苯并咪唑衍生物 【技术领域】
本发明涉及新的苯并咪唑衍生物，更具体地涉及具有血糖水平抑制活性或PDE5-抑制活性的新的苯并咪唑衍生物和其药用盐。本发明也涉及含有这类苯并咪唑衍生物或其盐作为活性成分的药物组合物。
发明的公开
本发明的主题是提供新的苯并咪唑衍生物和其药用盐，以及含有这类苯并咪唑衍生物和其药用盐作为活性成分的药物组合物，它们可用于预防和治疗葡萄糖耐受性不良，糖尿病(II型糖尿病)，糖尿病并发症(例如，糖尿病性坏疽，糖尿病性关节病，糖尿病性骨质减少，糖尿病性肾小球硬化症，糖尿病性肾病，糖尿病性皮肤病，糖尿病性神经病，糖尿病性白内障，糖尿病性视网膜病，等等)，抗胰岛素综合征(例如，胰岛素受体紊乱，Rabson-Mendenhall综合征，矮妖精貌综合征，Koberling-Dunnigan综合征，Seip综合征，Lawrence综合征，Cushing综合征，肢端巨大症，等等)，多囊卵巢综合征，血脂过高，动脉粥样硬化，心血管病症(例如，心绞痛，心力衰竭，等等)，血糖过多(例如，异常糖代谢如饮食紊乱，等等)，高血压，心绞痛，肺动脉高血压，充血性心力衰竭，肾小球病(例如，糖尿病性肾小球硬化症，等等)，管状间质病(例如，由FK506，环胞酶素诱导的肾病，等等)，肾衰竭，动脉粥样硬化，血管狭窄(例如，经皮动脉成形术后)，远侧血管病，脑中风，慢性可逆性梗阻(例如，支气管炎，哮喘(支气管哮喘，过敏性哮喘)，等等)，自身免疫疾病，过敏性鼻炎，荨麻疹，青光眼，特征为肠能动性紊乱的疾病(例如，过敏性肠病综合征，等等)，阳痿(例如，器质性阳痿，心理性阳痿，等等)，肾炎，恶病质(例如，由于与慢性病如癌症，结核病，内分泌失调，AIDS，等等有关的脂肪分解，肌溶解，贫血，水肿，厌食，等等引起的进行性体重损失)，胰腺炎，或PTCA后的再狭窄。
本发明人提供了下式(I)表示的一种新苯并咪唑衍生物和其药用盐，和含有所说的化合物或其药用盐作为活性成分的药物组合物，它可以用于预防和治疗葡萄糖耐受性不良，糖尿病(II型糖尿病)，糖尿病并发症(例如，糖尿病性坏疽，糖尿病性关节病，糖尿病性骨质减少，糖尿病性肾小球硬化症，糖尿病性肾病，糖尿病性皮肤病，糖尿病性神经病，糖尿病性白内障，糖尿病性视网膜病，等等)，抗胰岛素综合征(例如，胰岛素受体紊乱，Rabson-Mendenhall综合征，矮妖精貌综合征，Koberling-Dunnigan综合征，Seip综合征，Lawrence综合征，Cushing综合征，肢端巨大症，等等)，多囊卵巢综合征，血脂过高，动脉粥样硬化，心血管病症(例如，心绞痛，心力衰竭，等等)，血糖过多(例如，异常糖代谢如饮食紊乱，等等)，高血压，心绞痛，肺动脉高血压，充血性心力衰竭，肾小球病(例如，糖尿病性肾小球硬化症，等等)，管状间质病(例如，由FK506，环胞酶素诱导的肾病，等等)，肾衰竭，动脉粥样硬化，血管狭窄(例如，经皮动脉成形术后)，远侧血管病，脑中风，慢性可逆性梗阻(例如，支气管炎，哮喘(支气管哮喘，过敏性哮喘)，等等)，自身免疫疾病，过敏性鼻炎，荨麻疹，青光眼，特征为肠能动性紊乱的疾病(例如，过敏性肠病综合征，等等)，阳痿(例如，器质性阳痿，心理性阳痿，等等)，肾炎，恶病质(例如，由于与慢性病如癌症，结核病，内分泌失调，AIDS，等等有关的脂肪分解，肌溶解，贫血，水肿，厌食，等等引起的进行性体重损失)，胰腺炎，或PTCA后的再狭窄。其中R1表示氢原子，低级烷基，低级烷氧基，或低级烷硫基；
R2表示芳香低级烷基，该基团可以被一个或多个选自卤原子，烷基，卤代低级烷基，硝基，低级烷氧羰基，芳香基团，芳香低级烷氧基，低级环烷氧基-低级烷基，芳香低级烷基，芳香低级烯基，芳香低级炔基，芳香氧基低级烷基，低级环烷基-低级烷氧基，烯基，低级烷氧基，低级烷硫基，低级烷亚磺酰基，低级烷磺酰基，和低级烷磺酰基氨基甲酰基的基团取代；
R3表示烷基，羟基低级烷基，烯基，芳香基团，卤代芳香基，低级烷基芳香基，低级烯基芳香基，芳香低级烷基，或芳香低级烯基；和
-X-是下式(II)至(VI)中任何一个表示的交联基团：
在上式(I)中，R1优选地是低级烷基，而X是由上式(V)表示的交联基团。
本发明提供的苯并咪唑衍生物可以根据如下反应式(a)至(m)制备。其中R1，R2，和R3具有上述意义，R是羧基的保护基，而Z是卤原子。
化合物(1)通过用诸如氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾等的碱水解可以转化为化合物(2)(反应式(a)。通过用N，N-羰基二咪唑，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺或其盐，二环己基碳二亚胺，异丁氧羰基氯，异丁酰氯，新戊酰氯，氯甲酸异丁基酯，二苯基磷酰基叠氮化物，或氰基磷酸二乙酯代表地羧酸活化剂处理化合物(2)，接着与相应的磺酰胺在由二氮杂双环十一碳烯，三乙胺，4-二甲基氨基吡啶，N，N-二甲基苯胺，吡啶，N-甲基吗啉，N-乙基哌啶，氢氧化钾，氢氧化钠，磷酸钾，碳酸氢钾，碳酸钾，碳酸钠，氢化钠，叔丁醇钾，甲醇钠，或乙醇钠代表的碱存在下反应，可以得到化合物(3)(反应式(b))。通过化合物(2)和羧酸活化剂之间反应所得的化合物既可以分离，也可以不分离。
通过化合物(2)与氨基磺酰胺在羰基二咪唑等存在下反应，可以得到化合物(6)(反应式(g))。
通过化合物(2)与一个氨基被保护的肼在羰基二咪唑等存在下反应，并在酸性条件下处理其产物，可以得到化合物(7)(反应式(h))。化合物(7)通过其与磺酰氯等在诸如三乙胺等碱存在下反应可以转化为化合物(8)(反应式(i))。
化合物(2)通过其与二苯基磷酰基叠氮化物和醇在诸如三乙胺等碱存在下反应可以转化为化合物(9)(反应式(j))。化合物(9)通过在酸性条件下处理可以转化为化合物(10)(反应式(k))。化合物(10)通过其分别与磺酰基异氰酸酯反应可以转化为化合物(11)(反应式(1))，与异氰酸酯反应转化为化合物(12)(反应式(m))。
本文所用的术语“磺酰胺”，“氨基磺酰胺”，“磺酰氯”，“磺酰基异氰酸酯”，和“异氰酸酯”是指具有上述取代基R3的基团，其中官能团如果存在其碳原子上，可被保护或不被保护。具有保护的官能团的化合物(3)可以通过去保护而转化为所需的化合物。
化合物(2)通过其与亚硫酰氯，亚硫酰溴，三氯化磷，五氯化磷，氯化氧磷，草酰氯，或三溴化磷等反应可以转化为以化合物(4)为代表的相应的酰卤(反应式(c))。化合物(3)可以从化合物(4)和磺酰胺在有或没有碱存在下合成(反应式(d))。
化合物(5)可以通过化合物(4)与氨或氨水反应而合成(反应式(e))。化合物(5)也可以从化合物(1)和氨或氨水合成。或者，通过由化合物(2)和羧酸活化剂在反应式(b)中产生的中间体与氨或氨水反应，可以得到化合物(5)。化合物(3)也可以从化合物(5)和磺酰氯在有或没有碱存在下合成(反应式(f))。
当R1，R2，或R3在化合物(1)至化合物(12)的任何化合物中具有反应活性取代基时，该取代基在步骤(a)至(m)或在最后步骤中可以被置换为其它基团。
如果需要，在上述步骤中形成的中间体在用于下步之前，可以不纯化或通过任何常规方法纯化，例如重结晶，柱层析，薄层层析，高效液相色谱等等。如果需要，本发明化合物的最终产物也可以不纯化或通过常用于纯化有机化合物的任何常规方法纯化，包括例如重结晶，柱层析，薄层层析，高效液相色谱等等。为了鉴定这些化合物，可使用NMR谱，质谱，IR谱，元素分析，熔点测定等等的任何方法。
在本发明范围内的各种定义的优选的例子和其详细情况如下所述。
本文所用的烷基指具有1至20个碳原子的直链或支链烷基，包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，仲戊基，2，2-二甲基戊基，2-甲基丁基，正己基，1-甲基戊基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，4-甲基戊基，1-乙基丁基，2-乙基丁基，1，1-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基，1-乙基-1-甲基丙基，正庚基，1-甲基己基，2-甲基己基，3-甲基己基，4-甲基己基，5-甲基己基，1-乙基戊基，2-乙基戊基，1，1-二甲基戊基，2，2-二甲基戊基，3，3-二甲基戊基，正辛基，1-甲基庚基，2-甲基庚基，3-甲基庚基，4-甲基庚基，5-甲基庚基，6-甲基庚基，1-乙基己基，2-乙基己基，1，1-二甲基己基，2，2-二甲基己基，3，3-二甲基己基，正壬基，1-甲基辛基，2-甲基辛基，3-甲基辛基，4-甲基辛基，5-甲基辛基，6-甲基辛基，7-甲基辛基，1-乙基庚基，2-乙基庚基，1，1-二甲基庚基，2，2-二甲基庚基，3，3-二甲基庚基，正癸基，1-甲基壬基，2-甲基壬基，3-甲基壬基，4-甲基壬基，1-乙基辛基，2-乙基辛基，正十一碳烷基，正十二碳烷基，正十三碳烷基，正十四碳烷基，正十五碳烷基，正十六碳烷基，正十八碳烷基，等等，优选地使用具有2至8个碳原子的那些基团。
术语“低级”指碳原子数为1至6。低级烷基优选的例子包括直链或支链烷基，如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，仲戊基，叔戊基，2-甲基丁基，正己基，1-甲基戊基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，4-甲基戊基，1-乙基丁基，2-乙基丁基，1，1-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基，1-乙基-1-甲基丙基，等等。具有1至3个碳原子的那些基团是更优选的。
术语“羟基低级烷基”指连接有羟基的上述低级烷基，包括1-羟基乙基，2-羟基乙基，1-羟基丙基，2-羟基丙基，3-羟基丙基，1-羟基丁基，2-羟基丁基，3-羟基丁基，4-羟基丁基，1-羟基戊基，2-羟基戊基，3-羟基戊基，4-羟基戊基，5-羟基戊基，1-羟基己基，2-羟基己基，3-羟基己基，4-羟基己基，5-羟基己基，6-羟基己基，3，4-二羟基丁基，2，4-二羟基戊基，1，3，5-三羟基己基，(2-羟基-1-甲基)乙基，(1-羟基-2-甲基)丙基，(2-羟基-2-甲基)丙基，(2-羟甲基)丙基，(3-羟基-1-甲基)丙基，(4-羟基-1-甲基)丁基，(1-羟基-3-甲基)丁基，(2-羟基-3-甲基)丁基，(3-羟基-3-甲基)丁基，(3-羟甲基)丁基，(1-羟基-4-甲基)戊基，(2-羟基-4-甲基)戊基，(3-羟基-4-甲基)戊基，(4-羟基-4-甲基)戊基，(4-羟甲基)戊基，(1，1-二甲基-2-羟基)乙基，(1，1-二甲基-2-羟基)丙基，(1，1-二甲基-3-羟基)丙基，(1，1-二甲基-2-羟基)丁基，(1，1-二甲基-3-羟基)丁基，(1，1-二甲基-4-羟基)丁基，(1-羟基-1-甲基)丁基，(2，2-二甲基-1-羟基)丁基，(2，2-二甲基-3-羟基)丁基，(2，2-二甲基-4-羟基)丁基，(2-羟甲基-2-甲基)丁基，(3，3-二甲基-1-羟基)丁基，(3，3-二甲基-2-羟基)丁基，(3，3-二甲基-4-羟基)丁基，(3-羟甲基-3-甲基)丁基，等等。
本文所用的烯基指具有2至20个碳原子的直链或支链烯基，包括乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，1-甲基-1-丙烯基，2-甲基-1-丙烯基，1-甲基-2-丙烯基，2-甲基-2-丙烯基，1-戊烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，1-甲基-1-丁烯基，2-甲基-1-丁烯基，3-甲基-1-丁烯基，2-甲基-2-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，2-甲基-3-丁烯基，1，3-丁二烯基，3-甲基-3-丁烯基，1-己烯基，2-己烯基，3-己烯基，4-己烯基，5-己烯基，2-甲基-1-戊烯基，3-甲基-1-戊烯基，4-甲基-1-戊烯基，1-庚烯基，1-辛烯基，1-壬烯基，1-癸烯基，1-十一碳烯基，1-十二碳烯基，1-十三碳烯基，1-十四碳烯基，1-十五碳烯基，1-十六碳烯基，1-十八碳烯基，等等。优选地使用具有2至8个碳原子的烯基。
低级烯基优选地包括直链或支链低级烯基，如乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，1，3-丁二烯基，1-戊烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，1-己烯基，2-己烯基，3-己烯基，4-己烯基，5-己烯基，1，4-二甲基戊烯基，等等。
卤原子包括氟，氯，溴，和碘原子，其优选的例子包括氟，氯，和溴原子。
卤代-低级烷基指被上述卤原子取代的上述低级烷基，包括氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，氯甲基，二氯甲基，三氯甲基，溴甲基，二溴甲基，三溴甲基，碘甲基，1-氟乙基，1-氯乙基，1-溴乙基，2-氟乙基，2-氯乙基，2-溴乙基，1，1-二氟乙基，1，1-二氯乙基，1，1-二溴乙基，2，2-二氟乙基，2，2-二氯乙基，2，2-二溴乙基，1，2-二氟乙基，1，2-二氯乙基，1，2-二溴乙基，2，2，2-三氟乙基，七氟乙基，1-氟丙基，1-氯丙基，1-溴丙基，2-氟丙基，2-氯丙基，2-溴丙基，3-氟丙基，3-氯丙基，3-溴丙基，1，1-二氟丙基，1，1-二氯丙基，1，1-二溴丙基，1，2-二氟丙基，1，2-二氯丙基，1，2-二溴丙基，2，3二氟丙基，2，3-二氯丙基，2，3-二溴丙基，3，3，3-三氟丙基，2，2，3，3-五氟丙基，2-氟丁基，2-氯丁基，2-溴丁基，4-氟丁基，4-氯丁基，4-溴丁基，4-碘丁基，3，4-二氯丁基，2，4-二溴戊基，3，3，4，4，4-五氟丁基，2，2，3，3，4，4，4-七氟丁基，全氟丁基，2-氟戊基，2-氯戊基，2-溴戊基，5-氟戊基，5-氯戊基，3-碘戊基，5-溴戊基，2-氟己基，2-氯己基，2-溴己基，6-氟己基，6-氯己基，6-溴己基，1，3，5-三氟己基，全氟己基，等等。
低级烷氧基指具有至多6个碳原子的直链或支链烷氧基，包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，正戊氧基，异戊氧基，仲戊氧基，2，2-二甲基丙氧基，2-甲基丁氧基，正己氧基，异己氧基，叔己氧基，仲己氧基，2-甲基戊氧基，3-甲基戊氧基，1-乙基丁氧基，2-乙基丁氧基，1，1-二甲基丁氧基，2，2-二甲基丁氧基，3，3-二甲基丁氧基，1-乙基-1-甲基丙氧基，等等。
低级烷氧羰基指连接有上述低级烷氧基的羰基，包括甲氧羰基，乙氧羰基，正丙氧羰基，异丙氧羰基，正丁氧羰基，异丁氧羰基，仲丁氧羰基，叔丁氧羰基，正戊氧羰基，异戊氧羰基，叔戊氧羰基，2，2-二甲基丙氧羰基，2-甲基丁氧羰基，正己氧羰基，异己氧羰基，叔己氧羰基，仲己氧羰基，2-甲基戊氧羰基，3-甲基戊氧羰基，1-乙基丁氧羰基，2-乙基丁氧羰基，2，2-二甲基丁氧羰基，3，3-二甲基丁氧羰基，1-乙基-1-甲基丙氧羰基，等等。
低级环烷氧基-低级烷基指具有连接在其上面的具有3至7个碳原子的环烷氧基，例如，环丙氧基，环丁氧基，环戊氧基，环己氧基，环庚氧基，等等的上述低级烷基。其例子包括(环丙氧基)甲基，2-(环丙氧基)乙基，(环丁氧基)甲基，3-(环丁氧基)丙基，环戊氧基甲基，2-(环戊氧基)乙基，(4-(环戊氧基)丁基，(环己氧基)甲基，1-(环己氧基)乙基，2-(环己氧基)乙基，3-(环己氧基)丙基，2-(环己氧基)丙基，1-(环己氧基)丙基，4-(环己氧基)丁基，3-(环己氧基)丁基，2-(环己氧基)丁基，6-(环己氧基)己基，(环庚氧基)甲基，等等。
低级环烷基-低级烷氧基指具有连接在其上面的具有3至7个碳原子的环烷氧基，例如，环丙氧基，环丁氧基，环戊氧基，环己氧基，环庚氧基，等等的上述低级烷氧基。其例子包括(环丙基甲基)氧基，2-(环丙基乙基)氧基，(环丁基甲基)氧基，3-(环丁基丙基)氧基，(环戊基甲基)氧基，2-(环戊基乙基)氧基，(4-(环戊基丁基)氧基，(环己基甲基)氧基，1-(环己基乙基)氧基，2-(环己基乙基)氧基，3-(环己基丙基)氧基，2-(环己基丙基)氧基，1-(环己基丙基)氧基，4-(环己基丁基)氧基，3-(环己基丁基)氧基，2-(环己基丁基)氧基，6-(环己基己基)氧基，环庚基甲氧基，等等。
低级烷硫基指具有至多6个碳原子的直链或支链烷硫基，包括甲硫基，乙硫基，正丙硫基，异丙硫基，正丁硫基，异丁硫基，仲丁硫基，叔丁硫基，正戊硫基，异戊硫基，仲戊硫基，2，2-二甲基丙硫基，2-甲基丁硫基，正己硫基，异己硫基，叔己硫基，仲己硫基，2-甲基戊硫基，3-甲基戊硫基，1-乙基丁硫基，2-乙基丁硫基，1，1-二甲基丁硫基，2，2-二甲基丁硫基，3，3-二甲基丁硫基，1-乙基-1-甲基丙硫基，等等。优选的是具有1至4个碳原子的烷硫基，如甲硫基，乙硫基，正丙硫基，异丙硫基，正丁硫基，异丁硫基，仲丁硫基，叔丁硫基。
低级烷亚磺酰基指其烷基部分含有至多6个碳原子的直链或支链烷亚磺酰基，包括甲亚磺酰基，乙亚磺酰基，1-丙亚磺酰基，2-丙亚磺酰基，1-丁亚磺酰基，2-丁亚磺酰基，1，1-二甲基乙亚磺酰基，1-(2-甲基丙)亚磺酰基，1-戊亚磺酰基，2-戊亚磺酰基，3-戊亚磺酰基，1-(3-甲基丁)亚磺酰基，1，1-二甲基丙亚磺酰基，1-己亚磺酰基，2-己亚磺酰基，3-己亚磺酰基，1-(2-甲基戊)亚磺酰基，1-(3-甲基戊)亚磺酰基，1-(4-甲基戊)亚磺酰基，2-乙基丁-1-亚磺酰基，2，2-二甲基丁-1-亚磺酰基，3，3-二甲基丁-1-亚磺酰基，1-乙基-1-甲基丙-1-亚磺酰基，等等。
低级烷磺酰基指其烷基部分含有至多6个碳原子的直链或支链烷磺酰基，包括甲磺酰基，乙磺酰基，1-丙磺酰基，2-丙磺酰基，1-丁磺酰基，2-丁磺酰基，1，1-二甲基乙磺酰基，1-(2-甲基丙)磺酰基，1-戊磺酰基，2-戊磺酰基，3-戊磺酰基，1-(3-甲基丁)磺酰基，1，1-二甲基丙磺酰基，1-己磺酰基，2-己磺酰基，3-己磺酰基，1-(2-甲基戊)磺酰基，1-(3-甲基戊)磺酰基，1-(4-甲基戊)磺酰基，2-乙基丁-1-磺酰基，2，2-二甲基丁-1-磺酰基，3，3-二甲基丁-1-磺酰基，1-乙基-1-甲基丙-1-磺酰基，等等。
芳香基指芳基或杂环芳香基。在整个说明书中，芳基指具有6至10个碳原子的基团，如苯基，萘基，等等。当简单地称为“萘基”时，它包括1-萘基和2-萘基。杂环芳香基指含有至少一个诸如氧，硫，和氮原子的不饱和单环或多环杂环基，包括吡咯基，咪唑基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，吡啶基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，吲哚基，苯并噻吩基，喹啉基，异喹啉基，苯硫基，呋喃基(furanyl)，等等。在芳香环上如上所述取代的杂原子的位置没有特别限制。
卤代-芳香基指被上述卤原子取代的上述芳香基，包括2-氟苯基，2-氯苯基，2-溴苯基，2-碘苯基，3-氟苯基，3-溴苯基，3-碘苯基，4-氟苯基，4-氯苯基，4-溴苯基，4-碘苯基，2，3-二氯苯基，2，4-二氯苯基，2，5-二氯苯基，2，6-二氯苯基，4-溴-2-氯苯基，4-碘-2-氯苯基，1-溴萘-2-基，2-氯萘-1-基，5-氯萘-1-基，6-氯萘-1-基，4-氯异喹啉-8-基，2-氯喹啉-4-基，4-溴异喹啉-1-基，5-氯苯硫-2-基，5-溴苯硫-2-基和5-氯苯硫-3-基，等等。
芳香低级烷基指连接有上述芳香基的低级烷基，包括苄基，1-苯乙基，2-苯乙基，苯基丙基，苯基丁基，苯基戊基，苯基己基，萘基甲基，萘基乙基，萘基丙基，萘基丁基，萘基戊基，萘基己基，吡啶甲基，吡啶乙基，喹啉甲基，异喹啉甲基，等等。该芳香基可以被卤原子或诸如低级烷基，卤代-低级烷基，硝基，低级烷氧羰基，芳香基，芳香低级烷氧基，低级环烷氧基-低级烷基，芳香低级烷基，芳香低级烯基，芳香低级炔基，芳氧基-低级烷基，低级环烷基-低级烷氧基，低级烯基，低级烷氧基，低级烷硫基，低级烷亚磺酰基，低级烷磺酰基，或低级烷磺酰基氨基甲酰基的基团取代。
低级烷基芳香基指连接有上述低级烷基的上述芳香基，包括2-甲基苯基，3-甲基苯基，4-甲基苯基，2，3-二甲基苯基，2，4-二甲基苯基，2，5-二甲基苯基，2，6-二甲基苯基，3，4-二甲基苯基，3，5-二甲基苯基，2，3，5，6-四甲基苯基，五甲基苯基，2-乙基苯基，3-乙基苯基，4-乙基苯基，2-正丙基苯基，2-异丙基苯基，3-正丙基苯基，3-异丙基苯基，4-正丙基苯基，4-异丙基苯基，2，4，6-三异丙基苯基，2-正丁基苯基，2-异丁基苯基，2-叔丁基苯基，3-正丁基苯基，3-异丁基苯基，3-叔丁基苯基，4-正丁基苯基，4-异丁基苯基，4-叔丁基苯基，4-正戊基苯基，4-异戊基苯基，4-叔戊基苯基，4-正己基苯基，2-己基萘-1-基，3-甲基萘-1-基，4-甲基萘-1-基，5-甲基萘-1-基，6-甲基萘-1-基，7-甲基萘-1-基，8-甲基萘-1-基，1-甲基萘-2-基，3-甲基萘-2-基，4-甲基萘-2-基，5-甲基萘-2-基，6-甲基萘-2-基，7-甲基萘-2-基，8-甲基萘-2-基，5，8-二甲基萘-1-基，5，8-二甲基萘-2-基，等等。
芳氧基低级烷基指通过氧原子连接上述低级烷基的上述芳香基，包括(苯氧基)甲基，(1-萘氧基)甲基，(2-萘氧基)甲基，1-(苯氧基)乙基，2-(苯氧基)乙基，1-(1-萘氧基)乙基，1-(2-萘氧基)乙基，1-(苯氧基)丙基，2-(苯氧基)丙基，3-(苯氧基)丙基，1-(1-萘氧基)丙基，1-(2-萘氧基)丙基，2-(1-萘氧基)丙基，2-(2-萘氧基)丙基，3-(1-萘氧基)丙基，3-(2-萘氧基)丙基，4-(苯氧基)丁基，5-(苯氧基)戊基，6-(苯氧基)己基，等等。
芳香低级烷氧基指连接有上述低级烷氧基的上述芳香基，包括苄氧基，1-萘甲氧基，2-萘甲氧基，(1-苯基乙基)氧基，(2-苯基乙基)氧基，(1-萘基乙-1-基)氧基，(2-萘乙-1-基)氧基，(1-萘乙-2-基)氧基，(2-萘乙-2-基)氧基，(1-苯基丙基)氧基，(2-苯基丙基)氧基，(3-苯基丙基)氧基，(1-萘基丙-1-基)氧基，(2-萘基丙-1-基)氧基，(1-萘基丙-2-基)氧基，(2-萘基丙-2-基)氧基，(1-萘基丙-3-基)氧基，(2-萘基丙-3-基)氧基，(4-苯基丁基)氧基，(2-萘基丁-4-基)氧基，(5-苯基戊基)氧基，(2-萘戊-5-基)氧基，(6-苯基己基)氧基，(1-萘基己-6-基)氧基，等等。
芳香低级烯基指连接有上述芳香基的上述低级烯基，包括1-苯基乙烯基，2-苯基乙烯基，1-苯基-1-丙烯基，2-苯基-1-丙烯基，3-苯基-1-丙烯基，1-苯基-2-丙烯基，2-苯基-2-丙烯基，3-苯基-2-丙烯基，1-苯基-1-丁烯基，2-苯基-1-丁烯基，4-苯基-2-丁烯基，3-苯基-2-丙烯基，2-苯基-1-戊烯基，2-苯基-3-戊烯基，2-苯基-1-戊烯基，2-苯基-1-己烯基，等等。
低级烯基芳香基指连接有具有2至6个碳原子的烯基的上述芳香基，包括2-乙烯基苯基，3-乙烯基苯基，4-乙烯基苯基，3-异丙烯基苯基，4-异丙烯基苯基，4-烯丙基苯基，4-(1-丁烯基)苯基，4-(2-丁烯基)苯基，4-(1，3-丁二烯基)苯基，4-(3-丁烯基)苯基，4-(1-戊烯基)苯基，5-(1-己烯基)苯基，等等。
芳香低级炔基指连接有上述芳香基的具有2至6个碳原子的炔基，包括苯基乙炔基，3-苯基-1-丙炔基，3-苯基-1-丁炔基，4-苯基-1-丁炔基，4-苯基-2-丁炔基，1-苯基-2-戊炔基，1-苯基-4-戊炔基，6-苯基-1-己炔基，等等。
本发明苯并咪唑衍生物优选的盐是其无毒的普通药用盐。例如，提到的有该衍生物与碱的盐以及酸加成盐，包括，例如，其与无机碱的盐，如与碱金属(例如钠，钾)的盐；与碱土金属(例如，钙，镁)的盐；铵盐；与有机胺(例如，三乙胺，吡啶，甲基吡啶，乙醇胺，三乙醇胺，二环己基胺，N，N-二苄基乙二胺)的盐；与无机酸(例如，盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸)的盐；与有机羧酸(例如，甲酸，乙酸，三氟乙酸，马来酸，酒石酸)的盐；与磺酸(例如，甲磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸)的盐；与碱性或酸性氨基酸(例如，精氨酸，天冬氨酸，谷氨酰胺酸)的盐，等等。
本发明化合物可以含有一个或多个手性中心，因而它们可以是对映体或非对映体。含有烯基的少数化合物也可以是顺-或反-异构体。在这两种情况下，单个这类异构体和其混合物都在本发明范围内。
本发明化合物也可以以互变异构体形式存在，单个这类互变异构体和其混合物都在本发明范围内。
本发明化合物和其盐可以是溶剂化物，它们也在本发明范围内。用于溶剂化物的溶剂优选地是水或乙醇。
本发明化合物特定的例子包括1-(异喹啉-3-基甲基)-2-甲基-6-(1-戊磺酰基氨基磺酰基)苯并咪唑，1-((4-氯异喹啉-3-基)甲基)-2-甲基-6-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑，1-(((1-溴萘-2-基)甲基)-2-甲基-6-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑，1-(2，4-二氯苄基)-6-((2-羟基-1-戊)磺酰基氨基甲酰基)-2-甲基苯并咪唑，1-(2，4-二氯苄基)-6-((4-羟基-1-戊)磺酰基氨基甲酰基)-2-甲基苯并咪唑，1-(2，4-二氯苄基)-6-((3-羟基-1-戊)磺酰基氨基甲酰基)-2-甲基苯并咪唑，1-(2，4-二氯苄基)-2-甲基-6-(((E)-1-戊-1-烯)磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑，6-(苯磺酰基氨基甲酰基)-1-(2，4-二氯苄基)-2-甲基苯并咪唑，6-(N’-丁磺酰基肼基羰基)-1-(2，4-二氯苄基)-2-甲基苯并咪唑，6-((正丁基氨基磺酰基)氨基甲酰基)-1-(2，4-二氯苄基)-2-甲基苯并咪唑，1-(2，4-二氯苄基)-2-甲基-[N’-(4-甲基苯磺酰基)脲基]苯并咪唑，1-(2，4-二氯苄基)-2-甲基-6-(N’-苯基脲基)苯并咪唑，1-(2-氯-4-(三氟甲基)苄基)-2-甲基-6-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑，1-(2-氯-4-(4-三氟甲基)苄基)-2-甲基-6-(((E)-1-戊-1-烯)磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑，1-(2，4-二氯苄基)-2-甲基-6-((E)-2-苯基乙基磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑，1-(2-氯-4-苯基苄基)-2-甲基-6-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑，1-(2-氯-4-苯基苄基)-2-甲基-6-(((E)-1-戊-1-烯)磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑，1-(2-氯-4-苯基苄基)-2-甲基-6-((4-甲苯)磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑，1-(2-氯-4-苯基苄基)-2-甲基-6-((E)-2-苯基乙基磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑，1-(2-氯-4-苯基苄基)-6-((5-氯噻吩-2-基)磺酰基氨基甲酰基)-2-甲基苯并咪唑，1-(4-溴-2-氯苄基)-2-甲基-6-(((E)-1-戊-1-烯)磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑，1-(4-溴-2-氯苄基)-2-甲基-6-((4-甲苯)磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑，1-(4-溴-2-氯苄基)-2-甲基-6-((E)-2-苯基乙基磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑，1-(4-溴-2-氯苄基)-6-((5-氯噻吩-2-基)磺酰基氨基甲酰基)-2-甲基苯并咪唑，1-(4-苄氧基-2-氯苄基)-2-甲基-6-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑，1-(4-苄氧基-2-氯苄基)-2-甲基-6-((4-甲苯)磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑，6-((5-溴代噻吩-2-基)磺酰基氨基甲酰基)-1-(2，4-二氯苄基)-2-甲基苯并咪唑，6-((5-溴代噻吩-2-基)磺酰基氨基甲酰基)-1-(2-氯-4-苯基苄基)-2-甲基苯并咪唑，1-(2-氯-4-(环己基甲氧基)苄基)-2-甲基-6-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑，1-(2-氯-4-(环己基甲氧基)苄基)-2-甲基-6-((4-甲苯)磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑，6-((5-氯噻吩-2-基)磺酰基氨基甲酰基)-1-(2，4-二氯苄基)-2-甲基苯并咪唑，1-(4-溴-2-氯苄基)-6-((5-溴噻吩-1-基)磺酰基氨基甲酰基)-2-甲基苯并咪唑，1-(2，4-二氯苄基)-2-甲基-6-((4-乙烯基苯)磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑，1-(2-氯-4-溴苄基)-2-甲基-6-((4-乙烯基苯)磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑，1-(2-氯-4-苯基苄基)-2-甲基-6-((4-乙烯基苯)磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑，1-(2，4-二氯苄基)-2-甲基-6-((4-甲苯)磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑，(+)-1-(1-(2，4-二氯苯基)乙基)-2-甲基-6-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑，(-)-1-(1-(2，4-二氯苯基)乙基)-2-甲基-6-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑，1-(4-溴-2-氯苄基)-2-甲基-6-((1-戊-4-烯)磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑，1-(2-氯-4-苯基苄基)-2-甲基-6-(((E)-1-戊-4-烯)磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑，1-(2-氯-4-硝基苄基)-2-甲基-6-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑，1-(2-氯-4-苯基乙炔基苄基)-2-甲基-6-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑，1-(2-氯-4-((E)-2-苯基乙烯基)-2-甲基-6-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑，1-(2-氯-4-((E)-2-苯基乙烯基)苄基)-2-甲基-6-((4-甲苯)磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑，1-(2-氯-4-(1-己烯-1-基)苄基)-2-甲基-6-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑，1-(2-氯-4-(1-己烯-1-基)苄基)-2-甲基-6-((4-甲苯)磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑，1-(2-氯-4-(2-苯基乙基)苄基)-2-甲基-6-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑，1-(4-叔丁硫基-2-氯苄基)-2-甲基-6-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑，1-(4-叔丁硫基-2-氯苄基)-2-甲基-6-((4-甲苯)磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑，1-(2-氯-4-(苯氧基甲基)苄基)-2-甲基-6-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑，1-(2-氯-4-(苯氧基甲基)苄基)-2-甲基-6-((4-甲苯)磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑，1-(2-氯-4-(环己氧基甲基)苄基)-2-甲基-6-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑，1-(2-氯-4-(环己氧基甲基)苄基)-2-甲基-6-((4-甲苯)磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑，1-(2-氯-4-苯基苄基)-2-甲基-6-((正戊基氨基磺酰基)氨基甲酰基)苯并咪唑，1-(2，4-二氯苄基)-2-甲基-6-(((4-甲基苯基)氨基磺酰基)氨基甲酰基)苯并咪唑，1-(2-氯-4-苯基苄基)-2-甲基-6-(((4-甲苯基)氨基磺酰基)氨基甲酰基)苯并咪唑，1-(2-氯-4-碘苄基)-2-甲基-6-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑，1-(2-氯-4-碘苄基)-2-甲基-6-((4-甲苯)磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑，1-(2-氯-4-乙氧基苄基)-2-甲基-6-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑，1-(2-氯-4-乙氧基苄基)-2-甲基-6-((4-甲苯)磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑，1-(2-氯-4-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)苄基)-2-甲基-6-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑，1-(4-溴-2-氯苄基)-2-甲基-6-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑，1-(2-氯-4-(三氟甲基)苄基)-2-甲基-6-(4-甲苯)磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑，1-(2-氯-4-(三氟甲基)苄基)-2-甲基-6-((4-乙烯基苯)磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑，(R)-1-(2，4-二氯苄基)-6-((4-羟基-1-戊)磺酰基氨基甲酰基)-2-甲基苯并咪唑，(S)-1-(2，4-二氯苄基)-6-((4-羟基-1-戊)磺酰基氨基甲酰基)-2-甲基苯并咪唑，光学活性的1-(2，4-二氯苄基)-6-((2-羟基-1-戊)磺酰基氨基甲酰基)-2-甲基苯并咪唑(在液相色谱中显示较长停留时间)，光学活性的1-(2，4-二氯苄基)-6-((2-羟基-1-戊)磺酰基氨基甲酰基)-2-甲基苯并咪唑(在液相色谱中显示较短停留时间)，光学活性的1-(2，4-二氯苄基)-6-((3-羟基-1-戊)磺酰基氨基甲酰基)-2-甲基苯并咪唑(在液相色谱中显示较长停留时间)，光学活性的1-(2，4-二氯苄基)-6-((3-羟基-1-戊)磺酰基氨基甲酰基)-2-甲基苯并咪唑(在液相色谱中显示较短停留时间)，1-(2-氯-4-(1-己基)苄基)-2-甲基-((4-甲苯)磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑，1-(2-氯-4-(1-己基)苄基)-2-甲基-6-(戊磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑，1-(2-氯-4-(噻吩-2-基)苄基)-2-甲基-6-((4-甲苯)磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑，1-(2-氯-4-(噻吩-2-基)苄基)-2-甲基-6-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑，1-(2-氯-4-(呋喃-2-基)苄基)-2-甲基-6-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑，1-(2-氯-4-(呋喃-2-基)苄基)-2-甲基-6-((4-甲苯)磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑，1-(2-氯-4-(苯基乙炔基)苄基)-2-甲基-6-((4-甲苯)磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑，1-(2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苄基)-2-甲基-6-((E)-1-戊烯-1-磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑，1-(2-氯-4-(苯基乙炔基)苄基)-2-甲基-6-((4-乙烯基苯)磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑，1-(2-氯-4-(苯基乙炔基)苄基)-2-甲基-6-((E)-2-苯基乙炔基磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑，1-(2-氯-4-((E)-2-苯基乙炔基)苄基)-6-((4-乙烯基苯)磺酰基氨基甲酰基)-2-甲基苯并咪唑，1-(2-氯-4-((E)-2-苯基乙烯基)苄基)-6-((E)-1-戊烯-1-磺酰基氨基甲酰基)-2-甲基苯并咪唑，1-(2-氯-4-((E)-2-苯基乙烯基)苄基)-2-甲基-6-((E)-2-苯基乙烯基磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑，1-(丁氧基-2-氯苄基)-6-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)-2-甲基苯并咪唑，1-(2-氯-4-(3-甲基丁氧基)苄基)-2-甲基-6-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑，1-(2-氯-4-(3-甲基丁氧基)苄基)-2-甲基-6-((4-甲苯)磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑，等等。
上面提到的本发明苯并咪唑衍生物和其药用盐对于预防和治疗如下各种病症是有效的，例如，葡萄糖耐受性不良，糖尿病(II型糖尿病)，糖尿病并发症(例如，糖尿病性坏疽，糖尿病性关节病，糖尿病性骨质减少，糖尿病性肾小球硬化症，糖尿病性肾病，糖尿病性皮肤病，糖尿病性神经病，糖尿病性白内障，糖尿病性视网膜病，等等)，胰岛素耐受综合征(例如，胰岛素受体紊乱，Rabson-Mendenhall综合征，矮妖精貌综合征，Koberling-Dunnigan综合征，Seip综合征，Lawrence综合征，Cushing综合征，肢端巨大症，等等)，多囊卵巢综合征，血脂过高，动脉粥样硬化，心血管病症(例如，心绞痛，心力衰竭，等等)，血糖过多(例如，异常糖代谢如饮食紊乱，等等)，高血压，心绞痛，肺动脉高血压，充血性心力衰竭，肾小球病(例如，糖尿病性肾小球硬化症，等等)，管状间质病(例如，由FK506，环胞酶素诱导的肾病，等等)，肾衰竭，动脉粥样硬化，血管狭窄(例如，经皮动脉成形术后)，远侧血管病，脑中风，慢性可逆性梗阻(例如，支气管炎，哮喘(支气管哮喘，过敏性哮喘)，等等)，自身免疫疾病，过敏性鼻炎，荨麻疹，青光眼，特征为肠能动性紊乱的疾病(例如，过敏性肠病综合征，等等)，阳痿(例如，器质性阳痿，心理性阳痿，等等)，肾炎，恶病质(例如，由于与慢性病如癌症，结核病，内分泌失调，AIDS，等等有关的脂肪分解，肌溶解，贫血，水肿，厌食，等等引起的进行性体重损失)，胰腺炎，或以其cGMP-PDE(尤其是PDE-V)-抑制活性，平滑肌松弛活性，支气管扩张活性，血管舒张活性，平滑肌细胞抑制活性，和抗过敏活性为基础的PTCA后的再狭窄。
为了使用本发明的苯并咪唑衍生物治疗如上所述的疾病或病症，它们可以被配制成普通形式的药物组合物，包括作为活性成分的任何衍生物与药用载体，如有机或无机固体或液体载体，该载体适于口服给药，肠胃外给药或外用。该药物组合物可以是片剂，颗粒剂，粉剂，胶囊，等等任何固体形式，或者可以是溶液，悬浮液，糖浆，乳剂，柠檬水，等等的任何液体形式。
如果需要，该药物组合物可以进一步含有药物佐剂，稳定剂，润湿剂，以及任何普通的添加剂，例如，乳糖，柠檬酸，酒石酸，硬脂酸，硬脂酸镁，白土，蔗糖，玉米淀粉，滑石，明胶，琼脂，果胶，花生油，橄榄油，可可脂，乙二醇，等等。
上述本发明衍生物所用的量将随患者的年龄和状况，病症的类型，所用衍生物的类型而变化。一般说来，对于口服给药，衍生物的剂量为1至100mg/kg；而对于肌内注射或静脉注射，可以为0.1至10mg/kg。这类单位剂量可以每天对患者施用一至四次。
附图简要说明
附图1显示了化合物(13)至化合物(16)的化学式。
附图2显示了化合物(17)至化合物(20)的化学式。
附图3显示了化合物(21)至化合物(24)的化学式。
附图4显示了化合物(25)至化合物(28)的化学式。
附图5显示了化合物(29)至化合物(32)的化学式。
附图6显示了化合物(33)至化合物(36)的化学式。
附图7显示了化合物(37)至化合物(40)的化学式。
附图8显示了化合物(41)至化合物(44)的化学式。
附图9显示了化合物(45)至化合物(48)的化学式。
附图10显示了化合物(49)至化合物(52)的化学式。
附图11显示了化合物(53)至化合物(56)的化学式。
附图12显示了化合物(57)至化合物(60)的化学式。
附图13显示了化合物(61)至化合物(64)的化学式。
附图14显示了化合物(65)至化合物(68)的化学式。
附图15显示了化合物(69)至化合物(72)的化学式。
附图16显示了化合物(73)至化合物(76)的化学式。
附图17显示了化合物(77)至化合物(80)的化学式。
附图18显示了化合物(81)至化合物(84)的化学式。
附图19显示了化合物(85)至化合物(88)的化学式。
附图20显示了化合物(89)至化合物(92)的化学式。
附图21显示了化合物(93)至化合物(96)的化学式。
附图22显示了化合物(97)和化合物(98)的化学式。
实施本发明的最佳方式
本发明更具体地通过参考下列实施例举例说明。但是，本发明不受其限制。
制备实施例1
制备4-(乙酰基氨基)-3-((异喹啉-3-基甲基)氨基)苯甲酸乙酯
将4-(乙酰基氨基)-3-氨基苯甲酸乙酯(1.11g)，3-(溴甲基)异喹啉(1.37g)，碳酸钠(0.74g)，碘化钠(0.15g)，乙酸乙酯(10ml)，和水(2.5ml)的混合物在70℃搅拌20小时。将水加入反应混合物，用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥并浓缩后，残余物通过硅胶柱层析(洗脱剂：甲醇/乙酸乙酯＝1/9)纯化，得到所需化合物，4-(乙酰基氨基)-3-((异喹啉-3-基甲基)氨基)苯甲酸乙酯(0.91g)。
[化合物的物理化学性质]
1H-NMR(CDCl3，δppm)：1.37(3H，t，J＝7.1Hz)，2.69(3H，s)，4.36(2H，q，J＝7.1Hz)，5.65(2H，s)，7.04(1H，s)，7.60-7.66(3H，m)，7.76(1H，d，J＝8.5Hz)，7.99(2H，m)，8.06(1H，d，J＝1.1Hz)，9.25(1H，s)。
制备实施例2
制备4-(乙酰基氨基)-3-(((4-氯异喹啉-3-基)甲基)氨基)苯甲酸乙酯
根据制备实施例1的方法，用4-(乙酰基氨基)-3-氨基苯甲酸乙酯(0.524g)，4-氯-3-(氯甲基)异喹啉(0.50g)，碳酸钠(0.300g)，碘化钠(0.071g)得到4-(乙酰基氨基)-3-(((4-氯异喹啉-3-基)甲基)氨基)苯甲酸乙酯。
[化合物的物理化学性质]
1H-NMR(CDCl3，δppm)：1.38(3H，t，J＝7.0Hz)，2.30(3H，s)，4.35(2H，q，J＝7.1Hz)，4.72(2H，s)，4.91(1H，brs)，7.58(1H，d，J＝7.8Hz)，7.68(2H，m)，7.85(2H，m)8.01(2H，m)，8.26(1H，d，J＝6.4Hz)，9.16(1H，s)。
制备实施例3
制备6-(乙氧羰基)-1-(异喹啉-3-基甲基)-2-甲基苯并咪唑
将在制备实施例1中所得的4-(乙酰基氨基)-3-((异喹啉-3-基甲基)氨基)苯甲酸乙酯(0.90g)，浓盐酸(1ml)，和乙醇(10ml)的混合物加热回流2小时。反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液中和，并用乙酸乙酯萃取。将产生的萃取液浓缩给出所需的化合物，6-(乙氧羰基)-1-(异喹啉-3-基甲基)-2-甲基苯并咪唑(0.92g)。
[化合物的物理化学性质]
1H-NMR(CDCl3，δppm)：1.41(3H，t，J＝7.1Hz)，2.70(3H，s)，4.36(2H，q，J＝7.1Hz)，5.65(2H，s)，7.04(1H，s)，7.60-7.66(3H，m)，7.77(1H，d，J＝8.5Hz)，7.99(2H，m)，8.07(1H，d，J＝1.3Hz)，9.25(1H，s)。
制备实施例4
制备1-((4-氯异喹啉-3-基)甲基)-6-(乙氧羰基)-2-甲基苯并咪唑
根据制备实施例3所述的方法，从4-(乙酰基氨基)-3-((4-氯异喹啉-3-基)甲基)氨基)苯甲酸乙酯合成此化合物。
[化合物的物理化学性质]
1H-NMR(CDCl3，δppm)：1.38(3H，t，J＝7.1Hz)，2.76(3H，s)，4.34(2H，q，J＝7.1Hz)，5.77(2H，s)，7.69(2H，m)，7.86(2H，m)，7.94(2H，m)，8.13(1H，d，J＝1.3Hz)8.28(1H，d，J＝8.4Hz)，8.98(1H，s)。
制备实施例5
制备6-羧基-1-(异喹啉-3-基甲基)-2-甲基苯并咪唑
将在制备实施例3中所得的6-(乙氧羰基)-1-(异喹啉-3-基甲基)-2-甲基苯并咪唑(0.91g)，10％氢氧化钠水溶液(10ml)，和乙醇(10ml)水溶液的混合物加热回流1小时。将反应混合物通过加入浓盐酸(2ml)酸化一次，然后用饱和碳酸氢钠水溶液中和。收集沉淀的晶体并干燥得到所需的化合物，6-羧基-1-(异喹啉-3-基甲基)-2-甲基苯并咪唑(0.79g)。
[化合物的物理化学性质]
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)：2.66(3H，s)，5.75(2H，s)，7.58(1H，d，J＝8.4Hz)，7.65(1H，t，J＝7.1Hz)，7.72(1H，s)，7.76(2H，m)，7.93(1H，d，J＝7.1Hz)，8.09(2H，m)，9.28(2H，s)。
制备实施例6
制备6-羧基-1-(4-氯异喹啉-3-基)甲基)-2-甲基苯并咪唑
根据制备实施例5所述的方法，从1-((4-氯异喹啉-3-基)甲基)-6-(乙氧羰基)-2-甲基苯并咪唑合成此化合物。
[化合物的物理化学性质]
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)：2.59(3H，s)，5.90(2H，s)，7.50(1H，d，J＝8.4Hz)，7.44(1H，dd J＝8.4和1.3Hz)，7.79(1H，t，J＝7.5Hz)，7.99(2H，m)，8.15(1H，d，J＝8.1Hz)，8.26(1H，d，J＝8.5Hz)，9.13(1H，s)。
制备实施例7
制备1-((1-溴萘-2-基)甲基)-6-羧基-2-甲基苯并咪唑
根据制备实施例1，用4-(乙酰基氨基)-3-氨基苯甲酸乙酯(0.50g)，1-溴-2-(溴甲基)萘(0.81g)，碳酸钠(0.38g)，和碘化钠(0.10g)合成所需化合物，4-(乙酰基氨基)-3-(((1-溴萘-2-基)甲基)氨基)苯甲酸乙酯粗产物。
根据制备实施例3的方法，接着用制备实施例5的方法，将此产物立即转化为1-((1-溴萘-2-基)甲基)-6-羧基-2-甲基苯并咪唑(0.514g)。
[化合物的物理化学性质]
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)：2.56(3H，s)，5.84(2H，s)，6.61(1H，d，J＝8.6Hz)，7.63(1H，t，J＝7.8Hz)，7.66(1H，d，J＝8.5Hz)，7.75(1H，t，J＝7.8Hz)，7.81(1H，d，J＝8.6Hz)，7.86(1H，d，J＝8.6Hz)，7.95(1H，d，J＝8.2Hz)，7.99(1H，s)，8.30(1H，d，J＝8.6Hz)，12.69(1H，s)。
制备实施例8
制备1-(2，4-二氯苄基)-6-(肼基羰基)-2-甲基苯并咪唑
将在制备实施例14中所得的6-羧基-1-(2，4-二氯苄基)-2-甲基苯并咪唑(597mg)，1，1’-羰基二咪唑(433mg)，和无水的N，N-二甲基甲酰胺(6.0ml)在室温下搅拌1小时。往反应溶液中加入二氮杂双环十一碳烯(0.40ml)和叔丁氧羰基肼(353mg)。混合物在100℃搅拌4小时。冷却后，往混合物中加入水(30ml)，用盐酸调节至pH 4，并用氯仿/甲醇(4/1)混合溶剂萃取。有机层用硫酸镁干燥并减压蒸发至干。产生的残余物用乙醚洗涤得到1-(2，4-二氯苄基)-6-(肼基羰基)-2-甲基苯并咪唑浅黄色粉末(250mg)。
[化合物的物理化学性质]
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)：2.52(3H，s)，5.64(2H，s)，6.51(1H，d，J＝8.6Hz)，7.34(1H，d，J＝8Hz)，7.66(1H，d，J＝8Hz)，7.72(1H，d，J＝8Hz)，7.90(1H，s)。
制备实施例9
制备6-(叔丁氧羰基氨基)-1-(2，4-二氯苄基)-2-甲基苯并咪唑
将在制备实施例14中所得的6-羧基-1-(2，4-二氯苄基)-2-甲基苯并咪唑(597mg)，1，1’-羰基二咪唑(200mg)，叔丁醇(5.7ml)，二苯基磷酰基叠氮化物(1.54ml)，三乙胺(1.0ml)，和1，4-二恶烷(20ml)的混合物加热回流12小时。将反应溶液冷却，用乙酸乙酯稀释，依次用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤3次，用水洗涤1次。减压将有机层蒸发至干，残余物通过硅胶柱层析纯化(氯仿/甲醇＝200/1作洗脱剂)，得到6-(叔丁氧羰基氨基)-1-(2，4-二氯苄基)-2-甲基苯并咪唑白色粉末(2.15g)。
[化合物的物理化学性质]
1H-NMR(DMSO-d6)：1.42(9H，s)，2.42(3H，s)，5.40(2H，s)，6.44(1H，d，J＝8Hz)，7.12(1H，d，J＝8Hz)，7.32(1H，d，J＝8Hz)，7.42(1H，d，J＝8Hz)，7.49(1H，brs)，7.72(1H，s)，9.27(1H，brs)。
制备实施例10
制备6-氨基-1-(2，4-二氯苄基)-2-甲基苯并咪唑
将在制备实施例9中所得的6-(叔丁氧羰基氨基)-1-(2，4-二氯苄基)-2-甲基苯并咪唑(2.05g)溶于4N HCl/乙酸乙酯(20ml)，并在室温搅拌1小时。减压将反应混合物蒸发至干，残余物用氯仿和饱和碳酸氢钠水溶液萃取。有机层用硫酸镁干燥，得到6-氨基-1-(2，4-二氯苄基)-2-甲基苯并咪唑白色粉末(1.52g)。
[化合物的物理化学性质]
1H-NMR(DMSO-d6)：2.38(3H，s)，5.32(2H，s)，6.32(1H，s)，6.43(1H，d，J＝8Hz)，6.48(1H，d，J＝8Hz)，7.22(1H，d，J＝8Hz)，7.33(1H，dd，J＝8，2Hz)，7.72(1H，d，J＝8Hz)。
制备实施例11
制备2-氯-1-((甲磺酰氧基)甲基)-4-(三氟甲基)苯
在冰冷却下，氮气流中，将甲磺酰氯(1.1ml)滴加到2-氯-4-(三氟甲基)苄醇(2.64g)和无水三乙胺(2.3ml)的无水二氯甲烷(30ml)溶液中，混合物在相同条件下搅拌30分钟。将反应混合物依次用水，碳酸氢钠水溶液，和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥。将滤液浓缩给出2-氯-1-((甲磺酰氧基)甲基)-4-(三氟甲基)苯白色晶体(3.62g)。
[化合物的物理化学性质]
1H-NMR(CDCl3)：3.08(3H，s)，5.37(2H，s)，7.58(1H，d，J＝8Hz)，7.65(1H，d，J＝8Hz)，7.70(1H，s)。
制备实施例12
制备4-(乙酰基氨基)-3-((2-氯-4-(三氟甲基)苄基)氨基)苯甲酸乙酯
从4-(乙酰基氨基)-3-氨基苯甲酸乙酯(700mg)和2-氯-1-((甲磺酰氧基)甲基)-4-(三氟甲基)苯(909mg)，以与制备实施例1相同的方式，但用N，N-二甲基甲酰胺作溶剂，碳酸钾作碱，得到4-(乙酰基氨基)-3-((2-氯-4-(三氟甲基)苄基)氨基)苯甲酸乙酯白色晶体(915mg)。
[化合物的物理化学性质]
1H-NMR(CDCl3)：1.33(3H，t，J＝7Hz)，2.25(2H，s)，4.31(2H，q，J＝8Hz)，4.53(3H，s)，7.33(1H，s)，7.40(1H，d，J＝8Hz)，7.46-7.55(3H，m)，7.68(1H，s)。
制备实施例13
制备6-羧基-1-(2-氯-4-(三氟甲基)苄基)-2-甲基苯并咪唑
通过相继实施制备实施例3和5的方法，从制备实施例12中所得的4-(乙酰基氨基)-3-((2-氯-4-(三氟甲基)苄基)氨基)苯甲酸乙酯(910mg)得到6-羧基-1-(2-氯-4-(三氟甲基)苄基)-2-甲基苯并咪唑(777mg)白色晶体。
[化合物的物理化学性质]
1H-NMR(DMSO-d6)：2.51(3H，s)，5.71(2H，s)，6.63(1H，d，J＝8Hz)，7.63(2H，t，J＝8Hz)，7.82(1H，d，J＝8Hz)，8.01(2H，s)。
制备实施例14
第一步
制备4-(乙酰基氨基)-3-硝基苯甲酸乙酯
将乙酰氯(62ml)滴加到冰浴上的4-氨基-3-硝基苯甲酸乙酯(142g)，N，N-二甲基苯胺(110ml)，和甲苯(940ml)的混合物中。混合物在50℃搅拌3小时后，将其冷却。加入水(142ml)以停止反应。分出甲苯层，有机层用稀盐酸和水洗涤。将有机层浓缩至约1/3体积后，加入己烷(184ml)使其结晶。过滤收集晶体并用己烷洗涤，得到所需的化合物，4-(乙酰基氨基)-3-硝基苯甲酸乙酯(157.7g)。
[化合物的物理化学性质]
1H-NMR(CDCl3δppm)：1.42(3H，t，J＝7.1Hz)，2.33(3H，s)，4.42(2H，q，J＝7.1Hz)，8.28(1H，dd，J＝2.1和8.9Hz)，8.89(1H，d，J＝2.1Hz)，8.91(1H，d，J＝8.9Hz)，10.55(1H，brs)。
第二步
制备4-(乙酰基氨基)-3-氨基苯甲酸乙酯
将4-(乙酰基氨基)-3-硝基苯甲酸乙酯的湿晶体(45.3g，纯度：66.2％)，乙醇(191.6g)，水(31.9g)，和Pd/C(钯含量：5％，水含量：50％，3.0g)的混合物在氢气氛中于40℃搅拌19小时。过滤收集晶体，用水和乙醇(1/9，30.0g)的混合溶剂洗涤。将滤液浓缩，在50℃滴加叔丁基甲基醚，将混合物冷却至10℃实现结晶。收集晶体，用叔丁基甲基醚(30.0g)洗涤，并在60℃减压干燥。得到4-(乙酰基氨基)-3-氨基苯甲酸乙酯。
[化合物的物理化学性质]
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)：1.27(3H，t)，2.05(3H，s)，4.23(2H，q)，5.19(2H，s)，7.13(1H，d，J＝8.2Hz)，7.35(1H，s)，7.47(1H，d，J＝8.2Hz)，9.19(1H，s)。
第三步
制备4-(乙酰基氨基)-3-((2，4-二氯苄基)氨基)苯甲酸乙酯
以与制备实施例1相同的方式，从4-(乙酰基氨基)-3-氨基苯甲酸乙酯(40g)，2，4-二氯苄基氯(42.2g)，碳酸钾(30g)，和碘化钠(8.1g)得到所需的化合物(46.8g)。
[化合物的物理化学性质]
1H-NMR(CDCl3，δppm)：1.37(3H，t，J＝7.1Hz)，2.23(3H，s)，4.30(2H，q，J＝7.1Hz)，4.38(1H，d，J＝5.3Hz)，4.41(2H，d，J＝5.7Hz)，7.18(1H，d，J＝8.3Hz)，7.31(1H，d，J＝8.3Hz)，7.39(1H，d，J＝7.3Hz)，7.42(1H，d，J＝2.0Hz)，7.46(1H，d，J＝8.2Hz)，7.51(1H，d，J＝8.2Hz)。
第四和第五步
制备6-羧基-1-(2，4-二氯苄基)-2-甲基苯并咪唑
以与制备实施例3接着与制备实施例5相同的方式，从4-(乙酰基氨基)-3-((2，4-二氯苄基)氨基)苯甲酸乙酯(40g)经1-(2，4-二氯苄基)-6-(乙氧羰基)-2-甲基苯并咪唑得到所需的化合物(34.7g)。
[化合物的物理化学性质]
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)：2.52(3H，s)，5.62(2H，s)，6.53(1H，d，J＝8.5Hz)，7.33(1H，dd，J＝8.5和2.1Hz)，7.64(1H，d，J＝8.4Hz)，7.74(1H，d，J＝2.2Hz)，7.81(1H，dd，J＝8.4和1.4Hz)，7.98(1H，s)，12.74(1H，brs)。
制备实施例15
第一步
制备N-叔丁基甲磺酰胺
将甲磺酰氯(229g)滴加到叔丁基胺(420g)的氯仿溶液(800ml)中，在冰浴中冷却90分钟。室温搅拌3小时后，将溶液加热回流1小时。产生的反应混合物用冰冷却，加入稀盐酸使其成酸性，用氯仿萃取。有机层用水洗，硫酸镁干燥。将产生的溶液减压蒸馏得到N-叔丁基甲磺酰胺白色固体。此产物立即进行下一步。
第二步
制备N-叔丁基-2-羟基-1-戊磺酰胺
在氮气氛中，将2.0M二异丙基氨化锂的庚烷/四氢呋喃/乙苯(400ml)溶液冷却至-45--50℃。在20分钟内往里面滴加N-叔丁基甲磺酰胺(55.0g)的四氢呋喃溶液(100ml)。将温度提升至5℃后1小时，再将溶液冷却至-65℃。在30分钟内往产生的溶液中滴加正丁醛(28.8g)的四氢呋喃(100ml)溶液。将溶液搅拌18小时，同时使温度逐渐升至室温。将产生的反应溶液在冰冷却下倒入过量的稀盐酸中使其成酸性，并用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗，硫酸钠干燥，减压浓缩得到固体粗产物。搅拌下加入己烷(300ml)。过滤收集所得的晶体，用己烷洗涤，减压干燥得到N-叔丁基-2-羟基-1-戊磺酰胺(46.2g)白色晶体。
[化合物的物理化学性质]
1H-NMR(CDCl3，δppm)：0.95(3H，t，J＝7.0Hz)，1.39(9H，s)，1.41-1.49(3H，m)，1.60(1H，m)，3.15(2H，m)，3.28(1H，d，J＝2.1Hz)，4.20(1H，m)，4.48(1H，s)。
第三步
制备N-叔丁基-2-苯甲酰氧基-1-戊磺酰胺
在氮气氛中，室温下，10分钟内将苯甲酸(92.8g)逐渐加入N，N-羰基二咪唑(123.3g)和四氢呋喃(500ml)的混合物中。室温搅拌1小时后，15分钟内往其中滴加N-叔丁基-2-羟基-1-戊磺酰胺(84.9g)的四氢呋喃(300ml)溶液。然后在35分钟内往其中滴加二氮杂双环十一碳烯(57.9g)的四氢呋喃(200ml)溶液，产生的溶液在室温下搅拌17小时。将反应混合物倾析到冰水中，加入稀盐酸使其成酸性，并用氯仿萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩得到N-叔丁基-2-苯甲酰氧基-1-戊磺酰胺(132.8g)黄褐色油状物。
[化合物的物理化学性质]
1H-NMR(CDCl3，δppm)：0.96(3H，t，J＝7.4Hz)，1.32(9H，s)，1.41-1.49(2H，m)，1.75-1.87(2H，m)，3.30(1H，dd，J＝14.7和3.8Hz)，3.49(1H，dd，J＝14.7和7.5Hz)，4.41(1H，s)，5.63(1H，m)，7.45(2H，t，J＝7.7Hz)，7.57(1H，m)，8.05(2H，d，J＝8.2Hz)。
第四步
制备2-苯甲酰氧基-1-戊磺酰胺
将三氟乙酸(200ml)加入N-叔丁基-2-苯甲酰氧基-1-戊磺酰胺(132.8g)中。室温搅拌32小时后，将溶液减压浓缩。再加入三氟乙酸(100ml)并在室温下搅拌16小时后，将溶液减压浓缩得到油状物质(165mg)。将此物质溶于乙酸乙酯，加入饱和碳酸氢钠水溶液后，溶液在室温下搅拌15分钟。有机层用5％盐水洗涤，硫酸钠干燥，并减压浓缩得到2-苯甲酰氧基-1-戊磺酰胺(92.8g)。
[化合物的物理化学性质]
1H-NMR(CDCl3，δppm)：0.97(3H，t，J＝6.9Hz)，1.39-1.55(2H，m)，1.73-1.81(1H，m)，1.82-1.91(1H，m)，3.39(1H，dd，J＝14.8和3.5Hz)，3.52(1H，dd，J＝14.8和8.2Hz)，5.00(2H，s)，5.67(1H，m)，7.46(2H，t，J＝7.8Hz)，7.59(1H，t，J＝7.4Hz)，8.05(2H，dd，J＝8.5和1.2Hz)。
第五步
制备6-((2-苯甲酰氧基-1-戊)磺酰基氨基甲酰基)-1-(2，4-二氯苄基)-2-甲基苯并咪唑
将在制备实施例14中所得的6-羧基-1-(2，4-二氯苄基)-2-甲基苯并咪唑(50.3g)和N，N’-羰基二咪唑(48.7g)加入N，N-二甲基甲酰胺(400ml)中，并在40℃搅拌30分钟，然后在室温搅拌30分钟。往里面滴加2-苯甲酰氧基-1-戊磺酰胺(81.4g)和二氮杂双环十一碳烯(45.7g)，并将溶液在室温下搅拌22小时。用冰冷却反应溶液，加入盐酸使其成酸性，并用氯仿萃取。有机层用水洗，硫酸钠干燥，减压浓缩。往所得的油状物(156g)中加入乙腈(100ml)和异丙基醚(500ml)。产生的混合物加热至60℃，使其冷却至室温。过滤收集沉淀的晶体，用乙腈(50ml)和异丙基醚(200ml)混合溶剂洗涤，减压干燥得到6-((2-苯甲酰氧基-1-戊)磺酰基氨基甲酰基)-1-(2，4-二氯苄基)-2-甲基苯并咪唑(52.2g)。
[化合物的物理化学性质]
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)：0.85(3H，t，J＝7.3Hz)，1.31(2H，m)，1.74(2H，q，J＝6.4Hz)，2.47(3H，s)，3.93(1H，d，J＝15.0Hz)，4.11(1H，dd，J＝15.1和8.6Hz)，5.41-5.58(3H，m)，6.36(1H，d，J＝8.4Hz)，7.24(2H，t，J＝8.5Hz)，7.74(4H，m)，7.97(1H，s)，12.01(1H，brs)。
制备实施例16
第一步
制备4-戊烯-1-磺酸钠
将5-溴-1-戊烯(199.74g)，亚硫酸钠(202.67g)，和水(650ml)在室温下混合。回流下，将溶液搅拌19小时。冷却至室温后，往其中加入叔丁基甲基醚。将分出的水层浓缩并用甲苯共沸脱水。得到含有无机物的4-戊烯-1-磺酸钠(1)(387.51g)白色固体。
[化合物的物理化学性质]
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)：，1.60-1.67(2H，m)，2.05(2H，q，J＝7.2Hz)，2.38-2.42(2H，m)，4.92-5.00(2H，m)，5.72-5.81(1H，m)。
第二步
制备4-戊烯-1-磺酰氯
在室温下，将氯化氧磷(570.02g)加入4-戊烯-1-磺酸钠(199.18g)中。回流3小时后，将溶液在冰浴中冷却。将反应溶液逐渐加入大量冰水中。用乙醚萃取后，有机层用盐水洗涤，硫酸镁干燥，减压浓缩得到4-戊烯-1-磺酰氯(106.31g)深褐色油状物。
[化合物的物理化学性质]
1H-NMR(CDCl3，δppm：，2.13-2.19(2H，m)，2.28(2H，q，J＝6.9Hz)，3.65-3.68(2H，m)，5.10-5.14(2H，m)，5.72-5.81(1H，m)。
第三步
制备N-叔丁基-4-戊烯-1-磺酰胺
在冰浴中，1小时20分钟内，将4-戊烯-1-磺酰氯(190.85g)的氯仿溶液(30ml)滴加到叔丁基胺(289.70g)的氯仿溶液(300ml)中。回流3小时后，将溶液冷却，加入稀盐酸使其成酸性，用氯仿萃取。将有机层减压浓缩给出残余物(261.9g)，通过硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷＝1/1)纯化。得到N-叔丁基-4-戊烯-1-磺酰胺(194.73g)橙色油状物。
[化合物的物理化学性质]
1H-NMR(CDCl3，δppm：1.37(9H，s)，1.89-1.96(2H，m)，2.19(2H，q，J＝7.0Hz)，3.01-3.05(2H，m)，4.11(1H，s)，5.03-5.09(2H，m)，5.72-5.81(1H，m)。
第四步
制备N-叔丁基-(3-(2-对苄基苯基甲酰胺基)-1-丙)磺酰胺
在冰浴中，2小时内，将间氯过氧化苯甲酸(214.82g)加入N-叔丁基-4-戊烯-1-磺酰胺的二氯甲烷溶液(600ml)中。在冰浴中搅拌5小时后，溶液在室温下搅拌过夜。加入间氯过氧化苯甲酸(55.47g)，并将溶液搅拌过夜。将反应混合物减压过滤，往所得的滤液中加入5％亚硫酸氢钠水溶液和饱和盐水。所得的溶液用二氯甲烷萃取。有机层用碳酸氢钠水溶液洗涤，硫酸镁干燥，减压浓缩得到-N-叔丁基-(3-(2-对苄基苯基甲酰胺基)-1-丙)磺酰胺(166.61g)浅黄色油状物。
[化合物的物理化学性质]
1H-NMR(CDCl3，δppm)：1.38(9H，s)，1.50-1.62(1H，m)，1.81-1.91(1H，m)，1.95-2.05(2H，m)，2.49-2.51(1H，m)，2.76-2.80(1H，m)，2.92-2.96(2H，m)，3.03-3.19(1H，s)，4.23(1H，s)。
第五步
制备N-叔丁基-4-羟基-1-戊磺酰胺
在氮气氛中，1小时内，将N-叔丁基-(3-(2-对苄基苯基甲酰胺基)-1-丙)磺酰胺(83.36g)的四氢呋喃溶液(200ml)滴加到1.0M三乙基硼氢化锂的四氢呋喃溶液(800ml)中，并搅拌1小时30分钟。反应通过在冰浴上加入5％盐酸而停止。往其中加入浓盐酸以中和反应溶液。将反应溶液浓缩至约1/2体积，并用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸镁干燥并减压浓缩。往产生的残余物(92.21g)中加入己烷(400ml)，搅拌下加入晶种引发结晶。过滤分离沉淀的晶体，用己烷洗涤，减压干燥得到N-叔丁基-4-羟基-1-戊磺酰胺(57.07g)冰水固体。
[化合物的物理化学性质]
1H-NMR(CDCl3，δppm)：1.22(3H，d，J＝6.3Hz)，1.37(9H，s)，1.54-1.62(2H，m)，1.66(1H，brs)，1.86-2.00(2H，m)，3.09(2H，t，J＝7.8Hz)，3.81-3.87(1H，m)，4.19(1H，brs)。
第六步
制备N-叔丁基苯甲酰氧基-1-戊磺酰胺
在氮气氛中，将N，N’-羰基二咪唑(152.07g)加入冰浴中的苯甲酸(114.46g)的四氢呋喃溶液(600ml)中。往其中加入N-叔丁基-4-羟基-1-戊磺酰胺(99.73g)和二氮杂双环十一碳烯(142.78g)，室温下搅拌过夜。减压下，除去约1/2体积的四氢呋喃。在冰浴中用稀盐酸使反应溶液成酸性，并用氯仿萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后，将有机层用硫酸镁干燥并减压浓缩。往产生的残余物(148.18g)中加入己烷(500ml)和叔丁基甲基醚(25ml)，通过加入晶种引发结晶。过滤收集沉淀的晶体，洗涤(己烷/叔丁基甲基醚20/1)并减压干燥。得到N-叔丁基苯甲酰氧基-1-戊磺酰胺(137.89g)浅黄色固体。
[化合物的物理化学性质]
1H-NMR(CDCl3，δppm)：1.33(9H，s)，1.37(3H，d，J＝6.3Hz)，1.76-1.99(4H，m)，3.03-3.13(2H，m)，4.12(1H，s)，5.17-5.23(1H，m)，7.42-7.46(2H，m)，7.54-7.58(1H，m)，8.02-8.04(2H，m)。
第七步
制备4-苯甲酰氧基-1-戊磺酰胺
将N-叔丁基苯甲酰氧基-1-戊磺酰胺(15.0g)和三氟乙酸(70ml)的混合物在室温下搅拌过夜。减压浓缩反应溶液。往残余物中加入水和氯仿。然后在搅拌下往其中加入饱和碳酸氢钠水溶液将水溶液的pH调节至中性。氯仿层用硫酸钠干燥并浓缩。产生的残余物通过硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯)纯化得到4-苯甲酰氧基-1-戊磺酰胺(11.1g)。
[化合物的物理化学性质]
1H-NMR(CDCl3，δppm)：138(3H，d，J＝6.2Hz)，1.77-2.05(4H，m)，3.17(2H，m)，4.72(2H，brs)，5.21(1H，m)，7.44(2H，t)，7.57(1H，t)，8.03(2H，m)。
第八步
制备6-((4-苯甲酰氧基-1-戊)磺酰基氨基)-1-(2，4-二氯苄基)-2-甲基苯并咪唑
将N，N’-羰基二咪唑(6.60g)加入在制备实施例14中所得的6-羧基-1-(2，4-二氯苄基)-2-甲基苯并咪唑(10.2g)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(90ml)中，并在室温下搅拌1小时。往其中加入4-苯甲酰氧基-1-戊磺酰胺(11.1g)和二氮杂双环十一碳烯(6.20g)，将溶液在80℃搅拌过夜。减压除去溶剂。往残余物中加入乙醇(100ml)和水(50ml)使溶液成均相，通过加入稀盐酸将pH调节至约为5。过滤分离沉淀的晶体，用乙醇和水(2/1)的混合溶剂洗涤，减压干燥得到6-((4-苯甲酰氧基-1-戊)磺酰基氨基)-1-(2，4-二氯苄基)-2-甲基苯并咪唑(15.54g)。此产物立即进行下一步。
制备实施例17
第一步
制备N-叔丁基-3-羟基-1-戊磺酰胺
在氮气氛中，-60至-50℃，将1.6M正丁基锂的己烷溶液(520ml)慢慢加入二异丙基胺(120ml)的四氢呋喃溶液(480ml)中，溶液在冰浴中搅拌1小时。将溶液冷却至-50℃，在45分钟内，往其中滴加N-叔丁基甲磺酰胺(60.0g)四氢呋喃溶液(100ml)。在1小时内使溶液温度升至0℃，溶液在冰浴中搅拌45分钟。将其冷却至-40℃，并在-40至-30℃往其中加入氧化丁烯(42.9g)的四氢呋喃溶液(50ml)。将溶液温度慢慢升至室温，并将溶液搅拌过夜。通过在冰浴中加入水使反应停止。用稀盐酸使溶液成酸性，分出四氢呋喃层。水层用氯仿除去。四氢呋喃层和水层独立地用饱和盐水洗涤。将有机层合并，硫酸钠干燥，减压浓缩。往所得的残余物中加入叔丁基甲基醚(89g)。通过再加入己烷(200ml)引发结晶。过滤收集晶体，用少量叔丁基甲基醚和己烷(1/2)混合溶剂洗涤，减压干燥。得到N-叔丁基-3-羟基-1-戊磺酰胺(60.6g)。
[化合物的物理化学性质]
1H-NMR(CDCl3，δppm)：0.97(3H，t，J＝7.4Hz)，1.38(9H，s)，1.46-1.57(2H，m)，1.80(1H，d，J＝5.1Hz)，1.81-1.89(1H，m)，2.00-2.07(1H，m)，3.14-3.30(2H，m)，3.68(1H，m)，4.20(1H，s)。
第二步
制备N-叔丁基-3-苯甲酰氧基-1-戊磺酰胺
在氮气氛中，将N，N’-羰基二咪唑(90.0g)加入冰浴中的苯甲酸(67.7g)四氢呋喃(400ml)溶液，溶液在室温下搅拌1小时。在室温下往其中加入N-叔丁基-3-羟基-1-戊磺酰胺(59.0g)。随后，在冰浴上，往其中加入二氮杂双环十一碳烯(84.5g)。减压除去约1/2体积的四氢呋喃。在冰浴上用稀盐酸使反应溶液成酸性，并用氯仿萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。过滤分离沉淀的固体。用饱和盐水洗涤有机层后，硫酸钠干燥，减压除去溶剂得到N-叔丁基-3-苯甲酰氧基-1-戊磺酰胺(90.42g)油状物。
[化合物的物理化学性质]
1H-NMR(CDCl3，δppm)：0.97(3H，t，J＝7.5Hz)，1.33(9H，s)，1.67-1.81(2H，m)，2.13-2.26(2H，m)，3.12(2H，m)，4.66(1H，s)，5.15(1H，m)，7.44(2H，m)，7.56(1H，m)，8.01-8.04(2H，m)。
第三步
制备3-苯甲酰氧基-1-戊磺酰胺
将N-叔丁基-3-苯甲酰氧基-1-戊磺酰胺(90.4g)和三氟乙酸(200ml)的混合物在室温下搅拌过夜。减压除去三氟乙酸，往残余物中加入水和氯仿。在剧烈搅拌下往其中加入饱和碳酸氢钠水溶液，直至制备变为中性。用氯仿萃取后，有机层用饱和盐水洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝2/1至1/1)得到3-苯甲酰氧基-1-戊磺酰胺(60.0g)油状物。
[化合物的物理化学性质]
1H-NMR(CDCl3，δppm)：0.97(3H，t，J＝7.5Hz)，1.77(2H，m)，2.26(2H，m)，3.22(2H，t，J＝8.0Hz)，4.77(2H，s)，5.19(1H，m)，7.46(2H，t)，7.59(1H，t)，8.04(2H，dd，J＝1.3和8.3Hz)。
第四步
制备6-((3-苯甲酰氧基-1-戊)磺酰基氨基甲酰基)-1-(2，4-二氯苄基)-2-甲基苯并咪唑钠盐
将N，N’-羰基二咪唑(10.48g)加入在制备实施例14中所得的6-羧基-1-(2，4-二氯苄基)-2-甲基苯并咪唑(19.65g)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(150ml)中，溶液在室温下搅拌1小时。加入3-苯甲酰氧基-1-戊磺酰胺(21.0g)和二氮杂双环十一碳烯(9.40g)，将溶液在80℃搅拌过夜。减压除去溶剂。往残余物中加入水使溶液成均相，加入盐酸将pH调节至约为6。加入水，溶液用乙酸乙酯萃取。减压浓缩有机层。往产生的残余物中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，将溶液搅拌4小时。过滤分出沉淀的固体，用水和乙酸乙酯洗涤，减压干燥得到6-((3-苯甲酰氧基-1-戊)磺酰基氨基甲酰基)-1-(2，4-二氯苄基)-2-甲基苯并咪唑钠盐(18.90g)。
[化合物的物理化学性质]
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)：0.83(3H，t，J＝7.1Hz)，1.64(2H，m)，1.99(2H，m)，2.47(3H，m)，3.09(2H，m)，5.03(1H，m)，5.51(2H，s)，6.40(1H，d，J＝8.3Hz)，7.28(1H，d，J＝8.1Hz)，7.49(3H，m)，7.63(1H，t)，7.70(1H，s)，7.85(2H，m)，7.94(2H，d，J＝7.5Hz)。
实施例1
合成1-(异喹啉-3-基甲基)-2-甲基-6-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑(13)
将N，N’-羰基二咪唑(0.324g)全部一次加入在制备实施例5中所得的6-羧基-1-(异喹啉-3-基甲基)-2-甲基苯并咪唑(0.413g)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中，混合物在室温下搅拌1.5小时。然后往其中加入1-戊磺酰胺(0.302g)和二氮杂双环十一碳烯(0.304g)，产生的混合物在100℃搅拌6.5小时。将反应溶液浓缩，往浓缩物中加入盐水，混合物用氯仿萃取。将有机层浓缩，残余物通过硅胶柱层析(洗脱剂：甲醇/氯仿＝1/19)纯化，接着用己烷/乙酸乙酯(2/3)重结晶，给出所需的化合物，1-(异喹啉-3-基甲基)-2-甲基-6-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑(13)(0.142g)。
[化合物(13)的物理化学性质]
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)：0.76(3H，t，J＝7.3Hz)，1.22(2H，m)，1.33(2H，m)，1.65(2H，m)，2.65(3H，s)，3.47(2H，t，J＝7.7Hz)，5.74(2H，s)，7.64(2H，m)，7.76(2H，m)，7.92(1H，d，J＝8.2Hz)，8.09(1H，d，J＝8.2Hz)，8.23(1H，d，J＝1.2Hz)，9.27(1H，s)，11.86(1H，brs)。
IR(液体石蜡)：1674cm-1。
mp：209-212℃
实施例2
合成1-((4-氯异喹啉-3-基甲基)-2-甲基-6-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑(14)
以与实施例1类似的方法，用在制备实施例6中所得的羧酸和1-戊磺酰胺得到所需的苯并咪唑(14)。
[化合物(14)的物理化学性质]
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)：0.76(3H，t，J＝7.3Hz)，1.22(2H，m)，1.31(2H，m)，1.64(2H，m)，2.56(3H，s)，3.45(2H，t，J＝7.9Hz)，5.92(2H，s)，7.62(1H，d，J＝7.5Hz)，7.75(1H，m)，7.80(1H，t，J＝7.7Hz)，8.00(1H，t，J＝7.7Hz)，8.16(1H，d，J＝8.1Hz)，8.27(1H，d，J＝8.5Hz)，9.12(1H，s)，11.84(1H，brs)。
IR(液体石蜡)：1677cm-1。
mp：209-212℃
实施例3
合成1-((1-溴萘-2-基)甲基)-2-甲基-6-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑(15)
以与实施例1相同的方法，用在制备实施例7中所得的羧酸和1-戊磺酰胺得到所需的苯并咪唑(15)。
[化合物(15)的物理化学性质]
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)：0.78(3H，t，J＝7.3Hz)，1.19-1.28(2H，m)，1.28-1.35(2H，m)，1.61-1.68(2H，m)，2.51(3H，s)，3.47(2H，t，J＝7.8Hz)，5.81(2H，s)，6.51(1H，d，J＝8.6Hz)，7.63(1H，t，J＝7.7Hz)，7.71(1H，d，J＝8.5Hz)，7.75(1H，t，J＝7.2Hz)，7.82(1H，d，J＝8.4Hz)，7.86(1H，d，J＝8.6Hz)，7.95(1H，d，J＝8.1Hz)，8.15(1H，s)，8.31(1H，d，J＝8.6Hz)，12.15(1H，s)。
IR(液体石蜡)：1688cm-1。
mp：260-263℃
实施例4
合成1-(2，4-二氯苄基)-6-((2-羟基-1-戊磺酰基氨基甲酰基)-2-甲基苯并咪唑(16)
以与实施例1相同的方式，用在制备实施例14中所得的羧酸和2-羟基-1-戊磺酰胺得到所需的苯并咪唑(16)。
[化合物(16)的物理化学性质]
1H-NMR(DMSO-d6δppm)：0.82(3H，t，J＝7.3Hz)，1.22-1.51(4H，m)，2.49(2H，s)，3.51(1H，dd，J＝14.5和4.1Hz)，3.61(1H，dd，J＝14.5和7.3Hz)，3.95(1H，m)，4.91(1H，m)，5.58(2H，s)，6.43(1H，d，J＝8.4Hz)，7.32(1H，dd，J＝8.4和2.1Hz)，7.68(1H，d，J＝8.5Hz)，7.77(1H，m)，7.80(1H，d，J＝8.4Hz)，8.10(1H，s)，11.77(1H，brs)。
1H-NMR(CD2Cl2，δppm)：0.90(3H，t，J＝7Hz)，1.30-1.80(4H，m)，2.56(3H，s)，3.6-3.7(3H，m)，5.43(2H，s)，6.37(1H，d，J＝8Hz)，7.12(1H，dd，J＝8和2Hz)，7.52(1H，d，J-2Hz)，7.69(1H，dd，J＝8和2Hz)，7.76-7.79(2H，m)。
IR(液体石蜡)：1684，1670cm-1。
质谱：m/e 484(M+1)。
mp：228-230℃
实施例4-2
制备1-(2，4-二氯苄基)-6-((2-羟基-1-戊磺酰基氨基甲酰基)-2-甲基苯并咪唑(16)
将在制备实施例15中所得的6-((2-苯甲酰氧基-1-戊)磺酰基氨基甲酰基)-1-(2，4-二氯苄基)-2-甲基苯并咪唑(10.00g)通过加热该混合物而溶于甲醇(450ml)，冷却至室温。往此溶液中加入10％氢氧化钠水溶液(7ml)，在室温下搅拌1小时。然后，加入10％氢氧化钠水溶液(13.4ml)，在50℃加热搅拌80分钟。用冰冷却反应溶液，往其中慢慢加入1N盐酸(约50ml)调节pH至4-5，减压除去甲醇(约300ml)。用冰冷却产生的浓缩反应溶液(约150ml)，过滤收集沉淀的晶体，依次用水(50ml)和氯仿(50ml)洗涤。通过减压加热干燥晶体后，往其中加入丙酮(450ml)，回流30分钟。将溶液再冷却至冰的温度。过滤收集晶体，并减压加热干燥。得到1-(2，4-二氯苄基)-6-((2-羟基-1-戊磺酰基氨基甲酰基)-2-甲基苯并咪唑(16)(6.69g)。
[化合物(16)的物理化学性质]
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)：0.82(3H，t，J＝7.2Hz)，1.26-1.46(4H，m)，2.49(3H，s)，3.51(1H，dd，J＝14.5和4.1Hz)，3.61(1H，dd，J＝14.5和7.3Hz)，3.96(1H，brs)，4.91(1H，brs)，5.58(2H，s)，6.43(1H，d，J＝8.4Hz)，7.32(1H，dd，J＝8.4和1.8Hz)，7.68(1H，d，J＝8.4Hz)，7.75(1H，d，J＝1.1Hz)，7.80(1H，d，J＝8.4Hz)，8.10(1H，s)，11.77(1H，brs)。
IR(液体石蜡)：1684cm-1。
mp：224.0-224.4℃
实施例5
合成1-(2，4-二氯苄基)-6-((4-羟基-1-戊)磺酰基氨基甲酰基)-2-甲基苯并咪唑(17)
以与实施例1相同的方式，用在制备实施例14中所得的羧酸和(4-羟基-1-戊)磺酰胺得到所需的苯并咪唑(17)。
[化合物(17)的物理化学性质]
1H-NMR(CD2Cl3，δppm)：1.15(3H，t，J＝7Hz)，1.55(2H，m)，1.90(2H，m)，2.58(3H，s)，3.60(2H，m)，3.80(1H，m)，5.44(2H，s)，6.37(1H，d，J＝8Hz)，7.12(1H，dd，J＝8和2Hz)，7.52(1H，d，J＝2Hz)，7.70(1H，dd，J＝8和2Hz)，7.76-7.79(2H，m)，8.40(1H，brs).1NMR(DMSO-d6，δppm)：0.99(3H，d，J＝6.2Hz)，1.37-1.47(2H，m)，1.66-1.80(2H，m)，2.49(3H，s)，3.50(1H，t，J＝7.8Hz)，3.55(1H，m)，5.58(2H，s)，6.43(1H，d，J＝8.3Hz)，7.32(1H，dd，J＝8.4和2.1Hz)，7.67(1H，d，J＝8.4Hz)，7.75(1H，d，J＝2.0Hz)7.80(1H，d，J＝8.4Hz)，8.10(1H，s)，11.84(1H，brs)。
IR(液体石蜡)：1694cm-1。
mp：186.7-187.6℃
质谱：m/e 484(M+1)。
实施例5-2
制备1-(2，4-二氯苄基)-6-((4-羟基-1-戊)磺酰基氨基甲酰基)-2-甲基苯并咪唑(17)
将在制备实施例16中所得的6-((4-苯甲酰氧基-1-戊)磺酰基氨基甲酰基)-1-(2，4-二氯苄基)甲基苯并咪唑(15.0g)，氢氧化钠(4.08g)，乙醇(80ml)，和水(120ml)的混合物在80℃搅拌2小时。用盐酸中和反应溶液后，往其中加入水，用乙酸乙酯进行萃取。有机层用水洗两次，干燥，并浓缩。往所得的残余物中加入丙酮(50ml)和乙醚(75ml)。过滤收集沉淀的晶体，用乙醚洗涤，干燥得到白色晶体(4.2g)。按照相同方法，从6-((4-苯甲酰氧基-1-戊)磺酰基氨基甲酰基)-1-(2，4-二氯苄基)甲基苯并咪唑(5.0g)得到白色晶体(3.0g)。将晶体合并(7.2g)，往其中加入丙酮和水(丙酮/水＝9/1，150ml)，并加热至60℃使晶体溶解。将水(400ml)加热至60℃，溶液被搅拌1小时，慢慢冷却至室温。过滤收集沉淀的晶体，干燥得到1-(2，4-二氯苄基)-6-((4-羟基-1-戊)磺酰基氨基甲酰基)-2-甲基苯并咪唑(17)(6.2g)。
[化合物(17)的物理化学性质]
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)：0.99(3H，d，J＝6.2Hz)，1.37-1.47(2H，m)，1.66-1.80(2H，m)，2.49(3H，s)，3.50(1H，t，J＝7.8Hz)，3.55(1H，m)，5.58(2H，s)，6.43(1H，d，J＝8.3Hz)，7.32(1H，dd，J＝8.4和2.1Hz)，7.67(1H，d，J＝8.4Hz)7.75(1H，d，J＝2.0Hz)，7.80(1H，d，J＝8.4Hz)，8.1(1H，s)，11.84(1H，brs)。
IR(液体石蜡)：1694cm-1。
mp：186.7-187.6℃
实施例6
合成1-(2，4-二氯苄基)-6-((3-羟基-1-戊)磺酰基氨基甲酰基)-2-甲基苯并咪唑(18)
以与实施例1相同的方式，用在制备实施例14中所得的羧酸和(3-羟基-1-戊)磺酰胺得到所需的苯并咪唑(18)。
[化合物(18)的物理化学性质]
1H-NMR(CD2Cl2，δppm)：0.92(3H，t，J＝7Hz)，1.40-1.90(3H，s)，2.57(3H，s)，3.6-3.8(3H，m)，5.44(2H，s)，6.36(1H，d，J＝8Hz)，7.11(1H，dd，J＝8和2Hz)，7.53(1H，d，J＝2Hz)，7.69(1H，dd，J＝8和2Hz)，7.76-7.79(2H，m)，8.40(1H，brs)。
1NMR(DMSO-d6.δppm)：0.80(3H，t，J＝7.3Hz)，1.25-1.40(2H，m)，1.64(1H，m)，1.79(1H，m)，2.49(3H，s)，3.37-3.48(1H，m)，3.58(1H，m)，4.64(1H，m)，5.58(2H，s)，6.43(1H，d，J＝8.4Hz)，7.32(1H，d，J＝8.3Hz)7.67(1H，d，J＝8.3Hz)7.75(1H，s)，7.80(1H，d，J＝8.3Hz)，8.09(1H，s)，11.85(1H，brs)。
IR(液体石蜡)：1694cm-1。
mp：205.5-206.0℃
质谱：m/e 484(M+1)。
实施例6-2
制备1-(2，4-二氯苄基)-6-((3-羟基-1-戊)磺酰基氨基甲酰基)-2-甲基苯并咪唑(18)
将氢氧化钠(2.03g)水溶液(65ml)和甲醇(105ml)加入在制备实施例17中所得的6-((3-苯甲酰氧基-1-戊)磺酰基氨基甲酰基)-1-(2，4-二氯苄基)-2-甲基苯并咪唑钠盐(15.55g，25.47mmol)中，并在60℃搅拌6.5小时。将反应溶液冷却至室温，用盐酸中和(pH 5)，用氯仿萃取。将通过除去溶剂所得的固体通过加热溶于水(50ml)和甲醇(160ml)的混合溶剂中。减压除去1/2体积的甲醇，所得的溶液放置一天。过滤收集沉淀的晶体并干燥得到1-(2，4-二氯苄基)-6-((3-羟基-1-戊)磺酰基氨基甲酰基)-2-甲基苯并咪唑(18)(9.00g)。
[化合物(18)的物理化学性质]
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)：0.80(3H，t，J＝7.3Hz)，1.25-1.40(2H，m)，1.64(1H，m)，1.79(1H，m)，2.49(3H，s)，3.37-3.48(1H，m)，3.58(1H，m)，4.64(1H，m)，5.58(2H，s)，6.43(1H，d，J＝8.4Hz)，7.32(1H，d，J＝8.3Hz)7.67(1H，d，J＝8.3Hz)7.75(1H，s)，7.80(1H，d，J＝8.3Hz)，8.09(1H，s)，11.85(1H，brs)。
IR(液体石蜡)：1694cm-1。
mp：205.5-206.0℃
实施例7
合成1-(2，4-二氯苄基)-2-甲基-6-(((E)-1-戊-1-烯)磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑(19)
以与实施例1相同的方式，用在制备实施例14中所得的羧酸和(1-戊-1-烯)磺酰胺得到所需的苯并咪唑(19)。
[化合物(19)的物理化学性质]
1H-NMR(CD3OD，δppm)：0.85(3H，t，J＝7.4Hz)，1.44(2H，m)，2.18(2H，m)，2.51(3H，s)，5.52(2H，s)，6.48(1H，d，J＝8.4Hz)，6.59(1H，m)，6.91(1H，m)，7.14(1H，dd，J＝8.4和2.2Hz)，7.51(1H，d，J＝2.0Hz)，7.61(1H，d，J＝8.5Hz)，7.73(1H，dd，J＝8.5和1.6Hz)，7.87(1H，s)。
IR(液体石蜡)：1674cm-1。
mp：243-245℃。
实施例8
合成6-(苯磺酰基氨基甲酰基)-1-(2，4-二氯苄基)-2-甲基苯并咪唑(20)
以与实施例1相同的方式，用在制备实施例14中所得的羧酸和苯磺酰胺得到所需的苯并咪唑(20)。
[化合物(20)的物理化学性质]
1H-NMR(DMSO-d6)：2.50(3H，s)，5.58(2H，s)，6.41(1H，d，J＝8.5Hz)，7.31(1H，d，J＝8.4Hz)，7.59-7.76(6H，m)7.98(2H，d，J＝7.9Hz)，8.06(1H，s)，12.38(1H，brs)。
IR(液体石蜡)：1684cm-1。
mp：230.5-234.0℃
实施例9
合成6-(N’-丁磺酰基肼基氨基甲酰基)-1-(2，4-二氯苄基)-2-甲基苯并咪唑(21)
在无水二氯甲烷(5.0ml)中溶解在制备实施例8中所得的1-(2，4-二氯苄基)-6-(肼基羰基)-2-甲基苯并咪唑(246mg)和三乙胺(0.196ml)。在室温下往其中滴加正丁磺酰氯。搅拌2小时后，用氯仿和水萃取反应混合物。有机层用硫酸镁干燥，减压蒸发至干。产生的残余物通过薄层色谱纯化(氯仿/甲醇＝30/1作展开剂)，并用乙酸乙酯重结晶，给出6-(N’-丁磺酰基肼基氨基甲酰基)-1-(2，4-二氯苄基)-2-甲基苯并咪唑(21)(76mg)无色晶体。
[化合物(21)的物理化学性质]
mp：208-210℃
1H-NMR(DMSO-d6)：0.97(3H，t，J＝6Hz)，1.53(2H，m)，1.92(2H，m)，2.60(3H，s)，3.55(2H，t，J＝Hz)，5.42(2H，s)，6.30(1H，d，J＝8Hz)，7.10(1H，d，J＝8Hz)，7.52(1H，s)，7.72(1H，s)，7.84(2H，s)。
实施例10
合成6-((正丁基氨基磺酰基)氨基甲酰基)-1-(2，4-二氯苄基)-2-甲基苯并咪唑(22)
以与制备实施例8相同的方式，从6-羧基-1-(2，4-二氯苄基)-2-甲基苯并咪唑(200mg)和N-(正丁基)磺酰胺(182mg)得到6-((正丁基氨基磺酰基)氨基甲酰基)-1-(2，4-二氯苄基)-2-甲基苯并咪唑(22)无色晶体(271mg)。
[化合物(22)的物理化学性质]
1H-NMR(DMSO-d6)：0.78(3H，t，J＝6Hz)，1.24(2H，m)，1.42(2H，m)，2.52(3H，s)，2.90(2H，m)，5.59(2H，s)，6.48(1H，d，J＝8Hz)，7.33(1H，d，J＝8Hz)，7.64-7.83(4H，m)，8.08(1H，s)。
实施例11
合成1-(2，4-二氯苄基)-2-甲基-6-[N’-(4-甲基苯磺酰基)脲基]苯并咪唑(23)
将在制备实施例10中所得的6-氨基-1-(2，4-二氯苄基)-2-甲基苯并咪唑(60mg)溶于无水1，4-二噁烷(1.0ml)，再往其中加入(4-甲苯磺酰基)异氰酸酯(46mg)。混合物在室温下搅拌1小时后，过滤收集沉淀的晶体，并用1，4-二噁烷洗涤，得到1-(2，4-二氯苄基)-2-甲基-6-[N’-(4-甲基苯磺酰基)脲基]苯并咪唑(23)白色粉末(95mg)。
[化合物(23)的物理化学性质]
1H-NMR(DMSO-d6)：2.37(3H，s)，2.42(3H，s)，5.42(2H，s)，6.46(1H，d，J＝8Hz)，7.00(1H，d，J＝8Hz)，7.29(1H，d，J＝8Hz)，7.35-7.47(4H，m)，7.70(1H，s)，7.80(2H，d，J＝8Hz)，8.76(1H，s)。
实施例12
合成1-(2，4-二氯苄基)-2-甲基-6-(N’-苯基脲基)苯并咪唑(24)
以与实施例11相同的方式，从6-氨基-1-(2，4-二氯苯基)-2-甲基苯并咪唑(157mg)和苯基异氰酸酯(0.06ml)得到1-(2，4-二氯苄基)-2-甲基-6-(N’-苯基脲基)苯并咪唑(24)(177mg)。
[化合物(24)的物理化学性质]
1H-NMR(DMSO-d6)：2.44(3H，s)，5.44(2H，s)，6.50(1H，d，J＝8Hz)，6.93(1H，t，J＝8Hz)，7.08(1H，d，J＝8Hz)，7.25(2H，t，J＝8Hz)，7.34(1H，d，J＝8Hz)，7.41(2H，d，J＝8Hz)，7.49(1H，d，J＝8Hz)，7.59(1H，s)，7.75(1H，s)，8.58(1H，s)，8.67(1H，s)。
实施例13
合成1-(2-氯-4-(三氟甲基)苄基)-2-甲基-6-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑(25)
以与实施例1相同的方式，从在制备实施例13中所得的6-羧基-1-(2-氯-4-(三氟甲基)苄基)-2-甲基苯并咪唑(200mg)和1-戊磺酰胺(123mg)得到1-(2-氯-4-(三氟甲基)苄基)-2-甲基-6-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑(25)白色晶体(210mg)。
[化合物(25)的物理化学性质]
1H-NMR(DMSO-d6)：0.90(3H，t，J＝8Hz)，1.20-1.40(4H，m)，1.62-1.72(2H，m)，2.50(3H，s)，3.49(2H，t，J＝8Hz)，5.70(2H，s)，6.56(1H，d，J＝8Hz)，7.62(1H，d，J＝8Hz)，7.70(1H，d，J＝8Hz)，7.82(1H，d，J＝8Hz)，8.13(1H，s)，8.12(1H，s)。
质谱(ESI)：m/z 500(M-H)。
实施例14
合成1-(2-氯-4-(三氟甲基)苄基)-2-甲基-6-(((E)-1-戊-1-烯)磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑(26)
以与实施例1相同的方式，用在制备实施例13中所得的6-羧基-1-(2-氯-4-(三氟甲基)苄基)-2-甲基苯并咪唑(200mg)和(1-戊-1-烯)磺酰胺(121mg)得到1-(2-氯-4-(三氟甲基)苄基)-2-甲基-6-(((E)-1-戊-1-烯)磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑(26)白色晶体(192mg)。
[化合物(26)的物理化学性质]
1H-NMR(DMSO-d6)：0.84(3H，t，J＝8Hz)，1.36-1.49(2H，m)，2.21(2H，q，J＝7Hz)，2.50(3H，s)，5.67(2H，s)，6.54(1H，d，J＝8Hz)，6.73(1H，d，J＝14Hz)，6.80-6.90(1H，m)，7.60(1H，d，J＝8Hz)，7.68(1H，d，J＝8Hz)，7.78(1H，d，J＝8Hz)，8.00(1H，s)，8.07(1H，s)。
质谱(ESI)：m/z 498(M-H)。
实施例15
合成1-(2，4-二氯苄基)-2-甲基-6-((E)-2-苯基乙基磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑(27)
以与实施例1相同的方式，用在制备实施例14中所得的羧酸和(E)-2-苯基乙基磺酰胺得到所需的苯并咪唑(27)。
[化合物(27)的物理化学性质]
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)：2.48(3H，s)，5.57(2H，s)，6.42(1H，d，J＝8.4Hz)，7.31(1H，d，J＝8.4Hz)，7.41-7.52(4H，m)，7.61-7.68(2H，m)，7.72-7.82(4H，m)，8.11(1H，s)，12.17(1H，brs)。
IR(液体石蜡)：1674cm-1。
mp：291-293℃。
制备实施例18
第一步
制备4-(乙酰氨基)-3-((2-氯-4-苯基苄基)氨基)苯甲酸乙酯
以与制备实施例1相同的方式，从4-(乙酰氨基)-3-氨基苯甲酸乙酯(2.22g)，2-氯-4-苯基苄基溴(3.37g)，和碳酸钾(1.66g)得到所需的化合物(3.10g)。
[化合物的物理化学性质]
1H-NMR(CDCl3，δppm)：1.36(3H，t，J＝7.1Hz)，1.92(1H，brs)，2.23(3H，s)，4.2-4.6(5H，m)，7.37(1H，t，J＝7.3Hz)，5.17-5.23(1H，m)，7.41-7.58(9H，m)，7.64(1H，s)。
第二步
制备6-羧基-1-(2-氯-4-苯基苄基)-2-甲基苯并咪唑
相继按照制备实施例3和制备实施例5的方法，从4-(乙酰氨基)-3-((2-氯-4-苯基苄基)氨基)苯甲酸乙酯(3.00g)经1-(2-氯-4-苯基苄基)-6-(乙氧羰基)-2-甲基苯并咪唑得到所需的化合物(2.50g)。
[化合物的物理化学性质]
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)：2.68(3H，s)，7.76(2H，s)，6.79(1H，d，J＝8.1Hz)，7.38(1H，t，J＝7.2Hz)，7.45(2H，t)，7.56(1H，dd，J＝1.7和8.1Hz)，7.67(2H，d，J＝7.4Hz)7.76(1H，d，J＝8.5Hz)，7.86(1H，d，J＝1.7Hz)，7.93(1H，d，J＝8.5Hz)，13.0(1H，brs)。
实施例16
合成1-(2-氯-4-苯基苄基)-2-甲基-6-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑(28)
以与实施例1相同的方式，用在实施例18中所得的羧酸和1-戊磺酰胺得到所需的苯并咪唑(28)。
[化合物(28)的物理化学性质]
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)：0.80(3H，t，J＝7.3Hz)，1.20-1.28(2H，m)，1.31-1.38(2H，m)，1.63-1.71(2H，m)，2.54(3H，s)，3.49(2H，t，J＝7.7Hz)，5.65(2H，s)6.50(1H，d，J＝8.2Hz)，7.39(1H，t，J＝7.1Hz)，7.46(2H，t，J＝7.6Hz)，7.54(1H，dd，J＝8.0和1.6Hz)，7.66(2H，d，J＝7.5Hz)，7.70(1H，d，J＝8.6Hz)，7.81(1H，dd，J＝8.5和1.3Hz)，7.87(1H，d，J＝1.8Hz)，8.15(1H，s)，11.89(1H，s)。
IR(液体石蜡)：1683cm-1。
mp：210-212.5℃。
实施例17
合成1-(2-氯-4-苯基苄基)-2-甲基-6-(((E)-1-戊-1-烯)磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑(29)
以与实施例1相同的方式，用在制备实施例18中所得的羧酸和(1-戊-1-烯)磺酰胺得到所需的苯并咪唑(29)。
[化合物(29)的物理化学性质]
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)：0.84(3H，t，J＝7.3Hz)，1.38-1.47(2H，m)，2.21(2H，quartet，J＝7.0Hz)，2.52(3H，s)，5.63(2H，s)，6.47(1H，d，J＝8.1Hz)，6.75(1H，d，J＝15.2Hz)，6.82-6.88(1H，m)，7.38(1H，t，J＝7.2Hz)，7.45(2H，t，J＝7.6Hz)，7.52(1H，d，J＝8.0Hz)，7.65(2H，d，J＝7.8Hz)，7.68(1H，d，J＝8.6Hz)，7.78(1H，d，J＝8.6Hz)，7.86(1H，s)，8.12(1H，s)，12.00(1H，brs)。
IR(液体石蜡)：1672cm-1。
mp：234-235℃。
实施例18
合成1-(2-氯-4-苯基苄基)-2-甲基-6-((4-甲苯)磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑(30)
以与实施例1相同的方式，用在制备实施例18中所得的羧酸和(4-甲苯)磺酰胺得到所需的苯并咪唑(30)。
[化合物(30)的物理化学性质]
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)：2.35(3H，s)，2.51(2H，s)，5.63(2H，s)，6.46(1H，d，J＝8.1Hz)，7.37-7.40(3H，m)，7.45(2H，t，J＝7.6Hz)，7.51(1H，dd，J＝8.0和1.6Hz)，7.63-7.67(3H，m)，7.72(1H，dd，J＝8.5和1.4Hz)，7.83-7.87(3H，m)，8.08(1H，d，J＝1.2Hz)，12.33(1H，brs)。
IR(液体石蜡)：1682cm-1。
mp：251.8-252.3℃。
实施例19
合成1-(2-氯-4-苯基苄基)-2-甲基-6-((E)-苯基乙烯基磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑(31)
以与实施例1相同的方式，用在制备实施例18中所得的羧酸和((E)-2-苯基乙烯基)磺酰胺得到所需的化合物(31)。
[化合物(31)的物理化学性质]
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)：2.52(3H，s)，5.63(2H，s)，6.46(1H，d，J＝8.1Hz)，7.36-7.47(6H，m)，7.50(1H，s)，7.51(1H，d，J＝8.7Hz)，7.60(1H，d，J＝15.5Hz)，7.64(2H，d，J＝8.6Hz)，7.67(1H，d，J＝8.6Hz)，7.73(2H，d，J＝6.9Hz)，7.80(1H，d，J＝8.1Hz)，7.85(1H，s)，8.15(1H，s)，12.15(1H，brs)。
IR(液体石蜡)：1677cm-1。
mp：267-268℃。
实施例20
合成1-(2-氯-4-苯基苄基)-6-((5-氯噻吩-2-基)磺酰基氨基甲酰基)-2-甲基苯并咪唑(32)
以与实施例1相同的方式，用在制备实施例18中所得的羧酸和(5-氯噻吩-2-基)磺酰胺得到所需的苯并咪唑(32)。
[化合物(32)的物理化学性质]
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)：2.61(3H，s)，5.71(2H，s)，6.63(1H，d，J＝7.8Hz)，7.16(1H，d，J＝4.0Hz)，7.38(1H，t，J＝7.2Hz)，7.45(2H，t，J＝7.6Hz)，7.53(1H，d，J＝8.1Hz)，7.56(1H，brs)，7.66(2H，d，J＝8.6Hz)，7.70(1H，d，J＝8.6Hz)，7.86(1H，d，J＝1.5Hz)，7.89(1H，d，J＝8.4Hz)，8.13(1H，s)。
IR(液体石蜡)：1691cm-1。
mp：292-293℃。
制备实施例19
第一步
制备4-(乙酰氨基)-3-((4-溴-2-氯苄基)氨基)苯甲酸乙酯
以与制备实施例1相同的方式，从4-(乙酰氨基)-3-氨基苯甲酸乙酯(2.22g)，4-溴-2-氯苄基溴(2.60g)，和碳酸钾(1.66g)得到所需的化合物(3.00g)。
[化合物的物理化学性质]
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)：1.23(3H，d，J＝7.1Hz)，2.10(3H，s)，4.18(2H，q，J＝7.1Hz)，4.39(2H，d，J＝5.8Hz)，6.05(1H，t，J＝5.8Hz)，6.89(1H，d，J＝1.7Hz)，7.19(1H，dd，J＝1.7和8.2Hz)，7.35(1H，d，J＝8.3Hz)，7.40(1H，d，J＝8.2Hz)，7.50(1H，dd，J＝1.8和8.3Hz)，7.75(1H，d，J＝1.7Hz)，9.38(1H，s)。
第二和第三步
制备1-(4-溴-2-氯苄基)-6-羧基-2-甲基苯并咪唑
依次按照制备实施例3和制备实施例5的方法，从4-(乙酰氨基)-3-((4-溴-2-氯苄基)氨基)苯甲酸乙酯(3.00g)经1-(4-溴-2-氯苄基)-6-(乙氧羰基)-2-甲基苯并咪唑得到所需的化合物(2.03g)。
[化合物的物理化学性质]
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)：2.50(3H，s)，5.58(2H，s)，6.45(1H，d，J＝8.4Hz)，7.45(1H，dd，J＝2.0和8.4Hz)，7.63(1H，d，J＝8.4Hz)，7.80(1H，dd，J＝1.4和8.4Hz)，7.84(1H，d，J＝2.0Hz)，7.97(1H，d，J＝1.4Hz)，12.7(1H，brs)。
实施例21
合成1-(4-溴-2-氯苄基)-2-甲基-6-(((E)-1-戊-1-烯)磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑(33)
以与实施例1相同的方式，用在制备实施例19中所得的羧酸和(1-戊-1-烯)磺酰胺得到所需的苯并咪唑(33)。
[化合物(33)的物理化学性质]
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)：0.85(3H，t，J＝7.3Hz)，1.40-1.47(2H，m)，2.22(2H，quartet，J＝7.0Hz)，2.48(3H，s)，5.55(2H，s)，6.34(1H，d，J＝8.4Hz)，6.75(1H，d，J＝15.2Hz)，6.82-6.88(1H，m)，7.44(1H，d，J＝8.4Hz)，7.66(1H，d，J＝8.4Hz)，7.77(1H，d，J＝8.4Hz)，7.85(1H，s)，8.06(1H，s)，11.95(1H，brs)。
IR(液体石蜡)：1678cm-1。
mp：254-255℃。
实施例22
合成1-(4-溴-2-氯苄基)-2-甲基-6-((4-甲苯)磺酰基氨基)苯并咪唑(34)
以与实施例1相同的方式，用在制备实施例19中所得的羧酸和4-甲苯磺酰胺，得到所需的苯并咪唑(34)。
[化合物(34)的物理化学性质]
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)：2.37(3H，s)，2.47(3H，s)，5.54(2H，s)，6.32(1H，d，J＝8.4Hz)，7.40(2H，d，J＝8.2Hz)，7.43(1H，dd，J＝8.5和1.8Hz)，7.63(1H，d，J＝8.5Hz)，7.71(1H，d，J＝8.4Hz)，7.84-7.88(3H，m)，8.04(1H，s)，12.31(1H，brs)。
mp：245-246℃。
少量23
合成1-(4-溴-2-氯苄基)-2-甲基-6-((E)-2-苯基乙烯基磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑(35)
以与实施例1相同的方式，用在制备实施例19中所得的羧酸和((E)-2-苯基乙烯基)磺酰胺，得到所需的苯并咪唑(35)。
[化合物(35)的物理化学性质]
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)：2.47(3H，s)，5.54(2H，s)，6.341H，d，J＝8.4Hz)，7.41-7.45(4H，m)，7.48(1H，d，J＝15.5Hz)，7.62(1H，d，J＝15.4Hz)，7.65(1H，d，J＝8.5Hz)，7.75(2H，d，J＝7.8Hz)，7.79(1H，d，J＝8.6Hz)，7.85(1H，d，J＝1.8Hz)，8.10(1H，s)，12.18(1H，brs)。
IR(液体石蜡)：1672cm-1。
mp：292.5-293.5℃。
实施例24
合成1-(4-溴-2-氯苄基)-6-((5-氯噻吩-2-基)磺酰基氨基甲酰基)-2-甲基苯并咪唑(36)
以与实施例1相同的方式，用在制备实施例19中所得的羧酸和(5-氯噻吩-2-基)磺酰胺，得到所需的苯并咪唑(36)。
[化合物(36)的物理化学性质]
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)：2.55(3H，s)，5.62(2H，s)，6.48(1H，d，J＝8.5Hz)，7.18(1H，d，J＝4.0Hz)，7.44(1H，dd，J＝8.3和1.8Hz)，7.57(1H，s)，7.68(1H，d，J＝8.6Hz)，7.85-7.88(2H，m)，8.07(1H，s)。
IR(液体石蜡)：1692cm-1。
mp：308-309℃。
制备实施例20
第一，第二和第三步
制备1-(4-苄氧基苄基)-2-氯苄基)-6-羧基-2-甲基苯并咪唑
依次按照制备实施例1，制备实施例3和制备实施例5的方法，从4-(乙酰氨基)-3-氨基苯甲酸乙酯(0.74g)，4-(苄氧基苄基)-2-氯苄基氯(1.07g)，碳酸钾(0.55g)和碘化钠(0.25g)经4-(乙酰氨基)-3-((4-苄氧基苄基)-2-氯苄基)氨基)苯甲酸乙酯和1-(4-(苄氧基苄基)-2-氯苄基)-6-(乙氧羰基)-2-甲基苯并咪唑，得到所需的化合物(0.50g)。
[化合物的物理化学性质]
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)：2.55(3H，s)，5.09(2H，s)，5.55(2H，s)，6.62(1H，d，J＝8.8Hz)，6.92(1H，dd，J＝2.2和8.8Hz)，7.22(1H，d，J＝2.2Hz)，7.29-7.42(5H，m)，7.63(1H，d，J＝8.8Hz)，7.8(1H，dd，J＝1.3和8.8Hz)，7.97(1H，s)，12.76(1H，brs)。
实施例25
合成1-(4-苄氧基-2-氯苄基)-2-甲基-6-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑(37)
以与实施例1相同的方式，用在制备实施例20中所得的羧酸和1-戊磺酰胺，得到所需的苯并咪唑(37)。
[化合物(37)的物理化学性质]
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)：0.81(3H，t，J＝7.2Hz)，1.22-1.38(4H，m)，1.64-1.72(4H，m)，2.49(3H，s)，3.49(2H，t J＝7.7Hz)，5.09(2H，s)，5.51(2H，s)，6.46(1H，d，J＝8.7Hz)，6.90(1H，dd，J＝8.7和2.5Hz)，7.24(1H，d，J＝2.5Hz)，7.31(5H，t，J＝7.0Hz)，7.34-7.42(4H，m)，7.66(1H，d，J＝8.4Hz)，7.79(1H，d，J＝8.4Hz)，8.09(1H，s)，11.88(1H，brs)。
IR(液体石蜡)：1681cm-1。
mp：190.5-191.5℃。
实施例26
合成1-(4-苄氧基-2-氯苄基)-2-甲基-6-((4-甲苯)磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑(38)
以与实施例1相同的方式，用在制备实施例20中所得的羧酸和(4-甲苯)磺酰胺，得到所需的苯并咪唑(38)。
[化合物(38)的物理化学性质]
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)：2.37(3H，s)，2.47(3H，s)，5.08(2H，s)，5.49(2H，s)，6.43(1H，d，J＝8.7Hz)，6.88(1H，dd，J＝8.7和2.5Hz)，7.23(1H，d，J＝2.6Hz)，7.30-7.42(7H，m)，7.61(1H，d，J＝8.5Hz)，7.70(1H，dd，J＝8.5和1.6Hz)，7.85(2H，d，J＝8.3Hz)，8.02(1H，s)，12.35(1H，brs)。
IR(液体石蜡)：1710cm-1。
mp：235.5-236.5℃。
实施例27
合成6-((5-溴噻吩-2-基)磺酰基氨基甲酰基)-1-(2，4-二氯苄基)-2-甲基苯并咪唑(39)
以与实施例1相同的方式，用在制备实施例14中所得的羧酸和(5-溴噻吩-2-基)磺酰胺，得到所需的苯并咪唑(39)。
[化合物(39)的物理化学性质]
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)：2.56(3H，s)，5.64(2H，s)，6.56(1H，d，J＝8.0Hz)，7.28(1H，d，J＝4.0Hz)，7.32(1H，dd，J＝8.4和2.1Hz)，7.54(1H，d，J＝1.6Hz)，7.69(1H，d，J＝8.5Hz)，7.75(1H，d，J＝2.2Hz)，7.86(1H，d，J＝7.7Hz)，8.08(1H，s)。
IR(液体石蜡)：1699，1683cm-1。
mp：302-303℃。
实施例28
合成6-((5-溴噻吩-2-基)磺酰基氨基甲酰基)-1-(2-氯-4-苯基苄基)-2-甲基苯并咪唑(40)
以与实施例1相同的方式，用在制备实施例18中所得的羧酸和(5-溴噻吩-2-基)磺酰胺，得到所需的苯并咪唑(40)。
[化合物(40)的物理化学性质]
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)：2.61(3H，s)，5.71(2H，s)，6.63(1H，d，J＝8.0Hz)，6.26(1H，d，J＝4.0Hz)，7.38(1H，t，J＝7.3Hz)，7.45(2H，t，J＝7.6Hz)，7.51-7.54(2H，m)，7.66(2H，d，J＝7.5Hz)，7.71(1H，d，J＝8.6Hz)，7.86(1H，d，J＝1.7Hz)，7.89(1H，d，J＝8.7Hz)，8.14(1H，s)。
IR(液体石蜡)：1700，1684cm-1。
mp：280-281℃。
制备实施例21
第一，第二和第三步
制备6-羧基-1-(2-氯-4-(环己基甲氧基)苄基)-2-甲基苯并咪唑
按照制备实施例1，制备实施例3，和制备实施例5的方法，从4-(乙酰氨基)-3-氨基苯甲酸乙酯(0.333g)，2-氯-4-(环己基甲氧基)苄基氯(0.49g)，碳酸钾(0.25g)，和碘化钠(0.15g)，经4-(乙酰氨基)-3-((2-氯-4-(环己基甲氧基)苄基)氨基)苯甲酸乙酯和1-(2-氯-4-(环己基甲氧基)苄基)-6-(乙氧羰基)-2-甲基苯并咪唑，得到所需的化合物(0.52g)。
[化合物的物理化学性质]
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)：1.00(2H，m)，1.21(3H，m)，1.61-1.83(6H，m)，2.52(3H，s)，3.75(2H，d，J＝6.4Hz)，5.51(2H，s)，6.55(1H，d，J＝8.7Hz)，6.81(1H，d d，J＝2.4和8.6Hz)，7.10(1H，d，J＝2.4Hz)，7.61(1H，d，J＝8.4Hz)，7.78(1H，dd，J＝1.4和8.4Hz)，7.94(1H，s)，12.70(1H，brs)。
实施例29
合成1-(2-氯-4-(环己基甲氧基)苄基)-2-甲基-6-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑(41)
以与实施例1相同的方式，用在制备实施例21中所得的羧酸和1-戊磺酰胺得到所需的苯并咪唑(41)。
[化合物(41)的物理化学性质]
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)：0.81(3H，t，J＝7.3Hz)，0.95-1.03(2H，m)，1.11-1.39(5H，m)，1.60-1.78(8H，m)，2.49(3H，s)，3.49(2H，t，J＝7.7Hz)，3.75(2H，d，J＝6.4Hz)，5.50(2H，s)，6.44(1H，d，J＝8.7Hz)，6.80(1H，dd，J＝8.7和2.6Hz)，7.12(1H，d，J＝2.6Hz)，7.66(1H，d，J＝8.5Hz)，7.78(1H，dd，J＝8.5和1.7Hz)，8.09(1H，d，J＝1.3Hz)，11.86(1H，brs)。
IR(液体石蜡)：1700，1666cm-1。
mp：184-185℃。
实施例30
合成1-(2-氯-4-(环己基甲氧基)苄基)-2-甲基-6-((4-甲苯)磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑(42)
以与实施例1相同的方式，用在制备实施例21中所得的羧酸和(4-甲苯)磺酰胺，得到所需的苯并咪唑(42)。
[化合物(42)的物理化学性质]
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)：0.95-1.04(2H，m)，1.09-1.26(3H，m)，1.60-1.79(6H，m)，2.37(3H，s)，2.47(3H，s)，3.75(2H，d，J＝6.4Hz)，5.49(2H，s)，6.41(1H，d，J＝8.6Hz)，6.79(1H，dd，J＝8.6和2.5Hz)，7.11(1H，d，J＝2.6Hz)，7.41(2H，d，J＝8.2Hz)，7.62(1H，d，J＝8.5Hz)，7.70(1H，d，J＝8.0Hz)，7.86(2H，d，J＝8.2Hz)，8.04(1H，s)，12.30(1H，brs)。
IR(液体石蜡)：1698cm-1。
mp：228-230℃。
实施例31
合成6-((5-氯噻吩-2-基)磺酰基氨基甲酰基)-1-(2，4-二氯苄基)-2-甲基苯并咪唑(43)
以与实施例1相同的方式，用在制备实施例14中所得的羧酸和(5-氯噻吩-2-基)磺酰胺，得到所需的苯并咪唑(43)。
[化合物(43)的物理化学性质]
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)：2.57(3H，s)，5.65(2H，s)，6.59(1H，d，J＝8.4Hz)，7.19(1H，d，J＝4.1Hz)，7.32(1H，dd，J＝8.4和2.1Hz)，7.60(1H，d，J＝3.6Hz)，7.70(1H，d，J＝8.5Hz)，7.76(1H，d，J＝2.1Hz)，7.88(1H，d，J＝8.7Hz)，8.10(1H，s)。
IR(液体石蜡)：1700，1684cm-1。
mp：301-302℃。
实施例32
合成1-(4-溴-2-氯苄基)-6((5-溴噻吩-2-基)磺酰基氨基甲酰基)-2-甲基苯并咪唑(44)
以与实施例1相同的方式，用在制备实施例19中所得的羧酸和(5-溴噻吩-2-基)磺酰胺，得到所需的苯并咪唑(44)。
[化合物(44)的物理化学性质]
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)：2.55(3H，s)，5.62(2H，s)，6.49(1H，d，J＝8.3Hz)，7.29(1H，d，J＝4.0Hz)，7.44(1H，dd，J＝8.4和1.9Hz)，7.55(1H，d，J＝3.9Hz)，7.69(2H，d，J＝8.5Hz)，7.85-7.88(2H，m)，8.09(1H，s)。
IR(液体石蜡)：1700，1684cm-1。
mp：310.5-311.5℃。
实施例33
合成1-(2，4-二氯苄基)-2-甲基-6-((4-乙烯基苯)磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑(45)
以与实施例1相同的方式，用在制备实施例14中所得的羧酸和(4-乙烯基苯)磺酰胺，得到所需的苯并咪唑(45)。
[化合物(45)的物理化学性质]
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)：2.47(3H，s)，5.45(1H，d，J＝11.0Hz)，5.57(2H，s)，6.01(1H，d，J＝17.7z)，6.41(1H，d，J＝8.4Hz)，6.81(1H，dd，J＝17.7和11.0Hz)，7.30(1H，dd，J＝8.4和2.0Hz)，7.64(1H，d，J＝8.5Hz)，7.67-7.74(4H，m)，7.93(2H，d，J＝8.4Hz)，8.05(1H，s)。
IR(液体石蜡)：1683cm-1。
mp：213-214℃。
实施例34
合成1-(2-氯-4-溴苄基)-2-甲基-6-((4-乙烯基苯)磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑(46)
以与实施例1相同的方式，用在制备实施例19中所得的羧酸和(4-乙烯基苯)磺酰胺，得到所需的苯并咪唑(46)。
[化合物(46)的物理化学性质]
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)：2.46(3H，s)，5.45(1H，d，J＝11.0Hz)，5.55(2H，s)，6.01(1H，d，J＝17.6Hz)，6.33(1H，d，J＝8.4Hz)，6.81(1H，dd，J＝17.6和11.0Hz)，7.43(1H，dd，J＝8.4和2.0Hz)，7.64(1H，d，J＝8.5Hz)，7.67-7.73(3H，m)，7.85(1H，d，J＝2.0Hz)，7.93(1H，d，J＝8.4Hz)，8.05(1H，d，J＝1.3Hz)。
IR(液体石蜡)：1683cm-1。
mp：241-243℃。
实施例35
合成1-(2-氯-4-苯基苄基)-2-甲基-6-((4-乙烯基苯)磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑(47)
以与实施例1相同的方式，用在制备实施例18中所得的羧酸和(4-乙烯基苯)磺酰胺，得到所需的苯并咪唑(47)。
[化合物(47)的物理化学性质]
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)：2.51(3H，s)，5.42(1H，d，J＝11.0Hz)，5.62(2H，s)，5.97(1H，d，J＝17.7Hz)，6.46(1H，d，J＝8.1Hz)，6.78(1H，dd，J＝17.6和10.9Hz)，7.37(1H，t，J＝7.1Hz)，7.44(2H，t，J＝7.5Hz)，7.51(1H，d，J＝8.2Hz)，7.59-7.69(5H，m)，7.74(1H，d，J＝8.5Hz)，7.84(1H，s)，7.91(2H，d，J＝8.3Hz)，8.07(1H，s)。
IR(液体石蜡)：1694cm-1。
mp：174-175℃。
实施例36
合成1-(2，4-二氯苄基)-2-甲基-6-((4-甲苯)磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑(48)
以与实施例1相同的方式，用在制备实施例14中所得的羧酸和(4-甲苯)磺酰胺，得到所需的苯并咪唑(48)。
[化合物(48)的物理化学性质]
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)：2.37(3H，s)，2.46(3H，s)，5.56(2H，s)，6.40(1H，d，J＝8.5Hz)，7.30(1H，dd，J＝8.4和2.1Hz)，7.40(2H，d，J＝8.3Hz)，7.63(1H，d，J＝8.5Hz)，7.71(1H，dd，J＝8.5和1.5Hz)，7.74(1H，d，J＝2.2Hz)，7.85(2H，d，J＝8.3Hz)，8.04(1H，d，J＝1.2Hz)，12.35(1H，brs)。
IR(液体石蜡)：1684cm-1。
mp：248-250℃。
实施例37
合成(+)-1-(1-(2，4-二氯苯基)乙基)-2-甲基-6-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑(49)
从根据日本公开特许平8-325213所述的方法制备的(R)-1-(2，4-二氯苯基)乙基)胺(光学纯度：93％ee)和3-氟-4-硝基苯甲酸得到(R)-3-((1-(2，4-二氯苯基)乙基)氨基)-4-硝基苯甲酸。此化合物在酸性条件下，乙醇中用硫酸酯化后，产生的产物用还原铁还原，并用乙酰氯在吡啶中乙酰化。乙酰化的产物通过HCl在乙醇中环化，然后水解产生相应的羧酸。
以与实施例1相同的方式，用这样得到的羧酸和1-戊磺酰胺得到所需的苯并咪唑(49)。
[化合物(49)的物理化学性质]
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)：0.81(3H，t)，1.26(2H，m)，1.36(2H，m)，1.67(2H，m)，1.95(3H，d，J＝7.0Hz)，2.56(3H，s)，3.48(2H，t)，6.01(1H，q，J＝7.0Hz)，7.57-7.61(2H，m)，7，63(1H，d，J＝2.2Hz)，7.70(1H，d，J＝8.5Hz)，7.75(1H，s)，7.87(1H，d，J＝8.5Hz)，11.93(1H，brs)。
IR(液体石蜡)：1683cm-1。
mp：248-251℃。
[α]D25：+12.7(c0.31，MeOH)。
光学纯度：90％ee(通过液相色谱用Chiralpak AS分析)
实施例38
合成(-)-1-(1-(2，4-二氯苯基)乙基)-2-甲基-6-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑(50)
从根据日本公开特许平8-325213所述的方法制备的(S)-1-(2，4-二氯苯基)乙基)胺(光学纯度：96％ee)和3-氟-4-硝基苯甲酸得到(S)-3-((1-(2，4-二氯苯基)乙基)氨基)-4-硝基苯甲酸。此化合物在酸性条件下，乙醇中用硫酸酯化后，产生的产物用还原铁还原，并用乙酰氯在吡啶中乙酰化。乙酰化的产物通过HCl在乙醇中环化，然后水解产生相应的羧酸。
以与实施例1相同的方式，用这样得到的羧酸和1-戊磺酰胺得到所需的苯并咪唑(50)。
[化合物(50)的物理化学性质]
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)：0.81(3H，t)，1.26(2H，m)，1.36(2H，m)，1.67(2H，m)，1.95(3H，d，J＝7.0Hz)，2.56(3H，s)，3.48(2H，t)，6.01(1H，q，J＝7.0Hz)，7.57-7.61(2H，m)，7.63(1H，d，J＝2.2Hz)，7.70(1H，d，J＝8.5Hz)，7.75(1H，s)，7.87(1H，d，J＝8.5Hz)，11.93(1H，brs)。
IR(液体石蜡)：1683cm-1。
mp：243-246℃。
[α]D25：-7.99(c0.31，MeOH)。
实施例39
合成1-(4-溴-2-氯苄基)-2-甲基-6-((1-戊-4-烯)磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑(51)
以与实施例1相同的方式，用在制备实施例19中所得的羧酸和(1-戊-4-烯)磺酰胺，得到所需的苯并咪唑(51)。
[化合物(51)的物理化学性质]
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)：1.75-1.81(2H，m)，2.12-2.18(2H，m)，2.50(3H，s)，3.50(2H，t，J＝7.7Hz)，4.97(1H，d，J＝10.0Hz)，5.10(1H，dd，J＝1.7和18.2Hz)，5.56(2H，s)，5.70-5.79(1H，m)，6.36(1H，d，J＝8.4Hz)，7.44(1H，dd，J＝8.4和1.9Hz)，7.68(1H，d，J＝8.4Hz)，7.89(1H，dd，J＝8.4和1.5Hz)，7.86(1H，d，J＝2.0Hz)，8.10(1H，d，J＝1.4Hz)，11.95(1H，brs)。
IR(液体石蜡)：1687cm-1。
mp：196-198.5℃。
实施例40
合成1-(2-氯-4-苯基苄基)-2-甲基-6-((1-戊-4-烯)磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑(52)
以与实施例1相同的方式，用在制备实施例18中所得的羧酸和(1-戊-4-烯)磺酰胺，得到所需的苯并咪唑(52)。
[化合物(52)的物理化学性质]
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)：1.75-1.81(2H，m)，2.11-2.17(2H，m)，2.54(3H，s)，3.50(2H，t，J＝7.7Hz)，4.96(1H，d，J＝10.3Hz)，5.00(1H，dd，J＝17.2和1.6Hz)，5.65(2H，s)，5.70-5.78(1H，m)，6.50(1H，d，J＝8.1Hz)，7.39(1H，t，J＝7.3Hz)，7.46(2H，t，J＝7.4Hz)，7.54(1H，dd，J＝8.1和1.8Hz)，7.66(2H，d，J＝7.7Hz)，7.70(1H，d，J＝8.5Hz)，7.82(1H，dd，J＝8.5和1.6Hz)，7.86(1H，d，J＝1.7Hz)，8.16(1H，s)，11.98(1H，brs)。
IR(液体石蜡)：1682cm-1。
mp：180-185℃。
制备实施例22
第一，第二，和第三步
制备6-羧基-1-(2-氯-4-硝基苄基)-2-甲基苯并咪唑
依次按照制备实施例1，制备实施例3，和制备实施例5的方法，从4-(乙酰氨基)-3-氨基苯甲酸乙酯(1.11g)，2-氯-4-硝基苄基氯(1.29g)，碳酸钾(1.38g)，和碘化钠(0.30g)经4-(乙酰氨基)-3-((2-氯-4-硝基苄基)氨基苯甲酸乙酯和1-(2-氯-4-硝基苄基)-6-(乙氧羰基)-2-甲基苯并咪唑，得到所需的化合物(0.37g)。此产物立即用于下一步。
实施例41
合成1-(2-氯-4-硝基苄基)-2-甲基-6-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑(53)
以与实施例1相同的方式，用在制备实施例22中所得的羧酸和1-戊磺酰胺，得到所需的苯并咪唑(53)。
[化合物(53)的物理化学性质]
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)：0.80(3H，t，J＝7.3Hz)，1.21-1.37(4H，m)，1.62-1.68(2H，m)，2.49(3H，s)，3.40-3.47(2H，m)，5.72(2H，s)，6.62(1H，d，J＝8.7Hz)，7.68(1H，d，J＝8.5Hz)，7.81(1H，d，J＝8.7Hz)，8.06-8.10(2H，m)，8.42(1H，d，J＝2.3Hz)，11.88(1H，brs)。
制备实施例23
第一和第二步
制备1-(2-氯-4-碘苄基)-6-(乙氧羰基)-2-甲基苯并咪唑
依次按照制备实施例1和制备实施例3的方法，从4-(乙酰氨基)-3-氨基苯甲酸乙酯(2.44g)，2-氯-4-碘苄基溴(4.53g)，和碳酸钾(3.73g)，经4-(乙酰氨基)-3-((2-氯-4-碘苄基)氨基)苯甲酸乙酯，得到所需的化合物(2.75g)。
[化合物的物理化学性质]
1H-NMR(CDCl3，δppm)：1.39(3H，t，J＝7.2Hz)，2.56(3H，s)，4.38(2H，q，J＝7.2Hz)，5.38(2H，s)，6.11(1H，d，J＝8.2Hz)，7.42(1H，dd，J＝8.2和1.5Hz)，7.75(1H，d，J＝8.5Hz)，7.75(1H，d，J＝8.5Hz)，7.82(1H，d，J＝1.6Hz)，7.96(1H，dd，J＝8.4和1.4Hz)。
第三步
制备1-(2-氯-4-(苯基乙炔基)苄基)-6-(乙氧羰基)-2-甲基苯并咪唑
将1-(2-氯-4-碘苄基)-6-(乙氧羰基)-2-甲基苯并咪唑(0.91g)，苯基乙炔(1.02g)，乙酸钯(II)(0.045g)，三苯膦(0.105g)，三正丁基胺(1.12g)，碘化铜(I)(0.038g)，和N，N-二甲基甲酰胺(5ml)的混合物在70℃搅拌1小时，并在100℃搅拌30分钟。冷却反应溶液后，往其中加入丙酮，将溶液用硅藻土过滤。将滤液浓缩，产生的残余物溶于乙酸乙酯，接着用1N盐酸和10％氢氧化钠水溶液洗涤。将有机层干燥并浓缩，得到粗1-(2-氯-4-(苯基乙炔基)苄基)-6-(乙氧羰基)-2-甲基苯并咪唑。此产物立即用于下一步。
[化合物的物理化学性质]
1H-NMR(CDCl3，δppm)：1.40(3H，t，J＝7.2Hz)，2.61(3H，s)，4.38(2H，q，J＝7.1Hz)，5.46(2H，s)，6.39(1H，d，J＝8.1Hz)，7.25(1H，d，J＝8.3Hz)，7.32-7.36(3H，m)，7.48-7.52(2H，m)，7.64(1H，d，J＝1.4Hz)，7.81(1H，d，J＝8.5Hz)，7.95(1H，s)，8.00(1H，d，J＝8.5Hz)。
第四步
制备6-羧基-1-(2-氯-4-(苯基乙炔基)苄基)-2-甲基苯并咪唑
以与制备实施例5相同的方式，从在上步所得的1-(2-氯-4-(苯基乙炔基)苄基)-6-(乙氧羰基)-2-甲基苯并咪唑得到所需的化合物(0.100g)。
[化合物的物理化学性质]
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)：2.52(3H，s)，5.66(2H，s)，6.55(1H，d，J＝8.1Hz)，7.38-7.44(4H，m)，7.52-7.57(2H，m)，7.64(1H，d，J＝8.4Hz)，7.76(1H，d，J＝1.5Hz)，7.80(1H，d，J＝8.4Hz)，7.99(1H，s)，12.72(1H，brs)。
实施例42
合成1-(2-氯-4-(苯基乙炔基)苄基)-2-甲基-6-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑(54)
以与实施例1相同的方式，用在制备实施例23中所得的羧酸和1-戊磺酰胺，得到所需的苯并咪唑(54)。
[化合物(54)的物理化学性质]
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)：0.80(3H，t，J＝7.3Hz)，1.21-1.38(4H，m)，1.63-1.71(2H，m)，2.49(3H，s)，3.49(2H，t，J＝7.7Hz)，5.63(2H，s)，6.47(1H，d，J＝8.0Hz)，7.40-7.46(4H，m)，7.52-7.57(2H，m)，7.69(1H，d，J＝8.0Hz)，7.77-7.82(2H，m)，8.12(1H，s)，11.90(1H，brs)。
mp：224-225℃。
制备实施例24
第一步
制备1-(2-氯-4-(2-苯基乙烯基)苄基)-6-(乙氧羰基)-2-甲基苯并咪唑
将在制备实施例23中所得的1-(2-氯-4-碘苄基)-6-(乙氧羰基)-2-甲基苯并咪唑(0.91g)，苯基乙炔(1.04g)，乙酸钯(II)(0.068g)，三苯膦(0.16g)，三正丁基胺(1.12g)，和N，N-二甲基甲酰胺(10ml)的混合物在60℃搅拌过夜。冷却后，反应混合物用乙酸乙酯和水萃取。将有机层干燥并浓缩。所得的残余物溶于丙酮，并用活性炭脱色。滤除固体，将滤液浓缩得到粗1-(2-氯-4-(2-苯基乙烯基)苄基)-6-(乙氧羰基)-2-甲基苯并咪唑(0.68g)。
[化合物的物理化学性质]
1H-NMR(CDCl3，δppm)：1.39(3H，t，J＝7.1Hz)，2.59(3H，s)，4.37(2H，q，J＝7.1Hz)，5.46(2H，s)，6.40(1H，d，J＝8.0Hz)，6.98(1H，d，J＝16.2Hz)，7.08(1H，d，J＝16.2Hz)，7.20(1H，d，J＝8.0Hz)，7.28(1H，t，J＝7.4Hz)，7.36(2H，t，J＝7.5Hz)，7.48(2H，d，J＝7.8Hz)，7.61(1H，s)，7.56(1H，d，J＝8.5Hz)，7.96(1H，s)，8.00(1H，d，J＝8.4Hz)。
第二步
制备6-羧基-1-(2-氯-4-(2-苯基乙烯基)苄基)-2-甲基苯并咪唑
以与制备实施例5相同的方式，从1-(2-氯-4-(2-苯基乙烯基)苄基)-6-(乙氧羰基)-2-甲基苯并咪唑(0.68g)得到所需的化合物(0.49g)。
[化合物的物理化学性质]
1H-NMR(DMSO-d5，δppm)：2.54(3H，s)，5.62(2H，s)，6.58(1H，d，J＝8.1Hz)，7.21(1H，d，J＝16.5Hz)，7.27(1H，t，J＝7.2Hz)，7.31(1H，d，J＝16.4Hz)，7.36(2H，t，J＝7.5Hz)，7.44(1H，d，J＝8.1Hz)，7.57(2H，d，J＝7.7Hz)，7.64(1H，d，J＝8.4Hz)，7.80(2H，dd，J＝8.4和1.5Hz)，7.97(1H，s)，12.69(1H，brs)。
实施例43
合成1-(2-氯-4-((E)-2-苯基乙烯基)苄基)-2-甲基-6-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑(55)
以与实施例1相同的方式，用在制备实施例24中所得的羧酸和1-戊磺酰胺，得到所需的苯并咪唑(55)。
[化合物(55)的物理化学性质]
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)：0.79(3H，t，J＝7.3Hz)，1.21-1.37(4H，m)，1.63-1.70(2H，m)，2.51(3H，s)，3.48(2H，t，J＝7.7Hz)，5.60(2H，s)，6.48(1H，d，J＝8.2Hz)，7.21(1H，d，J＝16.5Hz)，7.27(1H，t，J＝7.3Hz)，7.31(1H，d，J＝16.5Hz)，7.36(2H，t，J＝7.5Hz)，7.44(1H，d，J＝8.1Hz)，7.57(2H，d，J＝8.0Hz)，7.68(1H，d，J＝8.5Hz)，7.80(1H，d，J＝8.5Hz)，7.83(1H，s)，8.12(1H，s)，11.90(1H，brs)。
mp：242-243℃。
实施例44
合成1-(2-氯-4-((E)-2-甲基-6-((4-甲苯)磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑(56)
以与实施例1相同的方式，用在制备实施例24中所得的羧酸和(4-甲苯)磺酰胺，得到所需的苯并咪唑(56)。
[化合物(56)的物理化学性质]
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)：2.35(3H，s)，2.49(3H，s)，5.58(2H，s)，6.46(1H，d，J＝8.1Hz)，7.21(1H，t，J＝16.5Hz)，7.28(1H，t，J＝7.4Hz)，7.31(1H，t，J＝16.6Hz)，7.34-7.44(6H，m)，7.58(2H，d，J＝7.6Hz)，7.64(1H，d，J＝8.5Hz)，7.71(1H，d，J＝8.6Hz)，7.82(1H，s)，7.85(1H，d，J＝8.3Hz)，8.06(1H，s)，12.30(1H，brs)。
mp：250-252℃。
制备实施例25
第一和第二步
制备6-羧基-1-(2-氯-4-(1-己烯-1-基)-2-甲基苯并咪唑
将1-(2-氯-4-碘苄基)-6-(乙氧羰基)-2-甲基苯并咪唑(1.21g)，1-己烯(1.12g)，乙酸钯(II)(0.09g)，三苯膦(0.21g)，三正丁基胺(1.49g)，和N，N-二甲基甲酰胺(15ml)的混合物在60℃搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，产生的残余物通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝1/2)，得到1-(2-氯-4-(1-己烯-1-基)苄基)-6-(乙氧羰基)-2-甲基苯并咪唑(0.99g)。根据制备实施例5的方法，此产物立即转化为含有约10％的6-羧基-1-(2-氯-4-(1-己烯-2-基)-2-甲基苯并咪唑的所需化合物(0.64g)。此化合物立即用于下一步。
实施例45
合成1-(2-氯-4-(1-己烯-1-基)苄基)-2-甲基-6-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑(57)
以与实施例1相同的方式，用在制备实施例25中所得的羧酸和1-戊磺酰胺，得到所需的苯并咪唑(57)。
[化合物(57)的物理化学性质]
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)：0.70-0.90(6H，m)，1.21-1.71(10H，m)，1.91-2.17(2H，m)，2.49(3H，s)，3.48(2H，t，J＝7.7Hz)，5.10-5.85(3H，m)，6.33-6.41(2H，m)，7.03-7.40(1H，m)，7.53-7.59(1H，m)，7.67(1H，d，J＝8.5Hz)，7.79(1H，d，J＝8.5Hz)，8.10(1H，s)，11.87(1H，brs)。
mp：175-177℃。
实施例46
合成1-(2-氯-4-(1-己烯-1-基)苄基)-2-甲基-6-((4-甲苯)磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑(58)
以与实施例1相同的方式，用在制备实施例25中所得的羧酸和(4-甲苯)磺酰胺，得到所需的苯并咪唑(58)。
[化合物(58)的物理化学性质]
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)：0.81-0.91(3H，m)，1.23-1.60(4H，m)，1.90-2.17(2H，m)，2.36(3H，s)，2.488和2.491(3H，2s)，5.08-5.86(3H，m)，6.31-6.42(2H，m)，7.02-7.38(1H，m)，7.39(2H，d，J＝8.1Hz)，7.52-7.60(1H，m)，7.62(1H，d，J＝8.4Hz)，7.71(1H，d，J＝8.6Hz)，7.85(2H，d，J＝8.1Hz)，8.02-8.07(1H，m)，12.31(1H，brs)。
mp：190-192℃。
实施例47
合成1-(2-氯-4-(2-苯基乙基)苄基)-2-甲基-6-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑(59)
将氧化铂(0.010mg)加入在实施例43中所得的化合物(55)(0.24g)的乙酸溶液(10ml)中，混合物在室温下，氢气氛(1大气压)中搅拌1.5小时。滤除不溶物后，将滤液减压浓缩。残余物用2-丙醇和水的混合物重结晶，得到所需的苯并咪唑(59)(0.22g)。
[化合物(59)的物理化学性质]
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)：0.80(3H，t，J＝7.1Hz)，1.21-1.40(4H，m)，1.64-1.72(2H，m)，2.48(3H，s)，2.84(4H，s)，3.48(2H，t，J＝7.6Hz)，5.55(2H，s)，6.39(1H，d，J＝7.9Hz)，7.09(1H，d，J＝8.0Hz)，7.15(1H，t，J＝7.5Hz)，7.27(3H，m)，7.19(2H，d，J＝7.5Hz)，7.24(2H，t，J＝7.5Hz)，7.43(1H，s)，7.67(1H，d，J＝8.3Hz)，7.79(1H，d，J＝8.5Hz)，8.09(1H，s)，11.85(1H，brs)。
mp：187-189℃。
制备实施例26
制备1-(4-叔丁硫基-2-氯苄基)-6-(乙氧羰基)-2-甲基苯并咪唑
将在制备实施例23中所得的1-(2-氯-4-碘苄基)-6-(乙氧羰基)-2-甲基苯并咪唑(0.702g)，四(三苯膦)钯(0)(0.357g)，三正丁基胺(0.573g)，叔丁硫醇(0.397g)，和N，N-二甲基甲酰胺(3ml)的混合物在60℃搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，产生的残余物通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到1-(4-叔丁硫基-2-氯苄基)-6-(乙氧羰基)-2-甲基苯并咪唑(0.500g)。
[化合物的物理化学性质]
1H-NMR(CDCl3，δppm)：1.28(9H，s)，1.39(3H，m)，2.56(3H，s)，4.37(2H，m)，5.43(2H，s)，6.36(1H，d，J＝8.0Hz)，7.25(1H，dd，J＝1.5和，8.0Hz)，7.65(1H，d，J＝1.5Hz)，7.75(1H，d，J＝8.4Hz)，7.94(1H，s)，8.00(1H，dd，J＝1.4和，8.4Hz)。
第二步
制备6-羧基-1-(4-叔丁硫基-2-氯苄基)-2-甲基苯并咪唑
以与制备实施例5相同的方式，从1-(4-叔丁硫基-2-氯苄基)-6-(乙氧羰基)-2-甲基苯并咪唑(0.500g)得到所需的化合物(0.365g)。
[化合物的物理化学性质]
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)：1.21(9H，s)，2.51(3H，s)，5.65(2H，s)，6.56(1H，d，J＝8.0Hz)，7.36(1H，dd，J＝1.6和8.0Hz)，7.62(1H，d，J＝1.6Hz)，7.63(1H，d，J＝8.4Hz)，7.79(1H，d，J＝8.4Hz)，7.97(1H，s)，12.7(1H，brs)。
实施例48
合成1-(4-叔丁硫基-2-氯苄基)-2-甲基-6-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑(60)
以与实施例1相同的方式，用在制备实施例26中所得的羧酸和1-戊磺酰胺，得到所需的苯并咪唑(60)。
[化合物(60)的物理化学性质]
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)：0.80(3H，t，J＝7.2Hz)，1.21-1.29(11H，m)，1.34(2H，m)，1.67(2H，m)，2.49(3H，s)，3.49(2H，m)，5.62(2H，s)，6.46(1H，d，J＝8.0Hz)，7.36(1H，d，J＝8.0Hz)，7.64(1H，s)，7.68(1H，d，J＝8.5Hz)，7.80(1H，d，J＝8.5Hz)，8.12(1H，s)，11.84(1H，brs)。
mp：163-165℃。
实施例49
合成1-(4-叔丁硫基-2-氯苄基)-2-甲基-6-((4-甲苯)磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑(61)
以与实施例1相同的方式，用在制备实施例26中所得的羧酸和(4-甲苯)磺酰胺，得到所需的苯并咪唑(61)。
[化合物(61)的物理化学性质]
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)：1.21(9H，s)，2.37(3H，s)，2.46(3H，s)，5.61(2H，s)，6.44(1H，d，J＝7.9Hz)，7.35(1H，d，J＝7.9Hz)，7.40(2H，d，J＝8.1Hz)，7.61-7.67(2H，m)，7.71(1H，d)，7.85(2H，d，J＝8.3Hz)，8.05(1H，s)，12.3(1H，brs)。
mp：208.5-210.5℃。
制备实施例27
第一步
制备4-(乙酰氨基)-3-((2-氯-4-(苯氧基甲基)苄基)氨基)苯甲酸乙酯
以与制备实施例1相同的方式，从4-(乙酰氨基)-3-氨基苯甲酸乙酯(0.80g)，2-氯-4-(苯氧基甲基)苄基氯(0.96g)，碳酸钠(0.47g)，碘化钠(0.30g)，得到所需的化合物(1.63g)。该化合物立即用于下一步。
第二步
制备1-(2-氯-4-(苯氧基甲基)苄基)-6-(乙氧羰基)-2-甲基苯并咪唑
以与制备实施例3相同的方式，从4-(乙酰氨基)-3-((2-氯-4-(苯氧基甲基)苄基)氨基)苯甲酸乙酯(1.63g)得到该化合物。此化合物立即用于下一步。
第三步
制备6-羧基-1-(2-氯-4-(苯氧基甲基)苄基)-2-甲基苯并咪唑
以与制备实施例5相同的方式，从在上步中所得的1-(2-氯-4-(苯氧基甲基)苄基)-6-(乙氧羰基)-2-甲基苯并咪唑，得到所需的化合物(0.78g)。
[化合物的物理化学性质]
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)：2.52(3H，s)，5.07(2H，s)，5.61(2H，s)，6.56(1H，d，J＝7.8Hz)，6.92(1H，t，J＝7.1Hz)，6.97(2H，d，J＝7.5Hz)，7.27(3H，m)，7.62(2H，s)，7.79(1H，d，J＝8.0Hz)，7.95(1H，s)。
实施例50
合成1-(2-氯-4-(苯氧基甲基)苄基)-2-甲基-6-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑(62)
以与实施例1相同的方式，用在制备实施例27中所得的羧酸和1-戊磺酰胺，得到所需的苯并咪唑(62)。
[化合物(62)的物理化学性质]
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)：0.80(3H，t，J＝7.2Hz)，1.24(2H，m)，1.34(2H，m)，1.66(2H，m)，2.49(3H，s)，3.48(2H，t，J＝7.7Hz)，5.07(2H，s)，5.59(2H，s)，6.46(1H，d，J＝8.0Hz)，6.92(1H，t，J＝7.7Hz)，6.97(2H，d，J＝8.5Hz)，7.27(3H，m)，7.64(1H，s)，7.67(1H，d，J＝8.4Hz)，7.79(1H，d，J＝8.4Hz)，8.10(1H，s)，11.86(1H，brs)。
mp：169-173℃。
实施例51
合成1-(2-氯-4-(苯氧基甲基)苄基)-2-甲基-6-((4-甲苯)磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑(63)
以与实施例1相同的方式，用在制备实施例27中所得的羧酸和(4-甲苯)磺酰胺，得到所需的苯并咪唑(63)。
[化合物(63)的物理化学性质]
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)：2.37(3H，s)，2.47(3H，s)，5.07(2H，s)，5.58(2H，s)，6.43(1H，d，J＝7.8Hz)，6.93(1H，t，J＝7.3Hz)，6.97(2H，d，J＝7.9Hz)，7.27(3H，m)，7.39(2H，d，J＝7.7Hz)，7.63(2H，m)，7.71(1H，d，J＝8.5Hz)，7.85(2H，d，J＝7.5Hz)，8.04(1H，s)，12.31(1H，brs)。
mp：161-165℃。
制备实施例28
第一步
制备4-(乙酰氨基)-3-((2-氯-4-(环己氧基甲基)苄基)氨基)苯甲酸乙酯
以与制备实施例1相同的方式，从4-(乙酰氨基)-3-氨基苯甲酸乙酯(0.89g)，2-氯-4-(环己氧基甲基)苄基氯(1.09g)，碳酸钠(0.51g)，和碘化钠(0.30g)，得到所需的化合物(1.94g)。此化合物立即用于下一步。
第二步
制备1-(2-氯-4-(环己氧基甲基)苄基)-6-(乙氧羰基)-2-甲基苯并咪唑
以与制备实施例3相同的方式，从4-(乙酰氨基)-3-((2-氯-4-(环己氧基甲基)苄基)氨基)苯甲酸乙酯(1.94g)得到所需的化合物。此化合物立即用于下一步。
第三步
制备6-羧基-1-(2-氯-4-(环己氧基甲基)苄基)-2-甲基苯并咪唑
以与制备实施例5相同方式，从在上步所得的1-(2-氯-4-(环己氧基甲基)苄基)-6-(乙氧羰基)-2-甲基苯并咪唑得到所需的化合物(1.13g)。
[化合物的物理化学性质]
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)：1.17-1.24(5H，m)，1.44(1H，m)，1.62(2H，m)，1.81(2H，m)，2.50(3H，s)，4.44(2H，s)，4.55(1H，m)，5.58(2H，s)，6.52(1H，d，J＝7.7Hz)，7.15(1H，d，J＝8.0Hz)，7.45(1H，s)，7.60(1H，d，J＝8.3Hz)，7.78(1H，d，J＝8.4Hz)，7.92(1H，s)。
实施例52
合成1-(2-氯-4-(环己氧基甲基)苄基)-2-甲基-6-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑(64)
以与实施例1相同的方式，用在制备实施例28中所得的羧酸和1-戊磺酰胺，得到所需的苯并咪唑(64)。
[化合物(64)的物理化学性质]
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)：0.80(3H，t，J＝7.2Hz)，1.15-1.30(7H，m)，1.34(2H，m)，1.45(1H，m)，1.66(4H，m)，1.81(2H，m)，2.49(3H，s)，3.48(2H，t，J＝7.7Hz)，4.45(2H，s)，4.56(1H，d，J＝4.6Hz)，5.57(2H，s)，6.43(1H，d，J＝8.0Hz)，7.16(1H，d，J＝7.5Hz)，7.48(1，s)，7.67(1H，d，J＝8.4Hz)，7.79(1H，d，J＝8.8Hz)，8.09(1H，s)，11.87(1H，brs)。
mp：129-133℃。
实施例53
合成1-(2-氯-4-(环己氧基甲基)苄基)-2-甲基-6-((4-甲苯)磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑(65)
以与实施例1相同的方式，用在制备实施例28中所得的羧酸和(4-甲苯)磺酰胺，得到所需的苯并咪唑(65)。
[化合物(65)的物理化学性质]
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)：1.17-1.24(5H，m)，1.46(1H，m)，1.63(2H，m)，1.82(2H，m)，2.37(3H，s)，2.47(3H，s)，4.45(2H，s)，4.56(1H，d，J＝7.1Hz)，5.56(2H，s)，6.41(1H，d，J＝7.7Hz)，7.15(1H，d，J＝8.0Hz)，7.40(2H，d，J＝7.8Hz)，7.47(1H，s)，7.63(1H，d，J＝8.5Hz)，7.71(1H，d，J＝8.4Hz)，7.85(2，d，J＝7.7Hz)，8.04(1H，s)，12.29(1H，brs)。
mp：143-151℃。
实施例54
合成1-(2-氯-4-苯基苄基)-2-甲基-6-((正戊基氨基磺酰基)氨基甲酰基)苯并咪唑(66)
以与实施例1相同的方式，用在制备实施例18中所得的羧酸和N-(正戊基)硫酰胺，得到所需的苯并咪唑(66)。
[化合物(66)的物理化学性质]
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)：0.73(3H，t，J＝6.8Hz)，1.09-1.21(4H，m)，1.36-1.42(2H，m)，2.53(3H，s)，2.86(2H，t，J＝6.4Hz)，5.63(2H，s)，6.51(1H，d，J＝8.2Hz)，7.38(1H，t，J＝7.4Hz)，7.45(1H，t，J＝7.5Hz)，7.53(1H，d，J＝8.1Hz)，7.62-7.70(4H，m)，7.79(1H，d，J＝8.4Hz)，7.85(1H，s)，8.12(1H，s)，11.58(1H，brs)。
mp：193.5-195.2℃。
实施例55
合成1-(2，4-二氯苄基)-2-甲基-6-(((4-甲苯)氨基磺酰基)氨基甲酰基)苯并咪唑(67)
以与实施例1相同的方式，用在制备实施例14中所得的羧酸和N-(4-甲苯)硫酰胺，得到所需的苯并咪唑(67)。
[化合物(67)的物理化学性质]
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)：2.16(3H，s)，2.47(3H，s)，5.53(2H，s)，6.43(1H，d，J＝8.4Hz)，7.01(2H，d，J＝8.4Hz)，7.06(2H，d，J＝8.4Hz)，7.30(1H，dd，J＝8.3和2.0Hz)，7.61(1H，d，J＝8.4Hz)，7.69(1H，d，J＝8.6Hz)，7.75(1H，d，J＝2.0Hz)，7.96(1H，s)，10.30(1H，brs)，11.82(1H，brs)。
mp：190-191℃。
实施例56
合成1-(2-氯-4-苯基苄基)-2-甲基-6-(((4-甲苯)氨基磺酰基)氨基甲酰基)苯并咪唑(68)
以与实施例1相同的方式，用在制备实施例18中所得的羧酸和N-(4-甲苯)硫酰胺，得到所需的苯并咪唑(68)。
[化合物(68)的物理化学性质]
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)：2.10(3H，s)，2.49(3H，s)，5.60(2H，s)，6.49(1H，d，J＝8.0Hz)，6.99(2H，d，J＝8.4Hz)，7.05(2H，d，J＝8.4Hz)，7.38(2H，t，J＝7.4Hz)，7.45(1H，t，J＝7.4Hz)，7.52(1H，dd，J＝8.1和2.2Hz)，7.65(3H，m)，7.70(1H，dd，J＝8.5和1.4Hz)，7.86(1H，d，J＝1.8Hz)，8.01(1H，s)，10.31(1H，brs)，11.85(1H，brs)。
mp：182.5-183.5℃。
制备实施例29
制备6-羧基-1-(2-氯-4-碘苄基)-2-甲基苯并咪唑
以与制备实施例5相同的方式，从在制备实施例23中所得的1-(2-氯-4-碘苄基)-6-(乙氧羰基)-2-甲基苯并咪唑得到所需的化合物(0.86g)。
[化合物的物理化学性质]
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)：2.50(3H，s)，5.57(2H，s)，6.28(1H，d，J＝8.3Hz)，7.59(1H，dd，J＝8.2和1.6Hz)，7.63(1H，d，J＝8.4Hz)，7.80(1H，dd，J＝8.4和1.5Hz)，7.93(1H，d，J＝1.6Hz)，7.96(1H，d，J＝1.3Hz)，12.70(1H，brs)。
实施例57
合成1-(2-氯-4-碘苄基)-2-甲基-6-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑(69)
以与实施例1相同的方式，用在制备实施例29中所得的羧酸和1-戊磺酰胺，得到所需的苯并咪唑(69)。
[化合物(69)的物理化学性质]
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)：0.80(3H，t，J＝7.4Hz)，1.21-1.30(2H，m)，1.31-1.39(2H，m)，1.63-1.71(2H，m)，2.48(3H，s)，3.49(2H，t，J＝7.7Hz)，5.54(2H，s)，6.18(1H，d，J＝8.2Hz)，7.59(1H，d，J＝8.3Hz)，7.67(1H，d，J＝8.4Hz)，7.79(1H，d，J＝8.4Hz)，7.95(lH，s)，8.08(1H，s)，11.88(1H，brs)。
mp：226-228.5℃。
实施例58
合成1-(2-氯-4-碘苄基)-2-甲基-6-((4-甲苯)磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑(70)
以与实施例1相同的方式，用在制备实施例29中所得的羧酸和(4-甲苯)磺酰胺，得到所需的苯并咪唑(70)。
[化合物(70)的物理化学性质]
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)：2.38(3H，s)，2.46(3H，s)，5.52(2H，s)，6.15(1H，d，J＝8.2Hz)，7.40(2H，d，J＝8.2Hz)，7.57(1H，dd，J＝8.2和1.5Hz)，7.62(1H，d，J＝8.5Hz)，7.70(1H，dd，J＝8.5和1.5Hz)，7.85(2H，d，J＝8.3Hz)，7.94(1H，d，J＝1.7Hz)，8.03(1H，s)，12.34(1H，brs)。
mp：226-228.5℃。
制备实施例30
第一步
制备4-(乙酰氨基)-3-((2-氯-4-乙氧基苄基)氨基)苯甲酸乙酯
以与制备实施例1相同的方式，从4-(乙酰氨基)-3-氨基苯甲酸乙酯(1.12g)，2-氯-4-乙氧基苄基氯(0.96g)，碳酸钠(0.80g)，和碘化钠(0.38g)，得到所需的化合物(1.34g)。此化合物立即用于下一步。
第二步
制备1-(2-氯-4-乙氧基苄基)-6-(乙氧羰基)-2-甲基苯并咪唑
以与制备实施例3相同的方式，从4-(乙酰氨基)-3-((2-氯-4-乙氧基苄基)氨基)苯甲酸乙酯(1.34g)得到所需的化合物。此化合物立即用于下一步。
第三步
制备6-羧基-1-(2-氯-4乙氧基苄基)-2-甲基苯并咪唑
以与制备实施例5相同方式，从在上步所得的1-(2-氯-4-乙氧基苄基)-6-(乙氧羰基)-2-甲基苯并咪唑得到所需的化合物(0.91g)。
[化合物的物理化学性质]
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)：1.27(3H，t，J＝6.9Hz)，2.49(3H，s)，3.99(2H，q，J＝6.9Hz)，5.52(2H，s)，6.56(1H，d，J＝6.4Hz)，6.81(1H，d，J＝6.8Hz)，7.09(1H，d，J＝2.0Hz)，7.66(1H，brs)，7.78(1H，brs)，7.99(1H，brs)，12.69(1H，brs)。
实施例59
合成1-(2-氯-4-乙氧基苄基)-2-甲基-6-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑(71)
以与实施例1相同的方式，用在制备实施例30中所得的羧酸和1-戊磺酰胺，得到所需的苯并咪唑(71)。
[化合物(71)的物理化学性质]
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)：0.81(3H，t，J＝7.3Hz)，1.27(5H，m)，1.35(2H，m)，1.67(2H，m)，2.49(3H，s)，3.49(2H，t，J＝7.6Hz)，3.99(2H，q，J＝6.9Hz)，5.51(2H，s)6.46(1H，t，J＝8.6Hz)，6.80(1H，d，J＝8.6Hz)，7.11(1H，d，J＝1.3Hz)，7.68(1H，brs)，7.79(1H，d，J＝6.4Hz)，8.12(1H，s)，11.89(1H，brs)。
mp：190-191℃。
实施例60
合成1-(2-氯-4-乙氧基苄基)-2-甲基-6-((4-甲苯)磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑(72)
以与实施例1相同的方式，用在制备实施例30中所得的羧酸和(4-甲苯)磺酰胺，得到所需的苯并咪唑(72)。
[化合物(72)的物理化学性质]
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)：1.27(3H，t，J＝6.8Hz)，2.37(3H，s)，2.46(3H，s)，3.99(2H，q，J＝6.8Hz)，5.50(2H，s)，6.42(1，d，J＝8.4Hz)，6.79(1H，d，J＝7.9Hz)，7.10(1H，s)，7.40(2H，d，J＝7.9Hz)，7.71(2H，brs)，7.85(2H，d，J＝7.9Hz)，8.15(1H，brs)。
mp：254-256℃。
制备实施例31
第一步
制备4-(乙酰氨基)-3-((2-氯-4-(甲氧羰基)苄基)氨基)苯甲酸乙酯
以与制备实施例1相同的方式，从4-(乙酰氨基)-3-氨基苯甲酸乙酯(4.44g)，2-氯-4-(甲氧羰基)苄基氯(6.85g)，碳酸钾(5.5g)，得到所需的化合物(5.00g)。
[化合物的物理化学性质]
1H-NMR(CDCl3，δppm)：1.34(3H，t，J＝7.0Hz)，2.24(3H，s)，3.91(3H，s)，4.31(2H，q，J＝7.0Hz)，4.45-4.53(3H，m)，7.36(2H，brs)，7.45(2H，t，J＝7.1Hz)，7.51(1H，d，J＝8.3Hz)，7.87(1H，d，J＝8.0Hz)，8.07(1H，s)。
第二步
制备1-(2-氯-4-(甲氧羰基)苄基)-6-(乙氧羰基)-2-甲基苯并咪唑
以与制备实施例3相同的方式，从4-(乙酰氨基)-3-((2-氯-4-(甲氧羰基)苄基)氨基)苯甲酸乙酯(5.00g)得到所需的化合物(2.40g)。
[化合物的物理化学性质]
1H-NMR(CDCl3，δppm)：1.38(3H，t，J＝7.1Hz)，2.57(3H，s)，3.91(3H，s)，4.37(2H，q，J＝7.1Hz)，5.48(2H，s)，6.46(1H，d，J＝8.1Hz)，7.75(1H，dd，J＝8.1和1.4Hz)，7.77(1H，dd，J＝8.6Hz)，7.91(1H，s)，8.01(1H，dd，J＝8.4和1.2Hz)，8.14(1H，d，J＝1.6Hz)。
第三步
制备6-羧基-1-(2-氯-4-羧基苄基)-2-甲基苯并咪唑
以与制备实施例5相同的方式，从1-(2-氯-4-(甲氧羰基)苄基)-6-(乙氧羰基)-2-甲基苯并咪唑(0.60g)得到所需的化合物(0.36g)。
[化合物的物理化学性质]
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)：2.51(3H，s)，5.69(2H，s)，6.59(1H，d，J＝8.1Hz)，7.65(1H，d，J＝8.4Hz)，7.76(1H，d，J＝8.1Hz)，7.80(1H，d，J＝8.4Hz)，7.98(1H，s)，7.99(1H，s)，13.02(2H，brs)。
实施例61
合成1-(2-氯-4-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)苄基)-2-甲基-6-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑(73)
以与实施例1相同的方式，用在制备实施例31中所得的羧酸和1-戊磺酰胺，得到所需的苯并咪唑(73)。
[化合物(73)的物理化学性质]
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)：0.77-0.86(6H，m)，1.20-1.39(8H，m)，1.63-1.70(4H，m)，2.49(3H，s)，3.43-3.52(4H，m)，5.67(2H，s)，6.54(1H，d，J＝7.9Hz)，7.70(1H，d，J＝8.4Hz)，7.75(H，d，J＝8.1Hz)，7.81(2，d，J＝8.5Hz)，8.10(1H，s)，8.12(1H，s)，11.95(1H，brs)。
mp：254-255℃。
实施例62
合成1-(4-溴-2-氯苄基)-2-甲基-6-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑(74)
以与实施例1相同的方式，用在制备实施例19中所得的羧酸和1-戊磺酰胺，得到所需的苯并咪唑(74)。
[化合物(74)的物理化学性质]
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)：0.82(3H，t，J＝7.2Hz)，1.22-1.29(2H，m)，1.31-1.39(2H，m)，1.62-1.70(2H，m)，2.50(3H，s)，3.50(2H，t，J＝7.7Hz)，5.57(2H，s)，6.37(1H，d，J＝8.4Hz)，7.45(1H，dd，J＝8.4和2.0Hz)，7.68(1H，d，J＝8.5Hz)，7.80(1H，dd，J＝8.4和1.5Hz)，7.87(1H，d，J＝2.0Hz)，8.10(1H，d，J＝1.3Hz)，11.86(1H，brs)。
mp：22-223℃。
实施例63
合成1-(2-氯-4-(三氟甲基)苄基)-2-甲基-6-((4-甲苯)磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑(75)
以与实施例1相同的方式，从在制备实施例13中所得的6-羧基-1-(2-氯-4-(三氟甲基)苄基)-2-甲基苯并咪唑(175mg)和(4-甲苯)磺酰胺(121mg)，得到1-(2-氯-4-(三氟甲基)苄基)-2-甲基-6-((4-甲苯)磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑(75)(186mg)白色晶体。
[化合物(75)的物理化学性质]
1H-NMR(CDCl3)：2.42(3H，s)，2.56(3H，s)，5.44(2H，s)，6.40(1H，d，J＝8Hz)，7.28-7.33(3H，m)，7.70-7.80(4H，m)，7.98(2H，d，J＝18Hz)。
质谱(ESI)：m/z 420(M-H)。
实施例64
合成1-(2-氯-4-(三氟甲基)苄基)-2-甲基-6-((4-乙烯基苯)磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑(76)
以与实施例1相同的方式，从在制备实施例13中所得的6-羧基-1-(2-氯-4-(三氟甲基)苄基)-2-甲基苯并咪唑(175mg)和(4-乙烯基苯)磺酰胺(121mg)，得到1-(2-氯-4-(三氟甲基)苄基)-2-甲基-6-((4-乙烯基苯)磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑(76)(190mg)白色晶体。
[化合物(76)的物理化学性质]
1H-NMR(CDCl3)：2.56(3H，s)，5.42(2H，s)，5.45(1H，d，J＝10Hz)，5.89(1H，d，J＝16Hz)，6.38(1H，d，J＝8Hz)，6.74(1H，dd，J＝16.10Hz)，7.29(1H，d，J＝8Hz)，7.53(2H，d，J＝8Hz)，7.66-7.79(5H，m)，8.05(2H，s，J＝8Hz)。
质谱(ESI)：m/z 532(M-H)。
制备实施例32
第一步
制备(R)-3-羟基-1-(对甲苯磺酰氧基)丁烷
往(R)-1，3-丁二醇(86.0g)中加入吡啶(100ml)后，将溶液在氮气氛中冷却至-25℃。在-20至-10℃的温度范围内，往其中慢慢滴加对甲苯磺酰氯(200g)的吡啶(200ml)溶液。将混合物在-20至-10℃的温度范围内搅拌1小时。往反应混合物中加入少量水停止反应，将溶液用甲苯和水萃取。有机层用水洗，硫酸钠干燥，减压浓缩得到(R)-3-羟基-1-(对甲苯磺酰氧基)丁烷(209g)。所得的油状物不经纯化用于下一步。
第二步
制备(R)-2-甲基氧代乙烷
将氢氧化钾(180g)和水(18.0g)在150℃加热使氢氧化钾熔化。往其中滴加(R)-3-羟基-1-(对甲苯磺酰氧基)丁烷(209g)。在反应期间放出的液体通过常压蒸馏在接收器中收集。所得的浅褐色液体被放置过夜。收集上层清液，用氢氧化钾干燥，常压蒸馏得到(R)-2-甲基氧代乙烷(16.6g)。所得的油状物立即用于下一步。
第三步
制备(R)-N-叔丁基-4-羟基-1-戊磺酰胺
在-50至-20℃，氮气氛中，约1小时内将2.0M二异丙基氨化锂的庚烷/四氢呋喃/乙苯(100ml)溶液滴加到N-叔丁基磺酰胺(15.1g)的四氢呋喃(100ml)溶液中。在0℃搅拌1小时并冷却至-50℃后，往其中滴加(R)-1-甲基氧代乙烷(8.51g)。在室温下搅拌5天后，将溶液用水和乙酸乙酯萃取。有机层用水洗，硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝1/2)得到粗(R)-N-叔丁基-4-羟基-1-戊磺酰胺(6.6g)固体。通过加入氯仿使此固体溶解，并减压浓缩。所得的残余物通过加入乙醚而结晶。过滤分离晶体并减压干燥得到(R)-N-叔丁基-4-羟基-1-戊磺酰胺(3.39g)白色晶体。
[化合物的物理化学性质]
1H-NMR(CDCl3、δppm)：1.22(3H，d，J＝6.1Hz)，1.38(9H，s)，1.53-1.63(3H，m)，1.85-2.02(2H，m)，3.09(2H，t，J＝7.8Hz)，3.80-3.87(1H，m)，4.10(1H，brs)。
第四步
制备(R)-叔丁基-4-苯甲酰氧基-1-戊磺酰胺
以与制备实施例16的第六步相同的方式，从(R)-叔丁基-4-苯甲酰氧基-1-戊磺酰胺(1.50g)，苯甲酸(1.72g)，N，N’-羰基二咪唑(2.29g)，和二氮杂双环十一碳烯(0.92g)，得到所需的化合物(2.35g)。
[化合物的物理化学性质]
1H-NMR(CDCl3，δppm)：1.33(9H，s)，1.37(3H，d，J＝6.3Hz)，1.77-2.02(4H，m)，3.03-3.13(2H，m)，4.02(1H，brs)，5.17-5.22(1H，m)，7.44(2H，t，J＝7.8Hz)，7.56(1H，t，J＝7.4Hz)，8.03(2H，dd，J＝1.4和8.3Hz)。
光学纯度：97.2％ee(高效液相色谱的条件：CHIRALPAK AD，己烷/乙醇＝9/1，1.0ml/min，254nm，40℃)
第五步
制备(R)-4-苯甲酰氧基-1-戊磺酰胺
以与制备实施例16的第七步相同的方式，从(R)-叔丁基-4-苯甲酰氧基-1-戊磺酰胺(2.15g)得到所需的化合物(1.62g)浅黄色油状物。
[化合物的物理化学性质]
1H-NMR(CDCl3、δppm)：1.38(3H，d，J＝6.3Hz)，1.77-2.03(4H，m)，3.12-3.22(2H，m)，4.68(2H，brs)，5.18-5.24(1H，m)，7.44(2H，t，J＝7.9Hz)，7.56(1H，t，J＝7.5Hz)，8.03(2H，dd，J＝1.4和8.0Hz)。
第六步
制备(R)-6-((4-苯甲酰基-1-戊)磺酰基氨基甲酰基)-1-(2，4-二氯苄基)-2-甲基苯并咪唑钠盐
将N，N-二甲基甲酰胺加入在制备实施例14中所得的6-羧基-1-(2，4-二氯苄基)-2-甲基苯并咪唑(1.28g)和N，N’-羰基二咪唑(0.84g)，溶液在室温下搅拌约30分钟。然后往其中加入二氮杂双环十一碳烯(0.78g)和(R)-4-苯甲酰氧基-1-戊磺酰胺(1.40g)，溶液在80℃搅拌15小时。将混合物浓缩，往其中加入乙醇(15ml)和水(7.5ml)。用稀盐酸调节pH至5后，溶液用乙酸乙酯萃取。往有机层中加入碳酸氢钠水溶液。室温下将混合物搅拌约1小时后，过滤收集沉淀的晶体，用水和乙酸乙酯洗涤，减压干燥得到(R)-6-((4-苯甲酰基-1-戊)磺酰基氨基甲酰基)-1-(2，4-二氯苄基)-2-甲基苯并咪唑钠盐(1.82g)前黄白色晶体。
[化合物的物理化学性质]
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)：1.24(3H，d，J＝6.8Hz)，1.48-1.75(4H，m)，2.47(3H，s)，3.07(2H，t，J＝7.8Hz)，5.00-5.08(1H，m)，5.51(2H，s)，7.42-7.47(3H，m)，7.61(1H，t，J＝7.4Hz)，7.71(1H，d，J＝2.2Hz)，7.81-7.85(2H，m)，7.89(2H，dd，J＝1.2和8.1Hz)。
实施例65
制备(R)-1-(2，4-二氯苄基)-6-((4-羟基-1-戊)磺酰基氨基甲酰基)-2-甲基苯并咪唑(77)
将氢氧化钠(0.335g)，水(15ml)，和乙醇(10ml)加入在制备实施例32中所得的(R)-6-((4-苯甲酰基-1-戊)磺酰基氨基甲酰基)-1-(2，4-二氯苄基)-2-甲基苯并咪唑钠盐(1.70g)中，混合物在70℃搅拌3小时。将反应溶液冷却至室温，用盐酸调节pH至5。过滤收集沉淀的晶体，用乙醇和水(1∶1，8ml)的混合溶剂洗涤，减压在约80℃干燥，得到白色粗晶体(1.06g)。将粗晶体(1.00g)溶于丙酮(20ml)后，往其中加入乙醚(20ml)，将溶液搅拌一会儿。过滤收集沉淀的晶体，用乙醚洗涤，减压干燥给出(R)-1-(2，4-二氯苄基)-6-((4-羟基-1-戊)磺酰基氨基甲酰基)-2-甲基苯并咪唑(0.76g，56％)。将晶体(168mg)在60℃油浴中溶于丙酮和水(9∶1，4ml)的混合溶剂中。往其中慢慢滴加水(10ml)使晶体沉淀。将混合物搅拌1.5小时，同时将溶液慢慢冷却至室温。过滤收集沉淀的晶体，干燥得到(R)-1-(2，4-二氯苄基)-6-((4-羟基-1-戊)磺酰基氨基甲酰基)-2-甲基苯并咪唑(77)白色晶体(144mg)。
[化合物(77)的物理化学性质]
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)：1.00(3H，d，J＝6.1Hz)，1.35-1.48(2H，m)，1.65-1.85(2H，m)，2.49(3H，s)，3.51(2H，t，J＝7.9Hz)，3.56(1H，m)，4.44(1H，brs)，5.59(2H，s)，6.44(1H，d，J＝8.4Hz)，7.33(1H，dd，J＝8.4和1.5Hz)，7.69(1H，d，J＝8.5Hz)，7.76(1H，d，J＝2.1Hz)，7.81(1H，dd，J＝8.4和1.5Hz)，8.11(1H，d，J＝1.5Hz)，11.86(1H，brs)。
IR(液体石蜡)：1682cm-1。
mp：194.6-194.9℃。
光学纯度：97.9％ee(停留时间：23.3分钟，高效液相色谱，柱：CHIRALCEL OD 250mm×4.6mmφ，填料颗粒直径：20μm，洗脱剂：己烷/乙醇/甲醇/三氟乙酸＝85/10/5/0.1，流速：1.0ml/分钟，柱温：室温)。
制备实施例33
第一步
制备(S)-3-羟基-1-(对甲苯磺酰氧基)丁烷
以与制备实施例32的第一步相同的方式，从(S)-1，3-丁二醇(30.0g)和对甲苯磺酰氯(69.8g)得到所需化合物(77.5g)的浅褐色油状物。所得的油状物立即进行下一步。
第二步
制备(S)-2-甲基氧代乙烷
以与制备实施例的第二步相同的方式，从氢氧化钾(74.7g)，水(7.0g)和(S)-3-羟基-1-(对甲苯磺酰氧基)丁烷(75.3g)得到所需的化合物(5.28g)无色油状物。
[化合物的物理化学性质]
1H-NMR(CDCl3、δppm)：1.42(3H，d，J＝6.1Hz)，2.28-2.37(1H，m)，2.67-2.73(1H，m)，4.47-4.54(1H，m)，4.60-4.67(1H，m)，4.95-5.04(1H，m)。
第三步
制备(S)-N-叔丁基-4-羟基-1-戊磺酰胺
以与制备实施例32的第三步相同的方式，从N-叔丁基甲磺酰胺(9.86g)，2.0M二异丙基氨化锂的庚烷/四氢呋喃/乙苯(65ml)溶液和(S)-2-甲基氧代乙烷(4.54g)，得到所需的化合物(1.98g)白色晶体。
[化合物的物理化学性质]
1H-NMR(CDCl3、δppm)：1.22(3H，d，J＝6.3Hz)，1.37(9H，s)，1.54-1.62(2H，m)，1.64-1.73(1H，brs)，1.85-2.02(2H，m)，3.08(2H，t，J＝7.7Hz)，3.80-3.87(1H，m)，4.32(1H，brs)。
第四步
制备(S)-N-叔丁基-4-苯甲酰氧基-1-戊磺酰胺
以与制备实施例32中的第四步相同的方式，从(S)-N-叔丁基-4-羟基-1-戊磺酰胺(1.50g)，苯甲酸(1.72g)，N，N’-羰基二咪唑(2.29g)，和二氮杂双环十一碳烯(2.15g)，得到黄色油状粗产物(2.29g)。将此产物溶于热叔丁基甲基醚(4ml)，往其中加入己烷(10ml)使其结晶。过滤收集晶体，用己烷洗涤，干燥得到所需的化合物(1.63g)。
[化合物的物理化学性质]
1H-NMR(CDCl3，δppm)：1.33(9H，s)，1.37(3H，d，J＝6.2Hz)，1.77-2.01(4H，m)，3.03-3.12(2H，m)，4.06(1H，brs)，5.16-5.23(1H，m)，7.44(2H，t，J＝7.6Hz)，7.55(1H，t，J＝7.5Hz)，8.03(2H，dd，J＝8.1和0.8Hz)。
光学纯度：99.6％ee(高效液相色谱的条件：CHIRALPAK AD，己烷/乙醇＝9/1，1.0ml/min，254nm，40℃)
第五步
制备(S)-4-苯甲酰氧基-1-戊磺酰胺
以与制备实施例32的第五步相同的方式，从(S)-N-叔丁基-4-苯甲酰氧基-1-戊磺酰胺(1.63g)得到所需化合物(1.28g)浅黄色油状物。
[化合物的物理化学性质]
1H-NMR(CDCl3、δppm)：1.38(3H，d，J＝6.2Hz)，1.78-2.06(4H，m)，3.13-3.24(2H，m)，4.68(1H，brs)，5.18-5.24(1H，m)，7.44(2H，t，J＝7.9Hz)，7.56(1H，t，J＝7.4Hz)，8.03(2H，dd，J＝7.8和1.4Hz)。
第六步
制备(S)-6-((4-苯甲酰氧基-1-戊)磺酰基氨基甲酰基)-1-(2，4-二氯苄基)-2-甲基苯并咪唑
将N，N-二甲基甲酰胺加入在制备实施例14中所得的6-羧基-1-(2，4-二氯苄基)-2-甲基苯并咪唑(1.26g)和N，N’-羰基二咪唑(0.80g)，溶液在室温下搅拌约30分钟。然后往其中加入二氮杂双环十一碳烯(0.75g)和(S)-4-苯甲酰氧基-1-戊磺酰胺(1.28g)，溶液在90℃搅拌14小时。将混合物浓缩，往其中加入乙醇(15ml)和水(7.5ml)。用稀盐酸调节pH至5后，混合物在室温搅拌约1小时。过滤收集沉淀的晶体，用乙醇和水(1/1)的混合溶剂洗涤，减压干燥得到(S)-6-((4-苯甲酰基-1-戊)磺酰基氨基甲酰基)-1-(2，4-二氯苄基)-2-甲基苯并咪唑(1.91g)浅黄白色晶体。此化合物立即进行下一步。
实施例66
制备(S)-1-(2，4-二氯苄基)-6-((4-羟基-1-戊)磺酰基氨基甲酰基)-2-甲基苯并咪唑(78)
以与实施例65相同的方式，从在制备实施例33中所得的(S)-6-((4-苯甲酰基-1-戊)磺酰基氨基甲酰基)-1-(2，4-二氯苄基)-2-甲基苯并咪唑(1.88g)，氢氧化钠(0.391g)，水(10ml)，和乙醇(10ml)得到粗晶体(1.01g)。将晶体在70℃溶于甲醇(15ml)，搅拌下将混合物冷却至室温。过滤收集沉淀的晶体，减压干燥给出白色晶体(307mg)。将晶体在60℃溶于丙酮和水(9/1，8ml)的混合溶剂。将水(20ml)慢慢滴加到其中使晶体沉淀。混合物被搅拌2小时，同时将溶液慢慢冷却至室温。过滤收集沉淀的晶体，干燥给出(S)-1-(2，4-二氯苄基)-6-((4-羟基-1-戊)磺酰基氨基甲酰基)-2-甲基苯并咪唑(78)白色晶体(218mg)。
[化合物(78)的物理化学性质]
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)：1.00(3H，d，J＝6.1Hz)，1.35-1.47(2H，m)，1.65-1.85(2H，m)，2.49(3H，s)，3.50(2H，t，J＝7.9Hz)，3.56(1H，m)，4.43(1H，brs)，5.59(2H，s)，6.44(1H，d，J＝8.4Hz)，7.32(1H，dd，J＝8.4和2.0Hz)，7.68(1H，d，J＝8.5Hz)，7.75(1H，d，J＝2.0Hz)，7.81(1H，dd，J＝8.4和1.0Hz)，8.11(1H，s)，11.85(1H，brs)。
IR(液体石蜡)：1682cm-1。
mp：195.0-195.8℃。
光学纯度：99.7％ee(停留时间：20.5分钟，高效液相色谱，柱：CHIRALCEL OD 250mm×4.6mmφ，填料颗粒直径：20μm，洗脱剂：己烷/乙醇/甲醇/三氟乙酸＝85/10/5/0.1，流速：1.0ml/分钟，柱温：室温)。
制备实施例34
制备光学活性的6-((2-苯甲酰氧基-1-戊)磺酰基氨基甲酰基)-1-(2，4-二氯苄基)-2-甲基苯并咪唑
将在制备实施例15中所得的6-((2-苯甲酰氧基-1-戊)磺酰基氨基甲酰基)-1-(2，4-二氯苄基)-2-甲基苯并咪唑(580mg)溶于乙醇(29ml)，并进行高效液相色谱(柱：CHIRALCEL OD 250mm×10mmφ，填料颗粒直径：20μm，洗脱剂：己烷/乙醇/三氟乙酸＝50/50/0.1，流速：3.0ml/分钟，柱温：40℃，样品注射体积：20mg/1ml×29次)，独立地得到两种光学异构体。将含有较短停留时间异构体的级分(420ml)浓缩至约1/2体积。往其中加入氯仿(200ml)和水(400ml)，再在搅拌下往其中加入饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)调节水层的pH至7。再往其中加入1N盐酸(3ml)。分出有机层，用水(200ml)洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩。得到停留时间较短的光学活性的6-((2-苯甲酰氧基-1-戊)磺酰基氨基甲酰基)-1-(2，4-二氯苄基)-2-甲基苯并咪唑(285mg，停留时间：10.9分钟)，光学纯度为100％ee。
以与上述相同的方式处理含有较长停留时间异构体的级分(800ml)，得到停留时间较长的光学活性的6-((2-苯甲酰氧基-1-戊)磺酰基氨基甲酰基)-1-(2，4-二氯苄基)-2-甲基苯并咪唑(273mg，停留时间：19.1分钟)，光学纯度为100％ee。这些化合物立即进行下一步。
实施例67
制备停留时间较长的光学活性的1-(2，4-二氯苄基)-6-((2-羟基-1-戊)磺酰基氨基甲酰基)-2-甲基苯并咪唑(79)
将甲醇(2ml)和10％氢氧化钠水溶液(0.2ml)加入在制备实施例34中所得的停留时间较短的光学活性的6-((2-苯甲酰氧基-1-戊)磺酰基氨基甲酰基)-1-(2，4-二氯苄基)-2-甲基苯并咪唑异构体(277mg)中，混合物在室温下搅拌90分钟。再往其中加入10％氢氧化钠水溶液(0.36ml)，在50℃继续加热搅拌50分钟。将溶液在70分钟内冷却至室温，往其中加入1N盐酸(1.4ml)，产生的溶液用冰冷却。过滤收集沉淀的晶体，用水(2ml)洗涤三次，用氯仿(1ml)洗涤两次，减压加热干燥，得到在CHIRALPAK AD上停留时间较长的光学活性的1-(2，4-二氯苄基)-6-((2-羟基-1-戊)磺酰基氨基甲酰基)-2-甲基苯并咪唑(79)(143mg)。
[化合物(79)的物理化学性质]
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)：0.81(3H，t，J＝7.2Hz)，1.26-1.46(4H，m)，2.49(3H，s)，3.49(1H，dd，J＝14.4和4.1Hz)，3.59(1H，dd，J＝14.4和7.2Hz)，3.59(1H，brs)，4.90(1H，brs)，5.57(2H，s)，6.42(1H，d，J＝8.4Hz)，7.32(1H，d，J＝8.4Hz)，7.67(1H，d，J＝8.4Hz)，7.75(1H，s)，8.79(1H，d，J＝8.4Hz)，8.09(1H，s)，11.77(1H，brs)。
mp：183-185℃。
光学纯度：100％ee(停留时间：22.3分钟，高效液相色谱，柱：CHIRALCEL OD 250mm×4.6mmφ，填料颗粒直径：20μm，洗脱剂：己烷/乙醇/异丙醇/三氟乙酸＝85/10/5/0.1，流速：1.0ml/分钟，柱温：室温)。
实施例68
制备停留时间较短的光学活性的1-(2，4-二氯苄基)-6-((2-羟基-1-戊)磺酰基氨基甲酰基)-2-甲基苯并咪唑(80)
以与实施例67相同的方式，从在制备实施例34中所得的停留时间较长的光学活性的6-((2-苯甲酰氧基-1-戊)磺酰基氨基甲酰基)-1-(2，4-二氯苄基)-2-甲基苯并咪唑异构体(260mg)得到停留时间较短的光学活性的1-(2，4-二氯苄基)-6-((2-羟基-1-戊)磺酰基氨基甲酰基)-2-甲基苯并咪唑(80)(136mg)。
[化合物(80)的物理化学性质]
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)：0.81(3H，t，J＝7.2Hz)，1.26-1.46(4H，m)，2.49(3H，s)，3.49(1H，dd，J＝14.4和4.1Hz)，3.59(1H，dd，J＝14.4和7.2Hz)，3.59(1H，brs)，4.90(1H，brs)，5.57(2H，s)，6.42(1H，d，J＝8.4Hz)，7.32(1H，d，J＝8.4Hz)，7.67(1H，d，J＝8.4Hz)，7.75(1H，s)，8.79(1H，d，J＝8.4Hz)，8.09(1H，s)，11.77(1H，brs)。
mp：187-188℃。
光学纯度：100％ee(停留时间：17.2分钟，高效液相色谱，柱：CHIRALCEL AD 250mm×4.6mmφ，填料颗粒直径：20μm，洗脱剂：己烷/乙醇/异丙醇/三氟乙酸＝85/10/5/0.1，流速：1.0ml/分钟，柱温：室温)。
制备实施例35
制备光学活性的3-苯甲酰氧基-1-戊磺酰胺
将在制备实施例17的第三步中所得的3-苯甲酰氧基-1-戊磺酰胺(1.50g)溶于己烷和异丙醇的混合溶剂(7/3，50ml)中。将溶液进行高效液相色谱(柱：CHIRALPAK AS 250mm×10mmφ，填料颗粒直径：20μm，洗脱剂：己烷/异丙醇＝7/3，流速：5.0ml/分钟，柱温：40℃，样品注射体积：1.0-1.2ml×22次)，独立地收集两种光学异构体。浓缩各级分后，往其中加入甲苯(5ml×2次)。再次将级分减压浓缩。得到停留时间较短的光学活性的3-苯甲酰氧基-1-戊磺酰胺异构体(350mg，停留时间：10.7分钟，光学纯度：99.08％ee)，和停留时间较长的异构体(350mg，停留时间：16.2分钟，光学纯度：99.57％ee)。这些化合物立即进行下一步。
制备实施例36
制备光学活性的6-((3-苯甲酰氧基-1-戊)磺酰基氨基甲酰基)-1-(2，4-二氯苄基)-2-甲基苯并咪唑钠盐
将N，N’-羰基二咪唑(0.209g)加入在制备实施例14中所得的6-羧基-1-(2，4-二氯苄基)-2-甲基苯并咪唑(0.288g)的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液中，混合物在室温下搅拌40分钟。往其中加入在制备实施例35中所得的停留时间较短的3-苯甲酰氧基-1-戊磺酰胺的光学活性异构体(0.350g)和二氮杂双环十一碳烯(0.196g)，溶液在80℃搅拌过夜。减压除去溶剂，往残余物中加入甲醇(3ml)和水(3ml)使溶液成均相。然后用盐酸调节pH至约为6。加入水后，溶液用乙酸乙酯萃取两次，减压浓缩有机层。往残余物中加入乙酸乙酯(5ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(4ml)。搅拌1小时后，过滤收集沉淀的固体，用水和乙酸乙酯洗涤，干燥得到光学活性的6-((3-苯甲酰氧基-1-戊)磺酰基氨基甲酰基)-1-(2，4-二氯苄基)-2-甲基苯并咪唑钠盐(0.497g)。
[化合物的物理化学性质]
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)：与其外消旋体的光谱一致。
制备实施例37
制备光学活性的6-((3-苯甲酰氧基-1-戊)磺酰基氨基甲酰基)-1-(2，4-二氯苄基)-2-甲基苯并咪唑钠盐
以与制备实施例36相同的方式，从在制备实施例14中所得的6-羧基-1-(2，4-二氯苄基)-2-甲基苯并咪唑(0.288g)，N，N’-羰基二咪唑(0.209g)，在制备实施例35中所得的停留时间较长的光学活性的3-苯甲酰氧基-1-戊磺酰胺异构体(0.305g)和二氮杂双环十一碳烯(0.196g)，得到光学活性的6-((3-苯甲酰氧基-1-戊)磺酰基氨基甲酰基)-1-(2，4-二氯苄基)-2-甲基苯并咪唑钠盐(0.436g)。
[化合物的物理化学性质]
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)：与其外消旋体的光谱一致。
实施例69
制备停留时间较长的光学活性的1-(2，4-二氯苄基)-6-((3-羟基-1-戊)磺酰基氨基甲酰基)-2-甲基苯并咪唑(81)
将在制备实施例36中所得的光学活性的6-((3-苯甲酰氧基-1-戊)磺酰基氨基甲酰基)-1-(2，4-二氯苄基)-2-甲基苯并咪唑(0.400g)，氢氧化钠(0.053g)，水(1.7ml)，和甲醇(2.7ml)的混合物在60℃搅拌6.5小时。将反应溶液冷却至室温，往其中加入1N盐酸调节pH至4-5，产生油状物质沉淀。除去上层清液后，油状物用水(1ml)洗涤。将水(1.7ml)和甲醇(6.5ml)加入油状物中，加热回流使溶液成均相。将溶液冷却至室温，过滤收集沉淀的晶体，洗涤(甲醇/水＝3/1，18ml)，干燥。将水(1.7ml)和甲醇(6.5ml)加入所得的晶体，并加热回流使溶液成均相。将溶液冷却至室温，过滤收集沉淀的晶体，洗涤(甲醇/水＝3/1，10ml)，并干燥。得到在CHIRALCELOD-RH上停留时间较长的光学活性的1-(2，4-二氯苄基)-6-((3-羟基-1-戊)磺酰基氨基甲酰基)-2-甲基苯并咪唑(81)(125mg)白色晶体。
[化合物(81)的物理化学性质]
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)：与其外消旋体的光谱一致。
mp：191.5-192.8℃。
光学纯度：98.7％ee(停留时间：45.2分钟，高效液相色谱，柱：CHIRALCEL OD-RH 150mm×4.6mmφ，填料颗粒直径：20μm，洗脱剂：0.6M六氟磷酸钾水溶液(用85％磷酸将pH调节至2.0)/乙腈＝7/3，流速：0.7ml/分钟，柱温：10℃)。
实施例70
制备停留时间较短的光学活性的1-(2，4-二氯苄基)-6-((3-羟基-1-戊)磺酰基氨基甲酰基)-2-甲基苯并咪唑(82)
以与实施例69相同的方式，从在制备实施例37中所得的光学活性的6-((3-苯甲酰氧基-1-戊)磺酰基氨基甲酰基)-1-(2，4-二氯苄基)-2-甲基苯并咪唑(0.400g)得到在CHIRALCEL OD-RH上停留时间较短的光学活性的1-(2，4-二氯苄基)-6-((3-羟基-1-戊)磺酰基氨基甲酰基)-2-甲基苯并咪唑(82)(118mg)。
[化合物(82)的物理化学性质]
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)：与其外消旋体的光谱一致。
mp：192.8-193.6℃。
光学纯度：＞99％ee(停留时间：36.6分钟，高效液相色谱，柱：CHIRALCEL OD-RH 150mm×4.6mmφ，填料颗粒直径：20μm，洗脱剂：0.1M六氟磷酸钾水溶液(用85％磷酸将pH调节至2.0)/乙腈＝7/3，流速：0.7ml/分钟，柱温：10℃)。
实施例71
制备1-(2-氯-4-(1-己基)苄基)-2-甲基-((4-甲苯)磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑(83)
将在实施例46中所得的1-(2-氯-4-(1-己烯-1-基)苄基)-2-甲基-6-((4-甲苯)磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑(0.082g)，乙酸(1ml)，乙酸乙酯(4ml)，和氧化铂(0.015g)的混合物在氢气氛中搅拌3小时。过滤分离固体。将滤液浓缩并通过凝结薄层色谱纯化，得到1-(2-氯-4-(1-己基)苄基)-2-甲基-((4-甲苯)磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑(83)(0.080g)。
[化合物(83)的物理化学性质]
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)：0.82(3H，t)，1.23(6H，m)，1.50(2H，m)，2.37(3H，s)，2.46(3H，s)，2.52(2H，m)，5.53(2H，s)，6.33(1H，m)，7.04(1H，t，J＝8.2Hz)，7.41(3H，m)，7.63(1H，d，J＝8.2Hz)，7.70(1H，d，J＝8.5Hz)，7.85(2H，d，J＝8.3Hz)，8.04(1H，s)，12.29(1H，brs)。
IR(液体石蜡)：1619cm-1。
mp：195-196.5℃。
实施例72
制备1-(2-氯-4-(1-己基)苄基)-2-甲基-6-(戊磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑(84)
以与实施例71相同的方式，从在实施例45中所得的1-(2-氯-4-(1-己烯-1-基)苄基)-2-甲基-6-(戊磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑(0.093g)得到所需的化合物(0.064mg)。
[化合物(84)的物理化学性质]
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)：0.80(6H，m)，1.19-1.39(10H，m)，1.50(2H，m)，1.67(2H，ms)，2.48(3H，s)，2.53(2H，m)，3.48(2H，m)，5.55(2H，s)，6.36(1H，d，J＝8.0Hz)，7.05(1H，d，J＝8.0Hz)，7.39(1H，s)，7.67(1H，d，J＝8.5Hz)，7.79(1H，d，J＝8.5Hz)，8.10(1H，s)，11.86(1H，brs)。
IR(液体石蜡)：1669cm-1。
mp：167-169℃。
制备实施例38
第一步
制备1-(2-氯-4-(噻吩-2-基)苄基)-6-(乙氧羰基)-2-甲基苯并咪唑
将在制备实施例23中所得的1-(2-氯-4-碘苄基)-6-(乙氧羰基)-2-甲基苯并咪唑(1.00g)，噻吩-2-硼酸酯(0.34g)，四(三苯膦)钯(IV)(0.06g)，2M碳酸钠水溶液(2.2ml)，甲苯(3ml)，和乙醇(1ml)混合并加热回流2.5小时。使溶液冷却至室温。加入甲苯(50ml)和水(50ml)后，溶液用硅藻土过滤。分出有机层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。产生的油状物通过用乙醇/水(15ml/15ml)重结晶纯化，得到所需的1-(2-氯-4-(噻吩-2-基)苄基)-6-(乙氧羰基)-2-甲基苯并咪唑(0.60g)。
[化合物的物理化学性质]
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)：1.28(3H，t，J＝7.0Hz)，2.54(3H，s)，4.26(2H，q，J＝7.0Hz)，5.63(2H，s)，6.61(1H，d，J＝8.0Hz)，7.13(H，d，J＝4.0Hz)，7.49(1H，d，J＝8.0Hz)，7.57(1H，d，J＝4.2Hz)，7.66(1H，d，J＝8.4Hz)，7.81(1H，d，J＝8.4Hz)，7.84(1H，s)，8.01(1H，s)。
第二步
制备6-羧基-1-(2-氯-4-(噻吩-2-基)苄基)-2-甲基苯并咪唑
将1-(2-氯-4-(噻吩-2-基)苄基)-6-(乙氧羰基)-2-甲基苯并咪唑(0.60g)，10％氢氧化钠水溶液(2ml)，和乙醇(5ml)混合并加热回流15分钟。使溶液冷却至室温后，用硅藻土滤除不溶物。用1N盐酸(约4ml)将滤液调节至pH 6。过滤收集沉淀的晶体，用50％含水乙醇洗涤，减压干燥得到所需的化合物，6-羧基-1-(2-氯-4-(噻吩-2-基)苄基)-2-甲基苯并咪唑(0.208g)。
[化合物的物理化学性质]
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)：2.53(3H，s)，5.61(2H，s)，6.56(1H，d，J＝8.1Hz)，7.13(1H，m)，7.50(1H，dd，J＝1.8和8.1Hz)，7.58(2H，m)，7.61(1H，d，J＝8.4Hz)，7.80(1H，dd，J＝1.4和8.4Hz)，7.84(1H，d，J＝1.8Hz)，7.97(1H，s)。
实施例73
制备1-(2-氯-4-(噻吩-2-基)苄基)-2-甲基-6-((4-甲苯)磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑(85)
以与实施例1相同的方式，从在制备实施例38中所得的羧酸和(4-甲苯)磺酰胺得到所需的苯并咪唑(85)。
[化合物(85)的物理化学性质]
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)：2.36(3H，s)，2.49(3H，s)，5.59(2H，s)，6.45(1H，d，J＝8.1Hz)，7.13(1H，m)，7.38(2H，d，J＝8.2Hz)，7.48(1H，d，J＝8.2Hz)，7.58(2H，m)，7.64(1H，d，J＝8.5Hz)，7.71(1H，d，J＝8.5Hz)，7.85(3H，m)，8.07(1H，s)，12.32(1H，brs)。
IR(液体石蜡)：1684cm-1。
mp：207.5-208.5℃。
实施例74
制备1-(2-氯-4-(噻吩-2-基)苄基)-2-甲基-6-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑(86)
以与实施例1相同的方式，从在制备实施例38中所得的羧酸和1-戊磺酰胺得到所需的苯并咪唑(86)。
[化合物(86)的物理化学性质]
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)：0.79(3H，t，J＝7.3Hz)，1.24(2H，m)，1.33(1H，m)，1.66(2H，m)，2.52(3H，s)，3.48(2H，t，J＝7.7Hz)，5.61(2H，s)，6.48(1H，d，J＝8.2Hz)，7.13(1H，m)，7.49(1H，d，J＝8.1Hz)，7.58(2H，m)，7.68(1H，d，J＝8.5Hz)，7.80(1H，d，J＝8.4Hz)，7.86(1H，s)，8.12(1H，s)，11.88(1H，brs)。
IR(液体石蜡)：1684cm-1。
mp：213-216℃。
制备实施例39
第一步
制备1-(2-氯-4-(呋喃-2-基)苄基)-6-(乙氧羰基)-2-甲基苯并咪唑
将在制备实施例23中所得的1-(2-氯-4-碘苄基)-6-(乙氧羰基)-2-甲基苯并咪唑(1.00g)，呋喃-2-硼酸酯(0.30g)，四(三苯膦)钯(IV)(0.06g)，2M碳酸钠水溶液(2.2ml)，甲苯(3ml)，和乙醇(1ml)混合并加热回流2.5小时。使溶液冷却至室温并用甲苯(50ml)和水(50ml)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。产生的油状物通过用乙醇/水(20ml/20ml)重结晶纯化，得到所需的化合物，1-(2-氯-4-(呋喃-2-基)苄基)-6-(乙氧羰基)-2-甲基苯并咪唑(0.73g)。
[化合物的物理化学性质]
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)：1.27(3H，t，J＝7.1Hz)，2.53(3H，s)，4.26(2H，q，J＝7.1Hz)，5.63(2H，s)，6.59(1H，dd，J＝3.3和1.8Hz)，6.65(1H，d，J＝8.1Hz)，7.05(1H，d，J＝3.2Hz)，7.50(1H，d，J＝8.1Hz)，7.65(1H，d，J＝8.4Hz)，7.75(1H，s)，7.80(1H，d，J＝8.4Hz)，7.86(1H，s)，8.00(1H，s)。
第二步
制备6-羧基-1-(2-氯-4-(呋喃-2-基)苄基)-2-甲基苯并咪唑
将1-(2-氯-4-(呋喃-2-基)苄基)-6-(乙氧羰基)-2-甲基苯并咪唑(0.73g，1.85mmol)，10％氢氧化钠水溶液(2ml)，和乙醇(15ml)混合并加热回流1.5小时。使溶液冷却至室温，用1N盐酸(约6ml)将溶液调节至pH 6。加入水(10ml)后，过滤收集沉淀的晶体，用50％含水乙醇洗涤，减压干燥得到所需的化合物，6-羧基-1-(2-氯-4-(呋喃-2-基)苄基)-2-甲基苯并咪唑(0.305g)。
[化合物的物理化学性质]
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)：2.53(3H，s)，5.62(2H，s)，6.59(1H，m)，6.62(1H，d，J＝8.1Hz)，7.05(1H，d，J＝3.3Hz)，7.54(1H，d，J＝8.0Hz)，7.64(1H，d，J＝8.4Hz)，7.75(1H，s)，7.80(1H，d，J＝8.4Hz)，7.86(1H，s)，7.99(1H，s)，12.70(1H，brs)。
实施例75
制备1-(2-氯-4-(呋喃-2-基)苄基)-2-甲基-6-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑(87)
以与实施例1相同的方式，从在制备实施例39中所得的羧酸和1-戊磺酰胺得到所需的苯并咪唑(87)。
[化合物(87)的物理化学性质]
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)：0.79(3H，t，J＝7.3Hz)，1.24(2H，m)，1.35(2H，m)，1.66(2H，m)，2.51(3H，s)，3.48(2H，t，J＝7.7Hz)，5.60(2H，s)，6.53(1H，d，J＝8.2Hz)，6.59(1H，m)，7.05(1H，d，J＝3.3Hz)，7.54(1H，d，J＝8.1Hz)，7.68(1H，d，J＝8.6Hz)，7.76(1H，s)，7.80(1H，d，J＝8.4Hz)，7.88(1H，s)，8.12(1H，s)，11.90(1H，brs)。
IR(液体石蜡)：1690cm-1。
mp：221.8-222.7℃。
实施例76
制备1-(2-氯-4-(呋喃-2-基)苄基)-2-甲基-6-((4-甲苯)戊磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑(88)
以与实施例1相同的方式，从在制备实施例39中所得的羧酸和(4-甲苯)磺酰胺得到所需的苯并咪唑(88)。
[化合物(88)的物理化学性质]
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)：2.36(3H，s)，2.50(3H，s)，5.59(2H，s)，6.50(1H，d，J＝8.2Hz)，6.60(1H，m)，7.05(1H，d，J＝3.2Hz)，7.39(2H，d，J＝8.0Hz)，7.53(1H，d，J＝8.1Hz)，7.64(1H，d，J＝8.5Hz)，7.72(1H，d，J＝8.4Hz)，7.76(1H，s)，7.85(2H，d，J＝8.2Hz)，7.87(1H，s)，8.07(1H，s)，12.31(1H，brs)。
IR(液体石蜡)：1614cm-1。
mp：154.2-155.9℃。
实施例77
制备1-(2-氯-4-(苯基乙炔基)苄基)-2-甲基-6-((4-甲苯)戊磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑(89)
以与实施例1相同的方式，从在制备实施例23中所得的羧酸和(4-甲苯)磺酰胺得到所需的苯并咪唑(89)。
[化合物(89)的物理化学性质]
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)：2.34(3H，s)，2.47(3H，s)，5.61(2H，s)，6.44(1H，d，J＝8.1Hz)，7.37-7.44(6H，m)，7.52-7.57(2H，m)，7.64(1H，d，J＝8.2Hz)，7.72(1H，d，J＝7.1Hz)，7.77(1H，d，J＝1.7Hz)，7.85(2H，d＝8.3Hz)，8.06(1H，s)。
IR(液体石蜡)：1682cm-1。
mp：222.4-228.5℃。
实施例78
制备1-(2-氯-4-(苯基乙炔基)苄基)-2-甲基-6-((E)-1-戊烯-1-磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑(90)
以与实施例1相同的方式，从在制备实施例23中所得的羧酸和1-戊烯-1-磺酰胺得到所需的苯并咪唑(90)。
[化合物(90)的物理化学性质]
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)：0.85(3H，t，J＝7.0Hz)，1.43(2H，q，J＝7.3Hz)，2.22(2H，m)，5.62(2H，s)，6.48(1H，d，J＝8.3Hz)，6.76(1H，d，J＝14.9Hz)，6.81-6.89(1H，m)，7.39-7.45(4H，m)，7.52-7.58(2H，m)，7.67(1H，d，J＝3.9Hz)，7.78(2H，m)，8.10(1H，s)，11.97(1H，brs)。
IR(液体石蜡)：1673cm-1。
mp：242.7-244.0℃。
实施例79
制备1-(2-氯-4-(苯基乙炔基)苄基)-2-甲基-6-((乙烯基苯)磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑(91)
以与实施例1相同的方式，从在制备实施例23中所得的羧酸和(4-乙烯基苯)磺酰胺得到所需的苯并咪唑(91)。
[化合物(91)的物理化学性质]
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)：5.44(1H，d，J＝11.0Hz)，5.62(2H，s)，5.99(1H，d，J＝17.7Hz)，6.44(1H，d，J＝8.1Hz)，6.80(1H，dd，J＝11.0，17.7Hz)，7.38-7.45(4H，m)，7.52-7.56(2H，m)，7.62-7.74(4H，m)，7.77(1H，d，J＝1.6Hz)，7.93(2H，d，J＝8.4Hz)，8.07(1H，s)，12.39(1H，brs)。
IR(液体石蜡)：1694cm-1。
mp：237.5-238.5℃。
实施例80
制备1-(2-氯-4-(苯基乙炔基)苄基)-2-甲基-6-((E)-2-苯基乙烯基磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑(92)
以与实施例1相同的方式，从在制备实施例23中所得的羧酸和((E)-2-苯基乙烯基)磺酰胺得到所需的苯并咪唑(92)。
[化合物(92)的物理化学性质]
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)：5.62(2H，s)，6.45(1H，d，J＝8.2Hz)，7.38-7.47(7H，m)，7.49(1H，d，J＝15.6Hz)，7.53-7.58(2H，m)，7.63(1H，d，J＝15.5Hz)，7.67(1H，d，J＝8.5Hz)，7.73-7.77(2H，m)，7.78(1H，s)，7.80(1H，d，J＝8.5Hz)，8.13(1H，s)，12.17(1H，brs)。
IR(液体石蜡)：1672cm-1。
mp：239.1-241.8℃。
实施例81
制备1-(2-氯-4-((E)-2-苯基乙烯基)苄基)-2-甲基-6-((4-乙烯基苯)磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑(93)
以与实施例1相同的方式，从在制备实施例24中所得的羧酸和(4-乙烯基苯)磺酰胺得到所需的苯并咪唑(93)。
[化合物(93)的物理化学性质]
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)：5.39(1H，d，J＝11.0Hz)，5.57(2H，s)，5.95(1H，d，J＝17.6Hz)，6.45(1H，d，J＝8.1Hz)，6.77(1H，dd，J＝17.6和10.9Hz)，7.19(1H，d，J＝6.5Hz)7.22-7.32(2H，m)，7.36(2H，t，J＝7.6Hz)，7.42(1H，d，J＝8.0Hz)，7.54-7.64(5H，m)，7.74(1H，d，J＝8.4Hz)，7.81(1H，s)，7.89(2H，d，J＝8.3Hz)，8.02(1H，s)。
IR(液体石蜡)：1682cm-1。
mp：142.5-144.5℃。
实施例82
制备1-(2-氯-4-((E)-2-苯基乙烯基)苄基)-2-甲基-6-((E)-1-戊烯-1-磺酰基氨基甲酰基)-2-甲基苯并咪唑(94)
以与实施例1相同的方式，从在制备实施例24中所得的羧酸和1-戊烯-1-磺酰胺得到所需的苯并咪唑(94)。
[化合物(94)的物理化学性质]
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)：0.84(3H，t，J＝7.3Hz)，1.37-1.44(2H，m)，2.21(2H，q，J＝6.8Hz)，2.51(3H，s)，5.59(2H，s)，6.46(1H，d，J＝8.1Hz)，6.75(1H，d，J＝15.2Hz)，6.80-6.87(1H，m)，7.21(1H，d，J＝16.4Hz)，7.24-7.37(4H，m)，7.43(1H，dd，J＝8.2和1.5Hz)，7.57(1H，d，J＝7.4Hz)，7.66(1H，d，J＝8.5Hz)，7.78(1H，dd，J＝8.4和1.5Hz)，7.83(1H，d，J＝1.6Hz)，8.09(2H，d，J＝1.4Hz)，12.04(1H，brs)。
IR(液体石蜡)：1674cm-1。
mp：224.5-227.5℃。
实施例83
制备1-(2-氯-4-((E)-2-苯基乙烯基)苄基)-2-甲基-6-((E)-2-苯基乙烯基磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑(95)
以与实施例1相同的方式，从在制备实施例24中所得的羧酸和((E)-2-苯基乙烯基)磺酰胺得到所需的苯并咪唑(95)。
[化合物(95)的物理化学性质]
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)：2.50(3H，s)，5.59(2H，s)，6.46(1H，d，J＝8.1Hz)，7.20(1H，d，J＝16.4Hz)，7.25-7.32(2H，m)，7.36(2H，t，J＝7.7Hz)，7.41-7.45(4H，m)，7.49(1H，d，J＝15.4Hz)，7.57(2H，d，J＝7.9Hz)，7.62(1H，d，J＝15.5Hz)，7.66(1H，d，J＝8.5Hz)，7.74(2H，d，J＝7.8Hz)，7.80(1H，d，J＝8.5Hz)，7.82(1H，s)，8.13(1H，s)，12.1(1H，brs)。
IR(液体石蜡)：1672cm-1。
mp：249.9-251.4℃。
制备实施例40
第一步
制备1-(2-氯-4-羟基苄基)-6-(乙氧羰基)-2-甲基苯并咪唑
将4-(乙酰氨基)-3-氨基苯甲酸乙酯(6.34g)，4-乙酰氧基-2-氯苄基溴(14.0g)，碳酸钾(5.12g)，和碘化钠(1.28g)加入乙酸乙酯(35ml)和水(13ml)中，将混合物在70℃搅拌15小时。分出有机层，用水洗涤，减压浓缩。将乙醇(30ml)和35％盐酸(3.2g)加入油状残余物中，将混合物在70℃搅拌3小时。用乙酸乙酯和水萃取反应溶液后，分出有机层并浓缩。残余物通过加入乙醇而结晶。将过滤得到的晶体干燥得到1-(2-氯-4-羟基苄基)-6-(乙氧羰基)-2-甲基苯并咪唑(1.53g)。
将滤液浓缩，往其中加入乙醇进行结晶。过滤所得的晶体，并干燥得到1-(2-氯-4-羟基苄基)-6-(乙氧羰基)-2-甲基苯并咪唑(4.72g)。
[化合物的物理化学性质]
1H-NMR(CDCl3，δppm)：1.39(3H，t，J＝7.1Hz)，2.50(3H，s)，4.37(2H，q，J＝7.1Hz)，5.37(2H，s)，6.14(1H，d，J＝8.4Hz)，6.47(1H，dd，J＝8.5和2.2Hz)，7.01(1H，d，J＝2.2Hz)，7.67(1H，d，J＝8.4Hz)，7.96(1H，d，J＝8.8Hz)，7.99(1H，s)。
第二步
制备1-(4-丁氧基-2-氯苄基)-6-(乙氧羰基)-2-甲基苯并咪唑
将N，N-二甲基甲酰胺(5ml)加入60％氢化钠(0.20g，在油中)中。室温下逐渐往其中加入1-(2-氯-4-羟基苄基)-6-(乙氧羰基)-2-甲基苯并咪唑(0.80g)晶体。室温搅拌1小时后，往混合物中加入正丁基溴(0.28g，4.14mmol)。室温再搅拌15小时后，往溶液中加入水，然后加入乙酸乙酯进行萃取。分出有机层，用水洗两次，浓缩得到0.62g油状物
[化合物的物理化学性质]
1H-NMR(CDCl3，δppm)：0.95(3H，t，J＝7.5Hz)，1.39(3H，t，J＝7.3Hz)，1.42-1.50(2H，m)，1.70-1.78(2H，m)，2.57(3H，s)，3.90(2H，t，J＝6.4Hz)，4.37(2H，q，J＝6.9Hz)，5.38(2H，s)，6.37(1H，d，J＝8.6Hz)，6.62(1H，dd，J＝8.6和2.5Hz)，7.00(1H，d，J＝2.5Hz)，7.73(1H，d，J＝8.5Hz)，7.96(1H，s)，7.98(1H，d，J＝8.6Hz)。
第三步
制备1-(丁氧基-2-氯苄基)-6-羧基-2-甲基苯并咪唑
将氢氧化钠(0.17g)，乙醇(8ml)，和水(4ml)加入1-(4-丁氧基-2-氯苄基)-6-(乙氧羰基)-2-甲基苯并咪唑(0.62g)，混合物在80℃搅拌4小时。用35％盐酸调节pH至约为5。过滤沉淀的晶体并干燥，得到1-(4-丁氧基-2-氯苄基)-6-羧基-2-甲基苯并咪唑晶体(0.42g)。
[化合物的物理化学性质]
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)：0.89(3H，t，J＝7.5Hz)，1.35-1.42(2H，m)，1.60-1.68(2H，m)，2.52(3H，s)，3.94(2H，t，J＝6.4Hz)，5.51(2H，s)，6.56(1H，d，J＝8.7Hz)，6.81(1H，dd，J＝8.7和2.5Hz)，7.10(1H，d，J＝2.5Hz)，7.61(1H，d，J＝8.4Hz)，7.88(1H，dd，J＝8.4和1.3Hz)，7.94(1H，s)，12.68(1H，brs)。
实施例84
制备1-(丁氧基-2-氯苄基)-6-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)-2-甲基苯并咪唑(96)
以与实施例1相同的方式，从在制备实施例40中所得的羧酸和1-戊磺酰胺，得到所需的苯并咪唑(96)。
[化合物(96)的物理化学性质]
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)：0.81(3H，t，J＝7.2Hz)，0.89(3H，t，J＝7.4Hz)，1.21-1.29(2H，m)，1.31-1.42(4H，m)，1.61-1.71(4H，m)，2.49(3H，s)，3.49(2H，t，J＝7.7Hz)，3.94(2H，t，J＝6.5Hz)，5.50(2H，s)，6.45(1H，d，J＝8.7Hz)，6.81(1H，dd，J＝8.7和2.5Hz)，7.12(1H，d，J＝2.5Hz)，7.65(1H，d，J＝8.5Hz)，7.78(1H，dd，J＝8.4和1.5Hz)，8.09(1H，s)，12.24(1H，brs)。
IR(液体石蜡)：1674cm-1。
mp：166.0-172.5℃。
制备实施例41
制备1-(2-氯-4-(3-甲基丁氧基)苄基)-6-(乙氧羰基)-2-甲基苯并咪唑
以与制备实施例40的第二步相同的方式，从1-(2-氯-4-羟基苄基)-6-乙氧羰基-2-甲基苯并咪唑(0.600g)和1-溴-3-甲基丁烷，得到所需的化合物(0.600g)。
[化合物的物理化学性质]
1H-NMR(CDCl3，δppm)：0.94(6H，d，J＝6.7Hz)，1.39(3H，t，J＝7.0Hz)，1.64(1H，q，J＝6.6Hz)，1.76-1.83(1H，m)，2.57(3H，s)，3.93(2H，t，J＝6.6Hz)，4.37(2H，q，J＝7.1Hz)，5.38(2H，s)，6.36(1H，d，J＝8.6Hz)，6.62(1H，dd，J＝8.7和2.5Hz)，7.00(1H，d，J＝2.5Hz)，7.73(1H，d，J＝8.5Hz)，7.95-8.04(2H，m)。
第二步
制备1-(2-氯-4-(3-甲基丁氧基)苄基)-6-羧基-2-甲基苯并咪唑
以与制备实施例40的第三步相同的方式，从1-(2-氯-4-(3-甲基丁氧基)苄基)-6-(乙氧羰基)-2-甲基苯并咪唑(0.600g)得到所需的化合物(0.509g)。
[化合物的物理化学性质]
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)：0.89(6H，d，J＝6.8Hz)，1.56(2H，q，J＝6.6Hz)，1.68-1.77(1H，m)，2.52(3H，s)，3.96(2H，t，J＝6.7Hz)，5.52(2H，s)，6.56(1H，d，J＝8.7Hz)，6.82(1H，dd，J＝8.6和2.5Hz)，7.12(1H，d，J＝2.6Hz)，7.61(1H，d，J＝8.5Hz)，7.88(1H，dd，J＝8.5和1.6Hz)，7.94(1H，d，J＝1.3Hz)，11.70(1H，brs)。
实施例85
制备1-(2-氯-4-(3-甲基丁氧基)苄基)-2-甲基-6-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑(97)
以与实施例1相同的方式，从在制备实施例41中所得的羧酸和1-戊磺酰胺，得到所需的苯并咪唑(97)。
[化合物(97)的物理化学性质]
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)：0.80(3H，t，J＝7.2Hz)，0.88(6H，d，J＝6.6Hz)，1.26(2H，m)，1.34(2H，m)，1.56(2H，m)，1.67(3H，m)，2.49(3H，s)，3.47(2H，t，J＝7.7Hz)，3.96(2H，t，J＝6.6Hz)，5.50(2H，s)，6.45(1H，d，J＝8.7Hz)，6.81(1H，d，J＝8.6Hz)，7.13(1H，d，J＝2.4Hz)，7.65(1H，d，J＝8.5Hz)，7.78(1H，d，J＝8.4Hz)，8.09(1H，s)，11.87(1H，brs)。
IR(液体石蜡)：1672cm-1。
mp：178.1-179.0℃。
实施例86
制备1-(2-氯-4-(3-甲基丁氧基)苄基)-2-甲基-6-((4-甲苯)磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑(98)
以与实施例1相同的方式，从在制备实施例41中所得的羧酸和(4-甲苯)磺酰胺，得到所需的苯并咪唑(98)。
[化合物(98)的物理化学性质]
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)：0.89(6H，d，J＝6.7Hz)，1.56(2H，m)，1.72(1H，m)，2.38(3H，s)，2.47(3H，s)，3.96(2H，t，J＝6.5Hz)，5.49(2H，s)，6.43(1H，d，J＝8.5Hz)，6.80(1H，d，J＝8.5Hz)，7.13(1H，s)，7.41(2H，d，J＝8.0Hz)，7.62(1H，d，J＝8.4Hz)，7.70(1H，d，J＝8.2Hz)，7.86(2H，d，J＝8.2Hz)，8.04(1H，s)。
IR(液体石蜡)：1606cm-1。
mp：218-226℃。
试验例：用db/db小鼠试验降血糖活性
试验化合物
1-(异喹啉-3-基甲基)-2-甲基-6-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑(13)
所用的动物
购买五周大的雌性小鼠[C57BL/KsJ-dbm db+/db+，C57BL/KsJ-dbm+m/+m(Jackson实验室)]，并养2至3周。然后将这些小鼠用于试验。
药剂的制备
将试验化合物与粉末状食物(CE-2，Nippon Clea制造)用研钵混合。混合比例为0.01％。混合的食物一周换两次。记录喂食量和剩余量，从其差值计算摄取量。
试验计划
将雌性db/db小鼠按体重，血糖和血甘油三酯浓度分组。然后，用含有试验化合物的混合物对小鼠给药14天(8至10周大)。在第7天和第14天的早晨，用肝素化的玻璃毛细管(Chase Heparinizeed Capillary Tubes)从眶静脉丛取血，通过离心分离得到血浆部分。在第0天和第14天测量血糖，甘油三酯，和胰岛素浓度，并在第7天测量血糖和甘油三酯浓度。在第0天，第7天和第14天测量体重。最后取血后，用二氧化碳气体杀死小鼠。
测量方法
通过葡萄糖氧化酶法(由Wako Pure Chemical Industries，Ltd.制造的Glucose CII-Test Wako)用10至15μl血浆测量血糖。血浆甘油三酯浓度通过GPO-p-氯苯酚法(由Wako Pure Chemical Industries，Ltd.制造的TriglycerideE-Test Wako)或GPO-DAOS法(Triglyceride E-Test Wako)用10至15μl血浆测量血浆甘油三酯浓度。上述测量在取血后立即进行。血胰岛素浓度通过放射免疫分析法(由Cabi Pharmacia制造的Phadesef Insulin RIA试剂盒)用20μl血浆(可在-20℃贮存)测量。
结果
db/db组小鼠和+/+组小鼠之间的血糖和血甘油三酯浓度之差被定义为100％，计算施用了试验化合物组的血糖和血甘油三酯浓度的降低率(％)。结果，当试验化合物用10mg/kg的剂量给药时，血糖降低活性为44％，而TG浓度-降低活性为77％。
工业实用性
本发明提供了新苯并咪唑和其药用盐。这些化合物和其盐具有降低血糖水平的活性或抑制PDE5的活性，并可用于预防和治疗葡萄糖耐受性不良，糖尿病(II型糖尿病)，糖尿病并发症(例如，糖尿病性坏疽，糖尿病性关节病，糖尿病性骨质减少，糖尿病性肾小球硬化症，糖尿病性肾病，糖尿病性皮肤病，糖尿病性神经病，糖尿病性白内障，糖尿病性视网膜病，等等)，抗胰岛素综合征(例如，胰岛素受体紊乱，Rabson-Mendenhall综合征，矮妖精貌综合征，Koberling-Dunnigan综合征，Seip综合征，Lawrence综合征，Cushing综合征，肢端巨大症，等等)，多囊卵巢综合征，血脂过高，动脉粥样硬化，心血管病症(例如，心绞痛，心力衰竭，等等)，血糖过多(例如，异常糖代谢如饮食紊乱，等等)，高血压，心绞痛，肺动脉高血压，充血性心力衰竭，肾小球病(例如，糖尿病性肾小球硬化症，等等)，管状间质病(例如，由FK506，环胞酶素诱导的肾病，等等)，肾衰竭，动脉粥样硬化，血管狭窄(例如，经皮动脉成形术后)，远侧血管病，脑中风，慢性可逆性梗阻(例如，支气管炎，哮喘(支气管哮喘，过敏性哮喘)，等等)，自身免疫疾病，过敏性鼻炎，荨麻疹，青光眼，特征为肠能动性紊乱的疾病(例如，过敏性肠病综合征，等等)，阳痿(例如，器质性阳痿，心理性阳痿，等等)，肾炎，恶病质(例如，由于与慢性病如癌症，结核病，内分泌失调，AIDS，等等有关的脂肪分解，肌溶解，贫血，水肿，厌食，等等引起的进行性体重损失)，胰腺炎，或PTCA后的再狭窄。