N9芴甲氧羰基O乙酰基L丝氨酸的合成方法.pdf

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摘要
申请专利号:

CN201710799132.9

申请日:

20170907

公开号:

CN107501127A

公开日:

20171222

当前法律状态:

有效性:

审查中

法律详情:

IPC分类号:

C07C269/04,C07C269/08,C07C271/22

主分类号:

C07C269/04,C07C269/08,C07C271/22

申请人:

滨海吉尔多肽有限公司

发明人:

徐红岩,孙雪峰,施华,李松,颜行

地址:

224500 江苏省盐城市滨海县沿海化工园区中山三路8号

优先权:

CN201710799132A

专利代理机构:

上海浦东良风专利代理有限责任公司

代理人:

张劲风

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内容摘要

本发明涉及Nα‑9‑芴甲氧羰基‑O‑乙酰基‑L‑丝氨酸的合成方法,主要解决现有合成方法高氯酸为催化剂使后处理操作比较麻烦、乙酰氯使用过量以及用乙醚结晶存在安全隐患的技术问题。该方法包括以下步骤:(1)将固体L‑丝氨酸溶于乙酸溶液中,滴加液体乙酰氯搅拌反应,将反应液加入石油醚溶液中,中间体O‑乙酰基‑L‑丝氨酸析出过滤干燥。(2)将中间体溶于碳酸钠溶液中,滴加溶于乙酸乙酯的9‑芴甲基‑N‑琥珀酰亚胺基碳酸酯溶液,分层除去过量的9‑芴甲基‑N‑琥珀酰亚胺基碳酸酯,水相用盐酸酸化,然后用萃取剂乙酸乙酯萃取,所得油相用水洗涤,除去盐酸,油相浓缩除去萃取剂乙酸乙酯得到白色结晶Nα‑9‑芴甲氧羰基‑O‑乙酰基‑L‑丝氨酸产品。本发明产品是合成多肽药物的重要原料。

权利要求书

1.一种Nα-9-芴甲氧羰基-O-乙酰基-L-丝氨酸的合成方法,其特征在于:包括以下步骤:(1)将固体L-丝氨酸溶于乙酸溶液中,搅拌使固体L-丝氨酸充分溶解,在20-30℃滴加液体乙酰氯,滴加30-60分钟,滴加结束,在20-30℃搅拌1-3小时,将反应液加入石油醚溶液中,O-乙酰基-L-丝氨酸析出,过滤,干燥得中间体O-乙酰基-L-丝氨酸;(2)将中间体O-乙酰基-L-丝氨酸溶于由无水碳酸钠配置成1%~20%质量百分浓度的碳酸钠溶液中,搅拌使中间体O-乙酰基-L-丝氨酸充分溶解,在20-30℃滴加溶于溶剂乙酸乙酯的9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯溶液,滴加30-60分钟,滴加结束,在20-30℃搅拌1-8小时,静置分层,除去过量的9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯,所得水相用盐酸酸化至pH=1-2,然后用萃取剂乙酸乙酯萃取,所得油相用水洗涤,除去盐酸,油相浓缩除去萃取剂乙酸乙酯,白色结晶析出,过滤,干燥得产物Nα-9-芴甲氧羰基-O-乙酰基-L-丝氨酸。 2.根据权利要求1所述的Nα-9-芴甲氧羰基-O-乙酰基-L-丝氨酸的合成方法,其特征在于:原料配比为:L-丝氨酸∶乙酸摩尔比=1.0∶9.2~92.0,L-丝氨酸∶乙酰氯摩尔比=1.0∶0.9~1.2,L-丝氨酸∶石油醚重量比=1.0∶7.0~70.0,L-丝氨酸∶无水碳酸钠摩尔比=1.0∶1.8~3.0,L-丝氨酸∶9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯摩尔比=1.0∶0.9~1.2,L-丝氨酸∶萃取剂乙酸乙酯摩尔比=1.0∶200.0~400.0,9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯∶溶剂乙酸乙酯摩尔比=1.0∶3.5~350.0。 3.根据权利要求2所述的Nα-9-芴甲氧羰基-O-乙酰基-L-丝氨酸的合成方法,其特征在于:所述的原料配比为:L-丝氨酸∶乙酰氯摩尔比=1.0∶1.0~1.1,L-丝氨酸∶无水碳酸钠摩尔比=1.0∶2.0~2.5,L-丝氨酸∶9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯摩尔比=1.0∶1.0~1.1。

说明书

技术领域

本发明涉及Nα-9-芴甲氧羰基-O-乙酰基-L-丝氨酸的合成方法。

背景技术

在合成多肽时,为了避免副反应,保证反应顺利进行,要将L-丝氨酸的氨基和侧链羟基保护起来, 现有技术分为中间体O-乙酰基-L-丝氨酸的合成方法和产品Nα-9-芴甲氧羰基-O-乙酰基-L-丝氨酸的合成方法。现有技术(1)美国专利2349774(1944年)公开了 O-乙酰基-L-丝氨酸的合成方法。以乙酸为反应液,高氯酸为催化剂,乙酸酐与L-丝氨酸的羟基进行酯化反应。反应结束,加水去除过量乙酸酐,加戊胺中和高氯酸,加乙醚使粗品沉淀出来,过滤,粗品用50%乙醇重结晶,得纯品O-乙酰基-L-丝氨酸。

此合成方法中,第一.使用了强酸催化剂━―高氯酸。虽然高氯酸具有酸性强、催化效果好等优点,但是因为它具有强氧化性,储存和操作要特别注意,使用比较麻烦。第二.所用结晶溶剂为乙醚。因乙醚毒性大、易挥发、危险性大,对操作带来了不便。

现有技术(2)期刊J.Org.Chem.,33,4251-4255(1968) 公开了 O-乙酰基-L-丝氨酸的合成方法。1克L-丝氨酸、15毫升乙酸和15毫升乙酰氯于室温混合反应20分钟,加乙醚析出,过滤,得1.3克O-乙酰基-L-丝氨酸,得率76%。

此合成方法中,第一.乙酰氯的使用量是理论的22倍,过量的乙酰氯对后续处理带来了不便。第二.所用结晶溶剂为乙醚。因乙醚毒性大、易挥发、危险性大,对操作带来了不便。

现有技术(3)期刊Chem.Res.Toxicol.,14,54-61(2001) 公开了 O-乙酰基-L-丝氨酸的合成方法。1克L-丝氨酸溶于2毫升6N盐酸中,加2毫升乙酸,于0℃滴加20毫升乙酰氯,反应30分钟,加乙醚析出,过滤,乙醇重结晶,得O-乙酰基-L-丝氨酸,得率75%。

此合成方法中,第一.乙酰氯的使用量是理论的29倍,过量的乙酰氯对后续处理带来了不便。第二.所用结晶溶剂为乙醚。因乙醚毒性大、易挥发、危险性大,对操作带来了不便。

现有技术(4)中国专利CN1370836A(2002年)公开了通过发酵制备O-乙酰基-L-丝氨酸的合成方法。该方法中,在发酵培养基中培养微生物菌株,该微生物菌株衍生自野生型,且与野生型相比,其显示增加的O-乙酰基-L-丝氨酸内源形式以及增加的O-乙酰基-L-丝氨酸流出,所述方法包括将发酵培养基中的PH设置在5.1至6.5的范围内。

此合成方法是生物发酵合成中间体O-乙酰基-L-丝氨酸作为前体,再进一步合成L-半胱氨酸。

现有技术(5)期刊J Label Compd Radiopharm,48,701-719(2005) 公开了Nα-9-芴甲氧羰基-O-乙酰基-L-丝氨酸的合成方法。93毫克Nα-9-芴甲氧羰基-L-丝氨酸、100毫克1,3,4,6-四-O-乙酰基-2-脱氧-2-氟-β-D-吡喃葡萄糖苷和108微升三氟化硼乙醚依次加入2毫升无水乙腈中,室温反应24小时。反应结束,反应液用饱和碳酸氢钠溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,浓缩,浓缩液用制备型高压液相色谱纯化得Nα-9-芴甲氧羰基-O-乙酰基-L-丝氨酸,得率48%。

此合成方法中产品要用制备型高压液相色谱纯化得到,不适合大规模工业化生产。

L-丝氨酸、乙酰氯和9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯是合成Nα-9-芴甲氧羰基-O-乙酰基-L-丝氨酸的重要原料,而Nα-9-芴甲氧羰基-O-乙酰基-L-丝氨酸是合成多肽的重要原料。因此对Nα-9-芴甲氧羰基-O-乙酰基-L-丝氨酸的合成研究显得尤为重要。

发明内容

本发明的目的就是在于提供一个能大批量生产,经济合理,溶剂毒性较小的,操作容易的Nα-9-芴甲氧羰基-O-乙酰基-L-丝氨酸的合成方法。主要解决现有合成方法高氯酸为催化剂使后处理操作比较麻烦、乙酰氯使用过量以及用乙醚结晶存在安全隐患的技术问题。

本发明得化学反应方程式如下:

+→+HCl

+→+

本发明是这样实现的,一种Nα-9-芴甲氧羰基-O-乙酰基-L-丝氨酸的合成方法,包括以下步骤:

(1)将固体L-丝氨酸溶于乙酸溶液中,搅拌使固体L-丝氨酸充分溶解,在20-30℃滴加液体乙酰氯,滴加30-60分钟。滴加结束,在20-30℃搅拌1-3小时。将反应液加入石油醚溶液中,O-乙酰基-L-丝氨酸析出,过滤,干燥得中间体O-乙酰基-L-丝氨酸。

(2)将中间体O-乙酰基-L-丝氨酸溶于由无水碳酸钠配置成1%~20%质量百分浓度的碳酸钠溶液中,搅拌使中间体O-乙酰基-L-丝氨酸充分溶解,在20-30℃滴加溶于乙酸乙酯的9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯溶液,滴加30-60分钟。滴加结束,在20-30℃搅拌1-8小时。静置分层,除去过量的9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯,所得水相用盐酸酸化至pH=1-2,然后用萃取剂乙酸乙酯萃取,所得油相用水洗涤,除去盐酸,油相浓缩除去萃取剂乙酸乙酯,白色结晶析出,过滤,干燥得产物Nα-9-芴甲氧羰基-O-乙酰基-L-丝氨酸。

本发明的原料配比为:L-丝氨酸∶乙酸摩尔比=1.0∶(9.2~92.0),L-丝氨酸∶乙酰氯摩尔比=1.0∶(0.9~1.2),L-丝氨酸∶石油醚重量比=1.0∶(7.0~70.0),L-丝氨酸∶无水碳酸钠摩尔比=1.0∶(1.8~3.0),L-丝氨酸∶9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯摩尔比=1.0∶(0.9~1.2),L-丝氨酸∶萃取剂乙酸乙酯摩尔比=1.0∶(200.0~400.0),9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯∶溶剂乙酸乙酯摩尔比=1.0∶(3.5~350.0)。

本发明的原料配比优选为:L-丝氨酸∶乙酰氯摩尔比=1.0∶(1.0~1.1),L-丝氨酸∶无水碳酸钠摩尔比=1.0∶(2.0~2.5),L-丝氨酸∶9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯摩尔比=1.0∶(1.0~1.1)。

本发明所使用的溶解L-丝氨酸的溶剂为有机酸类化合物,其中以乙酸为较好。

本发明所使用的中间体结晶剂为烷类化合物,其中以石油醚为较好。

本发明所使用的溶解9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯的溶剂为酯类化合物,其中以乙酸乙酯为较好。

本发明所使用的萃取剂为酯类化合物,其中以乙酸乙酯为较好。

本发明所使用羟基保护剂为乙酰氯。

本发明所使用氨基保护剂为9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯。

本发明所使用的无机碱为无水碳酸钠。

本发明有益效果:与现有技术比较有如下优点:1)本发明的合成方法是Nα-9-芴甲氧羰基-O-乙酰基-L-丝氨酸的工业化生产方法。2)本发明操作条件得到了改善,申请人在研究中发现以乙醚为结晶溶剂,毒性大、易挥发和危险性大,对操作带来了不便的缺陷。本发明采用了乙酸乙酯作为萃取剂,毒性小,来源方便,价格低廉,容易回收。3)本发明以乙酰氯为酰化剂,投料比例适中。克服了已有技术以高氯酸为催化剂使后处理操作比较麻烦的缺陷。4)本发明工艺简单,操作方便,单耗低,产品质量和得率高于现有技术,适宜于工业化生产。

具体实施方式

为了更好的实施本发明的合成方法,特举如下实施例作进一步说明,但本发明并不局限于实施例。

实施例1:

将105克(1.0摩尔)L-丝氨酸固体溶于525~5250毫升(9.2~92.0摩尔)乙酸溶液中,搅拌使L-丝氨酸固体充分溶解,在20-30℃滴加液体71毫升(1.0摩尔)乙酰氯,滴加30-60分钟。滴加结束,在20-30℃搅拌1-3小时。将反应液加入1050~10500毫升(7.0~70.0重量)石油醚溶液中,O-乙酰基-L-丝氨酸析出,过滤,干燥得中间体O-乙酰基-L-丝氨酸。

将中间体O-乙酰基-L-丝氨酸溶于由无水碳酸钠配置成10%质量百分浓度的碳酸钠溶液中,搅拌使中间体O-乙酰基-L-丝氨酸充分溶解,在20-30℃滴加溶于乙酸乙酯(340~3400毫升)的9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯337克(1.0摩尔)溶液,滴加30-60分钟。滴加结束,在20-30℃搅拌1-8小时。静置分层,除去过量的9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯,所得水相用盐酸酸化至pH=1-2,然后用萃取剂乙酸乙酯(30000毫升)萃取,所得油相用水洗涤,除去盐酸,油相浓缩除去萃取剂乙酸乙酯,白色结晶析出,过滤,干燥得产物Nα-9-芴甲氧羰基-O-乙酰基-L-丝氨酸273.0克,总得率74.0%,HPLC:99.56%,熔点:161.5-162.2℃,比旋光度[α]D=-22.6(C=1 DMF)。

实施例2:

除了碳酸钠溶液质量百分浓度为1.5%,乙酰氯为64毫升(0.9摩尔),9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯为303克(0.9摩尔),乙酸乙酯萃取量为20000毫升外,其余工艺步骤,物料配比及反应参数均同实施例1,结果获得产物Nα-9-芴甲氧羰基-O-乙酰基-L-丝氨酸263.6克,总得率71.44%,HPLC:99.80%,熔点:161.8-162.5℃,比旋光度[α]D=-22.0(C=1 DMF)。

实施例3:

除了碳酸钠溶液质量百分浓度为20%,乙酰氯为85毫升(1.2摩尔),9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯为404克(1.2摩尔),乙酸乙酯萃取量为40000毫升外,其余工艺步骤,物料配比及反应参数均同实施例1,结果获得产物Nα-9-芴甲氧羰基-O-乙酰基-L-丝氨酸275.0克,总得率74.52%,HPLC:99.27%,熔点:162.4-163.0℃,比旋光度[α]D=-23.4(C=1 DMF)。

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201710799132.9 (22)申请日 2017.09.07 (71)申请人 滨海吉尔多肽有限公司 地址 224500 江苏省盐城市滨海县沿海化 工园区中山三路8号 (72)发明人 徐红岩孙雪峰施华李松 颜行 (74)专利代理机构 上海浦东良风专利代理有限 责任公司 31113 代理人 张劲风 (51)Int.Cl. C07C 269/04(2006.01) C07C 269/08(2006.01) C07C 271/22(2006.01) (54)发明名称 N-9-芴甲氧。

2、羰基-O-乙酰基-L-丝氨酸的 合成方法 (57)摘要 本发明涉及N-9-芴甲氧羰基-O-乙酰基- L-丝氨酸的合成方法, 主要解决现有合成方法高 氯酸为催化剂使后处理操作比较麻烦、 乙酰氯使 用过量以及用乙醚结晶存在安全隐患的技术问 题。 该方法包括以下步骤:(1) 将固体L-丝氨酸溶 于乙酸溶液中, 滴加液体乙酰氯搅拌反应, 将反 应液加入石油醚溶液中, 中间体O-乙酰基-L-丝 氨酸析出过滤干燥。(2) 将中间体溶于碳酸钠溶 液中, 滴加溶于乙酸乙酯的9-芴甲基-N-琥珀酰 亚胺基碳酸酯溶液, 分层除去过量的9-芴甲基- N-琥珀酰亚胺基碳酸酯, 水相用盐酸酸化, 然后 用萃取剂乙酸乙酯。

3、萃取, 所得油相用水洗涤, 除 去盐酸, 油相浓缩除去萃取剂乙酸乙酯得到白色 结晶N-9-芴甲氧羰基-O-乙酰基-L-丝氨酸产 品。 本发明产品是合成多肽药物的重要原料。 权利要求书1页 说明书4页 CN 107501127 A 2017.12.22 CN 107501127 A 1.一种N -9-芴甲氧羰基-O-乙酰基-L-丝氨酸的合成方法, 其特征在于: 包括以下步 骤: (1) 将固体L-丝氨酸溶于乙酸溶液中, 搅拌使固体L-丝氨酸充分溶解, 在20-30滴加 液体乙酰氯, 滴加30-60分钟, 滴加结束, 在20-30搅拌1-3小时, 将反应液加入石油醚溶液 中, O-乙酰基-L-丝氨。

4、酸析出, 过滤, 干燥得中间体O-乙酰基-L-丝氨酸; (2) 将中间体O-乙酰基-L-丝氨酸溶于由无水碳酸钠配置成1%20%质量百分浓度的碳 酸钠溶液中, 搅拌使中间体O-乙酰基-L-丝氨酸充分溶解, 在20-30滴加溶于溶剂乙酸乙 酯的9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯溶液, 滴加30-60分钟, 滴加结束, 在20-30搅拌1-8 小时, 静置分层, 除去过量的9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯, 所得水相用盐酸酸化至pH= 1-2, 然后用萃取剂乙酸乙酯萃取, 所得油相用水洗涤, 除去盐酸, 油相浓缩除去萃取剂乙酸 乙酯, 白色结晶析出, 过滤, 干燥得产物N -9-芴甲氧羰基-O-乙。

5、酰基-L-丝氨酸。 2.根据权利要求1所述的N -9-芴甲氧羰基-O-乙酰基-L-丝氨酸的合成方法, 其特征在 于: 原料配比为: L-丝氨酸 乙酸摩尔比=1.0 9.292.0, L-丝氨酸 乙酰氯摩尔比=1.0 0.9 1.2, L-丝氨酸 石油醚重量比=1.0 7.070.0, L-丝氨酸 无水碳酸钠摩尔比=1.0 1.83.0, L-丝氨酸 9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯摩尔比=1.0 0.91.2, L-丝氨酸 萃取剂乙酸 乙酯摩尔比=1.0 200.0400.0, 9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯 溶剂乙酸乙酯摩尔比= 1.0 3.5350.0。 3.根据权利要求2所述的N 。

6、-9-芴甲氧羰基-O-乙酰基-L-丝氨酸的合成方法, 其特征在 于: 所述的原料配比为: L-丝氨酸 乙酰氯摩尔比=1.0 1.01.1, L-丝氨酸 无水碳酸钠摩尔 比=1.0 2.02.5, L-丝氨酸 9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯摩尔比=1.0 1.01.1。 权利要求书 1/1 页 2 CN 107501127 A 2 N -9-芴甲氧羰基-O-乙酰基-L-丝氨酸的合成方法 技术领域 0001 本发明涉及N -9-芴甲氧羰基-O-乙酰基-L-丝氨酸的合成方法。 背景技术 0002 在合成多肽时, 为了避免副反应, 保证反应顺利进行, 要将L-丝氨酸的氨基和侧链 羟基保护起来, 现。

7、有技术分为中间体O-乙酰基-L-丝氨酸的合成方法和产品N -9-芴甲氧 羰基-O-乙酰基-L-丝氨酸的合成方法。 现有技术(1)美国专利2349774 (1944年) 公开了 O- 乙酰基-L-丝氨酸的合成方法。 以乙酸为反应液, 高氯酸为催化剂, 乙酸酐与L-丝氨酸的羟 基进行酯化反应。 反应结束, 加水去除过量乙酸酐, 加戊胺中和高氯酸, 加乙醚使粗品沉淀 出来, 过滤, 粗品用50%乙醇重结晶, 得纯品O-乙酰基-L-丝氨酸。 0003 此合成方法中, 第一.使用了强酸催化剂高氯酸。 虽然高氯酸具有酸性强、 催 化效果好等优点, 但是因为它具有强氧化性, 储存和操作要特别注意, 使用比较。

8、麻烦。 第二. 所用结晶溶剂为乙醚。 因乙醚毒性大、 易挥发、 危险性大, 对操作带来了不便。 0004 现有技术(2)期刊J.Org.Chem.,33,4251-4255(1968) 公开了 O-乙酰基-L-丝氨 酸的合成方法。 1克L-丝氨酸、 15毫升乙酸和15毫升乙酰氯于室温混合反应20分钟, 加乙醚 析出, 过滤, 得1.3克O-乙酰基-L-丝氨酸, 得率76%。 0005 此合成方法中, 第一.乙酰氯的使用量是理论的22倍, 过量的乙酰氯对后续处理带 来了不便。 第二.所用结晶溶剂为乙醚。 因乙醚毒性大、 易挥发、 危险性大, 对操作带来了不 便。 0006 现有技术(3)期刊Ch。

9、em.Res.Toxicol.,14,54-61(2001) 公开了 O-乙酰基-L-丝 氨酸的合成方法。 1克L-丝氨酸溶于2毫升6N盐酸中, 加2毫升乙酸, 于0滴加20毫升乙酰 氯, 反应30分钟, 加乙醚析出, 过滤, 乙醇重结晶, 得O-乙酰基-L-丝氨酸, 得率75%。 0007 此合成方法中, 第一.乙酰氯的使用量是理论的29倍, 过量的乙酰氯对后续处理带 来了不便。 第二.所用结晶溶剂为乙醚。 因乙醚毒性大、 易挥发、 危险性大, 对操作带来了不 便。 0008 现有技术(4)中国专利CN1370836A (2002年) 公开了通过发酵制备O-乙酰基-L-丝 氨酸的合成方法。 。

10、该方法中, 在发酵培养基中培养微生物菌株, 该微生物菌株衍生自野生 型, 且与野生型相比, 其显示增加的O-乙酰基-L-丝氨酸内源形式以及增加的O-乙酰基-L- 丝氨酸流出, 所述方法包括将发酵培养基中的PH设置在5.1至6.5的范围内。 0009 此合成方法是生物发酵合成中间体O-乙酰基-L-丝氨酸作为前体, 再进一步合成 L-半胱氨酸。 0010 现有技术(5)期刊J Label Compd Radiopharm,48,701-719(2005) 公开了N -9- 芴甲氧羰基-O-乙酰基-L-丝氨酸的合成方法。 93毫克N -9-芴甲氧羰基-L-丝氨酸、 100毫克 1,3,4,6-四-O。

11、-乙酰基-2-脱氧-2-氟- -D-吡喃葡萄糖苷和108微升三氟化硼乙醚依次加入 2毫升无水乙腈中, 室温反应24小时。 反应结束, 反应液用饱和碳酸氢钠溶液洗涤, 无水硫酸 钠干燥, 浓缩, 浓缩液用制备型高压液相色谱纯化得N -9-芴甲氧羰基-O-乙酰基-L-丝氨 说明书 1/4 页 3 CN 107501127 A 3 酸, 得率48%。 0011 此合成方法中产品要用制备型高压液相色谱纯化得到, 不适合大规模工业化生 产。 0012 L-丝氨酸、 乙酰氯和9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯是合成N -9-芴甲氧羰基- O-乙酰基-L-丝氨酸的重要原料, 而N -9-芴甲氧羰基-O-乙酰。

12、基-L-丝氨酸是合成多肽的重 要原料。 因此对N -9-芴甲氧羰基-O-乙酰基-L-丝氨酸的合成研究显得尤为重要。 发明内容 0013 本发明的目的就是在于提供一个能大批量生产, 经济合理, 溶剂毒性较小的, 操作 容易的N -9-芴甲氧羰基-O-乙酰基-L-丝氨酸的合成方法。 主要解决现有合成方法高氯酸 为催化剂使后处理操作比较麻烦、 乙酰氯使用过量以及用乙醚结晶存在安全隐患的技术问 题。 0014 本发明得化学反应方程式如下: +HCl + 本发明是这样实现的, 一种N -9-芴甲氧羰基-O-乙酰基-L-丝氨酸的合成方法, 包括以 下步骤: (1) 将固体L-丝氨酸溶于乙酸溶液中, 搅拌使。

13、固体L-丝氨酸充分溶解, 在20-30滴加 液体乙酰氯, 滴加30-60分钟。 滴加结束, 在20-30搅拌1-3小时。 将反应液加入石油醚溶液 中, O-乙酰基-L-丝氨酸析出, 过滤, 干燥得中间体O-乙酰基-L-丝氨酸。 0015 (2) 将中间体O-乙酰基-L-丝氨酸溶于由无水碳酸钠配置成1%20%质量百分浓度 的碳酸钠溶液中, 搅拌使中间体O-乙酰基-L-丝氨酸充分溶解, 在20-30滴加溶于乙酸乙 酯的9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯溶液, 滴加30-60分钟。 滴加结束, 在20-30搅拌1-8 小时。 静置分层, 除去过量的9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯, 所得水相用盐酸。

14、酸化至pH= 1-2, 然后用萃取剂乙酸乙酯萃取, 所得油相用水洗涤, 除去盐酸, 油相浓缩除去萃取剂乙酸 乙酯, 白色结晶析出, 过滤, 干燥得产物N -9-芴甲氧羰基-O-乙酰基-L-丝氨酸。 0016 本发明的原料配比为: L-丝氨酸 乙酸摩尔比=1.0 (9.292.0) , L-丝氨酸 乙酰氯 摩尔比=1.0 (0.91.2) , L-丝氨酸 石油醚重量比=1.0 (7.070.0) , L-丝氨酸 无水碳酸钠 摩尔比=1.0 (1.83.0) , L-丝氨酸 9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯摩尔比=1.0 (0.9 说明书 2/4 页 4 CN 107501127 A 4 1.2。

15、) , L-丝氨酸 萃取剂乙酸乙酯摩尔比=1.0 (200.0400.0) , 9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺基 碳酸酯 溶剂乙酸乙酯摩尔比=1.0 (3.5350.0) 。 0017 本发明的原料配比优选为: L-丝氨酸 乙酰氯摩尔比=1.0 (1.01.1) , L-丝氨酸 无水碳酸钠摩尔比=1.0 (2.02.5) , L-丝氨酸 9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯摩尔比= 1.0 (1.01.1) 。 0018 本发明所使用的溶解L-丝氨酸的溶剂为有机酸类化合物, 其中以乙酸为较好。 0019 本发明所使用的中间体结晶剂为烷类化合物, 其中以石油醚为较好。 0020 本发明所使用的溶解9-。

16、芴甲基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯的溶剂为酯类化合物, 其 中以乙酸乙酯为较好。 0021 本发明所使用的萃取剂为酯类化合物, 其中以乙酸乙酯为较好。 0022 本发明所使用羟基保护剂为乙酰氯。 0023 本发明所使用氨基保护剂为9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯。 0024 本发明所使用的无机碱为无水碳酸钠。 0025 本发明有益效果: 与现有技术比较有如下优点: 1) 本发明的合成方法是N -9-芴甲 氧羰基-O-乙酰基-L-丝氨酸的工业化生产方法。 2) 本发明操作条件得到了改善, 申请人在 研究中发现以乙醚为结晶溶剂, 毒性大、 易挥发和危险性大, 对操作带来了不便的缺陷。 本 发明采用了。

17、乙酸乙酯作为萃取剂, 毒性小, 来源方便, 价格低廉, 容易回收。 3) 本发明以乙酰 氯为酰化剂, 投料比例适中。 克服了已有技术以高氯酸为催化剂使后处理操作比较麻烦的 缺陷。 4) 本发明工艺简单, 操作方便, 单耗低, 产品质量和得率高于现有技术, 适宜于工业化 生产。 具体实施方式 0026 为了更好的实施本发明的合成方法, 特举如下实施例作进一步说明, 但本发明并 不局限于实施例。 0027 实施例1: 将105克 (1.0摩尔) L-丝氨酸固体溶于5255250毫升 (9.292.0摩尔) 乙酸溶液中, 搅拌 使L-丝氨酸固体充分溶解, 在20-30滴加液体71毫升 (1.0摩尔)。

18、 乙酰氯, 滴加30-60分钟。 滴加结束, 在20-30搅拌1-3小时。 将反应液加入105010500毫升 (7.070.0重量) 石油醚 溶液中, O-乙酰基-L-丝氨酸析出, 过滤, 干燥得中间体O-乙酰基-L-丝氨酸。 0028 将中间体O-乙酰基-L-丝氨酸溶于由无水碳酸钠配置成10%质量百分浓度的碳酸 钠溶液中, 搅拌使中间体O-乙酰基-L-丝氨酸充分溶解, 在20-30滴加溶于乙酸乙酯 (340 3400毫升) 的9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯337克 (1.0摩尔) 溶液, 滴加30-60分钟。 滴加 结束, 在20-30搅拌1-8小时。 静置分层, 除去过量的9-芴甲基。

19、-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯, 所 得水相用盐酸酸化至pH=1-2, 然后用萃取剂乙酸乙酯 (30000毫升) 萃取, 所得油相用水洗 涤, 除去盐酸, 油相浓缩除去萃取剂乙酸乙酯, 白色结晶析出, 过滤, 干燥得产物N -9-芴甲 氧羰基-O-乙酰基-L-丝氨酸273.0克, 总得率74.0%, HPLC:99.56%, 熔点: 161.5-162.2, 比 旋光度 D=-22.6 (C=1 DMF) 。 0029 实施例2: 除了碳酸钠溶液质量百分浓度为1.5%, 乙酰氯为64毫升 (0.9摩尔) , 9-芴甲基-N-琥珀 说明书 3/4 页 5 CN 107501127 A 5 酰亚胺基碳酸。

20、酯为303克 (0.9摩尔) , 乙酸乙酯萃取量为20000毫升外, 其余工艺步骤, 物料 配比及反应参数均同实施例1, 结果获得产物N -9-芴甲氧羰基-O-乙酰基-L-丝氨酸263.6 克, 总得率71.44%, HPLC:99.80%, 熔点: 161.8-162.5, 比旋光度 D=-22.0 (C=1 DMF) 。 0030 实施例3: 除了碳酸钠溶液质量百分浓度为20%, 乙酰氯为85毫升 (1.2摩尔) , 9-芴甲基-N-琥珀酰 亚胺基碳酸酯为404克 (1.2摩尔) , 乙酸乙酯萃取量为40000毫升外, 其余工艺步骤, 物料配 比及反应参数均同实施例1, 结果获得产物N -9-芴甲氧羰基-O-乙酰基-L-丝氨酸275.0克, 总得率74.52%, HPLC:99.27%, 熔点: 162.4-163.0, 比旋光度 D=-23.4 (C=1 DMF) 。 说明书 4/4 页 6 CN 107501127 A 6 。

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