项所述的方法， 其中， 所述方法还包括： 在所述接触反 应结束之后且在加入式(4)所示的化合物之前， 将反应体系降温至20-30。 权利要求书 2/2 页 3 CN 106008295 B 3 一种2-卤代-6-烷硫基甲苯的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及化合物制备领域， 具体地， 涉及一种2-卤代-6-烷硫基甲苯的制备方 法。 背景技术 0002 本发明涉及化合物制备领域， 2-卤代-6-烷硫基甲苯是制备农药除草剂环磺酮的 中间体。 0003 WO2000021924及Tetrohedron Lett。
10、ers(1980年， 21卷， 3099-3100页)公开了一种 苯甲酰环己二酮的制备方法， 该方法用无水固体甲硫醇钠与六磷胺进行反应制得2-氯-6- 甲硫基甲苯。 该方法的收率高， 且反应快， 但是， 由于六磷胺价格高， 无水固体甲硫醇钠较难 获得， 且价格高， 导致此方法成本高。 0004 WO2008066033公开了一种烷硫基取代的苯衍生物的制备方法， 该方法采用1,3-二 甲基-2-咪唑烷酮作为溶剂， 用甲苯进行回流分水， 滴加甲硫醇钠水溶液进行反应。 此方法 优点是可以用价格较低的甲硫醇钠水溶液， 但是， 由于所用溶剂价格高， 导致成本高， 同时 反应温度较高， 导致生成的产品易水。
11、解。 虽然后期通过甲酯化将水解产物转化为产品， 但甲 硫醇钠利用率低。 0005 另外， CN200510030163公开了一种3-氯-2-甲基苯甲硫醚的制备方法， 用2-甲基- 3-氯苯胺先进行重氮化， 再用甲硫醇钠水溶液进行反应制备得到目标产物， 该方法的优点 在于所用的甲硫醇钠为水溶液， 且反应不用溶剂， 条件温和， 但是， 缺点在于收率较低， 且反 应废水量大。 发明内容 0006 本发明的目的是克服现有技术制备2-卤代-6-烷硫基甲苯操作复杂、 成本高、 收率 低的缺陷， 提供一种2-卤代-6-烷硫基甲苯的制备方法。 0007 为了实现上述目的， 本发明提供一种如式(1)所示的2-卤。
12、代-6-烷硫基甲苯的制备 方法， 其中， 该方法包括： 将式(3)所示的化合物的水溶液与作为溶剂的二甲基亚砜混合， 将 得到的混合物进行脱水， 将脱水后得到的物料与式(2)所示的化合物接触反应； 0008 0009 其中， 两个R1各自为F、 Cl或Br； R2为C1-C6的直链或支链烷基。 0010 本发明提供的方法采用二甲基亚砜为溶剂， 并且甲硫醇钠为水溶液， 可以在低成 本下得到高收率(收率为85以上， 在较优条件下可达到93以上)的目标产物， 因此， 该方 法具有步骤简单、 合成条件温和、 成本低和收率高等优点， 适用于大规模工业化生产。 说明书 1/5 页 4 CN 10600829。
13、5 B 4 0011 本发明的其它特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。 具体实施方式 0012 以下对本发明的具体实施方式进行详细说明。 应当理解的是， 此处所描述的具体 实施方式仅用于说明和解释本发明， 并不用于限制本发明。 0013 在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值， 这些范围或 值应当理解为包含接近这些范围或值的值。 对于数值范围来说， 各个范围的端点值之间、 各 个范围的端点值和单独的点值之间， 以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个 新的数值范围， 这些数值范围应被视为在本文中具体公开。 0014 本发明提供了一种如式(1)所示的2-卤。
14、代-6-烷硫基甲苯的制备方法， 其特征在 于， 该方法包括： 将式(3)所示的化合物的水溶液与作为溶剂的二甲基亚砜混合， 将得到的 混合物进行脱水， 将脱水后得到的物料与式(2)所示的化合物接触反应； 0015 0016 在式(2)中， 两个R1各自为F、 Cl或Br； 优选地， 两个R1各自为Cl或Br； 进一步优选地， 两个R1均为Cl。 0017 在式(3)中， R2为C1-C6的直链或支链烷基， 例如可以为甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基， 正丁基、 仲丁基、 异丁基、 叔丁基、 正戊基、 仲戊基、 1-乙基丙基、 2-甲基丁基、 叔戊基、 1,2-二 甲基丙基、 异戊基、 新戊基、 。
15、正己基、 仲己基、 叔己基、 异己基或新己基； 优选地， R2为C1-C3的 直链烷基， 例如可以为甲基、 乙基、 正丙基； 进一步优选地， R2为甲基。 0018 本发明中， 所述溶剂为二甲基亚砜， 二甲基亚砜的稳定性、 价格和沸点都较合适本 发明。 其他溶剂或因活性较低， 如乙腈； 或因与式(3)所示的化合物混合脱水会分解， 如DMF； 或因价格较高， 如六磷胺， 这些都不适合作为溶剂。 本发明中对二甲基亚砜的用量没有特别 的限定。 优选情况下， 所述二甲基亚砜的用量与式(2)所示的化合物的用量的重量比为1- 20： 1， 更优选为2-15： 1， 进一步优选为2-6： 1。 0019 由。
16、于如果对式(3)所示的化合物的水溶液直接进行脱水， 式(3)所示的化合物会发 生分解， 而将其溶于所述二甲基亚砜中， 能够保持式(3)所示的化合物的稳定性， 因此， 本发 明中， 式(3)所示的化合物的水溶液与所述二甲基亚砜先混合， 然后进行脱水。 0020 本发明中， 式(3)所示的化合物是以水溶液的形式加入的， 优选地， 式(3)所示的化 合物的水溶液的浓度为10-40重量， 更优选为15-25重量， 进一步优选为15-20重量。 0021 本发明中， 所述脱水的过程可以通过本领域常规的方式实施， 例如可以为离心脱 水或负压蒸馏脱水， 优选情况下， 所述脱水的过程为负压蒸馏脱水。 本发明中。
17、， 对所述脱水 的条件没有特别的限定， 但是， 为了保证脱水效果， 优选情况下， 所述脱水的条件包括： 真空 度为0.1-5000Pa， 优选为500-2000Pa； 温度为20-130， 优选为60-110。 本发明中所述真 空度是指绝压， 所述脱水的过程进行至少量二甲基亚砜被蒸出。 说明书 2/5 页 5 CN 106008295 B 5 0022 本发明中， 对式(2)所示的化合物的用量与式(3)所示的化合物的用量没有特别的 限定。 但是， 为了充分利用式(2)所示的化合物和式(3)所示的化合物， 降低成本， 提高收率， 优选情况下， 式(3)所示的化合物的用量与式(2)所示的化合物的用。
18、量的摩尔比为0.5-3： 1， 更优选为0.8-1.5： 1。 为了提高式(3)所示的化合物的利用率， 在所述接触反应过程中保持 式(2)所示的化合物的用量过量。 0023 本发明中， 对所述接触反应的条件没有特别的限定， 优选情况下， 所述接触反应的 条件包括： 温度为60-150， 优选为80-120； 反应时间为0.5-8小时， 优选为1-3小时。 0024 本发明中， 所述方法还包括在所述接触反应结束之后， 向反应体系中加入式(4)所 示的化合物； 0025 R2Cl 式(4)； 0026 其中， R2与所述式(3)中的R2相同。 0027 本发明对式(4)所示的化合物的用量没有特别的。
19、限定， 优选情况下， 式(4)所示的 化合物的用量与式(2)所示的化合物的用量的摩尔比为0.02-0.4： 1， 优选为0.05-0.2： 1。 0028 在本发明所述方法的一种优选的实施方式中， 所述方法还包括： 在所述接触反应 结束之后且在加入式(4)所示的化合物之前， 将反应体系降温至20-30。 0029 以下将通过实施例对本发明进行详细描述。 0030 以下实施例中， 通过液相色谱法测定产物中目标产物的量； 0031 以下实施例中， 收率通过下式计算得到： 0032 0033 以下实施例中， 二甲基亚砜购自北京化学试剂公司； 甲硫醇钠、 乙硫醇钠购自北京 偶和科技有限公司； 2,6-。
20、二氯甲苯购自北京偶和科技有限公司。 0034 实施例1 0035 本实施例用于说明2-氯-6-甲硫基甲苯的制备方法。 0036 将600g二甲基亚砜和633g(1.81mol)的20甲硫醇钠水溶液加入2000mL的四口反 应瓶内， 在90、 真空度为2000Pa条件下进行水泵负压蒸馏， 直至有少量二甲基亚砜被蒸 出， 然后将300g(1.81mol)2,6-二氯甲苯加入2000mL的四口反应瓶内， 在100下反应3h。 反 应结束后， 降温至30， 再将0.18mol氯甲烷通入反应体系， 搅拌反应0.5小时后， 进行抽滤， 抽滤得到的固体用二甲基亚砜淋洗二次， 合并滤液， 进行负压精馏， 得到。
21、2-氯-6-甲硫基甲 苯220.6g(1.27mol)， 收率为92.5。 0037 实施例2 0038 本实施例用于说明2-氯-6-甲硫基甲苯的制备方法。 0039 将1800g二甲基亚砜和1269g(2.72mol)的15甲硫醇钠水溶液加入2000mL的四口 反应瓶内， 在60、 真空度为500Pa条件下进行水泵负压蒸馏， 直至有少量二甲基亚砜被蒸 出， 然后将300g(1.81mol)2,6-二氯甲苯加入2000mL的四口反应瓶内， 在80下反应1h。 反 应结束后， 降温至20， 再将0.091mol氯甲烷通入反应体系， 搅拌反应0.5小时后， 进行抽 滤， 抽滤得到的固体用二甲基亚砜。
22、淋洗二次， 合并滤液， 进行负压精馏， 得到2-氯-6-甲硫基 说明书 3/5 页 6 CN 106008295 B 6 甲苯184.9g(1.05mol)， 收率为93.7。 0040 实施例3 0041 本实施例用于说明2-氯-6-甲硫基甲苯的制备方法。 0042 将1500g二甲基亚砜和564g(1.45mol)的18甲硫醇钠水溶液加入2000mL的四口 反应瓶内， 在110、 真空度为1300Pa条件下进行水泵负压蒸馏， 直至有少量二甲基亚砜被 蒸出， 然后将300g(1.81mol)2,6-二氯甲苯加入2000mL的四口反应瓶内， 在120下反应1h。 反应结束后， 降温至25， 再。
23、将0.362mol氯甲烷通入反应体系， 搅拌反应0.5小时后， 进行抽 滤， 抽滤得到的固体用二甲基亚砜淋洗二次， 合并滤液， 进行负压精馏， 得到2-氯-6-甲硫基 甲苯164.3g(0.993mol)， 收率为93.3。 0043 实施例4 0044 本实施例用于说明2-氯-6-乙硫基甲苯的制备方法。 0045 按照实施例1的方法制备2-氯-6-乙硫基甲苯， 不同的是， 反应物甲硫醇钠水溶液 改为乙硫醇钠水溶液。 2-氯-6-乙硫基甲苯的收率为87.2。 0046 实施例5 0047 本实施例用于说明2-氯-6-甲硫基甲苯的制备方法。 0048 按照实施例1的方法制备2-氯-6-甲硫基甲苯。
24、， 不同的是， 二甲基亚砜与2,6-二氯 甲苯的重量比为1： 1。 2-氯-6-甲硫基甲苯的收率为85.5。 0049 实施例6 0050 本实施例用于说明2-氯-6-甲硫基甲苯的制备方法。 0051 按照实施例1的方法制备2-氯-6-甲硫基甲苯， 不同的是， 2,6-二氯甲苯与甲硫醇 钠的摩尔比为0.5： 1。 2-氯-6-甲硫基甲苯的收率为85。 0052 对比例1 0053 将720g(4.07mol)的浓度为20的盐酸和250g(1.77mol)的3-氯-2-甲基苯胺加入 2000mL四口反应瓶内， 搅拌反应0.5h， 然后在5下， 滴加40的亚硝酸钠水溶液321g (1.86mol)。
25、， 滴完后搅拌0.5h， 制得重氮盐溶液， 放在5下备用。 将在928g(2.65mol)的浓度 为20的甲硫醇钠水溶液加入另一3000mL的四口反应瓶内， 降温至10， 缓慢滴加上述制 备的重氮盐溶液， 2h滴加完毕。 滴完后缓慢升至室温， 搅拌反应2小时， 静置分层， 分出下层 黄色油状物， 水层加200mL甲苯萃取一次， 合并有机相， 用水洗一次， 然后负压精馏， 得到 258g无色油状产品， 含量98， 2-氯-6-甲硫基甲苯的收率为82.9。 0054 由以上实施例和对比例可以看出， 采用本发明所述方法制备2-卤代-6-烷硫基甲 苯的更高， 收率可达到85以上， 在较优条件下可达到9。
26、3以上， 并且， 在该方法中， 采用二 甲基亚砜为溶剂， 所用的甲硫醇钠为水溶液， 合成成本低， 适用于大规模工业化生产。 0055 以上详细描述了本发明的优选实施方式， 但是， 本发明并不限于上述实施方式中 的具体细节， 在本发明的技术构思范围内， 可以对本发明的技术方案进行多种简单变型， 这 些简单变型均属于本发明的保护范围。 0056 另外需要说明的是， 在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征， 在不矛 盾的情况下， 可以通过任何合适的方式进行组合， 为了避免不必要的重复， 本发明对各种可 能的组合方式不再另行说明。 0057 此外， 本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合， 只要其不违背本 说明书 4/5 页 7 CN 106008295 B 7 发明的思想， 其同样应当视为本发明所公开的内容。 说明书 5/5 页 8 CN 106008295 B 8 。