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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201710612619.1 (22)申请日 2017.07.25 (71)申请人 浙江工业大学 地址 310014 浙江省杭州市下城区潮王路 18号 (72)发明人 李坚军孙坚施阳裴金凤 苏为科 (74)专利代理机构 杭州浙科专利事务所(普通 合伙) 33213 代理人 沈渊琪 (51)Int.Cl. C07C 57/58(2006.01) C07C 51/363(2006.01) C07C 51/43(2006.01) (54)发明名称 管道化制备2-(4-溴甲基苯基)丙酸的。
2、方法 及其装置 (57)摘要 管道化制备2-(4-溴甲基苯基)丙酸的方法 及其装置， 属于制药技术领域。 本发明一方面提 供了一种管道化制备2-(4-溴甲基苯基)丙酸的 装置， 该装置包括： 两个带内置光源的管式光反 应器、 两个混合器、 三个贮存器， 三个计量泵、 两 个水循环泵、 两个水浴锅、 一个结晶釜。 本发明另 一方面提供了一种用所述装置制备2-(4-溴甲基 苯基)丙酸的方法， 本发明方法操作简单， 反应条 件温和， 后处理简单， 三废少、 原子利用率高， 成 本低， 经济效益好， 是一条适于工业化生产的绿 色环保的工艺。 权利要求书2页 说明书10页 附图1页 CN 1074739。
3、60 A 2017.12.15 CN 107473960 A 1.一种管道化制备2-(4-溴甲基苯基)丙酸的装置， 其特征在于包括依次管路连接的第 一混合器 （7） 、 第一带内置光源的管式光反应器 （9） 、 第二混合器 （8） 、 第二带内置光源的管 式光反应器 （10） 和结晶釜 （15） ， 所述的第一带内置光源的管式光反应器 （9） 和第二带内置 光源的管式光反应器 （10） 包括中空的玻璃体或石英体a， 所述的玻璃体或石英体a的中空部 设置光源b， 所述的玻璃体或石英体a外壁缠绕管道c， 所述的玻璃体或石英体a外部设置夹 套d， 所述的第一带内置光源的管式光反应器 （9） 的夹套d。
4、管路循环连接第一水循环泵 （11） 和第一水浴锅 （13） ， 所述第二带内置光源的管式光反应器 （10） 的夹套d管路循环连接第二 水循环泵 （12） 和第二水浴锅 （14） 。 2.如权利要求1所述的一种管道化制备2-(4-溴甲基苯基)丙酸的装置， 其特征在于第 一贮存器 （1） 、 第二贮存器 （2） 各自管路连接第一混合器 （7） ， 所述的第一混合器 （7） 和第一 贮存器 （1） 之间的管路上设置第一计量泵 （4） ， 所述的第一混合器 （7） 和第二贮存器 （2） 之间 的管路上设置第二计量泵 （5） ， 所述的第三贮存器 （3） 管路连接第二混合器 （8） ， 所述的第二 混合。
5、器 （8） 与第三贮存器 （3） 之间的管路上设置第三计量泵 （6） 。 3.如权利要求1或2所述的一种管道化制备2-(4-溴甲基苯基)丙酸的装置， 其特征在于 所述的玻璃体或石英体a中由管道c缠绕部分长度为1025cm， 内径为10cm； 夹套d的内径为 20cm； 管道c长度为150m， 直径为0.53mm， 管道c为各种透明材质的耐酸性管材， 优选为 聚四氟乙烯管； 光源b为直径是13mm的各种灯， 优选为250nm或365nm的UV灯、 LED灯、 汞灯、 日光灯。 4.一种利用权利要求2所述的装置制备2-(4-溴甲基苯基)丙酸的方法， 其特征在于包 括以下步骤： 1） 打开第一带内置。
6、光源的管式光反应器 （9） 和第二带内置光源的管式光反应器 （10） 的 光源b， 开启第一水循环泵 （11） 和第二水循环泵 （12） ， 预热管道； 2） 将原料2-(4-甲基苯基)丙酸和引发剂溶于有机溶剂并贮存于第一贮存器 （1） 中， 将 液溴溶于相同的有机溶剂中并贮存于第二贮存器 （2） 中， 并分别通过第一计量泵 （4） 、 第二 计量泵 （5） 连续输入第一混合器 （7） 中进行混合； 3） 在第一混合器 （7） 内混合后进入第一带内置光源的管式光反应器 （9） ， 在第一带内置 光源的管式光反应器 （9） 内于580进行第一次溴代反应， 经过160s的停留时间； 4） 贮存于第。
7、三贮存器 （3） 的30%双氧水溶液通过第三计量泵 （6） 与第一带内置光源的管 式光反应器 （9） 内的溴代反应液同时输入第二混合器 （8） 中进行混合； 5） 在第二混合器 （8） 内混合后进入第二带内置光源的管式光反应器 （10） 在第二带内置 光源的管式光反应器 （10） 内于580经过13min的停留时间进行第二次溴代反应； 6） 然后直接进入结晶釜 （15） ， 减压浓缩除去大部分溶剂后， -10搅拌析晶12h得粗品， 粗品使用混合溶剂乙酸乙酯： 石油醚=1:4重结晶， 烘干后得到纯品的产物2- （4-溴甲基苯 基） 丙酸。 5.如权利要求4所述的制备方法， 其特征在于所述的2-(。
8、4-甲基苯基)丙酸与液溴、 过氧 化氢在溴代反应中的摩尔流量之比为1： 0.50.55： 11.5。 6.如权利要求4所述的制备方法， 其特征在于所述的有机溶剂为氯代溶剂， 优选为二氯 甲烷、 氯仿、 1,2-二氯乙烷。 7.如权利要求4所述的制备方法， 其特征在于所述的引发剂为偶氮二异丁腈、 过氧化苯 权利要求书 1/2 页 2 CN 107473960 A 2 甲酰。 8.如权利要求4或7所述的制备方法， 其特征在于所述的引发剂用量以原料2-(4-甲基 苯基)丙酸的质量计为110% g/g。 9.如权利要求4或7所述的制备方法， 其特征在于所述的第一次溴代反应的反应温度优 选为2060， 。
9、第二次溴代反应的反应温度优选为2060。 权利要求书 2/2 页 3 CN 107473960 A 3 管道化制备2-(4-溴甲基苯基)丙酸的方法及其装置 技术领域 0001 本发明属于制药技术领域， 具体涉及管道化制备2-(4-溴甲基苯基)丙酸的方法及 其装置。 背景技术 0002 洛索洛芬钠是由日本三共株式会社开发的芳基丙酸类前体型非甾体抗炎药。 它的 镇痛效果显著， 比酮洛芬、 吲哚美辛、 萘普生要强1020倍， 临床实验表现为口服后在人体 内代谢成trans-OH型药物， 在肝脏和血浆中的浓度分布较其他部位较高， 之后迅速转变为 葡萄糖类结合物， 最后以尿液方式排出体外。 0003 2。
10、-(4-溴甲基苯基) 丙酸作为合成洛索洛芬钠的关键中间体。 国内外报道的合成 路线较多， 按照制备不同起始原料进行分类， 主要有以下几条路线： （1） 以对甲苯乙烯为原料 以对甲苯乙烯为原料 （JP62161740） ， 与HCl氯代加成， 再经过格氏反应、 水解、 溴代合成 2-(4-溴甲基苯基） 丙酸。 本路线对甲苯乙烯加成过程中容易发生聚合， 格氏反应制备条件 苛刻， 分离纯化复杂， 采用CO2增碳水解对操作要求高， 不适合产业化生产。 0004 （2） 以甲苯为原料 以甲苯为原料 （中国医药工业杂志, 1998, 29(12): 531-533. ） ， 与 -氯代丙酰氯在三 氯化铝催。
11、化下发生Friedel-Crafts酰化反应， 再与新戊二醇发生缩合生成缩氯酮， 然后在 2-对甲苯基丙酸锌的催化下发生1,2-芳基重排反应， 最后水解、 酸化、 溴代合成2-(4-溴甲 基苯基） 丙酸。 但本路线步骤长， 且操作繁琐， 同时使用了较昂贵的金属催化剂， 成本高， 经 济效益差。 0005 另有文献 （精细化工中间体, 2008, 38(6): 32-34. ） 报道了以甲苯为原料经 Friedel-Crafts酰化、 Willgerodt-Kindler-水解 “一锅法” ， 硫酸二甲酯单甲基化和溴代反 说明书 1/10 页 4 CN 107473960 A 4 应合成了2-(。
12、4-溴甲基苯基） 丙酸。 但是， 本路线前2步均需在超声条件下进行， 产业化难。 同 时使用有毒有害物质硫酸二甲酯作为甲基化试剂， 硫污染严重。 0006 （3） 以氯化苄为原料 以氯化苄为起始原料 （CN101062892A. ） ， 与乙酸钠发生酯化反应， 再与2-氯丙酰氯酰化 反应， 再与新戊二醇缩合后， 经过分子重排， 水解、 溴代合成2-(4-溴甲基苯基） 丙酸。 此路线 虽然收率较高， 但是路线长， 步骤繁杂， 分离纯化困难， 但收率较高， 产业化价值低。 0007 另有文献 （广东化工， 2009, 36(6): 76-77. ） 报道了以氯化苄为起始原料， 经Friedel- 。
13、Crafts烷基化反应制得2-(4-甲氧甲基苯基)丙酸甲酯， 利用氢溴酸裂解醚键高选择性制备 了2-(4-溴甲基苯基)丙酸， 避免了苄位甲基直接溴化产生多溴物、 苯环溴化等副产物， 但是 反应路线长， 综合收率低， 市场竞争力弱。 0008 （4） 以对甲基苯乙酮为原料 说明书 2/10 页 5 CN 107473960 A 5 以对甲苯乙酮为起始原料 （中国药物化学杂志, 2010, 20(1): 25-28. ） ， 经还原、 氯 化、 氰化， 再水解、 溴代得到2-(4-溴甲基苯基)丙酸。 此路线原料价廉易得， 操作较简便， 但 用到剧毒管制的氰化钠， 不适合工业化生产。 0009 （5。
14、） 以苯乙腈为原料 以苯乙腈为原料 （中国医药工业杂志, 2015, 46(8): 806-808. ） ， 经过甲基化、 水解、 溴甲基化反应制得2-( 4-溴甲基苯基)丙酸。 此路线虽然操作简便， 但是其溴代步骤的收率 较多仅为61%， 竞争力弱。 0010 （6） 以对甲苯乙腈为原料 以对甲苯乙腈为原料 （化学试剂, 2011, 33(4): 356-358. ） ， 经过甲基化、 水解、 溴代3 步反应合成2-(4-溴甲基苯基)丙酸。 此路线步骤简短， 操作简便， 成本较低， 具有较高的产 业化价值。 0011 虽然对比以上其它合成路线， 该工艺具有非常高的产业化价值和市场竞争力。 然。
15、而， 在 该工艺路线中存在的问题是第三步溴代反应， 虽然该溴代反应均得到了较高的收率， 但是 方法1中使用了石油醚作为溶剂， 易燃易爆， 危险性大， 为产业化禁用溶剂； 方法2中， 使用 NBS作为溴代试剂， BPO作为引发剂， 使得工艺成本大大增加， 关键是四氯化碳作为溶剂， 具 有剧毒， 也为产业化禁用的溶剂。 0012 综上可见， 以上传统合成方法普遍存在的问题有： 物料昂贵、 操作复杂、 副产物多， 条件苛刻、 分离提取困难， 环保安全严重。 因此， 寻找一个收率较高、 后处理简单、 产品易于 分离且环境相对友好的合成新工艺的研究意义较大。 发明内容 0013 针对现有技术存在的问题，。
16、 本发明的目的在于设计提供一种管道化制备2-(4-溴 甲基苯基)丙酸的方法及其装置的技术方案。 说明书 3/10 页 6 CN 107473960 A 6 0014 所述的一种管道化制备2-(4-溴甲基苯基)丙酸的装置， 其特征在于包括依次管路 连接的第一混合器、 第一带内置光源的管式光反应器、 第二混合器、 第二带内置光源的管式 光反应器和结晶釜， 所述的第一带内置光源的管式光反应器和第二带内置光源的管式光反 应器包括中空的玻璃体或石英体， 所述的玻璃体或石英体的中空部设置光源， 所述的玻璃 体或石英体外壁缠绕管道， 所述的玻璃体或石英体外部设置夹套， 所述的第一带内置光源 的管式光反应器的。
17、夹套管路循环连接第一水循环泵和第一水浴锅， 所述第二带内置光源的 管式光反应器的夹套d管路循环连接第二水循环泵和第二水浴锅。 0015 所述的一种管道化制备2-(4-溴甲基苯基)丙酸的装置， 其特征在于第一贮存器、 第二贮存器各自管路连接第一混合器， 所述的第一混合器和第一贮存器之间的管路上设置 第一计量泵， 所述的第一混合器和第二贮存器之间的管路上设置第二计量泵， 所述的第三 贮存器管路连接第二混合器， 所述的第二混合器与第三贮存器之间的管路上设置第三计量 泵。 0016 所述的一种管道化制备2-(4-溴甲基苯基)丙酸的装置， 其特征在于所述的玻璃体 或石英体中由管道缠绕部分长度为1025c。
18、m， 内径为10cm； 夹套d的内径为20cm； 管道长度 为150m， 直径为0.53mm， 管道为各种透明材质的耐酸性管材， 优选为聚四氟乙烯管； 光 源为直径是13mm的各种灯， 优选为250nm或365nm的UV灯、 LED灯、 汞灯、 日光灯。 0017 所述的一种制备2-(4-溴甲基苯基)丙酸的方法， 其特征在于包括以下步骤： 1） 打开第一带内置光源的管式光反应器和第二带内置光源的管式光反应器的光源b， 开启第一水循环泵和第二水循环泵， 预热管道； 2） 将原料2-(4-甲基苯基)丙酸和引发剂溶于有机溶剂并贮存于第一贮存器中， 将液溴 溶于相同的有机溶剂中并贮存于第二贮存器中， 。
19、并分别通过第一计量泵、 第二计量泵连续 输入第一混合器中进行混合； 3） 在第一混合器内混合后进入第一带内置光源的管式光反应器， 在第一带内置光源的 管式光反应器内于580进行第一次溴代反应， 经过160s的停留时间； 4） 贮存于第三贮存器的30%双氧水溶液通过第三计量泵与第一带内置光源的管式光反 应器内的溴代反应液同时输入第二混合器中进行混合； 5） 在第二混合器内混合后进入第二带内置光源的管式光反应器在第二带内置光源的 管式光反应器内于580经过13min的停留时间进行第二次溴代反应； 6） 然后直接进入结晶釜， 减压浓缩除去大部分溶剂后， -10搅拌析晶12h得粗品， 粗品 使用混合溶。
20、剂乙酸乙酯： 石油醚=1:4重结晶， 烘干后得到纯品的产物2- （4-溴甲基苯基） 丙 酸。 0018 所述的制备方法， 其特征在于所述的2-(4-甲基苯基)丙酸与液溴、 过氧化氢在溴 代反应中的摩尔流量之比为1： 0.50.55： 11.5。 0019 所述的制备方法， 其特征在于所述的有机溶剂为氯代溶剂， 优选为二氯甲烷、 氯 仿、 1,2-二氯乙烷。 0020 所述的制备方法， 其特征在于所述的引发剂为偶氮二异丁腈、 过氧化苯甲酰。 0021 所述的制备方法， 其特征在于所述的引发剂用量以原料2-(4-甲基苯基)丙酸的质 量计为110% g/g。 0022 所述的制备方法， 其特征在于所。
21、述的第一次溴代反应的反应温度优选为2060 说明书 4/10 页 7 CN 107473960 A 7 ， 第二次溴代反应的反应温度优选为2060。 0023 本发明与现有技术相比， 本发明的有益效果在于： 所述的溴代反应为分步2次溴代 反应， 第一次溴代反应为以液溴为溴代试剂， 引发剂为催化剂， 在光照下进行苄基的溴代反 应， 生成一溴代产物的同时， 副产物溴化氢可以作为溴代产物， 在30%双氧水溶液的作用下， 光照进行再次的苄基溴代反应， 由于反应过程中， 温度低， 时间短， 虽然液溴略有过量， 但是 副反应少， 得到了高收率的一溴代产物。 该反应过程连续化快速进行， 并将溴原子达到了最 。
22、大原子经济利用率。 0024 本发明的所述的制备方法操作简单， 反应条件温和， 后处理简单， 三废少、 原子利 用率高， 成本低， 经济效益好， 是一条适于工业化生产的绿色环保的工艺。 附图说明 0025 图1是本发明2-(4-溴甲基苯基)丙酸制备方法的装置及流程图； 图中， 1-第一贮存器， 2-第二贮存器， 3-第三贮存器， 4-第一计量泵， 5-第二计量泵， 6- 第三计量泵， 7-第一混合器， 8-第二混合器， 9-第一带内置光源的管式光反应器， 10-第二带 内置光源的管式光反应器， 11-第一水循环泵， 12-第二水循环泵， 13-第一水浴锅， 14-第二 水浴锅， 15-结晶釜。。
23、 0026 图2是本发明中带内置光源的管式光反应器结构图； 图中a-玻璃体或石英体， b-光源， c-管道， d-夹套。 具体实施方式 0027 以下以具体实施例来说明本发明的技术方案， 但本发明的保护范围不限于此。 0028 本发明的管道化制备2-(4-溴甲基苯基)丙酸的专用装置 （图1和2所示） 结构依次 管路连接的第一混合器7、 第一带内置光源的管式光反应器9、 第二混合器8、 第二带内置光 源的管式光反应器10和结晶釜15。 0029 第一带内置光源的管式光反应器9和第二带内置光源的管式光反应器10包括中空 的玻璃体或石英体a， 所述的玻璃体或石英体a的中空部设置光源b， 玻璃体或石英。
24、体a外壁 缠绕管道c， 玻璃体或石英体a外部设置夹套d。 玻璃体或石英体a中由管道c缠绕部分长度为 1025cm， 内径为10cm； 夹套d的内径为20cm； 管道c长度为150m， 直径为0.53mm， 管道c 为各种透明材质的耐酸性管材， 优选为聚四氟乙烯管； 光源b为直径是13mm的各种灯， 优 选为250nm或365nm的UV灯、 LED灯、 汞灯、 日光灯。 0030 第一带内置光源的管式光反应器9的夹套d管路循环连接第一水循环泵11和第一 水浴锅13， 第二带内置光源的管式光反应器10的夹套d管路循环连接第二水循环泵12和第 二水浴锅14。 第一贮存器1、 第二贮存器2各自管路连接。
25、第一混合器7， 第一混合器7和第一贮 存器1之间的管路上设置第一计量泵4， 第一混合器7和第二贮存器2之间的管路上设置第二 计量泵5， 第三贮存器3管路连接第二混合器8， 第二混合器8与第三贮存器3之间的管路上设 置第三计量泵6。 0031 实施例1： 反应装置结构如图1， 第一带内置光源的管式光反应器9： 玻璃体管道缠绕部分长度为 10cm， 内径为10cm； 夹套的内径为20cm； 管道长度为1m， 直径为0.5mm， 管道材料为聚四氟乙 说明书 5/10 页 8 CN 107473960 A 8 烯管； 光源为直径是2mm的250nm UV灯。 第二带内置光源的管式光反应器10： 玻璃体。
26、管道缠 绕部分长度为20cm， 内径为10cm； 夹套的内径为20cm； 管道长度为30m， 直径为1mm， 管道材料 为聚四氟乙烯管； 光源为直径是2mm的250nm UV灯。 0032 操作步骤如下： 首先打开第一带内置光源的管式光反应器9和第二带内置光源的管式光反应器10的光 源， 开启第一水循环泵11和第二水循环泵12， 预热管道在40； 将原料2-(4-甲基苯基)丙酸 和偶氮二异丁腈 （用量以2-(4-甲基苯基)丙酸的质量计为1%） 溶解于二氯甲烷 （溶剂用量以 2-(4-甲基苯基)丙酸的质量计为4mL/g） 中并贮存于第一贮存器1中， 将液溴溶于二氯甲烷 （溶剂用量以2-(4-甲基。
27、苯基)丙酸的质量计为1mL/g） 中并贮存于第二贮存器2中， 并分别通 过第一计量泵4、 第二计量泵5连续输入第一混合器7中； 控制流速使原料2-(4-甲基苯基)丙 酸与液溴的摩尔流量比为1： 0.5， 在第一混合器7内混合后进入第一带内置光源的管式光反 应器9， 在管式反应器9内于40进行第一次溴代反应， 经过1s的停留时间， 然后贮存于第三 贮存器3的30%双氧水溶液通过第三计量泵6与第一带内置光源的管式光反应器9内的溴代 反应液同时输入第二混合器8， 控制流速使得进入第二混合器8的30%双氧水溶液流量与原 料2-(4-甲基苯基)丙酸的摩尔流量比为1： 1， 在第二混合器8内混合后， 进入。
28、第二带内置光 源的管式光反应器10， 在第二带内置光源的管式光反应器10内于40经过3min的停留时间 进行第二次溴代反应， 然后直接进入结晶釜15； 减压浓缩除去大部分溶剂后， -10搅拌析 晶12h得粗品， 粗品使用混合溶剂乙酸乙酯： 石油醚=1:4重结晶， 烘干后得到纯品的产物2- （4-溴甲基苯基） 丙酸， 收率68%。 0033 实施例2： 反应装置结构如图1， 第一带内置光源的管式光反应器9： 玻璃体管道缠绕部分长度为 25cm； 管道长度为50m， 直径为3mm； 光源为直径是2mm的365nm UV灯。 第二带内置光源的管式 光反应器10： 玻璃体管道缠绕部分长度为25cm； 。
29、管道长度为50m， 直径为2mm； 光源为直径是 2mm的365nm UV灯。 其他同实施例1。 0034 第一带内置光源的管式光反应器9预热温度为60， 将原料2-(4-甲基苯基)丙酸 和过氧化苯甲酰 （用量以2-(4-甲基苯基)丙酸的质量计为10%） 溶解于氯仿 （溶剂用量以2- (4-甲基苯基)丙酸的质量计为8mL/g） 中并贮存于第一贮存器1中， 将液溴溶于氯仿 （溶剂用 量以2-(4-甲基苯基)丙酸的质量计为3mL/g） 中并贮存于第二贮存器2中。 第一次溴代反应， 控制流速使原料2-(4-甲基苯基)丙酸与液溴的摩尔流量比为1： 0.55， 反应停留时间为60s。 第二带内置光源的管。
30、式光反应器10预热温度为60， 第二次溴代反应， 控制30%双氧水溶液 流量与原料2-(4-甲基苯基)丙酸的摩尔流量比为1： 1.5， 反应停留时间为2min。 经后处理后 得到产品， 收率74%。 0035 实施例3： 反应装置结构如图1， 第一带内置光源的管式光反应器9： 玻璃体管道缠绕部分长度为 20cm； 管道长度为30m， 直径为1mm； 光源为直径是2mm的365nm UV灯。 第二带内置光源的管式 光反应器10： 玻璃体管道缠绕部分长度为20cm； 管道长度为30m， 直径为1mm； 光源为直径是 2mm的365nm UV灯。 其他同实施例1。 0036 第一带内置光源的管式光反。
31、应器9预热温度为80， 将原料2-(4-甲基苯基)丙酸 和过氧化苯甲酰 （用量以2-(4-甲基苯基)丙酸的质量计为5%） 溶解于1,2-二氯乙烷 （溶剂用 说明书 6/10 页 9 CN 107473960 A 9 量以2-(4-甲基苯基)丙酸的质量计为6mL/g） 中并贮存于第一贮存器1中， 将液溴溶于1,2- 二氯乙烷 （溶剂用量以2-(4-甲基苯基)丙酸的质量计为2mL/g） 中并贮存于第二贮存器2中。 第一次溴代反应， 控制流速使原料2-(4-甲基苯基)丙酸与液溴的摩尔流量比为1： 0.53， 反 应停留时间为30s。 第二带内置光源的管式光反应器10预热温度为80， 第二次溴代反应，。
32、 控制30%双氧水溶液流量与原料2-(4-甲基苯基)丙酸的摩尔流量比为1： 1.3， 反应停留时间 为1min。 经后处理后得到产品， 收率78%。 0037 实施例4： 反应装置结构如图1， 第一带内置光源的管式光反应器9： 石英体管道缠绕部分长度为 20cm； 管道长度为30m， 直径为1mm； 光源为直径是2mm的250nm UV灯。 第二带内置光源的管式 光反应器10： 石英体管道缠绕部分长度为20cm； 管道长度为30m， 直径为1mm； 光源为直径是 2mm的250nm UV灯。 其他同实施例1。 0038 第一带内置光源的管式光反应器9预热温度为20， 将原料2-(4-甲基苯基)。
33、丙酸 和偶氮二异丁腈 （用量以2-(4-甲基苯基)丙酸的质量计为5%） 溶解于二氯甲烷 （溶剂用量以 2-(4-甲基苯基)丙酸的质量计为4mL/g） 中并贮存于第一贮存器1中， 将液溴溶于二氯甲烷 （溶剂用量以2-(4-甲基苯基)丙酸的质量计为2mL/g） 中并贮存于第二贮存器2中。 第一次溴 代反应， 控制流速使原料2-(4-甲基苯基)丙酸与液溴的摩尔流量比为1： 0.51， 反应停留时 间为60s。 第二带内置光源的管式光反应器10预热温度为40， 第二次溴代反应， 控制30%双 氧水溶液流量与原料2-(4-甲基苯基)丙酸的摩尔流量比为1： 1.2， 反应停留时间为2min。 经 后处理后。
34、得到产品， 收率72%。 0039 实施例5： 反应装置结构如图1， 第一带内置光源的管式光反应器9： 石英体管道缠绕部分长度为 20cm； 管道长度为30m， 直径为0.5mm； 光源为直径是2mm的365nm UV灯。 第二带内置光源的管 式光反应器10： 石英体管道缠绕部分长度为20cm； 管道长度为30m， 直径为0.5mm； 光源为直 径是2mm的365nm UV灯。 其他同实施例1。 0040 第一带内置光源的管式光反应器9预热温度为40， 将原料2-(4-甲基苯基)丙酸 和偶氮二异丁腈 （用量以2-(4-甲基苯基)丙酸的质量计为3%） 溶解于二氯甲烷 （溶剂用量以 2-(4-甲基。
35、苯基)丙酸的质量计为6mL/g） 中并贮存于第一贮存器1中， 将液溴溶于二氯甲烷 （溶剂用量以2-(4-甲基苯基)丙酸的质量计为2.5mL/g） 中并贮存于第二贮存器2中。 第一次 溴代反应， 控制流速使原料2-(4-甲基苯基)丙酸与液溴的摩尔流量比为1： 0.52， 反应停留 时间为40s。 第二带内置光源的管式光反应器10预热温度为40， 第二次溴代反应， 控制30% 双氧水溶液流量与原料2-(4-甲基苯基)丙酸的摩尔流量比为1： 1.2， 反应停留时间为 1.5min。 经后处理后得到产品， 收率80%。 0041 实施例6： 反应装置结构如图1， 第一带内置光源的管式光反应器9： 石英。
36、体管道缠绕部分长度为 25cm； 管道长度为50m， 直径为2mm； 光源为直径是1mm的LED灯。 第二带内置光源的管式光反 应器10： 石英体管道缠绕部分长度为25cm； 管道长度为50m， 直径为2mm； 光源为直径是1mm的 LED灯。 其他同实施例1。 0042 第一带内置光源的管式光反应器9预热温度为60， 将原料2-(4-甲基苯基)丙酸 和偶氮二异丁腈 （用量以2-(4-甲基苯基)丙酸的质量计为8%） 溶解于氯仿 （溶剂用量以2- 说明书 7/10 页 10 CN 107473960 A 10 (4-甲基苯基)丙酸的质量计为6mL/g） 中并贮存于第一贮存器1中， 将液溴溶于氯仿。
37、 （溶剂用 量以2-(4-甲基苯基)丙酸的质量计为2mL/g） 中并贮存于第二贮存器2中。 第一次溴代反应， 控制流速使原料2-(4-甲基苯基)丙酸与液溴的摩尔流量比为1： 0.53， 反应停留时间为20s。 第二带内置光源的管式光反应器10预热温度为60， 第二次溴代反应， 控制30%双氧水溶液 流量与原料2-(4-甲基苯基)丙酸的摩尔流量比为1： 1.3， 反应停留时间为2min。 经后处理后 得到产品， 收率75%。 0043 实施例7： 反应装置结构如图1， 第一带内置光源的管式光反应器9： 石英体管道缠绕部分长度为 20cm； 管道长度为30m， 直径为1mm； 光源为直径是3mm的。
38、LED灯。 第二带内置光源的管式光反 应器10： 石英体管道缠绕部分长度为20cm； 管道长度为30m， 直径为1mm； 光源为直径是3mm的 LED灯。 其他同实施例1。 0044 第一带内置光源的管式光反应器9预热温度为40， 将原料2-(4-甲基苯基)丙酸 和过氧化苯甲酰 （用量以2-(4-甲基苯基)丙酸的质量计为5%） 溶解于1,2-二氯乙烷 （溶剂用 量以2-(4-甲基苯基)丙酸的质量计为6mL/g） 中并贮存于第一贮存器1中， 将液溴溶于1,2- 二氯乙烷 （溶剂用量以2-(4-甲基苯基)丙酸的质量计为2mL/g） 中并贮存于第二贮存器2中。 第一次溴代反应， 控制流速使原料2-(。
39、4-甲基苯基)丙酸与液溴的摩尔流量比为1： 0.53， 反 应停留时间为30s。 第二带内置光源的管式光反应器10预热温度为40， 第二次溴代反应， 控制30%双氧水溶液流量与原料2-(4-甲基苯基)丙酸的摩尔流量比为1： 1.3， 反应停留时间 为2.5min。 经后处理后得到产品， 收率83%。 0045 实施例8： 反应装置结构如图1， 第一带内置光源的管式光反应器9： 石英体管道缠绕部分长度为 20cm； 管道长度为30m， 直径为1mm； 光源为直径是2mm的日光灯。 第二带内置光源的管式光反 应器10： 石英体管道缠绕部分长度为20cm； 管道长度为30m， 直径为1mm； 光源为。
40、直径是2mm的 日光灯。 其他同实施例1。 0046 第一带内置光源的管式光反应器9预热温度为40， 将原料2-(4-甲基苯基)丙酸 和过氧化苯甲酰 （用量以2-(4-甲基苯基)丙酸的质量计为8%） 溶解于二氯甲烷 （溶剂用量以 2-(4-甲基苯基)丙酸的质量计为6mL/g） 中并贮存于第一贮存器1中， 将液溴溶于二氯甲烷 （溶剂用量以2-(4-甲基苯基)丙酸的质量计为2.5mL/g） 中并贮存于第二贮存器2中。 第一次 溴代反应， 控制流速使原料2-(4-甲基苯基)丙酸与液溴的摩尔流量比为1： 0.52， 反应停留 时间为50s。 第二带内置光源的管式光反应器10预热温度为40， 第二次溴代。
41、反应， 控制30% 双氧水溶液流量与原料2-(4-甲基苯基)丙酸的摩尔流量比为1： 1.2， 反应停留时间为3min。 经后处理后得到产品， 收率70%。 0047 实施例9： 反应装置结构如图1， 第一带内置光源的管式光反应器9： 石英体管道缠绕部分长度为 20cm； 管道长度为30m， 直径为1mm； 光源为直径是2mm的汞灯。 第二带内置光源的管式光反应 器10： 石英体管道缠绕部分长度为20cm； 管道长度为30m， 直径为1mm； 光源为直径是2mm的汞 灯。 其他同实施例1。 0048 第一带内置光源的管式光反应器9预热温度为40， 将原料2-(4-甲基苯基)丙酸 和过氧化苯甲酰 。
42、（用量以2-(4-甲基苯基)丙酸的质量计为3%） 溶解于二氯甲烷 （溶剂用量以 说明书 8/10 页 11 CN 107473960 A 11 2-(4-甲基苯基)丙酸的质量计为6mL/g） 中并贮存于第一贮存器1中， 将液溴溶于二氯甲烷 （溶剂用量以2-(4-甲基苯基)丙酸的质量计为2.5mL/g） 中并贮存于第二贮存器2中。 第一次 溴代反应， 控制流速使原料2-(4-甲基苯基)丙酸与液溴的摩尔流量比为1： 0.52， 反应停留 时间为20s。 第二带内置光源的管式光反应器10预热温度为40， 第二次溴代反应， 控制30% 双氧水溶液流量与原料2-(4-甲基苯基)丙酸的摩尔流量比为1： 1。
43、.2， 反应停留时间为2min。 经后处理后得到产品， 收率76%。 0049 实施例10： 反应装置结构如图1， 第一带内置光源的管式光反应器9： 石英体管道缠绕部分长度为 20cm； 管道长度为30m， 直径为0.5mm； 光源为直径是2mm的365nm UV灯。 第二带内置光源的管 式光反应器10： 石英体管道缠绕部分长度为20cm； 管道长度为30m， 直径为0.5mm； 光源为直 径是2mm的365nm UV灯。 其他同实施例1。 0050 第一带内置光源的管式光反应器9预热温度为40， 将原料2-(4-甲基苯基)丙酸 和过氧化苯甲酰 （用量以2-(4-甲基苯基)丙酸的质量计为3%）。
44、 溶解于二氯甲烷 （溶剂用量以 2-(4-甲基苯基)丙酸的质量计为6mL/g） 中并贮存于第一贮存器1中， 将液溴溶于二氯甲烷 （溶剂用量以2-(4-甲基苯基)丙酸的质量计为2mL/g） 中并贮存于第二贮存器2中。 第一次溴 代反应， 控制流速使原料2-(4-甲基苯基)丙酸与液溴的摩尔流量比为1： 0.53， 反应停留时 间为30s。 第二带内置光源的管式光反应器10预热温度为40， 第二次溴代反应， 控制30%双 氧水溶液流量与原料2-(4-甲基苯基)丙酸的摩尔流量比为1： 1.3， 反应停留时间为2min。 经 后处理后得到产品， 收率90%。 0051 实施例11： 反应装置结构如图1，。
45、 第一带内置光源的管式光反应器9： 石英体管道缠绕部分长度为 20cm； 管道长度为30m， 直径为1mm； 光源为直径是2mm的365nm UV灯。 第二带内置光源的管式 光反应器10： 石英体管道缠绕部分长度为20cm； 管道长度为30m， 直径为1mm； 光源为直径是 2mm的365nm UV灯。 其他同实施例1。 0052 第一带内置光源的管式光反应器9预热温度为50， 将原料2-(4-甲基苯基)丙酸 和过氧化苯甲酰 （用量以2-(4-甲基苯基)丙酸的质量计为3%） 溶解于1,2-二氯乙烷 （溶剂用 量以2-(4-甲基苯基)丙酸的质量计为6mL/g） 中并贮存于第一贮存器1中， 将液溴。
46、溶于1,2- 二氯乙烷 （溶剂用量以2-(4-甲基苯基)丙酸的质量计为2mL/g） 中并贮存于第二贮存器2中。 第一次溴代反应， 控制流速使原料2-(4-甲基苯基)丙酸与液溴的摩尔流量比为1： 0.53， 反 应停留时间为30s。 第二带内置光源的管式光反应器10预热温度为50， 第二次溴代反应， 控制30%双氧水溶液流量与原料2-(4-甲基苯基)丙酸的摩尔流量比为1： 1.2， 反应停留时间 为2min。 经后处理后得到产品， 收率87%。 0053 实施例12： 反应装置结构如图1， 第一带内置光源的管式光反应器9： 石英体管道缠绕部分长度为 20cm； 管道长度为30m， 直径为1mm；。
47、 光源为直径是2mm的365nm UV灯。 第二带内置光源的管式 光反应器10： 石英体管道缠绕部分长度为20cm； 管道长度为30m， 直径为1mm； 光源为直径是 2mm的365nm UV灯。 其他同实施例1。 0054 第一带内置光源的管式光反应器9预热温度为5， 将原料2-(4-甲基苯基)丙酸和 过氧化苯甲酰 （用量以2-(4-甲基苯基)丙酸的质量计为8%） 溶解于二氯甲烷 （溶剂用量以2- 说明书 9/10 页 12 CN 107473960 A 12 (4-甲基苯基)丙酸的质量计为6mL/g） 中并贮存于第一贮存器1中， 将液溴溶于二氯甲烷 （溶 剂用量以2-(4-甲基苯基)丙酸的质量计为3mL/g） 中并贮存于第二贮存器2中。 第一次溴代 反应， 控制流速使原料2-(4-甲基苯基)丙酸与液溴的摩尔流量比为1： 0.55， 反应停留时间 为60s。 第二带内置光源的管式光反应器10预热温度为5， 第二次溴代反应， 控制30%双氧 水溶液流量与原料2-(4-甲基苯基)丙酸的摩尔流量比为1： 1.5， 反应停留时间为3min。 经后 处理后得到产品， 收率70%。 说明书 10/10 页 13 CN 107473960 A 13 图1 图2 说明书附图 1/1 页 14 CN 107473960 A 14 。