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1、(10)授权公告号 CN 102924375 B (45)授权公告日 2015.02.18 CN 102924375 B (21)申请号 201210209754.9 (22)申请日 2012.06.21 C07D 215/52(2006.01) (73)专利权人 江苏恩华药业股份有限公司 地址 221007 江苏省徐州市中山北路 289 号 (72)发明人 陈寅 张桂森 马彦琴 杨相平 彭卫娟 (74)专利代理机构 南京天华专利代理有限责任 公司 32218 代理人 徐冬涛 吕鹏涛 WO 9719926 A1,1997.06.05, 全文 . CN 1278796 A,2001.01.03,。
2、 全文 . WO 2007016609 A2,2007.02.18, 全文 . Nadege Boudet， 等 .Multiple Regioselective Functionalizations of Quinolines via Magnesiations.ORGANIC LETTERS .2007,第9卷(第26期),第5525-5528 页 . Giuseppe A. M. Giardina， 等 .Discovery of a Novel Class of Selective Non-Peptide Antagonists for the Human Neurokinin-3 R。
3、eceptor. 2. Identifi cation of (S)-N-(1- Phenylpropyl)-3-hydroxy-2-phenylquinoli ne-4-carboxamide (SB 223412).J. Med. Chem. .1999, 第 42 卷 ( 第 6 期 ), 第 1053-1065 页 . (54) 发明名称 Talnetant 中间体及其制备方法和应用 (57) 摘要 本发明公开了一种 Talnetant 中间体及其 制备方法和应用， 其具有式 I 结构。本发明提供 的用于制备 Talnetant 的中间体式 I 化合物， 通 过一步氢化即可得到 Tal。
4、netant。式 I 的制备 具有生产操作简单， 原料易得， 劳动防护要求低， 收率较高， 副产物少， 更适用于工业化大生产。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 孙亮 权利要求书 2 页 说明书 8 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书2页 说明书8页 (10)授权公告号 CN 102924375 B CN 102924375 B 1/2 页 2 1. 一类化合物， 其选自 ： (S)-3-( 苄氧基 )-2- 苯基 -N-( 苯基丙基 ) 喹啉 -4- 甲酰胺， (S)-3-( 烯丙氧基 )-2- 苯基 -N-( 苯基丙基 ) 喹啉 -4- 。
5、甲酰胺。 2. 一种权利要求 1 所述化合物的制备方法， 其特征在于包括如下步骤 ： (a)、 化合物与靛红在无水溶剂中及碱的存在下反应制备化合物， 其中 R 为苄氧基或烯丙氧基， 所述无水溶剂为 C1-C4 的低级醇， 所述碱为氧化钠、 氢氧 化钾、 氢氧化锂、 甲醇钠、 乙醇钠、 氨基钠或氢化钠， 反应温度为 -10 90 ； (b)、 化合物与酰化剂在无水溶剂中进行酰化反应得到化合物， 其中， 所述无水溶剂为二氯甲烷、 乙腈或甲苯， 所述酰化剂为氯化亚砜、 草酰氯或三氯 氧磷， 酰化反应温度为 -10 100 ； (c)、 化合物与 (S)-1- 苯丙胺在无水溶剂中及碱的存在下反应得式化。
6、合物， 其中， 所述无水溶剂为二氯甲烷、 乙腈或四氢呋喃， 所述碱为吡啶、 哌啶或三乙胺， 反应 温度为 -10 50。 3.根据权利要求2所述的制备方法， 其特征在于在步骤(a)中， 所述无水溶剂为无水甲 醇、 乙醇、 丙醇、 异丙醇或正丁醇， 所述碱为氢氧化钾或乙醇钠， 反应温度为 10 60。 4.根据权利要求2所述的制备方法， 其特征在于在步骤(b)中， 所述无水溶剂为二氯甲 烷或甲苯， 所述酰化剂为氯化亚砜或草酰氯， 酰化反应温度为 10 80。 5. 根据权利要求 2 所述的制备方法， 其特征在于在步骤 (c) 中， 所述碱为三乙胺， 反应 温度为 10 40。 6. 一种制备 (。
7、S)-3- 羟基 -2- 苯基 -N-(1- 苯基丙基 ) 喹啉 -4- 甲酰胺的方法， 其特征 在于式 I 化合物在无水溶剂中以及催化剂存在下发生氢化反应， 制备 (S)-3- 羟基 -2- 苯 权 利 要 求 书 CN 102924375 B 2 2/2 页 3 基 -N-(1- 苯基丙基 ) 喹啉 -4- 甲酰胺， 其中 R 为苄氧基或烯丙氧基。 7. 根据权利要求 6 所述的方法， 其特征在于所述无水溶剂为甲醇、 乙腈或四氢呋喃， 所 述催化剂为 Pd-C 催化剂， 反应温度为 -10 50， 氢化反应的氢解试剂为甲酸与甲酸铵混 合物或者氢气。 8. 根据权利要求 7 所述的方法， 其。
8、特征在于所述无水溶剂为甲醇或乙腈， 所述催化剂 为浓度为 5 10的 Pd-C 催化剂， 反应温度为 10 40。 权 利 要 求 书 CN 102924375 B 3 1/8 页 4 Talnetant 中间体及其制备方法和应用 技术领域 0001 本 发 明 属 于 有 机 药 物 合 成 领 域， 具 体 涉 及 一 类 (S)-3- 取 代 氧 基 -2- 苯 基-N-(1-苯基丙基)喹啉-4-甲酰胺及其制备方法和制备(S)-3-羟基-2-苯基-N-(1-苯 基丙基 ) 喹啉 -4- 甲酰胺的应用。 背景技术 0002 Talnetant 的化学名为 (S)-3- 羟基 -2- 苯基 。
9、-N-(1- 苯基丙基 ) 喹啉 -4- 甲酰 胺， 结构式有下列 （I） 所示。Talnetant 是葛兰素史克公司开发的一种具口服活性的选择性 NK-3 拮抗剂， 用于治疗中枢神经系统变性、 呼吸系统疾病和肠道易激综合症。 0003 0004 现有技术中， Talnetant 的制备方法主要有以下几种 ： 0005 文献 WO9532948 ； WO2007016609 ； J Med Chem.1999,42,1053-1065 中公开了一种 Talnetant 的合成方法， 合成路线如下所示 ： 0006 0007 该方法存在如下的缺点 ： 制备化合物 A 所用原料氢碘酸有很大的毒性，。
10、 环境污染 很大， 劳动防护要求高， 对设备腐蚀很大。而且在 Talnetant 的制备中， 有大量的杂质 B 生 成， 不易除去。 0008 说 明 书 CN 102924375 B 4 2/8 页 5 0009 文献 ： Organic Letters,2007,9(26),5525-5528 中公开了一种 Talnetant 的合成 方法， 合成路线如下所示 ： 0010 0011 该方法存在如下的缺点 ： 反应条件苛刻， 不利于工业化， 同时在最后一步中有副产 物 B 产生。 发明内容 0012 本发明的目的是提供一类 (S)-3- 取代氧基 -2- 苯基 -N-(1- 苯基丙基 ) 。
11、喹 啉 -4- 甲酰胺化合物。 0013 本发明的另一目的是提供上述化合物的制备方法。 0014 本发明还有一个目的是提供上述化合物在制备 Talnetant 方面的应用。 0015 本发明的目的可以通过以下措施达到 ： 0016 一种式 I 所示所化合物， 0017 说 明 书 CN 102924375 B 5 3/8 页 6 0018 其中 R 为式 II 或式 II 所示的基团， 0019 0020 R1或 R2分别独立地选自氢、 卤素、 C1-5烷基或 C1-5卤代烷基， n 为 1 5。 0021 本发明中的卤素是指氟、 氯、 溴或碘。 0022 本发明中的 C1-5烷基包括甲基、 。
12、乙基、 丙基、 丁基和戊基， 及其各种异构体。 0023 在一种优选的方案中， R1选自氢、 氟、 氯、 C1-5烷基、 C1-5氟代烷基或 C1-5氯代烷基 ； R2选自氢、 氟、 氯、 C1-5烷基、 C1-5氟代烷基或 C1-5氯代烷基。 0024 在更优选的方案中， R1选自氢、 氟、 氯、 甲基、 乙基或三氟甲基 ； R2选自氢、 氟、 氯、 甲 基、 乙基或三氟甲基。 0025 本发明中的 n 为 1 5 的整数， 优选为 1、 2 或 3， 更优选为 1。 0026 式 I 表示的化合物进一步优选为 ： (S)-3-( 苄氧基 )-2- 苯基 -N-( 苯基丙基 ) 喹 啉 -4。
13、- 甲酰胺或 (S)-3-( 烯丙氧基 )-2- 苯基 -N-( 苯基丙基 ) 喹啉 -4- 甲酰胺。 0027 本发明还公开了一种上述式 I 化合物的制备方法， 其包括如下步骤 ： 0028 （a） 、 化合物与靛红反应得到化合物， 0029 0030 其中 R 的定义如上所述 ； 0031 （b） 、 化合物与酰化剂进行酰化反应得到化合物， 0032 0033 （c） 、 化合物与 (S)-1- 苯丙胺反应得式化合物， 说 明 书 CN 102924375 B 6 4/8 页 7 0034 0035 步骤 （a） 中， 一种优选的方案是 ： 将化合物与靛红在无水溶剂中及碱的存在下 反应制备。
14、化合物。其中无水溶剂可以为 C1-C4 的低级醇， 优选为无水甲醇、 乙醇、 丙醇、 异 丙醇或正丁醇。 碱可以为氧化钠、 氢氧化钾、 氢氧化锂、 甲醇钠、 乙醇钠、 氨基钠或氢化钠， 优 选为为氢氧化钾或乙醇钠。该环合反应温度为 -10 90， 优选为 10 60。该反应中 化合物、 靛红与碱的摩尔比为 1 ： 0.8 1.3 ： 1 1.5， 优选 1 ： 0.9 1.2 ： 1 1.3。 0036 在步骤 （a） 的环合反应后， 将环合反应液冷却， 蒸除溶剂， 再加入水溶解， 调节 pH 值至 2-5（优选 3-4） ， 可直接析出化合物， 再经抽滤、 水洗、 干燥和重结晶后， 可得到纯。
15、度 较高的化合物。 0037 步骤 （b） 中， 一种优选的方案是 ： 化合物与酰化剂在无水溶剂中进行酰化反应 得到化合物。其中无水溶剂为二氯甲烷、 乙腈或甲苯， 优选二氯甲烷或甲苯。酰化剂可以 为氯化亚砜、 草酰氯或三氯氧磷， 优选氯化亚砜或草酰氯。 酰化反应温度为-10100， 优 选 10 80。该反应中化合物与酰化剂的摩尔比为 1 ： 1 3， 优选 1 ： 1.2 2.5。 0038 步骤 （c） 中， 一种优选的方案是 ： 化合物与 (S)-1- 苯丙胺在无水溶剂中及碱的 存在下反应得式化合物。其中所述无水溶剂为二氯甲烷、 乙腈或四氢呋喃。碱可采用吡 啶、 哌啶或三乙胺， 优选为三。
16、乙胺， 反应温度为 -10 50， 优选 10 40。该反应中化合 物与(S)-1-苯丙胺和碱的摩尔比为1 ： 0.81.3 ： 11.5， 优选1 ： 0.91.1 ： 11.2。 0039 本发明的式 I 化合物 (S)-3- 取代氧基 -2- 苯基 -N-(1- 苯基丙基 ) 喹啉 -4- 甲酰 胺， 可作为一种医药中间体， 用于 Talnetant 的制备。本发明还公开了一种以式 I 化合物为 原料制备 (S)-3- 羟基 -2- 苯基 -N-(1- 苯基丙基 ) 喹啉 -4- 甲酰胺的方法 ： 式 I 化合物在 无水溶剂中以及催化剂存在下发生氢化反应， 制备(S)-3-羟基-2-苯基。
17、-N-(1-苯基丙基) 喹啉 -4- 甲酰胺， 0040 说 明 书 CN 102924375 B 7 5/8 页 8 0041 在上述制备 Talnetant 的方法中， 所述无水溶剂可以为甲醇、 乙腈或四氢呋喃， 优 选为甲醇或乙腈。所述催化剂可以为 Pd-C 催化剂， 具体可采用浓度为 5 10% 的 Pd-C 催 化剂。其反应温度为 -10 50， 优选为 10 40。氢化反应的氢解试剂为甲酸与甲酸 铵混合物或者氢气。 0042 本发明提供一种用于制备 Talnetant 的中间体式 I 化合物， 用式 I 化合物一步氢 化即可得到Talnetant。 式I的制备具有生产操作简单， 原。
18、料易得， 劳动防护要求低， 收率较 高， 副产物少， 更适用于工业化大生产。 具体实施方式 0043 现在通过参考一下具体的非限制性实施例说明本发明。 所述实施例不用于限制本 发明的范围。 0044 实施例 1、 0045 （1） 3-（苄氧基） -2- 苯基喹啉 -4- 甲酸 0046 取靛红 7.64g（0.052mol） ， 加入 50ml 无水乙醇， 在冰浴下搅拌， 分批加入氢氧 化钾 3.36g（0.06mol） ， 在室温 （25）下搅拌 30 分钟， 滴加 2-（苄氧基） -1- 苯基乙酮 11.3g（0.05mol） 和 100ml 无水乙醇溶液， 1 小时滴完， 完毕后， 升。
19、温至回流反应 12h。反 应完毕， 冷至室温， 减压蒸干溶剂， 加入 200ml 水， 用浓盐酸调 pH 至 3-4， 有大量白色固体 析出， 放置 1h， 抽滤， 用水洗， 真空干燥， 用无水乙醇重结晶的白色晶体 9.12g， 收率 ： 54.4%， 熔 点 ： 188-190 ， 1H（DMSO-d 6） 14.30(br,s,1H),8.12(d,1H),8.00(dd,2H),7.79-7.8 5(m,2H),7.71(t,1H),7.55(t,3H),7.34-7.36(m,3H),7.18-7.16(m,2H),4.68(s,2H).M/ Z(ES+)356M+H+ 0047 （2。
20、） 3-（苄氧基） -2- 苯基喹啉 -4- 甲酰氯 0048 将 2.8ml 草酰氯溶于 60ml 二氯甲烷中， 在 -10分批加入 6g 3-（苄氧基） -2- 苯 基喹啉 -4- 甲酸， 在室温下反应 4h， 减压蒸发至干， 得 7g， 无需进一步纯化即可使用。 0049 （3） （S） -3-（苄氧基） -2- 苯基 -N-（苯基丙基） 喹啉 -4- 甲酰胺 0050 0051 取 （s） -1- 苯丙胺 （20mmol） ， 三乙胺 （22mmol） 和二氯甲烷 50ml， 冷至 0， 将 3- （苄 氧基） -2- 苯基喹啉 -4- 甲酰氯 （20mmol） 溶于 10ml 的干燥。
21、二氯甲烷中， 在 0滴加， 滴加完 毕， 撤去冰浴， 在室温下反应 4h， 反应完毕， 旋干溶剂， 残留物溶于 100ml 乙酸乙酯， 用饱和 NaHCO3洗涤两次， 分出有机层， 用无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压蒸干溶剂， 残留物用异丙醚重 结晶得白色固体 8.5g， 收率 ： 90.0%， 熔点 118-120 ： 1H（DMSO-d 6） 8.26-8.32(m,2H),8. 说 明 书 CN 102924375 B 8 6/8 页 9 01-8.04(m,3H),7.84-7.80(m,2H),7.28-7.55(m,13H),5.15(s,2H),4.82-4.86(m,1H),1.。
22、8 7-1.92(m,2H),0.9(t,3H).M/Z(ES+)473M+H+ 0052 （4） (S)-3- 羟基 -2- 苯基 -N-(1- 苯基丙基 ) 喹啉 -4- 甲酰胺 0053 取 (S)-3-（苄 氧 基） -2- 苯 基 -N-（苯 基 丙 基）喹 啉 -4- 甲 酰 胺 5g，加 入 0.25g10%Pd-C， 溶于 50ml 甲醇， 在室温下通入 H2反应 12h， 反应完毕， 过滤， 将滤液减压 蒸干， 得浅黄色固体， 用异丙醇重结晶得白色固体 3.7g， 收率 91.6% ： 熔点 125-127 ： 1H-NMR(DMSO-d6)11.28(br,2H),8.25。
23、(s,1H),8.16(d,J=6.9Hz,2H),7.98-8.02(m,1H) ,7.329-7.48(m,10H),5.28(q,J=7.5Hz,2H),1.99-2.01(m,1H),1.09(t,J=7.3Hz,3H).M/ Z(ES+)383M+H+ 0054 实施例 2 ： 0055 （1） 3-( 烯丙氧基 )-2- 苯基喹啉 -4- 甲酸 0056 取靛红 7.64g （0.052mol） ， 加入 50ml 无水乙醇， 在冰浴下搅拌， 分批加入氢氧化钾 3.36g （0.06mol） ， 在 60下搅拌 30 分钟， 滴加 2- （烯丙氧基） -1- 苯基乙酮 8.8g （。
24、0.05mol） 和 100ml 无水乙醇溶液， 1 小时滴完， 完毕后， 升温至回流反应 12h。反应完毕， 冷至室温， 减压蒸干溶剂， 加入 200ml 水， 用浓盐酸调 pH 至 3-4， 有大量白色固体析出， 放置 1h， 抽滤， 用水洗， 真空干燥， 用无水乙醇重结晶的白色晶体 10.5g， 收率 ： 69.1%， 熔点 ： 158-160， 1H （DMSO-d6） 11.30(br,s,1H),8.19-8.30(m,3H),7.47-7.92(m,6H),5.93-6.06(m,1H),5.3 6-5.42(m,3H),4.69(d,2H).M/Z(ES+)306M+H+ 00。
25、57 （2） 3-（烯丙氧基） -2- 苯基喹啉 -4- 甲酰氯 0058 将 2.8ml 草酰氯溶于 60ml 甲苯中， 在 -10分批加入 6g 3-（烯丙氧基） -2- 苯基 喹啉 -4- 甲酸， 在 25下反应 4h， 减压蒸发至干， 得 6.5g， 无需进一步纯化即可使用。 0059 （3） （S） -3-（烯丙氧基） -2- 苯基 -N-（苯基丙基） 喹啉 -4- 甲酰胺 0060 0061 取 （s） -1- 苯丙胺 （20mmol） ， 三乙胺 （22mmol） 和二氯甲烷 50ml， 冷至 0， 将 3- （烯 丙氧基） -2- 苯基喹啉 -4- 甲酰氯 （20mmol） 溶。
26、于 10ml 的干燥二氯甲烷中， 在 0滴加， 滴加 完毕， 撤去冰浴， 在 30下反应 4h， 反应完毕， 旋干溶剂， 残留物溶于 100ml 乙酸乙酯， 用饱 和 NaHCO3洗涤两次， 分出有机层， 用无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压蒸干溶剂， 残留物用异丙醚 重结晶得白色固体 8.5g， 收率 ： 90.0%， 熔点 118-120 ： 1H（DMSO-d 6） 8.28-8.32(m,2H), 8.01-8.03(m,3H),7.81-7.83(m,2H),7.22-7.57(m,8H),5.95-6.05(m,1H),5.38-5.42(m,2 H),4.68-4.87(m,3H),。
27、1.87-1.93(m,2H),0.9(t,3H).M/Z(ES+)423M+H+ 0062 （4） (S)-3- 羟基 -2- 苯基 -N-(1- 苯基丙基 ) 喹啉 -4- 甲酰胺 0063 （S） -3-（烯 丙 氧 基） -2- 苯 基 -N-（苯 基 丙 基）喹 啉 -4- 甲 酰 胺 5g， 加 入 说 明 书 CN 102924375 B 9 7/8 页 10 0.25g10%Pd-C， 溶于50ml甲醇， 加入20ml甲酸和15g甲酸铵， 加热回流反应12h， 反应完毕， 过滤， 将滤液减压蒸干， 得浅黄色固体， 用异丙醇重结晶得白色固体 3.9g， 收率 86.3% ： 熔点。
28、 126-128： 1H-NMR(DMSO-d6)(ppm):11.21(br,2H),8.22(s,1H),8.11(d,J=6.9Hz,2H),8. 03(m,1H),7.32-7.50(m,10H),5.22(q,J=7.5Hz,2H),2.01-2.03(m,1H),1.06(t,J=7.3Hz,3 H).M/Z(ES+)383M+H+ 0064 实施例 3、 0065 （1） 3-（苄氧基） -2- 苯基喹啉 -4- 甲酸 0066 取靛红 7.64g （0.052mol） ， 加入 50ml 无水异丙醇， 在冰浴下搅拌， 分批加入乙醇钠 4.08g（0.06mol） ， 在 -10。
29、搅拌 30 分钟， 滴加 2-（苄氧基） -1- 苯基乙酮 11.3g（0.05mol） 和 100ml 无水乙醇溶液， 1 小时滴完， 完毕后， 升温至回流反应 12h。反应完毕， 冷至室温， 减压蒸干溶剂， 加入 200ml 水， 用浓盐酸调 pH 至 3-4， 有大量白色固体析出， 放置 1h， 抽滤， 用水洗， 真空干燥， 用无水乙醇重结晶的白色晶体 9.08g， 收率 ： 54.0%， 熔点 ： 188-190， 1H （DMSO-d6） 14.30(br,s,1H),8.12(d,1H),8.00(dd,2H),7.79-7.85(m,2H),7.71(t,1H),7 .55(t,。
30、3H),7.34-7.36(m,3H),7.18-7.16(m,2H),4.68(s,2H).M/Z(ES+)356M+H+ 0067 （2） 3-（苄氧基） -2- 苯基喹啉 -4- 甲酰氯 0068 将 2.8ml 氯化亚砜溶于 60ml 二氯甲烷中， 在 -10分批加入 6g 3- （苄氧基） -2- 苯 基喹啉 -4- 甲酸， 在 -10下反应 4h， 减压蒸发至干， 得 6.9g， 无需进一步纯化即可使用。 0069 （3） （S） -3-（苄氧基） -2- 苯基 -N-（苯基丙基） 喹啉 -4- 甲酰胺 0070 取 （s） -1- 苯丙胺 （20mmol） ， 三乙胺 （22mm。
31、ol） 和四氢呋喃 50ml， 冷至 0， 将 3- （苄 氧基） -2- 苯基喹啉 -4- 甲酰氯 （20mmol） 溶于 10ml 的干燥二氯甲烷中， 在 0滴加， 滴加完 毕， 撤去冰浴， 在 40下反应 4h， 反应完毕， 旋干溶剂， 残留物溶于 100ml 乙酸乙酯， 用饱和 NaHCO3洗涤两次， 分出有机层， 用无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压蒸干溶剂， 残留物用异丙醚重 结晶得白色固体 8.3g， 收率 ： 89.1%， 熔点 118-120 ： 1H（DMSO-d 6） 8.26-8.32(m,2H),8. 01-8.04(m,3H),7.84-7.80(m,2H),7.28-。
32、7.55(m,13H),5.15(s,2H),4.82-4.86(m,1H),1.8 7-1.92(m,2H),0.9(t,3H).M/Z(ES+)473M+H+ 0071 （4） (S)-3- 羟基 -2- 苯基 -N-(1- 苯基丙基 ) 喹啉 -4- 甲酰胺 0072 取(S)-3- （苄氧基） -2-苯基-N- （苯基丙基） 喹啉-4-甲酰胺5g， 加入0.48g5%Pd-C， 溶于 50ml 乙腈， 在 40下通入 H2反应 12h， 反应完毕， 过滤， 将滤液减压蒸干， 得浅黄色固 体， 用异丙醇重结晶得白色固体 3.7g， 收率 91.6% ： 熔点 125-127： 1H-NM。
33、R(DMSO-d6)11. 28(br,2H),8.25(s,1H),8.16(d,J=6.9Hz,2H),7.98-8.02(m,1H),7.329-7.48(m,10H),5.2 8(q,J=7.5Hz,2H),1.99-2.01(m,1H),1.09(t,J=7.3Hz,3H).M/Z(ES+)383M+H+ 0073 实施例 4 ： 0074 （1） 3-( 烯丙氧基 )-2- 苯基喹啉 -4- 甲酸 0075 取靛红 7.64g（0.052mol） ， 加入 50ml 无水正丁醇， 在冰浴下搅拌， 分批加入氢氧 化钾 3.36g（0.06mol） ， 在 90下搅拌 30 分钟， 滴。
34、加 2-（烯丙氧基） -1- 苯基乙酮 8.8g （0.05mol） 和 100ml 无水乙醇溶液， 1 小时滴完， 完毕后， 升温至回流反应 12h。反应完毕， 冷至室温， 减压蒸干溶剂， 加入 200ml 水， 用浓盐酸调 pH 至 3-4， 有大量白色固体析出， 放 置 1h， 抽滤， 用水洗， 真空干燥， 用无水乙醇重结晶的白色晶体 10.1g， 收率 ： 68.5%， 熔点 ： 158-160， 1H（DMSO-d 6） 11.30(br,s,1H),8.19-8.30(m,3H),7.47-7.92(m,6H),5.93-6. 说 明 书 CN 102924375 B 10 8/8。
35、 页 11 06(m,1H),5.36-5.42(m,3H),4.69(d,2H).M/Z(ES+)306M+H+ 0076 （2） 3-（烯丙氧基） -2- 苯基喹啉 -4- 甲酰氯 0077 将 2.8ml 草酰氯溶于 60ml 甲苯中， 在 -10分批加入 6g 3-（烯丙氧基） -2- 苯基 喹啉 -4- 甲酸， 在 100下反应 4h， 减压蒸发至干， 得 6.5g， 无需进一步纯化即可使用。 0078 （3） （S） -3-（烯丙氧基） -2- 苯基 -N-（苯基丙基） 喹啉 -4- 甲酰胺 0079 取 （s） -1- 苯丙胺 （20mmol） ， 三乙胺 （22mmol） 和乙。
36、腈 50ml， 冷至 0， 将 3-（烯丙 氧基） -2- 苯基喹啉-4-甲酰氯 （20mmol） 溶于10ml的干燥乙腈中， 在0滴加， 滴加完毕， 撤 去冰浴， 在50下反应4h， 反应完毕， 旋干溶剂， 残留物溶于100ml乙酸乙酯， 用饱和NaHCO3 洗涤两次， 分出有机层， 用无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压蒸干溶剂， 残留物用异丙醚重结晶得 白色固体 8.5g， 收率 ： 90.0%， 熔点 118-120 ： 1H（DMSO-d 6） 8.28-8.32(m,2H),8.01-8.0 3(m,3H),7.81-7.83(m,2H),7.22-7.57(m,8H),5.95-6.0。
37、5(m,1H),5.38-5.42(m,2H),4.68- 4.87(m,3H),1.87-1.93(m,2H),0.9(t,3H).M/Z(ES+)423M+H+ 0080 （4） (S)-3- 羟基 -2- 苯基 -N-(1- 苯基丙基 ) 喹啉 -4- 甲酰胺 0081 （S） -3-（烯 丙 氧 基） -2- 苯 基 -N-（苯 基 丙 基）喹 啉 -4- 甲 酰 胺 5g， 加 入 0.25g10%Pd-C， 溶于50ml甲醇， 加入20ml甲酸和15g甲酸铵， 加热回流反应12h， 反应完毕， 过滤， 将滤液减压蒸干， 得浅黄色固体， 用异丙醇重结晶得白色固体 3.9g， 收率 86.3% ： 熔点 126-128： 1H-NMR(DMSO-d6)(ppm):11.21(br,2H),8.22(s,1H),8.11(d,J=6.9Hz,2H),8. 03(m,1H),7.32-7.50(m,10H),5.22(q,J=7.5Hz,2H),2.01-2.03(m,1H),1.06(t,J=7.3Hz,3 H).M/Z(ES+)383M+H+。 说 明 书 CN 102924375 B 11 。