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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201611073877.9 (22)申请日 2016.11.29 (71)申请人 上海医药工业研究院 地址 200040 上海市静安区北京西路1320 号 申请人 中国医药工业研究总院 (72)发明人 马庆童单晓燕陈旭东陈雨 (74)专利代理机构 上海弼兴律师事务所 31283 代理人 薛琦王卫彬 (51)Int.Cl. C07D 239/553(2006.01) (54)发明名称 5-溴尿嘧啶的制备方法 (57)摘要 本发明公开了一种5-溴尿嘧啶的制备方法， 该方法以尿嘧啶为。
2、原料， 在酸或酸/酸酐的作用 下， 将尿嘧啶与溴化试剂进行反应， 即可； 所述溴 化试剂为1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲； 所述 酸/酸酐是指酸和酸酐的混合物； 所述酸或酸酐/ 酸中的酸均为有机酸； 所述酸酐为有机酸酸酐； 权利要求书1页 说明书6页 CN 108117524 A 2018.06.05 CN 108117524 A 1.一种5-溴尿嘧啶的制备方法， 其特征在于， 包含以下步骤， 在酸或酸/酸酐的作用下， 将尿嘧啶与溴化试剂进行反应， 即可； 所述溴化试剂为1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲； 所 述酸/酸酐是指酸和酸酐的混合物； 所述酸或酸/酸酐中的酸均为有机酸； 所述。
3、酸酐为有机 酸酸酐； 2.如权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 所述的有机酸为醋酸和/或丙酸； 和/或， 所述的酸/酸酐中的酸酐为醋酸酐和/或丙酸酐。 3.如权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 所述尿嘧啶与所述酸的用量比0.8mol/L 1mol/L， 优选0.811mol/L； 或所述尿嘧啶与所述酸/酸酐的用量比0.8mol/L1mol/L， 优 选0.811mol/L。 4.如权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 所述酸/酸酐中， 所述酸/酸酐中的所述 酸和所述酸酐的摩尔用量比例为1/181/8， 优选1/151/10。 5.如权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 所述。
4、反应的温度为2570， 优选50 60。 6.如权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 所述溴化试剂的摩尔用量为尿嘧啶摩尔 用量的0.51.5， 优选0.61.2。 7.如权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 所述反应的时间采用HPLC、 TLC或NMR进 行监控。 8.如权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 将所述反应结束后进行后处理； 所述后 处理包括稀释、 抽滤及干燥。 9.如权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 所述反应在催化剂作用下进行， 所述催 化剂为三氟甲磺酸三甲基硅酯。 10.如权利要求9所述的制备方法， 其特征在于， 所述催化剂的摩尔用量与溴化试剂的 摩尔用量比。
5、例为0.81.2， 优选1:1。 权利要求书 1/1 页 2 CN 108117524 A 2 5-溴尿嘧啶的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及5-溴尿嘧啶的制备方法。 背景技术 0002 5-溴尿嘧啶是制备帕博昔布的重要原料， 该原料有商业供应， 但是价格较高。 0003 现有技术中， 以尿嘧啶为原料， 制备5-溴尿嘧啶的方法很多， 但都存在一定的缺 陷， 具体见下表所示： 0004 说明书 1/6 页 3 CN 108117524 A 3 0005 0006 以上已报道的6种5-溴尿嘧啶的制备方法中存在原料昂贵、 产率低、 操作复杂、 后 处理困难、 成本高、 对设备要求高等缺陷。 。
6、0007 Bromination at C-5of pyrimidine and C-8of purine nucleosides with 1, 3-dibromo-5,5-dimethylhydantoinTetrahedron Letters,53(26),3333-3336； 2012中记 载了如下所示反应： 0008 0009 该反应溶剂为DMF、 DCM或乙腈时， 温度较温和， 收率高， 可达到98， 但用到价格较 为昂贵并且极具危险性的Me3SiSO3CF3为催化剂， 不使用催化剂时收率在8695。 发明内容 0010 本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的5-溴尿嘧啶的制备方。
7、法中存在原 料昂贵、 产率低、 操作复杂、 后处理困难、 成本高、 对设备要求高等缺陷， 而提供了一种5-溴 尿嘧啶的制备方法。 该制备方法以尿嘧啶为起始原料， 工艺简便， 生产周期短， 收率较高且 成本有所降低， 可以适于工业化生产。 0011 本发明提供了一种5-溴尿嘧啶的制备方法， 其包含以下步骤， 在酸或酸/酸酐的作 用下， 将尿嘧啶与溴化试剂进行反应， 即可； 所述溴化试剂为1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰 脲(DBH)； 所述酸/酸酐是指酸和酸酐的混合物； 所述酸为有机酸； 所述酸酐为有机酸酸酐； 0012 0013 其中， 所述的制备方法中， 所述酸在本发明中既作催化剂又作溶剂。
8、使用， 所述的有 说明书 2/6 页 4 CN 108117524 A 4 机酸可为适用于此类反应的有机酸， 本发明特别优选醋酸和/或丙酸， 所述醋酸和所述丙酸 为无水醋酸和无水丙酸； 0014 所述的制备方法中， 所述的酸/酸酐中的酸酐可为用于吸收反应过程中水分的有 机酸酸酐， 本发明特别优选醋酸酐和/或丙酸酐； 0015 其中， 所述的制备方法中， 所述尿嘧啶与所述酸的用量比， 或所述尿嘧啶与所述 酸/酸酐的用量比可为本领域该类反应的常规用量比， 本发明特别优选0.8mol/L1mol/L， 进一步优选0.811mol/L。 0016 所述酸/酸酐中， 所述酸和所述酸酐的摩尔用量比例为1/。
9、181/8， 优选1/151/ 10。 其中， 所述的制备方法中， 所述反应的温度可为本领域该类反应的常规温度， 本发明特 别优选2570， 进一步优选5060。 0017 其中， 所述的制备方法中， 所述的溴化试剂的摩尔用量可为本领域该类反应的常 规用量， 本发明特别优选为尿嘧啶用量的0.51.5， 优选0.61.2。 0018 其中， 所述的制备方法中， 所述的反应时间可采用本领域中的常规检测方法(例如 HPLC、 TLC或NMR)进行监控， 本发明优选TLC法进行监控。 0019 其中， 所述的制备方法中， 所述反应结束后还可进行后处理； 所述后处理优选稀 释、 抽滤及干燥。 其中， 所。
10、述稀释可采用本领域的常规稀释方式， 优选用乙酸乙酯进行稀释； 所述抽滤、 干燥均可采用本领域的常规操作方式。 0020 其中， 所述的制备方法中， 所述反应还可在催化剂作用下进行， 所述催化剂可为该 类反应的常规催化剂， 本发明特别优选三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTf)； 所述催化剂的摩 尔用量与溴化试剂的摩尔用量比例可为本领域该类反应的常规用量， 本发明特别优选0.8 1.2， 更优选1:1。 0021 在符合本领域常识的基础上， 上述各优选条件， 可任意组合， 即得本发明各较佳实 例。 0022 本发明所用试剂和原料均市售可得。 0023 本发明的积极进步效果在于： 该制备方法以尿嘧啶为。
11、起始原料， 工艺简便， 生产周 期短， 收率较高且成本有所降低， 可以适于工业化生产。 具体实施方式 0024 下面通过实施例的方式进一步说明本发明， 但并不因此将本发明限制在所述的实 施例范围之中。 下列实施例中未注明具体条件的实验方法， 按照常规方法和条件， 或按照商 品说明书选择。 0025 实施例1 0026 尿嘧啶(100g， 892.1mmol)、 溶剂(冰醋酸(1L)、 醋酸酐(100mL)混合于反应瓶中 (白色混悬液)， 50搅拌反应， 添加1 ,3-二溴-5 ,5-二甲基乙内酰脲(DBDMH， 153g， 535.3mmol)， 搅拌反应。 1.5h后， 白色混悬液变成豆腐渣。
12、状， 此时TLC点板(取样少许， 添加 THF稀释， DCM/MeOH， 4:1展开)， 显示反应完全。 后处理： 将反应混合物添加EA稀释， 抽滤， 真 空干燥， 得到白色固体， 即5-溴尿嘧啶(168.8g， 收率99.9， 纯度99.3)。 0027 实施例28 0028 参照实施例1的操作， 改变溶剂、 温度、 反应时间， 进行如下所示实施例28， 结果 说明书 3/6 页 5 CN 108117524 A 5 如下表所示： 0029 0030 0031 实施例9 0032 尿嘧啶(1mol)、 溶剂(冰醋酸(937.5mL)、 醋酸酐(62.5mL)混合于反应瓶中(白色 混悬液)， 。
13、50搅拌反应， 添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(DBDMH， 1.2mol)， 搅拌反应。 1.5h后， 白色混悬液变成豆腐渣状， 此时TLC点板(取样少许， 添加THF稀释， DCM/MeOH， 4:1展 开)， 显示反应完全。 后处理： 将反应混合物添加EA稀释， 抽滤， 滤饼以EA洗涤， 真空干燥， 得 到白色固体， 即5-溴尿嘧啶(收率为99.0， 纯度为99.4)。 0033 实施例10 0034 尿嘧啶(0.8mol)、 溶剂(冰醋酸(889ml)、 醋酸酐(111ml)混合于反应瓶中(白色混 悬液)， 60搅拌反应， 添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(DBDMH。
14、， 1.5mol)， 搅拌反应。 1.5h后， 白色混悬液变成豆腐渣状， 此时TLC点板(取样少许， 添加THF稀释， DCM/MeOH， 4:1展 开)， 显示反应完全。 后处理： 将反应混合物添加EA稀释， 抽滤， 滤饼以EA洗涤， 真空干燥， 得 到白色固体， 即5-溴尿嘧啶(收率为99.0， 纯度为98.9)。 0035 实施例11 0036 尿嘧啶(0.9mol)、 溶剂(冰醋酸(889ml)、 醋酸酐(111ml)混合于反应瓶中(白色混 悬液)， 50搅拌反应， 添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(DBDMH， 0.45mol)， 搅拌反应。 1.5h后， 白色混悬液变成豆腐。
15、渣状， 此时TLC点板(取样少许， 添加THF稀释， DCM/MeOH， 4:1展 开)， 显示反应完全。 后处理： 将反应混合物添加EA稀释， 抽滤， 真空干燥， 得到白色固体， 即 5-溴尿嘧啶(收率为99.0， 纯度为98.6)。 0037 对比例16 0038 参照文献Bromination at C-5of pyrimidine and C-8of purine nucleosides with 1,3-dibromo-5,5-dimethylhydantoinTetrahedron Letters,53(26),3333-3336； 2012所记载的实验内容及数据， 择取收率较高的。
16、5例反应， 如下表所示。 说明书 4/6 页 6 CN 108117524 A 6 0039 0040 将上表中反应底物替换为尿嘧啶， 进行如下所示重复实验对比例16： 0041 对比例1 0042 DBH(1.4g,4.9mmol)添加至尿嘧啶(1g,8.9mmol)的CH2Cl2(15mL)的混悬液中。 反应 混合物在40下搅拌6h， TLC检测原料反应完全， 蒸干溶剂， 添加乙酸乙酯(20mL)打浆， 抽 滤， 55下真空干燥4h， 得到白色固体产物， 即5-溴尿嘧啶0.41g(24.1) 0043 对比例2 0044 DBH(1.4g,4.9mmol)添加至尿嘧啶(1g,8.9mmol。
17、)的DMF(15mL)的混悬液中。 反应混 合物在室温(25)下搅拌6h， TLC检测原料反应完全， 蒸干溶剂， 添加乙酸乙酯(20mL)打浆， 抽滤， 55下真空干燥4h， 得到白色固体产物， 即5-溴尿嘧啶0.77g(收率为45.3)。 0045 对比例3 0046 DBH(1.4g,4.9mmol)添加至尿嘧啶(1g,8.9mmol)的乙腈(15mL)的混悬液中。 反应 混合物在室温(25)下搅拌6h， TLC检测原料反应完全， 蒸干溶剂， 添加乙酸乙酯(20mL)打 浆， 抽滤， 55下真空干燥4h， 得到白色固体产物， 即5-溴尿嘧啶0.51g(收率为30.0)。 0047 对比例4。
18、 0048 DBH(1.4g,4.9mmol)、 TMSOTf(1.1g,4.9mmol)添加至尿嘧啶(1g,8.9mmol)的CH2Cl2 (15mL)的混悬液中。 反应混合物在40下搅拌6h， TLC检测原料反应完全， 蒸干溶剂， 添加乙 酸乙酯(20mL)打浆， 抽滤， 55下真空干燥4h， 得到白色固体产物， 即5-溴尿嘧啶0.82g(收 率为48.2) 0049 对比例5 0050 DBH(1.4g,4.9mmol)、 TMSOTf(1.1g,4.9mmol)添加至尿嘧啶(1g,8.9mmol)的DMF (15mL)的混悬液中。 反应混合物在室温(25)下搅拌6h， TLC检测原料反。
19、应完全， 蒸干溶剂， 添加乙酸乙酯(20mL)打浆， 抽滤， 55下真空干燥4h， 得到白色固体产物， 即5-溴尿嘧啶 0.77g(45.3) 0051 对比例6 0052 DBH(1.4g,4.9mmol)、 TMSOTf(1.1g,4.9mmol)添加至尿嘧啶(1g,8.9mmol)的乙腈 (15mL)的混悬液中。 反应混合物在室温下搅拌6h， TLC检测原料反应完全， 蒸干溶剂， 添加乙 酸乙酯(20mL)打浆， 抽滤， 55下真空干燥4h， 得到白色固体产物1.10g， 即5-溴尿嘧啶(收 率为64.7) 说明书 5/6 页 7 CN 108117524 A 7 0053 对比例718 0054 参照实施例1的操作， 改变溶剂、 温度、 反应时间， 进行如下所示对比例718， 结果 如下表所示： 0055 0056 说明书 6/6 页 8 CN 108117524 A 8 。