一种苯甲二氮唑药物中间体2-氨基-5-氯-二苯酮的合成方法.pdf

本发明公开了一种苯甲二氮唑药物中间体2‑氨基‑5‑氯‑二苯酮的合成方法。通过在2‑溴‑5‑氟硝基苯溶液中，将5‑氯‑3‑苯基‑苯并异噁唑(分子式2)和氯化镍粉末进行升温回流反应；然后再加入4‑氯苯乙胺溶液和乙二醇二甲醚溶液，继续回流反应,最后加入碳酸氢钠溶液、降温、脱色，过滤并浓缩滤液、再次降温、洗涤、脱水，得晶体2‑氨基‑5‑氯‑二苯酮。该合成方法相比于背景技术中的合成方法，反应时间大大缩短，同时本发明提供了一种新的合成路线，为进一步提升反应收率打下了良好的基础。

1.一种苯甲二氮唑药物中间体2-氨基-5-氯-二苯酮的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：A、在安装有搅拌器、回流冷凝器的反应容器中，加入5-氯-3-苯基-苯并异噁唑0.26mol,2-溴-5-氟硝基苯溶液300-390ml,氯化镍粉末0.46mol,控制搅拌速度在160-190rpm,升高溶液温度至70-78℃，回流反应90-120min；B、加入4-氯苯乙胺溶液90ml，缓慢加入乙二醇二甲醚溶液，加入时间控制在80-110min，继续回流反应3-5h；C、加入碳酸氢钠溶液200ml,降低溶液温度至10-16℃，分子筛脱色，过滤，滤液浓缩，再次降低溶液温度至2-5℃，三乙胺溶液洗涤，脱水剂脱水，得晶体2-氨基-5-氯-二苯酮；所述的2-溴-5-氟硝基苯溶液质量分数为25-36％；所述的4-氯苯乙胺溶液质量分数为15-28％；所述的乙二醇二甲醚溶液质量分数为30-43％；所述的碳酸氢钠溶液质量分数为21-32％。 2.如权利要求1所述的苯甲二氮唑药物中间体2-氨基-5-氯-二苯酮的合成方法，其特征在于，所述的三乙胺溶液质量分数为60-78％。 3.如权利要求1所述的苯甲二氮唑药物中间体2-氨基-5-氯-二苯酮的合成方法，其特征在于，所述的脱水剂为氧化钙、无水硫酸镁中的任意一种。

技术领域

本发明涉及一种医药中间体的制备方法，属于有机合成领域，尤其涉及一种苯甲二氮唑药物中间体2-氨基-5-氯-二苯酮的合成方法。

背景技术

苯甲二氮唑药物主要用于治疗焦虑症及各种功能性神经症，失眠，尤对焦虑性失眠疗效极佳。可与其他抗癫痫药合用，治疗癫痫大发作或小发作，控制癫痫持续状态时应静脉注射。各种原因引起的惊厥，如子痫、破伤风、小儿高烧惊厥等。脑血管意外或脊髓损伤性中枢性肌强直或腰肌劳损、内镜检查等所致肌肉痉挛。偏头痛、肌紧张性头痛、呃逆、炎症引起的反射性肌肉痉挛、惊恐症、酒精戒断综合征，还可治疗家族性、老年性和特发性震颤，可用于麻醉前给药。本品为BDZ类抗焦虑药，随用药量增大而具有抗焦虑、镇静、催眠、抗惊厥、抗癫痫及中枢性肌肉松弛作用。抗焦虑作用选择性很强，是氯氮5倍，这可能与其选择性地作用于大脑边缘系统，与中枢BDZ受体结合而促进γ-氨基丁酸(GABA)的释放或促进突触传递功能有关。BDZ类还作用在GABA依赖性受体，通过刺激上行性网状激活系统内的GABA受体，提高GABA在中枢神经系统的抑制，增强脑干网状结构受刺激后的皮层和边缘性觉醒反应的抑制和阻断。较大剂量时可诱导人睡,与巴比妥类催眠药比较,它具有治疗指数高、对呼吸影响小、对快波睡眠(REM)几无影响，对肝药酶无影响，以及大剂量时亦不引起麻醉等特点，是目前临床上最常用的催眠药。还具有较好的抗癫痫作用,对癫痫持续状态极有效，静脉注射时可使70％～80％的癫痫得到控制，但对癫痫小发作及小儿阵挛性发作不如硝西泮。中枢性肌肉松弛作用比氯氮，为其5倍，而抗惊厥作用很强，为氯氮10倍。口服吸收快且完全，生物利用度约76％。约1小时达血浓度高峰。本品有肝肠循环，长期用药有蓄积作用。肌内注射后吸收不规则而慢。血浆半衰期为20～50小时，属长效药。经肝脏代谢,主要代谢酶为CYP2C19,主要代谢产物为去甲西泮，还有替马西泮和奥沙西泮，仍有生物活性,故连续应用可蓄积。可透过胎盘屏障进入胎儿体内。2-氨基-5-氯-二苯酮作为苯甲二氮唑药物中间体，其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量，减少副产物含量具有重要经济意义。

中国发明专利CN105461576A公开了一种采用苯甲酰胺和氯苯胺反应合成2-氨基-5-氯-二苯酮，但是这种合成方法，反应时间过长，超过27小时，因此，有必要提出一种新的合成方法。

发明内容

基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了一种苯甲二氮唑药物中间体2-氨基-5-氯-二苯酮的合成方法。

一种苯甲二氮唑药物中间体2-氨基-5-氯-二苯酮的合成方法，包括如下步骤：

A、在安装有搅拌器、回流冷凝器的反应容器中，加入5-氯-3-苯基-苯并异噁唑(分子式2)0.26mol,2-溴-5-氟硝基苯溶液300-390ml,氯化镍粉末0.46mol,控制搅拌速度在160-190rpm,升高溶液温度至70-78℃，回流反应90-120min；

B、加入4-氯苯乙胺溶液90ml，缓慢加入乙二醇二甲醚溶液，加入时间控制在80-110min，继续回流反应3-5h；

C、加入碳酸氢钠溶液200ml,降低溶液温度至10-16℃，分子筛脱色，过滤，滤液浓缩，再次降低溶液温度至2-5℃，三乙胺溶液洗涤，脱水剂脱水，得晶体2-氨基-5-氯-二苯酮(分子式1)。

优选的，所述的2-溴-5-氟硝基苯溶液质量分数为25-36％。

优选的，所述的4-氯苯乙胺溶液质量分数为15-28％。

优选的，所述的乙二醇二甲醚溶液质量分数为30-43％。

优选的，所述的碳酸氢钠溶液质量分数为21-32％。

优选的，所述的三乙胺溶液质量分数为60-78％。

优选的，所述的脱水剂为氧化钙、无水硫酸镁中的任意一种。

整个反应过程可用如下反应式表示：

相比于背景技术公开的合成方法，本发明提供的2-氨基-5-氯-二苯酮的合成方法，反应时间大大缩短，同时本发明提供了一种新的合成路线，为进一步提升反应收率打下了良好的基础。

附图说明

图1是2-溴-5-氟硝基苯溶液的质量分数对反应收率的影响的正态分布图。其中，横坐标为2-溴-5-氟硝基苯溶液的质量分数；纵坐标为反应收率；

图2是乙二醇二甲醚溶液的质量分数对反应收率的影响的正态分布图。其中，横坐标为乙二醇二甲醚溶液的质量分数；纵坐标为反应收率；

图3是碳酸氢钠溶液的质量分数对反应收率的影响的正态分布图。其中，横坐标为碳酸氢钠溶液的质量分数；纵坐标为反应收率。

具体实施方式

实施例1：

一种苯甲二氮唑药物中间体2-氨基-5-氯-二苯酮的合成方法，包括如下步骤：

A、在安装有搅拌器、回流冷凝器的反应容器中，加入5-氯-3-苯基-苯并异噁唑0.26mol,质量分数为30％的2-溴-5-氟硝基苯溶液390ml,氯化镍粉末0.46mol,控制搅拌速度在190rpm,升高溶液温度至78℃，回流反应120min；

B、加入质量分数为21％的4-氯苯乙胺溶液90ml，缓慢加入质量分数为37％的乙二醇二甲醚溶液，加入时间控制在110min，继续回流反应5h；

C、加入质量分数27％的碳酸氢钠溶液200ml,降低溶液温度至16℃，分子筛脱色，过滤，滤液浓缩，再次降低溶液温度至5℃，质量分数为70％的三乙胺溶液洗涤，氧化钙脱水剂脱水，得晶体2-氨基-5-氯-二苯酮55.59g,收率92％。

实施例2：

一种苯甲二氮唑药物中间体2-氨基-5-氯-二苯酮的合成方法，包括如下步骤：

A、在安装有搅拌器、回流冷凝器的反应容器中，加入5-氯-3-苯基-苯并异噁唑0.26mol,质量分数为25％的2-溴-5-氟硝基苯溶液300ml,氯化镍粉末0.46mol,控制搅拌速度在160rpm,升高溶液温度至70℃，回流反应90min；

B、加入质量分数为15％的4-氯苯乙胺溶液90ml，缓慢加入质量分数为30％的乙二醇二甲醚溶液，加入时间控制在80min，继续回流反应3h；

C、加入质量分数为21％的碳酸氢钠溶液200ml,降低溶液温度至10℃，分子筛脱色，过滤，滤液浓缩，再次降低溶液温度至2℃，质量分数为60％的三乙胺溶液洗涤，氧化钙脱水剂脱水，得晶体2-氨基-5-氯-二苯酮55.07g,收率91％。

实施例3：

一种苯甲二氮唑药物中间体2-氨基-5-氯-二苯酮的合成方法，包括如下步骤：

A、在安装有搅拌器、回流冷凝器的反应容器中，加入5-氯-3-苯基-苯并异噁唑0.26mol,质量分数为29％的2-溴-5-氟硝基苯溶液360ml,氯化镍粉末0.46mol,控制搅拌速度在170rpm,升高溶液温度至73℃，回流反应110min；

B、加入质量分数为19％的4-氯苯乙胺溶液90ml，缓慢加入质量分数为36％的乙二醇二甲醚溶液，加入时间控制在90min，继续回流反应4h；

C、加入质量分数为28％的碳酸氢钠溶液200ml,降低溶液温度至13℃，分子筛脱色，过滤，滤液浓缩，再次降低溶液温度至3℃，质量分数为65％三乙胺溶液洗涤，无水硫酸镁脱水剂脱水，得晶体2-氨基-5-氯-二苯酮55.02g,收率92％。

反应时间h 反应收率％ 实施例1 9.5 93 实施例2 7 92 实施例3 8 92 背景技术 27-32h 87.8

所述的背景技术中的方法为中国发明专利CN105461576A记载的采用苯甲酰胺和氯苯胺反应合成2-氨基-5-氯-二苯酮的方法。

由实施例1-3可知，本发明提供的2-氨基-5-氯-二苯酮的合成方法，反应时间可以控制在10h以内，同时在优选的条件下，反应收率可以控制在90％以上，相比于背景技术提供的合成方法，该方法的收率略有提高，反应时间大大缩短。

下面将实施例4-8与实施例1进行对比，研究反应中各溶液的质量百分比对收率的影响。

实施例4:

将实施例1中的2-溴-5-氟硝基苯溶液的质量分数进行调节，其余制备条件与原料配比与实施例1相同，得到反应收率如下：

表一：2-溴-5-氟硝基苯溶液的质量分数对反应收率的影响

2-溴-5-氟硝基苯溶液质量分数％ 12 18 21 25 30 36 41 49 54 反应收率％ 79 81 87 90 92 90 85 82 78

由实施例4可知，2-溴-5-氟硝基苯溶液的质量分数过高或过低均会影响反应收率，其与反应收率成正态分布(图1)，峰值出现在质量分数为25-36％。

实施例5:

将实施例1中的4-氯苯乙胺溶液的质量分数进行调节，其余制备条件与原料配比与实施例1相同，得到反应收率如下：

表二：4-氯苯乙胺溶液的质量分数对反应收率的影响

4-氯苯乙胺溶液质量分数％ 4 8 12 15 23 28 30 34 40 反应收率％ 53 67 82 88 91 92 92 92 92

由实施例5可知，4-氯苯乙胺溶液的质量分数过低会影响反应收率，考虑成本，将4-氯苯乙胺溶液的质量分数优选为15-28％。

实施例6:

将实施例1中的乙二醇二甲醚溶液的质量分数进行调节，其余制备条件与原料配比与实施例1相同，得到反应收率如下：

表三：乙二醇二甲醚溶液的质量分数对反应收率的影响

乙二醇二甲醚溶液质量分数％ 20 24 27 30 37 43 48 52 55 反应收率％ 78 80 83 90 92 91 86 81 79

由实施例6可知，乙二醇二甲醚溶液的质量分数过高或过低均会影响反应收率，其与反应收率成正态分布(图2)，峰值出现在质量分数为30-43％。

实施例7:

将实施例1中的碳酸氢钠溶液的质量分数进行调节，其余制备条件与原料配比与实施例1相同，得到反应收率如下：

表四：碳酸氢钠溶液的质量分数对反应收率的影响

碳酸氢钠溶液质量分数％ 10 15 19 21 27 32 36 39 43 反应收率％ 79 83 87 91 92 90 88 85 80

由实施例7可知，碳酸氢钠溶液的质量分数过高或过低均会影响反应收率，其与反应收率成正态分布(图3)，峰值出现在质量分数为21-32％。

实施例8:

将实施例1中的三乙胺溶液的质量分数进行调节，其余制备条件与原料配比与实施例1相同，得到反应收率如下：

表五：三乙胺溶液的质量分数对反应收率的影响

三乙胺溶液质量分数％ 49 53 58 60 70 78 81 85 89 反应收率％ 90 90 90 91 92 92 91 90 90 洗涤时间min 35 32 27 20 19 19 18 18 17

由实施例8可知，环己酮溶液的质量分数对反应收率的影响不大，但其对洗涤时间影响较大，考虑成本，将质量分数环己酮溶液的质量分数优选为60-78％。

以上实施例所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。