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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201510561357.1 (22)申请日 2015.09.06 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 105061373 A (43)申请公布日 2015.11.18 (73)专利权人 合肥华方医药科技有限公司 地址 230088 安徽省合肥市高新区香樟大 道168号科技实业园D-5栋 (72)发明人 秦延涛杨岭何勇吴宗好 (74)专利代理机构 安徽信拓律师事务所 34117 代理人 张加宽 (51)Int.Cl. C07D 309/10(2006.01) 审查员 。
2、张智禹 (54)发明名称 一种达格列净异构体杂质的合成方法 (57)摘要 本发明公开了一种达格列净异构体杂质的 合成方法， 以2-氯-5-溴苯甲酸为原料， 经酰化、 付克-烷基化、 羰基还原、 缩合、 脱甲氧基等反应 得到达格列净异构体杂质， 为达格列净有关物质 的研究提供依据。 权利要求书1页 说明书5页 CN 105061373 B 2017.10.20 CN 105061373 B 1.一种达格列净异构体杂质的合成方法， 其特征在于： 以2-氯-5-溴苯甲酸为原料与二 氯亚砜反应合成式VI化合物， 然后经付克-酰基化得到式V化合物， 式V化合物与三乙基硅烷 和三氟化硼乙醚反应得到式IV化。
3、合物， 式IV化合物与式III化合物反应得到式II化合物， 式 II化合物在三乙基硅烷和三氟化硼乙醚作用下脱甲氧基得到式I化合物， 其反应路线为： 所述5-溴-2-氯-2-乙氧基二苯甲酮(式V化合物)的具体合成步骤为： 在配备有搅拌器、 温度计的玻璃烧瓶中加入200ml二氯甲烷、 20g(0.15mol)三氯化铝以及18.3g(0.15mol)苯 乙醚， 加完后搅拌15min， 用冰水降温至0-5， 再滴加38.1g(0.15mol)2-氯-5-溴苯甲酰氯 (式VI化合物)的二氯甲烷溶液， 加完后室温2h以进行反应， 反应结束后， 向反应液中滴加 2mol/L盐酸， 分层， 水层用二氯甲烷萃取。
4、， 合并有机层， 有机层用碳酸氢钠水溶液、 饱和食盐 水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 浓缩得到黄色油状物， 用乙醇重结晶得到5-溴-2-氯-2-乙氧基二 苯甲酮45g。 2.根据权利要求1所述的达格列净异构体杂质的合成方法， 其特征在于： 以2-氯-5-溴 苯甲酸为起始原料， 与二氯亚砜进行酰化反应， 得到式VI化合物； 2-氯-5-溴苯甲酸与二氯 亚砜摩尔比1:1.1-1:1.5； 反应溶剂为二氯甲烷、 三氯甲烷、 四氯化碳。 权利要求书 1/1 页 2 CN 105061373 B 2 一种达格列净异构体杂质的合成方法 技术领域 0001 本发明属于有机化学合成技术领域， 涉及医药及医药中间体。
5、的制备方法， 具体的 说是一种达格列净异构体杂质的合成研究。 背景技术 0002 达格列净(Dapagliflozin)是由百时美施贵宝和阿斯利康公司联合开发的一种口 服、 每日一次的钠依赖性葡萄糖蛋白(SGLT)抑制剂。 其作用机制是阻断葡萄糖在肾脏的重 吸收、 从而将体内过多的葡萄糖经由尿液排出， 达到降低血糖的同时可以进一步减轻患者 的体重。 达格列净化学名为(1S)-1,5-脱水-1-C-4-氯-3-(4-乙氧基苯基)甲基苯基-D- 葡萄糖醇， CAS:461432-26-8。 达格列净是白色粉末， 易溶于甲醇和乙醇， 难溶于水， 化学式 为： C21H25ClO6， 分子量为408.。
6、87。 由于达格列净在合成过程中能够产生位置异构体， 为了提 高达格列净的质量， 降低临床用药的风险， 本发明提供了一种达格列净异构体杂质的制备 方法， 快速， 简便， 高效的得到杂质对照品， 并对其进行有效地检测和控制具有重要的理论 和实际应用价值。 发明内容 0003 本发明涉及一种达格列净异构体杂质的合成方法， 以2-氯-5-溴苯甲酸为原料， 经 酰化、 付克-烷基化、 羰基还原、 缩合、 脱甲氧基等反应得到达格列净异构体杂质， 为达格列 净有关物质的研究提供依据。 0004 0005 本发明中的各步反应详细如下： 说明书 1/5 页 3 CN 105061373 B 3 0006 a、。
7、 以2-氯-5-溴苯甲酸为起始原料， 与二氯亚砜进行酰化反应， 得到式VI化合物。 2-氯-5-溴苯甲酸与二氯亚砜摩尔比1:1.1-1:1.5； 反应溶剂为二氯甲烷、 三氯甲烷、 四氯化 碳。 0007 一种更优选的反应过程为： 将1倍量2-氯-5-溴苯甲酸(物质的量为单位)以及1.1- 1.5倍量的二氯亚砜(物质的量为单位)溶于有机溶剂， 在40-45反应2-4个小时， 最后经分 离提纯得到式VI化合物。 反应溶剂为二氯甲烷、 三氯甲烷、 四氯化碳， 优选： 二氯甲烷。 0008 b、 式VI化合物在催化剂的作用下与苯乙醚进行付克-烷基化反应生成式V化合物； 其中VI化合物、 三氯化铝与苯乙。
8、醚的摩尔比为1:1-1:1.2； 1:1-1:1.05； 催化剂选自： 三氯化 铝、 氯化锌、 三氯化铁、 三氟乙酸酐、 三氟乙酸优选： 三氯化铝； 反应溶剂为二氯甲烷、 三氯甲 烷、 四氯化碳。 0009 一种更优选的反应过程为： 将1-1.05苯乙醚(物质的量为单位)与1-1.2倍催化剂 (物质的量为单位)溶于有机溶剂， 在0-5滴加1倍量的化合物VI(物质的量为单位)反应3- 5个小时， 最后经分离提纯得到式V化合物。 催化剂选自： 三氯化铝、 氯化锌、 三氯化铁， 优选： 三氯化铝； 反应溶剂为二氯甲烷、 三氯甲烷、 四氯化碳， 优选： 二氯甲烷。 0010 c、 式V化合物溶于有机溶。
9、剂中， 在-5-0下加入三氟化硼乙醚以及三乙基硅烷， 反应得到式IV化合物。 其中V化合物、 三氟化硼乙醚及三乙基硅烷摩尔比分别为： 1:2-1:4； 1:2-1:5； 反应溶剂为乙腈、 四氢呋喃、 甲苯。 0011 一种更优选的反应过程为:将1倍量的V化合物(物质的量为单位)和2-4倍量的三 乙基硅烷(物质的量为单位)溶于有机溶剂中， 降温至10以下， 然后滴加2-4倍量的三氟化 硼乙醚于室温反应3-5个小时， 最后经分离提纯得到式IV化合物。 反应溶剂为乙腈、 四氢呋 喃、 甲苯， 优选乙腈。 0012 d、 式IV化合物和式III化合物在正丁基锂作用下反应得到式II化合物， IV化合物 。
10、和式III化合物摩尔比为1:1-1:1.2； IV化合物与正丁基锂摩尔比为1:1-1:1.5； 反应溶剂为 四氢呋喃和甲苯混合溶液。 0013 一种更优选的反应过程为： 将1倍当量的IV化合物(物质的量为单位)溶于有机溶 剂中， 降温至-78加入1-1.5倍当量的正丁基锂(物质的量为单位)反应1-2个小时， 然后再 加入1-1.2倍当量的III化合 物(物质的量为单位)于-70反应2-3个小时， 最后经分离提 纯得到式II化合物。 反应溶剂为四氢呋喃、 甲苯、 二氯甲烷优选： 四氢呋喃。 0014 e、 式II化合物在三氟化硼乙醚和三乙基硅烷作用下， 脱甲氧基得到式I化合物。 II 化合物、 。
11、三氟化硼乙醚与三乙基硅烷摩尔比为： 1:2-1:4； 1:2-1:5； 反应溶剂为二氯甲烷和 乙腈混合溶剂， 优选1:1二氯甲烷和乙腈。 0015 一种更优选的反应过程为： 将1倍当量的II化合物(物质的量为单位)和2-4倍当量 的三乙基硅烷(物质的量为单位)溶于有机溶剂， 然后滴加2-4倍当量的三氟化硼乙醚在0-5 反应6-8个小时， 最后经分离提纯得到式I化合物。 0016 以下实施示例举例说明本发明， 但并非限制本发明 0017 实施示例1:2-氯-5-溴苯甲酰氯的合成 说明书 2/5 页 4 CN 105061373 B 4 0018 0019 在配备有搅拌器、 温度计和回流冷凝管的玻。
12、璃烧瓶中加入47.1g(0.2mol)2-氯-5- 溴苯甲酸、 26.2(0.22mol)二氯亚砜以及300ml二氯甲烷。 将烧瓶中物质的在回流和搅拌下 加热到40-454个小时以进行反应， 反应结束后， 冷却， 浓缩二氯甲烷得到50.2g浅黄色固 体2-氯-5-溴苯甲酰氯， 收率:98.8， 熔点： 32.5-33。 0020 实施示例2： 5-溴-2-氯-2-乙氧基二苯甲酮的合成 0021 0022 在配备有搅拌器、 温度计的玻璃烧瓶中加入200ml二氯甲烷、 20g(0.15mol)三氯化 铝以及18.3g(0.15mol)苯乙醚加完后搅拌15分钟， 用冰水降温至0-5， 再滴加38.1。
13、g (0.15mol)2-氯-5-溴苯甲酰氯的二氯甲烷溶液， 加完后室温2个小时以进行反应， 反应结束 后， 向反应液中滴加2mol/L盐酸， 分层， 水层用二氯甲烷萃取， 合并有机层， 有机层用碳酸氢 钠水溶液、 饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 浓缩得到黄色油状物， 用乙醇重结晶得到5- 溴-2-氯-2-乙氧基二苯甲酮45g， 收率： 88， 熔点： 68.8-70。 0023 实施示例3： 5-溴-2-氯-2-乙氧基二苯甲酮的合成 0024 0025 配备有搅拌器、 温度计的玻璃烧瓶中加入200ml二氯甲烷、 24.3g(0.17mol)三氟乙 酸以及19.4g(0.15mol)苯乙醚。
14、加完后搅拌15分钟， 用冰水降温至0-5， 再滴加38.1g (0.15mol)2-氯-5-溴苯甲酰氯的二氯甲烷溶液， 加完后室温2个小时以进行反应， 反应结束 后， 向反应液中加入水， 静止分层， 水层用二氯甲烷萃取， 合并有机层， 有机层用碳酸氢钠水 溶液、 饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 浓缩 得到黄色油状物， 用乙醇重结晶得到5-溴- 2-氯-2-乙氧基二苯甲酮37.8g， 收率： 74.1， 熔点： 68.8-70。 0026 实施示例4： 5-溴-2-氯-2-乙氧基二苯甲酮的合成 说明书 3/5 页 5 CN 105061373 B 5 0027 0028 在配备有搅拌器、 温。
15、度计的玻璃烧瓶中加入200ml二氯甲烷、 33.6g(0.16mol)三氟 乙酸酐以及19.5g(0.16mol)苯乙醚加完后搅拌15分钟， 用冰水降温至0-5， 再滴加38.1g (0.15mol)2-氯-5-溴苯甲酰氯的二氯甲烷溶液， 加完后室温3个小时以进行反应， 反应结束 后， 向反应液中加入水， 静止分层， 水层用二氯甲烷萃取， 合并有机层， 有机层用碳酸氢钠水 溶液、 饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 浓缩得到黄色油状物， 用乙醇重结晶得到5-溴-2- 氯-2-乙氧基二苯甲酮38.5g， 收率： 75.1 0029 实施示例5： 5-溴-2-氯-2-乙氧基二苯甲酮的合成 0030。
16、 0031 在配备有搅拌器、 温度计的玻璃烧瓶中加入200ml二氯甲烷、 21.8g(0.16mol)氯化 锌以及18.3g(0.15mol)苯乙醚加完后搅拌15分钟， 用冰水降温至0-5， 再滴加38.1g (0.15mol)2-氯-5-溴苯甲 酰氯的二氯甲烷溶液， 加完后室温2个小时以进行反应， 反应结 束后， 向反应液中滴加2mol/L盐酸， 分层， 水层用二氯甲烷萃取， 合并有机层， 有机层用碳酸 氢钠水溶液、 饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 浓缩得到黄色油状物， 用乙醇重结晶得到 5-溴-2-氯-2-乙氧基二苯甲酮40g， 收率： 78， 熔点： 68.8-70。 1H-NMR(。
17、CDCl3， 400MHz)： ppm7.83-7.85(dd,1H,Ar-H),7.51-7.56(m,2H,Ar-H),7.48-7.50(dd,1H,Ar-H),7.27-7.29 (d,1H,Ar-H),7.06-7.08(t,1H,Ar-H),6.88-6.91(d,1H,Ar-H),3.84-3.90(m,2H,CH2), 0.94-0.97(t,3H,CH3)。 0032 实施示例6： 5-溴-2-氯-4-乙氧基二苯甲烷的合成 0033 0034 在配备有搅拌器、 温度计的玻璃烧瓶中加入300ml乙腈、 34g(0.1mol)5-溴-2-氯- 2-乙氧基二苯甲酮以及26.2g(0。
18、.3mol)三乙基硅烷， 降温至10， 再滴加32g(0.3mol)三氟 化硼乙醚， 加完后室温3个小时以进行反应， 反应结束后， 向反应液中饱和碳酸钠溶液和甲 基叔丁基醚， 静止分层， 水层用甲基叔丁基醚萃取， 合并有机层， 有机层用水洗涤、 饱和食盐 水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 浓缩得到白色油状物， 用乙醇重结晶得到白色固体5-溴-2-氯-2- 乙氧基二苯甲烷31.5g， 收率： 96.9， 熔点： 38.5-38.8。 说明书 4/5 页 6 CN 105061373 B 6 0035 实施示例7： 2-氯-5-(1-甲氧基-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-乙氧基二苯甲烷的合成 0036 。
19、0037 在配备有搅拌器、 温度计的玻璃烧瓶中加入200ml四氢呋喃、 26.1g(0.08mol)5- 溴-2-氯-4-乙氧基二苯甲烷， 用干冰降温至-78， 再滴加38.4ml2.5mol/L正丁基锂的正己 烷溶液， 加完后-701个小时以进行反应， 再滴加2,3,4,6-四-O-三乙基硅烷基-D-葡萄糖 内酯的四氢呋喃溶液， 在-702个小时以进行， 然后在-70滴加15g甲磺酸的甲醇溶液分 层， 滴加结束后升温至室温反应24个小时， 反应结束后向反应液中加入碳酸氢钠溶液合并 有机层， 有机层用水洗涤、 饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 浓缩得到淡黄色油状物， 用正 己烷重结晶得到淡黄。
20、色固体2-氯-5-(1-甲氧基-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-乙氧基二苯甲烷， 收率： 96.9， 熔点： 30-30.5。 0038 实施示例8： 2-氯-5-(D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-乙氧基二苯甲烷的合成 0039 0040 在配备有搅拌器、 温度计的玻璃烧瓶中加入200ml乙腈和200ml二氯甲烷、 43.9g (0.1mol)2-氯-5-(1-甲氧基-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-乙氧基二苯甲烷以及26.2g(0.3mol) 三乙基硅烷， 降温至0-5， 再滴加32g(0.3mol)三氟化硼乙醚， 加完后0-57个小时以进行 反应， 反应结束后， 向反应液中饱和碳酸钠溶液和乙酸乙。
21、酯， 静止分层， 水层用乙酸乙酯萃 取， 合并有机层， 有机层用水洗涤、 饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 浓缩得到白色油状 物， 用正庚烷重结晶得到白色固体2-氯-5-(D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-乙氧基二苯甲烷 39.5g， 收率： 96.6， 熔点： 72.5-73.5， 1H-NMR(DMSO-d6， 400MHz)： ppm7.56-7.48(dd,1H, Ar-H),7.32-7.45(m,2H,Ar-H),7.22(d,1H,Ar-H),7.12(d,1H,Ar-H),6.98(d,1H,Ar-H), 6.86(d,1H,Ar-H),3.94-4.04(m,6H),3.69(d,1H,CH),3.42-3.45(m,2H),3.20-3.27(m, 1H),3.08-3.27(m,1H),1.29(t,3H,CH3)。 说明书 5/5 页 7 CN 105061373 B 7 。