技术领域
本发明属于生物医药领域，涉及一种抑制HIV感染的小分子与多肽缀合物，具体地，涉及式I所示的缀合物、其衍生物、其立体异构体、或其无生理毒性的盐。本发明还涉及含有上述的式I缀合物、其衍生物、其立体异构体、或其无生理毒性的盐的药物组合物，以及式I缀合物、其衍生物、其立体异构体、或其无生理毒性的盐在治疗或预防HIV感染所致相关疾病尤其是获得性免疫缺陷综合征(AIDS，即艾滋病)的用途。
Sm-L1-XNNYTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELL-L2-Chol 式I。
背景技术
艾滋病主要是由于人免疫缺陷病毒I型(HIV-1)感染导致的致死性传染疾病，在全球范围流行。目前临床上应用的抗HIV-1药物，辅以高效抗逆转录病毒疗法，可以在一定程度上延长HIV感染者的生存时间和改善其生活质量。但是，由于HIV疫苗研究进展缓慢以及耐药性问题日益明显，研发新型抗HIV药物仍是当务之急。HIV融合抑制剂(HIV fusion inhibitors)是干扰病毒进入靶细胞的新型抗HIV药物，其在感染的初始环节切断病毒的传播，这对于预防及控制HIV-1感染具有特殊意义，因而成为新机制抗HIV药物研究的热点。
Gp41是介导HIV-1与靶细胞膜融合的特异性蛋白，是融合抑制剂的作用靶标。Gp41的胞外区存在着两个与膜融合密切相关的螺旋结构功能区，即N末端重复序列(HR1)和C末端重复序列(HR2)。在膜融合过 程中，HR2与HR1相互作用，形成一个六螺旋体核心结构(6-HB)。T20是衍生于gp41 HR2区域的具有36个氨基酸残基的融合抑制多肽，于2003年经美国FDA批准上市，是目前唯一上市的HIV-1融合抑制剂。T20能竞争性的和HR1构成的螺旋三聚体结合，占据HR2的作用位点，进而抑制6-HB的形成，使得膜融合过程不能完成。
T20的上市开辟了多肽类药物控制HIV-1的新领域。但是，T20本身存在着一些缺陷和不足。首先是耐药性问题：由于T20完全衍生于天然HR2序列，对靶标突变的抵抗力低，容易产生耐药性。HR1第36-45位残基(GIVQQQNNLL)是T20结合的主要部位，单个残基的突变导致T20敏感度下降5-10倍，两个残基突变则会导致敏感度下降100倍。其次，T20体内稳定性差，易被蛋白酶降解，生物利用度低。再次，T20具有较高的合成成本。因此，在保证生物活性的前提下如何解决耐药性、提高酶解稳定性以及降低多肽类HIV-1融合抑制剂的合成成本是新型HIV-1融合抑制剂研究的主要方向。
基于上述问题，目前主要的解决策略是避开T20的靶标结合部位，引入不同于T20的新的功能序列来克服耐药性；同时，加入螺旋形成及稳定因子，提高序列的螺旋性及稳定性，提高酶解稳定性及抑制活性。如第二代多肽类融合抑制剂T-1249，在其N端增加了与N-trimer疏水性口袋结合序列(WQEWEQKI)，使其活性比T20提高了一个数量级；又如第三代融合抑制剂T-1144，和T20的靶标作用位点完全不同，主要为HR1的疏水性口袋区(WEAWERAI)。I期临床研究结果表明，T-1144能够显著抑制T20耐药性毒株，同时比T20显示了更高的活性及更好的药代动力学性质。此外，5HR系列多肽开创了基于靶标gp41 HR1螺旋三聚体的三维晶体结构应用计算机辅助设计完全非天然α螺旋肽的新思路。以5HR为先导结构，在其N端引入口袋结合区(WMEWDRE)，C端引入脂膜结合区(WASLWNWF)，使得抑制融合活性得到了显著提高。
Gp41 N-trimer表面的疏水性口袋同时是小分子融合抑制剂的作用靶点。如NB-2，其EC50值达到1.04μM；A12同样在微摩尔水平显示 了抑制HIV复制活性，EC50值为0.69μM；从橄榄叶中提取的天然小分子化合物羟基酪醇(hydroxytyrosol，HT)抑制HIV复制活性达到50μM。但是，小分子融合抑制剂活性远不及肽类融合抑制剂。其原因在于：(1)单独的小分子只是部分占据了疏水口袋，与靶标结合力低，不足以竞争性抑制6-HB形成；(2)单独的小分子识别能力不强，靶点附近的局部浓度不高。
将分别具有药效活性的肽与非肽键合为同一分子后往往会收到1+1＞2的效果。最早的应用例证源于激素的允许效应。在所谓允许效应中，肽类激素的生物学活性由于类固醇类激素的存在得到了显著的提高。基于此概念，彭师奇等设计了具有免疫抑制作用的尿毒素三肽His-Gly-Glu等与氢化可的松相缀合的新化合物。经活性实验证明，该类缀合激素肽可延长不同小鼠异位移植心肌的存活时间。上述活性强于三肽与氢化可的松混合物对照组；此外，将具有镇痛活性的亮啡肽、脑啡肽与镇痛药氧吗啡酮经共价键合，可明显增强配体与受体的结合；京都酚为H-Tyr-Arg-OH二肽，具有镇痛活性。通过丁二酰将其与氢化可的松的21位氨基键合生成的双效价缀合肽显示了很好的镇痛活性。
综上所述，本发明人将衍生于gp41 HR2的肽类药效团与非肽类药效团缀合，使两者发挥协同作用，设计全新结构HIV融合抑制剂，探索抑制耐药性、提高肽类药物稳定性及降低肽合成成本的新思路。由此而完成了本发明内容。
发明内容
本发明的一个方面涉及式I所示的多肽-小分子缀合物、其衍生物、其立体异构体、或其无生理毒性的盐，
Sm-L1-XNNYTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELL-L2-Chol 式I
其中，
Sm为能够与HIV-1 gp41 N-trimer表面疏水性口袋区特异性结合的小分子化合物，或者Sm缺失；
L1为使得小分子能够保持空间灵活性而与靶标结合的，连接肽与小分子间的连接臂，或者L1缺失；
X为L型异亮氨酸(L-Ile)，或者X缺失；
NNYTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELL衍生于天然序列C34；
L2为连接多肽与胆固醇分子间的连接臂；
Chol为胆固醇。
在本发明的一个实施方案中，Sm选自如下小分子化合物：
其中，NB2-L及M-A12分别是在NB-2及A12分子的吡咯环3位引入一个羧基作为与多肽连接的Linker；M-NB2及A12-L分别是在NB-2及A12分子的酚羟基上引入羧甲基作为Linker，使其与多肽相连。
L1可以为：天然或非天然氨基酸；二酸；二胺；二醇；一端为氨基，一端为羧基的聚乙二醇；具体的，L1可为：
L型或D型的甘氨酸(Gly)，丙氨酸(Ala)，亮氨酸(Leu)，异亮氨酸(Ile)，谷氨酸(Glu)，谷酰胺(Gln)，天冬氨酸(Asp)，天冬酰胺(Asn)，缬氨酸(Val)，赖氨酸(Lys)，丝氨酸(Ser)，苏氨酸(Thr)，精氨酸(Arg)，组氨酸(His)，色氨酸(Trp)，苯丙氨酸(Phe)，酪氨酸(Tyr)，半胱氨酸(Cys)，甲硫氨酸(Met)。
β-丙氨酸(βAla)；
γ-氨基丁酸(GABA)
6-氨基己酸(Aca)；
乙二酸，丙二酸，丁二酸，戊二酸，己二酸
乙二胺，丙二胺，丁二胺，戊二胺，己二胺
乙二醇，丙二醇，丁二醇，戊二醇，己二醇
NH2-CH2CH2-O-CH2CH2-COOH(PEG1)
NH2-CH2CH2-O-CH2CH2-O-CH2CH2-COOH(PEG2)
NH2-CH2CH2-O-CH2CH2-O-CH2CH2-O-CH2CH2-COOH(PEG3)
L2可为：
L型或D型的甘氨酸(Gly)，丙氨酸(Ala)，亮氨酸(Leu)，异亮氨酸(Ile)，谷氨酸(Glu)，谷酰胺(Gln)，天冬氨酸(Asp)，天冬酰胺(Asn)，缬氨酸(Val)，赖氨酸(Lys)，丝氨酸(Ser)，苏 氨酸(Thr)，精氨酸(Arg)，组氨酸(His)，色氨酸(Trp)，苯丙氨酸(Phe)，酪氨酸(Tyr)，半胱氨酸(Cys)，甲硫氨酸(Met)。
氯乙酸
溴乙酸
β-丙氨酸(βAla)；
γ-氨基丁酸(GABA)
6-氨基己酸(Aca)；
乙二酸，丙二酸，丁二酸，戊二酸，己二酸
乙二胺，丙二胺，丁二胺，戊二胺，己二胺
乙二醇，丙二醇，丁二醇，戊二醇，己二醇
NH2-CH2CH2-O-CH2CH2-COOH(PEG1)
NH2-CH2CH2-O-CH2CH2-O-CH2CH2-COOH(PEG2)
NH2-CH2CH2-O-CH2CH2-O-CH2CH2-O-CH2CH2-COOH(PEG3)
Chol为胆固醇。
在本发明的一个实施方案中，所述的式I多肽、其衍生物、其立体异构体、或其无生理毒性的盐，其中，所述式I多肽选自如下的化合物：
1 HT-------NNYTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELL(SEQ ID NO：1)；
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在本发明的一个实施方案中，所述的式I多肽、其衍生物、其立体异构体、或其无生理毒性的盐，其选自上面的化合物。
本发明的另一个方面涉及一种药物组合物，其含有至少一种上述的式I多肽、其衍生物、其立体异构体、或其无生理毒性的盐，以及药学上可接受的载体或辅料。
本发明的还一个方面涉及一种HIV融合抑制剂，其含有至少一种上述的式I多肽、其衍生物、其立体异构体、或其无生理毒性的盐。
本发明的还一个方面涉及上述的式I多肽、其衍生物、其立体异 构体、或其无生理毒性的盐在制备HIV融合抑制剂中的用途。
本发明的还一个方面涉及上述的式I多肽、其衍生物、其立体异构体、或其无生理毒性的盐在制备用于治疗或预防HIV感染相关疾病尤其是艾滋病的药物中的用途。
本发明的还一个方面涉及一种治疗或预防HIV感染相关疾病尤其是艾滋病的方法，所述的方法包括对给予接受治疗或者预防的对象有效量的式I多肽、其衍生物、其立体异构体、或其无生理毒性的盐。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
在本发明中使用的缩写具有下面的含义：
实施例所用固相合成载体Rink酰胺树脂为天津南开合成责任有限公司产品；HBTU、HOBT、DIEA以及Fmoc保护的天然氨基酸或D型的非天然氨基酸为上海吉尔生化公司以及成都诚诺新技术有限责任公司产品。N-甲基吡咯烷酮(NMP)为ACROS公司产品；三氟乙酸(TFA)为北京博迈杰科技有限公司产品；3，4-二羟基苯乙酸、4-氨基水杨酸、5-氨基水杨酸、2，5-己二酮、叔丁醇以及溴代乙酸乙酯为ALFA公司产品；DMF、DCM为韩国三星公司产品；色谱纯乙腈为Fisher公司产品。其它试剂如无说明均为国产分析纯产品。
实施例1：化合物1的制备
1.1 HT的制备及其与连接臂的连接
中间体2的合成：
氮气保护下用18.5ml甲醇溶解0.2g(1.19mmol)化合物1，滴入浓H2SO43滴，避光回流2小时。反应结束后蒸干反应液，用乙酸乙酯重新溶解，并用饱和NaHCO3洗三遍。水相合并，用乙酸乙酯萃取三遍后合并酯相，用饱和NaCl溶液洗至中性。酯相用无水Na2SO4干燥过夜，蒸干溶剂得中间体2。收率96％。
中间体3的合成：
氮气保护下将0.21g(1.19mmol)中间体2溶于15ml无水氯仿中，加入2，2-二甲氧基丙烷(DMP)1.6ml，樟脑磺酸0.06g(0.24mmol)。避光回流4小时，TLC监测反应(石油醚∶乙醚＝7∶1)反应结束后用饱和NaHCO3洗三遍，氯仿相用无水Na2SO4干燥过夜，蒸干溶剂得粗产物。柱层析分离纯化(石油醚∶乙醚＝80∶1)得中间体3，收率71％。
中间体4的合成：
氮气保护下将2.54g(11.43mmol)中间体3溶于100ml无水四氢呋喃中，加入LiAlH40.22g(5.72mmol)，避光反应6小时。反应结束后加入用水湿润的乙醚5ml，后加入水0.5ml，有沉淀生成。滤出沉淀后溶液用无水Na2SO4干燥过夜，蒸干溶剂得粗产物。柱层析分离纯化(石油醚∶乙醚＝15∶1)的中间体4，收率70％。
中间体5的合成：
将0.2g(1.03mmol)中间体4溶于5ml二氯甲烷中，加入三乙胺0.3ml，DMAP 0.01g，冰浴搅拌。称取丁二酸酐0.24g(2.4mmol)用3ml二氯甲烷溶解，呈悬浊液，油浴回流。10分钟后将中间体4的二氯甲烷溶液用恒压漏斗滴入，滴完后10分钟反应完全。用10％柠檬酸水溶液洗有机相1遍，后用饱和NaCl溶液洗至中性，用无水Na2SO4干燥 过夜。蒸干溶剂得粗产物。柱层析分离纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝8∶1)的化合物5，收率80％。
1.2 HT与肽缀合物(化合物1)的制备
多肽合成采用标准的Fmoc固相方法。选用Rink Amide树脂，肽链由C端向N端延长。缩合剂为HBTU/HOBt/DIEA。脱保护剂为哌啶/DMF溶液。裂解剂为三氟乙酸(TFA)，粗肽水溶解后冻干保存。用中压液相色谱法或高压液相色谱法(HPLC)进行分离纯化，纯肽含量＞90％。基质辅助激光解析飞行时间质谱(MALDI-TOF-MS)确定肽序列分子量。
利用CEM微波多肽合成仪合成肽序列，小分子化合物可以作为最后的残基与多肽N端氨基缩合，然后在多肽裂解条件下脱去羟基保护基，最后得到小分子-多肽缀合物。
合成条件如下：
保护氨基酸或小分子化合物：0.2M的DMF溶液，
活化剂：0.45M HBTU/HOBt的DMF溶液，
活化碱：2M DIEA的NMP溶液，
脱保护剂：20％v/v哌啶的DMF溶液，
封闭试剂：20％v/v乙酸酐的DMF溶液。
称取Rink Amide树脂0.5g(0.25mmol)置入CEM微波多肽合成仪反应器中，然后将氨基酸，小分子，活化剂，活化碱，脱保护试剂，封闭试剂按上述浓度配置好后，用CEM微波全自动多肽合成仪进行合成。完成后肽树脂用DMF洗涤3遍后用无水甲醇收缩，室温真空干燥，得肽树脂2.05g。
裂解液(体积百分比)：三氟乙酸∶乙二硫醇∶间甲酚∶水＝82.5∶10∶5∶2.5。
肽树脂(连接小分子HT)的裂解：称取微波合成仪合成好的肽树脂2.05g，放入250ml茄形瓶中，冰浴，电磁搅拌。按1克肽树脂加入10ml的量配制裂解液。TFA需预先冰浴降温30min或者预先存放于冰箱中使用；将配制好的裂解液加入到冰浴条件下的肽树脂中，电磁 搅拌，树脂变橙红色，冰浴条件下反应30min，然后，撤冰浴，室温再继续搅拌反应90min，反应完成。剧烈搅拌下向反应器中加入冷乙醚200ml，析出白色沉淀，继续搅拌30min；用G4的砂芯抽虑漏斗滤出析出物，用冷乙醚反复洗涤3遍，晾干。加入双蒸水50ml，乙腈5ml使固体充分溶解，抽虑，滤液冻干得N端连接小分子的粗肽1.03g。
所得连接小分子的粗肽用中压或高压色谱进行纯化。色谱柱为C8柱，洗脱剂为乙腈，水及少量乙酸。具体操作步骤：称取粗肽1.00g，加水20ml，乙腈5ml使固体溶解，离心10min(3000转/分钟)，取上清液上样。色谱柱预先用15％乙腈/水/0.1％冰乙酸溶液200ml平衡。上样后继续用15％乙腈/水/0.1％冰乙酸溶液200ml冲洗，高效液相检测洗脱液成分。根据液相检测结果逐渐升高乙腈含量，直至所纯化的多肽缀合物主峰被洗脱出来。合并洗脱液，旋转蒸发去除大部分溶剂，冻干得纯的小分子-多肽缀合物(化合物1)，HPLC检测含量大于90％。
实施例2-7 化合物2-7的制备
方法同实施例1，只是连接小分子与多肽的连接臂(linker)分别替换为β-丙氨酸(βAla)，6-氨基己酸(Aca)，PEG1，PEG2，PEG3，将上述作为连接臂的化合物先分别与多肽连接，再与小分子连接，得到化合物2-化合物7.
实施例8 化合物8的制备
胆固醇溴代乙酸酯(Chol-Br)的合成
依次称取溴乙酸6.95g，胆固醇7.73g，EDC·HCl 13.43g，DMAP 122mg加入500ml茄形瓶中，加入DCM 500ml，冰浴下搅拌，溶液呈黄色。30min后撤除冰浴，室温下反应24h，溶液呈红褐色。依次用饱和NaHCO3、饱和NaCl洗涤，无水MgSO4干燥。适当浓缩后用硅胶柱湿法装柱上样纯化。先用石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1作为洗脱剂洗脱500ml之后将洗脱剂更换为石油醚∶乙酸乙酯＝9∶1，洗脱下产物，蒸除溶剂，真空干燥后得到白色固体6.3g，产率62％。
首先按实施例1的方法合成多肽，然后取纯化后的多肽(＞90％) 20mg溶于0.3ml DMSO中，分别加入0.2ml Chol-Br 3.0mg的THF溶液，混合均匀后用滴管加入DIEA 2滴，室温反应3h，用C4半制备反相色谱柱分离纯化，MALDI-TOF-MS确证分子量。
实施例9-15 化合物9-15的制备
首先按实施例1的方法合成小分子HT与多肽缀合物，然后再按实施例8的方法与胆固醇连接，得到目标化合物，MALDI-TOF-MS确证分子量。
实施例16-30 化合物16-30的制备
分别按实施例1，实施例8和实施例9的方法合成多肽与小分子HT缀合物，只是将多肽序列进行变化。
实施例31 化合物31的制备
31.1 小分子化合物MNB2的合成：将NB2苯环羧基用叔丁酯保护，使其酚羟基与溴乙酸乙酯反应，后经皂化水解酯键为羧基，以便与连接臂或多肽N端进行反应。合成路线如下：
中间体2的合成：
称取4-硝基水杨酸0.2g于50ml茄形瓶中，加入DMAP 0.006g，加入叔丁醇3ml溶解，呈悬浊液。称取DCC 0.24g，用3ml无水THF溶解。用衡压漏斗将上述溶液滴入到茄形瓶中，回流4小时。反应完 全后蒸干溶剂，用乙酸乙酯重新溶解，后用饱和NaHCO3洗三遍、饱和NaCl溶液洗三遍，无水Na2SO4干燥过夜。石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1过柱纯化。
中间体3的合成：
中间体2用3ml 2-丁酮溶解，加入固体K2CO30.15g，加热回流30分钟。在上述溶液中加入溴乙酸叔丁酯0.22g，继续回流3小时。反应完全后加入水15ml，用氯仿萃取一遍，氯仿层用5％NaOH洗两遍后用饱和NaCl溶液洗三遍，无水Na2SO4干燥过夜。蒸干后得棕色油状物。柱层析分离纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝8∶1)，得无色油状物0.18g。收率80％。
中间体4的合成：
称取0.2g中间体3并溶解于5ml无水甲醇中。加入10％Pd/C 0.02g，50psi下催化氢化。反应1小时后滤去5％Pd/C，蒸干溶液得无色油状物，直接用于下步反应。收率98％。
中间体5的合成：
称取中间体4 0.3g，用5ml甲苯溶解。加入NMM 0.1ml，2，5-己二酮0.23g，对甲基苯磺酸0.01g，回流5小时。反应完成后放置室温，减压蒸除溶剂得棕红色油状物。加入乙酸乙酯15ml溶解产物，并用饱和NaCl溶液洗三遍，无水Na2SO4干燥过夜。柱层析分离纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝30∶1)，得无色油状物。产率70％。
中间体6的合成：
上述所得油状物用3ml甲醇溶解，冰浴下滴加1N NaOH 1ml。反应15分钟后用1N盐酸中和。减压蒸除部分溶剂后再用1N盐酸调PH＝2-3。有白色固体析出，得化合物7。产率95％。
31.2 小分子MNB2与多肽的连接
按照实施例1.2的方法合成MNB2与多肽的缀合物。
实施例32-58 化合物32-58的制备
分别按照实施例31，实施例8以及实施例9的方法合成化合物32-58，MALDI-TOF-MS确证分子量。
实施例59 化合物59的制备
59.1 小分子化合物A12L的合成：
按如下合成路线合成羧基保护的A12，并使其酚羟基成醚，降低修饰所引起的对电性的影响并利用羧甲基的羧基与多肽N端结合。
中间体2的合成：
称取5-硝基水杨酸0.2g于50ml茄形瓶中，加入DMAP 0.006g，加入叔丁醇3ml溶解，呈悬浊液。称取DCC 0.24g，用3ml无水THF溶解。用衡压漏斗将上述溶液滴入到茄形瓶中，回流2小时。反应完全后蒸干溶剂，用乙酸乙酯重新溶解，后用饱和NaHCO3洗三遍、饱和NaCl溶液洗三遍，无水Na2SO4干燥过夜。石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1过柱纯化。
中间体3的合成：
中间体2用3ml 2-丁酮溶解，加入固体K2CO30.15g，加热回流 30分钟。在上述溶液中加入溴乙酸叔丁酯0.22g，继续回流3小时。反应完全后加入水15ml，用氯仿萃取一遍，氯仿层用5％NaOH洗两遍后用饱和NaCl溶液洗三遍，无水Na2SO4干燥过夜。蒸干后得棕色油状物。柱层析分离纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝8∶1)，得无色油状物0.18g。收率80％。
中间体4的合成：
称取0.2g中间体3并溶解于5ml无水甲醇中。加入10％Pd/C0.02g，50psi下催化氢化。反应1小时后滤去5％Pd/C，蒸干溶液得无色油状物，直接用于下步反应。收率98％。
中间体5的合成：
称取中间体4 0.3g，用5ml甲苯溶解。加入NMM 0.1ml，2，5-己二酮0.23g，对甲基苯磺酸0.01g，回流5小时。反应完成后放置室温，减压蒸除溶剂得棕红色油状物。加入乙酸乙酯15ml溶解产物，并用饱和NaCl溶液洗三遍，无水Na2SO4干燥过夜。柱层析分离纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝30∶1)，得无色油状物。产率70％。
中间体6的合成：
上述所得油状物用3ml甲醇溶解，冰浴下滴加1N NaOH 1ml。反应15分钟后用1N盐酸中和。减压蒸除部分溶剂后再用1N盐酸调PH＝2-3。有白色固体析出，得化合物7。产率95％。
59.2 小分子化合物A12L与多肽缀合物的制备
按照实施例1.2的方法合成A12L与多肽的缀合物。
实施例60-86 化合物60-86的制备
分别按照实施例59，实施例8以及实施例9的方法合成化合物60-86，MALDI-TOF-MS确证分子量。
实施例87 化合物87的制备
87.1 小分子化合物MA12的合成：
按如下合成路线合成用苄酯保护苯环羧基，并在其吡咯环的3位引入羧基以便与肽链相连的小分子化合物MA12。
中间体2的合成：
在茄瓶中加入乙酰乙酸叔丁酯(5.0ml，0.03mol)，无水乙醇25ml，冰浴冷却到0℃。滴入乙醇钠(12.3ml，0.03mol)保持冰浴条件反应15分钟。将上述混合液加入到搅拌的化合物6(2.2ml，0.03mol)的无水乙醇/甲苯[30ml，V(无水乙醇)∶V(甲苯)＝2∶1]溶液中，室温搅拌4小时。加入2N HCl酸化至中性，蒸除乙醇后加入EtOAc，有机相水洗三次，无水MgSO4干燥。化合物7的粗品经硅胶柱层析纯化[V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝7∶2]得3.79g浅黄色液体。收率57.80％。
中间体4的合成：
在茄瓶中加入5-氨基水杨酸(1.80g，6.44mmol)，用30ml甲苯溶解。加入N-甲基吗啉(0.71ml，6.44mmol)，化合物2(1.52g，6.44mmol)及对甲苯磺酸0.08g。加热回流反应3小时后冷却至室温。减压蒸除溶剂后加入乙酸乙酯溶解，有机相水洗3次，无水MgSO4干燥。化合物4的粗品经硅胶柱层析纯化[V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝9∶1]得1.02g浅黄色液体。收率65.12％。
中间体5的合成：
化合物4(10.0g，0.04mol)用30ml CH2Cl2及5ml DMF溶解，溶解后加入苄醇(12.85g，0.12mol)，DCC(9.0g，0.04mol)及4-吡咯 烷基吡啶1.0g，室温搅拌12小时，TLC监测反应进程。反应完成后蒸除溶剂，加入乙酸乙酯200ml反应物，滤除DCU。有机相依次用饱和NaHCO3，5％柠檬酸，H2O洗涤，无水MgSO4干燥。化合物5的粗品经硅胶柱层析纯化[V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝7∶2]得5.8g无色油状物，收率42.12％。
中间体6的合成：
中间体5中加入6N HCl/EtOAc溶液，室温搅拌至原料点消失，蒸除溶剂后加入石油醚，置于冰箱中，得浅褐色粉末1.3g。收率83％。
87.2 小分子MA12与多肽缀合物的制备
按照实施例1.2的方法合成MA12与多肽的缀合物。
实施例88-114 化合物88-114的制备
分别按照实施例87，实施例8以及实施例9的方法合成化合物88-114，MALDI-TOF-MS确证分子量。
实施例115 化合物115的制备
115.1 NB2羧基的保护与连接臂的引入：将NB2苯环羧基用苄酯保护，然后在其吡咯环的3位引入一个羧基，以便与连接臂或多肽N端进行反应。合成路线如下：
中间体的2合成：
化合物1(10.0g，0.04mol)用30ml CH2Cl2及5ml DMF溶解，溶解后加入苄醇(12.85g，0.12mol)，DCC(9.0g，0.04mol)及4-吡咯烷基吡啶1.0g，室温搅拌12小时，TLC监测反应进程。反应完成后蒸除溶剂，加入乙酸乙酯200ml反应物，滤除DCU。有机相依次用饱和NaHCO3，5％柠檬酸，H2O洗涤，无水MgSO4干燥。化合物2的粗品经硅胶柱层析纯化[V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝7∶2]得6.2g无色油状物，收率45.76％。
中间体3的合成：
在化合物2(6.2g，0.02mol)中加入4N HCl/EtOAc溶液，室温搅拌1小时，蒸干反应液得化合物2(白色固体)，直接用于下步反应。
中间体6的合成：
在三口瓶中加入丙酮(508ml，6.90mol)，H2O 1000ml，KClO3(120g，1.10mol)。机械搅拌下滴入Br2(206ml，4.00mol)，约1.5小时滴完。继续搅拌至反应液无色，KClO3完全溶解，反应完成。萃取分离， 有机相中加入MgO振摇，水洗3次后用无水CaCl2干燥。减压蒸馏，收集沸点为50-51℃馏分，得无色刺激性液体140.9g。收率14.93％。
中间体7的合成：
在茄瓶中加入乙酰乙酸叔丁酯(5.0ml，0.03mol)，无水乙醇25ml，冰浴冷却到0℃。滴入乙醇钠(12.3ml，0.03mol)保持冰浴条件反应15分钟。将上述混合液加入到搅拌的化合物6(2.2ml，0.03mol)的无水乙醇/甲苯[30ml，V(无水乙醇)∶V(甲苯)＝2∶1]溶液中，室温搅拌4小时。加入2N HCl酸化至中性，蒸除乙醇后加入EtOAc，有机相水洗三次，无水MgSO4干燥。化合物7的粗品经硅胶柱层析纯化[V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝7∶2]得3.79g浅黄色液体。收率57.80％。
中间体8的合成：
在茄瓶中加入化合物3(1.80g，6.44mmol)，用30ml甲苯溶解。加入N-甲基吗啉(0.71ml，6.44mmol)，化合物7(1.52g，6.44mmol)及对甲苯磺酸0.08g。加热回流反应3小时后冷却至室温。减压蒸除溶剂后加入乙酸乙酯溶解，有机相水洗3次，无水MgSO4干燥。化合物8的粗品经硅胶柱层析纯化[V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝9∶1]得1.91g浅黄色液体。收率70.48％。
目标化合物(化合物9)的合成：
将中间体8中加入6N HCl/EtOAc溶液，室温搅拌至原料点消失，蒸除溶剂后加入石油醚，置于冰箱中，得浅褐色粉末1.3g。收率83％。
115.2 小分子化合物NB2L与多肽的连接
按照实施例1.2的方法合成NB2L与多肽的缀合物。
实施例116-142 化合物116-142的制备
分别按照实施例115，实施例8以及实施例9的方法合成化合物116-142，MALDI-TOF-MS确证分子量。
实施例143 化合物抑制HIV-1介导的细胞-细胞融合活性评价 (IC50)
染色转移法检测HIV-1介导的细胞-细胞融合：HIV-1IIIB感染的H9细胞(H9/HIV-1IIIB)被一种荧光试剂Calcein-AM(Molecular Probes，Inc.，Eugene，OR)标记，然后于96孔板中37℃加入或不加受试化合物与MT-2细胞(比率＝1∶10)共培养2h。测试化合物从250μg/ml浓度两倍梯度稀释。融合及未融合的Calcein标记HIV-1感染的细胞用反向荧光显微镜(Zeiss，Germany)计数。计算IC50值。
按照上述方法，活性测定结果见下面的表1。
表1：抑制HIV-1介导的细胞融合活性(IC50)
由表1活性结果可知，所有小分子-多肽缀合物均显示了抑制HIV-1细胞融合活性，其中化合物8-15，23-30，38-44，52-58，66-72，80-86，94-100，108-114，122-128，136-142抑制HIV融合活性达到低的nM水平，与阳性对照药T20(化合物144)和C34(化合物143)相当。
尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述，本领域技术人员将会理解。根据已经公开的所有教导，可以对那些细节进行各种修改和替换，这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。