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用于治疗泌尿道疾病的杂环化合物
    【发明领域】

    本发明涉及对血清素能受体具有亲合力的化合物，其药物组合物以及这些化合物和组合物的用途。

    背景技术

    在哺乳动物中，排尿是一个复杂的过程，它需要膀胱、膀胱内括约肌和外括约肌以及骨盆底肌肉系统以及对这些肌肉在三个水平的神经控制(膀胱壁或括约肌，脊髓的自主神经中枢，以及处于大脑皮层控制之下的脑干中的脑桥排尿中枢的中枢(PMC)水平神经系统)的综合作用(De Groat，NEUROBIOLOGY OF INCONTINENCE，CibaFoundation Symposium 151：27，1990)。膀胱逼尿肌收缩导致排尿，所述逼尿肌由处于起源于骶髓的副交感自主神经系统控制之下的交错的平滑肌纤维构成。感觉神经会因从膀胱传到骶髓的疼痛、温度以及膨胀触发简单的排尿反射。然而，传自膀胱的感觉神经索还到达脑桥排尿中枢，这导致了神经冲动的产生，它通常对反射弧地皮层抑制的骶髓抑制起抑制作用，松弛骨盆底的肌肉和外括约肌。最终，逼尿肌收缩，发生排尿。下泌尿道功能异常，例如排尿困难，失禁和遗尿在普通人群中是常见的。排尿困难包括尿频、夜尿症和尿急，并且是由膀胱炎(包括间质性膀胱炎)、前列腺炎或良性前列腺肥大(BPH，影响约70％老年男性)或神经障碍引起的。失禁综合征包括压力性尿失禁、紧迫性尿失禁、溢流性尿失禁和混合性尿失禁。遗尿是指在夜晚或者在睡觉期间不由自主地排尿。

    在本发明以前，下泌尿道神经肌肉障碍的治疗包括服用直接作用于膀胱肌的化合物，如黄酮哌酯，一种也用于PMC(Guarneri et al.，Drugs of Today，30：91，1994)的解痉药(Ruffman，J.Int.Med.Res.16：317，1988)，或抗胆碱能的化合物如奥昔布宁(Andersson，Drugs 36：477，1988)和tolterodine(Nilvebrant，Life Sci.68(22-23)：2549，2001)。用于治疗良性前列腺肥大的α1-肾上腺素能受体拮抗药也是常用的，但基于不同的作用机理(Lepor，Urology，42：483，1993)。但是，涉及直接抑制骨盆肌肉(包括逼尿肌)的这些治疗有不良的副作用，如不完全排尿、调节麻痹、心动过速和口干(Andersson，Drugs 35：477，1988)。因此，希望使用通过中枢神经系统影响例如，骶髓反射弧和/或脑桥排尿中枢的抑制性途径而起作用的化合物，以恢复正常排尿机理功能。WO 98/38194描述的1-(4-氟苯基)-4-(6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-哌嗪可作为合成具有谷氨酰胺拮抗活性的2-亚氨基噻唑并[2，4，3-yl]喹啉的中间体。

    1-苯基-4-(1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-哌嗪在Indian J Exp.Biol.10(5)：368-370(1972)中描述作为肾上腺素能α受体的拮抗剂。

    US 3983121中描述一系列具有降压活性的1-芳基-4-[2-(1，2，3，4-四氢喹啉-2-基)-乙基]哌嗪。

    在Chem.Pharm.Bull.29：1900-1911(1981)中描述1-乙酰基-2，β-(N-哌啶基乙基)-2H-吲哚-3-酮。

    WO 99/52875公开了结构复杂的N-酰基化的四氢喹啉，具有促生长激素抑制素受体激动或拮抗活性。

    WO 01/49678公开了一类苯基哌嗪衍生物，它们对5HT1A受体具有高度亲合力。

    【发明内容】

    本发明提供一类具有通式I的化合物：

    其中，R1代表一个或两个选自下列的取代基：氢原子和卤原子以及羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、苯基、取代的苯基、杂环基、取代的杂环基和NR3R4，其中R3和R4各自独立地表示氢原子或烷基、酰基或烷氧基羰基；

    R2代表一个或两个选自氢原子和烷基的取代基；

    Y代表CH2或一个键；

    Q代表羰基、硫代羰基或磺酰基；

    A代表烷基、烯基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基或芳烷基氨基，这些基团各自可以被任意取代；

    n是1或2；

    X代表选自

    和-N(R5)-CH2-的氨基片断，其中R5代表氢原子或甲基或苄基，W代表一个键、氮原子或CH、CH2、C(CN)C(OH)或C(COCH3)(当W代表氮原子或CH、C(CN)C(OH)或C(COCH3)时，Z-B基团连接到W环原子)；

    当X代表

    或

    基时，Z代表一个键、氧原子或硫原子或CH2、CH2CH2、CO、CHOH、OCH2、NH、NHCO或NHCONHCH2，当X代表-N(R5)-CH2-时，Z代表CH2CH2或CH2O或Z和B一起代表2，3-二氢-苯并[1，4]二氧(杂)环己二烯-2-基；

    除了如上所述，B代表单环或二环芳基，或单环或二环杂环基，它们各自可以被任意取代。

    本发明还包括这类化合物的对映体、非对映体、N-氧化物、结晶形式、水合物、溶剂化物和药学上可接受的盐。

    本发明还包括通式I化合物的具有同类活性的代谢物，下面称作活性代谢物。在此公开的化合物的″代谢物″是当该化合物代谢时形成的化合物的衍生物。术语″活性代谢物″指当该化合物代谢时形成的化合物的生物活性的衍生物。术语″代谢″指特定物质在生物体内变化的总过程。简而言之，体内所有的化合物都由体内的酶操纵，以衍生出能量和/或从机体内排出。特异性酶产生该化合物的特定结构变体。例如，细胞色素P450催化许多氧化和还原反应而尿苷二磷酸葡糖醛酸基转移酶催化活化的葡糖醛酸分子转移到芳族醇、脂族醇、羧酸、胺和游离硫氢基上。

    由The Pharmacological Basis of Therapeutics，9th Edition，McGraw-Hill(1996)，pages 11-17可获得有关代谢的进一步信息。在此公开的化合物的代谢物可通过给宿主使用化合物并分析宿主的组织样品来鉴定，或通过体外培养肝细胞与化合物并分析产生的化合物来鉴定。这两种方法为本领域众所周知。

    本发明还考虑到能在体内代谢产生通式I化合物的前药(prodrugs)。

    另一个实施方案中，本发明提供药物组合物，在与药学上可接受的稀释剂或载体的混合物中包含通式I的化合物、该化合物的对映体、非对映体、N-氧化物、结晶形式、水合物、溶剂化物和药学上可接受的盐。

    又一个实施方案中，本发明提供至少一种通式I的化合物的用途，通过给需要治疗的哺乳动物包括人使用有效量的该化合物，用于降低膀胱膨胀导致的膀胱收缩频率。本发明还设计了一种使用通式I化合物的方法。

    在另一实施方案中，本发明提供至少一种通式I化合物的用途，通过给需要治疗的哺乳动物包括人使用有效量的该化合物，用于提高膀胱容量。

    还有一个实施方案中，本发明提供至少一种通式I化合物的用途，通过给需要治疗泌尿道疾病的患者使用有效量的该化合物，改善如下的至少一种症状：尿急、膀胱活动过度、尿频度增加、排尿依从性下降(膀胱储尿容量下降)、膀胱炎(包括间质性膀胱炎)、尿失禁、尿渗漏、遗尿、排尿困难、尿犹豫(urinary hesitancy)和排空膀胱困难。

    为治疗上述疾病，本发明化合物可以和已知的抗毒蕈碱药物组合使用，例如，奥昔布宁(oxybutynin)、tolterodine、darifenacin和temiverine。类似的，本发明化合物可以与α1-肾上腺素能拮抗剂合用，如哌唑嗪、多沙唑嗪、特拉唑嗪、阿夫唑嗪和tamsulosin，用于下泌尿道症状的治疗，无论它们是否与BPH相关。

    又一实施方案中，本发明包括至少一种通式I化合物的用途，使用治疗由血清素能障碍引起的中枢神经系统障碍的有效量的化合物。这样的功能障碍包括哺乳动物(特别是人)与中风、损伤、痴呆相关，并由神经发育、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、药瘾、撤药、过敏性肠综合征引发的焦虑、抑郁、过度紧张、睡眠/清醒周期紊乱、进食、行为、性功能和认知障碍。通过将增加膀胱静息而没有收缩的持续时间的有效量本发明化合物传送到5-HT1A血清素受体周围，例如传送到细胞外介质(或全身或局部给予存在这种受体的哺乳动物)。本发明涉及与以前公开的代用品模式和代用品组合使用上式化合物的方法。

    全部变量：

    术语″烷基″指有1-7个碳原子，较好1-5个碳原子的直链或支链的饱和烃基。在复合基团中保留这一定义，复合基团包括烷氧基、烷氧基羰基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基磺酰基和芳烷基。

    术语″烯基″指有2-7个碳原子，较好2-5个碳原子且有至少一个双键的直链或支链的不饱和烃基。

    术语″环烷基″指有3-10个碳原子的饱和环烃体系。环烷基可以是单环、稠合或桥接的。单环环烷基较好有3-7个碳原子。

    术语″环烯基″指有5-7个碳原子和至少一个双键的非芳族的不饱和烃环体系。

    术语″单环芳基″指有5-7个碳原子的芳族碳环结构。

    术语″二环芳基″指有9-12个碳原子的芳族碳环结构。

    未限定的术语″芳基″指单环芳基或二环芳基。

    术语″单环杂环″指有5-7个环原子的饱和或不饱和环结构，其中至少一个环原子是杂原子，即不是碳原子。优选的杂原子包括氧、氮和硫。

    术语″二环杂环″指有9-12个环原子的饱和或不饱和环结构，其中至少一个环原子是杂原子，即不是碳原子。优选的杂原子包括氧、氮和硫。

    未限定的术语″杂环″指单环杂环或二环杂环。

    变量A：

    通式I中，变量A代表烷基、烯基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基或芳烷基氨基，它们各自可以被任意取代。

    合适的烷基包括但不限于：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、新戊基和1-乙基丙基。取代烷基A的取代基包括但不限于；氟原子和羟基、氰基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷氧基、酰氧基、环烷基、杂环基和氨基。优选的芳基是苯基，优选的芳氧基是苯氧基，优选的芳烷氧基是苄氧基。这些基团本身可以被取代，尤其被小的取代基如甲基、三氟甲基、氟、氯、溴、硝基、氰基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丁氧基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、乙酰基、甲硫基和二甲基氨基取代。

    优选的环烷基是环丙基和环己基。优选的杂环基是2-噻吩基、3-噻吩基、3-吡啶基和5-苯并[1，3]二氧杂环戊烯基。氨基也可以被烷基(尤其是甲基)、芳烷基(尤其是苄基)、芳酰基(尤其是苯甲酰基)、烷基磺酰基(尤其是甲基磺酰基)、酰基(尤其是乙酰基)、氰基、氨基甲酰基和烷氧基羰基(尤其是叔丁氧基羰基)取代。

    合适的烯基包括乙烯基，较好被苯基或氟苯基取代。

    合适的环烷基是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基和二环[2，2，2]辛基。对取代的环烷基的较好取代基是羟基和三氟甲基。

    优选的环烯基是环己-3-烯基。

    芳基A较好是苯基，它们可被小的取代基取代，如甲基、三氟甲基、氟、氯、溴、硝基、氰基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丁氧基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、乙酰基、甲硫基和二甲基氨基。

    优选的杂环基A包括呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、  吡咯基、吡咯烷基、吡啶基、哌啶基、吗啉代、异恶唑基、吲哚基和5-苯并[1，3]二恶唑基。这些杂环基可以被小基团如乙酰基、C1-C4烷基和氧代基取代，并可被大基团如烷氧基烷基、1，2，4-三唑-1-基甲基、p-甲苯磺酰基、叔丁氧基羰基、二甲基氨基磺酰基、1-吡咯烷基磺酰基、吗啉代磺酰基和哌啶代磺酰基。

    烷基氨基A包括：甲基氨基、乙基氨基、异丙基氨基、叔丁基氨基和戊基氨基。优选的二烷基氨基A是二甲基氨基。优选的芳基氨基是苯胺基，可以被卤原子或甲基任意取代。优选的芳烷基氨基是苄基氨基、1-苯基乙基氨基和2-苯基乙基氨基，可以被甲氧基任意取代。

    最好，A是环己基。

    变量B：

    通式I中，变量B代表单环或二环芳基，或单环或二环杂环基，它们各自可任选被取代。

    优选的单环芳基是苯基。这一基团可以被小的取代基取代，如甲基、三氟甲基、氟、氯、溴、硝基、氰基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丁氧基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、乙酰基、甲硫基和二甲基氨基。可包含一个以上的取代基。最好的取代的单环芳基是2-甲氧基苯基和4-氟-2-甲氧基苯基。

    优选的二环芳基是萘基和1，2，3，4-四氢萘基。

    适合于变量B的单环杂环基包括：呋喃基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和噻吩基。优选二环杂环基，包括：吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、2，3-二氢苯并[1，4]二氧(杂)环己二烯基、2，1，3-苯并噻二唑基、2，1，3-苯并恶二唑基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基和3，4-二氢-2H-苯并{b}[1，4]二氧杂环庚三烯基。杂环基B可以被小基团取代，如甲基、乙基、异丙基、卤素、三氟甲基、氰基、丙酮基和乙酰基。

    变量X：

    通式I中，X代表选自

    和-N(R5)-CH2-的氨基片断，其中，R5代表氢原子或甲基或苄基，且W代表一个键、氮原子或CH、CH2、C(CN)C(OH)或C(COCH3)(当W代表氮原子或CH、C(CN)C(OH)或C(COCH3)时，Z-B基团连接到W环原子上)。这些当中最好的是，其中的W代表氮原子，即1，4-哌嗪二基。

    变量Z：

    通式I中，当X代表

    或

    基团时，Z代表一个键、氧原子或硫原子，或CH2、CH2CH2、CO、CHOH、OCH2、NH、NHCO或NHCONHCH2。其中，优选一个键。但是，当X代表-N(R5)-CH2-基团时，Z代表CH2CH2或CH2O，或Z和B一起代表2，3-二氢-苯并[1，4]二氧(杂)环己二烯-2-基。其中，优选CH2O。

    变量R1：

    最好，R1代表氢原子。当R1是氢原子以外的其他基团时，较好是代表一个取代基，可以是在5-、6-、7-或8-位，但优选在6-位的取代基。当R1是氢原子以外其他基团时，较好是氟原子、氯原子或溴原子，或羟基、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、硝基、苯基或氨基。

    其他变量：

    R2较好是氢原子，但可以是甲基。变量n较好为1。Q较好代表羰基。Y较好代表CH2。

    如前面所述，本发明还提供一种药物组合物，包含通式I的化合物，或该化合物的对映体、非对映体、N-氧化物、结晶形式、水合物、溶剂化物、活性代谢物或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或稀释剂。

    该药物组合物还包含任选的添加剂，如调味剂、甜味剂、防腐剂、染料、粘合剂、悬浮剂、分散剂、着色剂、崩解剂、赋形剂、润滑剂、吸收增强剂、杀菌剂等、稳定剂、增塑剂、食用油，或这些添加剂的两种或更多种的任意组合。

    合适的药学上可接受的载体或稀释剂包括但不限于：乙醇、水、甘油、芦荟胶、尿囊素、甘油、维生素-A和E油、矿物油、磷酸盐缓冲的盐水、PPG2丙酸肉豆寇基酯、碳酸镁、磷酸钾、植物油、动物油和solketal。

    合适的粘合剂包括但不限于、淀粉、明胶、天然糖类如葡萄糖、蔗糖和乳糖、玉米甜味剂、天然和合成胶如阿拉伯胶、黄蓍胶、植物胶、藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。

    合适的崩解剂包括但不限于，淀粉如玉米淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶(xanthan gum)等。

    合适的润滑剂包括但不限于：油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。

    合适的悬浮剂包括但不限于膨润土。

    合适的分散剂和悬浮剂包括但不限于：合成和天然胶，如植物胶、黄蓍胶、阿拉伯胶、藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和明胶。

    合适的食用油包括但不限于：棉籽油、芝麻油、椰子油和花生油。

    其他添加剂的例子包括但不限于：山梨醇、滑石、硬脂酸和磷酸二钙。

    药物组合物可配制成单位剂型，如片剂、丸剂、胶囊、大丸剂、粉剂、颗粒、灭菌的非肠道用溶液、灭菌的非肠道用悬浮液、灭菌的非肠道用乳液、酏剂，酊剂、计量的气溶胶或液体喷剂、滴剂、安瓿、自动注射器或栓剂。单位剂型可用于口腔、非肠道、鼻内、舌下或直肠给药，或通过吸入或吹入、透皮贴剂和冻干组合物给药。一般，可以采用能导致活性组分全身利用的活性组分任何传递方式。较好的，单位剂型是口服剂型，最好是固体口服剂型；因此，优选的剂型是片剂、丸剂和胶囊。但也优选非肠道的制剂。

    固体单位剂型的制备方法可以是，混合本发明的活性药物与药学上可接受的载体以及任何如上所述的其他添加剂。混合物进行混合直到形成本发明的活性药物和载体以及任何需要的其他添加剂的均匀混合物，即，活性药物均匀分散在组合物中。这种情况，组合物可形成干的或湿的颗粒。

    片剂或丸剂可以包衣，或者制备成有延缓和/或持续作用的单位剂型，如控制释放或延缓释放的单位剂型。例如，片剂或丸剂可包含内部剂量和外层剂量的组分，后者可以是前者之上的一层或者包膜形式。两种组分可以由一肠溶层分开，该层用于阻止在胃中崩解，使内部组分完整地进入十二指肠或延缓释放。

    用于控制活性药物释放的可生物降解的聚合物包括但不限于：聚乳酸、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联的或两亲的嵌段共聚物。

    对液体剂型，活性物质或生理上可接受的盐任选常规使用的物质如加溶剂、乳化剂或其他助剂进行溶解、悬浮或乳化。用于活性组合物以及相应的生理上可接受的盐的溶剂可包括：水、生理盐溶液或醇类如乙醇、丙二醇或甘油。此外，可以使用糖溶液如葡萄糖或甘露醇溶液。本发明中也可以使用所述各种溶剂的混合物。

    本发明还可以配制透皮剂型。透皮剂型可以是使用流体贮库或药物在粘合基质内的体系的扩散透皮体系(透皮贴剂)。其他透皮剂型包括但不限于：局部用凝胶、乳液、软膏、透粘膜体系和装置，以及离子电渗(电扩散)传递体系。透皮剂型可用于本发明活性药物的延缓释放和持续释放。

    本发明非肠道给药，特别是注射给药的药物组合物和单位型包含如上所述的药学上可接受的载体。较好的液体载体是植物油。注射可以是，例如，静脉、硬膜外、鞘内、肌肉、腔内、气管内或皮下注射。

    活性药物还可以以脂质体传递系统的形式给药，例如小的单层脂质体、大的单层脂质体和多层脂质体。脂质体可以由各种磷脂配制，例如胆固醇、硬脂胺或卵磷脂。

    本发明的活性药物还可以与可溶性聚合物结合，例如靶向药物载体(targetabledrug carriers)。这样的聚合物包括但不限于：聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟基丙基甲基丙烯酰胺基苯酚、聚羟基乙基天冬酰胺基苯酚和被棕榈酰基取代的聚乙氧基聚赖氨酸。

    本发明的药物组合物或单位剂型可以通过多种途径给药，例如，口服和肠内，静脉、皮下肌肉、经皮的、经粘膜(包括直肠和口腔)和通过吸入途径。

    较好的，采用经口服或经皮的途径(即，分别以固体或液体剂型或皮肤贴剂)。

    包含有效量本发明化合物的药物组合物或单位剂型可以给予动物，较好是人，即需要治疗E.J.McGuire在″Campbell′s UROLOGY″，5th Ed.616-638，1986，W.B.Saunders Company中所述的下泌尿道神经肌肉功能障碍的人，和患有与5-HT1A受体功能损伤相关的生理功能障碍的病人。这样的功能障碍包括但不限于中枢神经系统障碍，如抑郁、焦虑、饮食障碍、性功能障碍，药瘾和相关问题。

    在此所用术语“有效量”是指可使特定疾病的至少一种症状或参数得到可测定的改善的量。在一较好实施方案中，该化合物治疗泌尿道疾病，如尿急、膀胱过度活动、尿频度增加、排尿顺应性下降(膀胱储尿容量下降)、膀胱炎(包括间质性膀胱炎)、尿失禁、尿渗漏、遗尿、排尿困难、尿犹豫(urinary hesitancy)和排空膀胱时困难，或这样的中枢神经系统障碍，包括哺乳动物(特别是人)与中风、损伤、痴呆相关，并起因于血清素能功能障碍，以及由神经发育、与注意力缺陷相关的多动症(ADHD)、药瘾、撤药、过敏性肠综合征引发的焦虑、抑郁、过度紧张、睡眠/清醒周期紊乱、进食行为、性功能和认知紊乱。

    对具体病人，按照获得最佳活性的同时使毒副作用最小的原则，通过常规试验确定本发明药物组合物或单位剂型的给药剂量和给药方案。然而，治疗方案的这种微调常规是考虑上述原则。

    本发明活性药物的剂量将根据诸多因素改变，例如，基础疾病状况、个体状况、体重、性别和年龄，以及给药方式。用此领域中一般技术人员已知的经验方法可以容易地确定治疗一种疾病的有效量，这些方法如建立给药剂量和频率的模型，并将，模型中每个点的一组实验单元或受试者进行比较。根据疾病的状态和严重性以及患者的身体状态，对某一患者用药的准确的量是可变的。任何症状或参数的可测定的改善可由精通此领域的医生测得或由患者报告给医师。应该知道，任何临床上或统计学上显著的泌尿道疾病症状或参数的减轻或改善都在本发明的范围内。临床上显著的减轻或改善是指患者和/或医师可察觉到的。

    例如，一个患者可同时有多种排尿困难的症状，例如尿急和尿频，这两者之一或这两者都可用本发明的方法来减轻。如果是尿失禁，任何不希望的排尿频率或体积的降低都被认为是本发明治疗方法的有益效果。

    给药剂量范围约为0.01-25mg/kg/日，较好约为0.1-10mg/kg/日，最好为0.2-5mg/kg/日。应理解，本发明的药物制剂不一定需要含有治疗所述疾病有效的全部剂量的药剂，因为通过施用多剂量的此类药物制剂可达到有效量。

    本发明的较好实施方案中，化合物配制在胶囊或片剂中，较好含有50-200mg本发明化合物，较好的给予患者的每天总剂量为50-400mg，较好为150-250mg，最好约为200mg，以减轻在用5-HT1A受体配体时的尿失禁和功能障碍。

    以组合物总重量为100％计，用于非肠道给药的药物组合物含有约0.01-100重量％的本发明活性药物。

    一般，经皮剂型含有该剂型总重量的约0.01-100重量％的活性药物。

    药物组合物或单位剂型可以每天一次剂量或每天的总剂量分次给药。此外，也可能希望同时给予或顺序给予治疗该疾病的其他化合物，例如，本发明化合物可以与已知抗毒蕈碱药物组合使用，例如，奥昔布宁、tolterodine、darifenacin和temiverine。类似的，本发明化合物可以与α1-肾上腺素能拮抗剂组合，如哌唑嗪、多沙唑嗪、特拉唑嗪、阿夫唑嗪和tamsulosin，用于下泌尿道症状的治疗。

    对形成独立剂型的这些化合物的组合治疗，这些化合物可以同时给药，或各自在不同的时间交错给药。例如，本发明化合物可以在上午给药，而抗毒蕈碱化合物可以在晚上给药，反之也如此。另外的化合物也可以经一定的间隔时间给药。给药顺序取决于诸多因素，包括患者年龄、体重、性别和治疗条件；需治疗疾病的严重程度和病因、给药途径、患者的肾功能和肝功能、患者治疗历史和患者的反应。可以调整给药顺序，这样的调整根据在此给出的指针是常规。

    不希望受到理论束缚，可以相信，给予5-HT1A受体拮抗剂可防止控制排尿的骶髓反射和/或皮层机理的不需要的活性。因此，可设想，很多的下泌尿道神经肌肉功能障碍用本发明的化合物可以治疗，包括但不限于排尿困难，失禁和遗尿(膀胱过度活跃)。排尿困难包括尿频、夜尿症和尿急，

    排尿顺从性下降(膀胱储尿容量下降)、膀胱排空时困难，即排尿时仅能排出低于最佳体积的尿液。失禁综合征包括压力性尿失禁、紧迫性尿失禁、溢流性尿失禁，以及混合型尿失禁。遗尿是指在夜晚或者在睡觉期间不由自主地排尿。

    本发明化合物还对治疗由于血清素功能障碍引起的中枢神经系统疾病有用。

    本发明化合物合成

    本发明化合物的一般制备法如下：

                                流程1

    本发明化合物可以通过化合物1与化合物2直接缩合获得。当A是烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、(二)烷基氨基或环胺基且L是卤原子时，该步骤是众所周知的酰基、磺酰基、硫代羰基或氨基甲酰氯(氯甲酰胺)与胺1之间的反应。

    一般，所述氯化物可购得，或通过文献和本领域众所周知的常规方法制备。缩合反应通常在非质子溶剂(如氯化溶剂或四氢呋喃或甲苯)中，在有机或无机碱如三乙胺或二异丙基乙胺作为质子清除剂存在下，在-20℃至溶剂回流温度之间的温度下进行。

    如果化合物2是一种羧酸(L＝OH)，缩合反应可以在缩合剂(如二环己基碳化二亚胺或氰基膦酸二乙酯)存在下，任选在促进剂(如N-羟基琥珀酰亚胺、4-二甲基氨基吡啶或N，N’-羰基二咪唑)存在下，在非质子或氯化溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺或氯仿)，于-10℃至140℃温度进行(Albertson N.F.，Org.React.12，205-218(1962)；DohertyA.M.et al，J.Med.Chem.35，2-14(1992)；Ishihara Y.et al.，Chem Pharm.Bull.39，3236-3243(1991))。有些情况下，活化的中间体酯或酰胺(如O-(N-琥珀酰亚胺基)的酯或N-酰基咪唑(imidazolides))可以分离并进一步与化合物1在非质子溶剂或氯化溶剂中于10-100℃反应，转变为相应的酰胺(I)。可使用的另一种活化中间体是羧酸2的混合酸酐，可通过使2(L＝OH)与氯甲酸烷基酯(可任意负载于树脂上)在叔胺(如三乙胺或N-甲基吗啉)存在下反应，然后与化合物1在0-80℃反应获得；在胺加成之前，可任选加入促进剂(如1-羟基哌啶)(Albertson N.F.，Org.React.12，157(1962))。或者，缩合反应可在没有溶剂时于150-220℃下进行(Mitchell J.A.et al.，J.Am.Chem.Soc.53，1879(1931))或在高沸点醚类溶剂(如二甘醇二甲醚)中进行。还可以使用羧酸2的活性较小的衍生物，如烷基酯，这类衍生物可在缩合剂(如三甲基铝)存在下，在非质子和/或氯化溶剂(如己烷、二氯甲烷)中于-10℃至80℃的温度，或没有溶剂但在80-180℃温度下转变为(I)(Weinreb S.M.et al.，Tetrahedron Lett.4171(1977)；Lipton M.F.et al.，Org.Synth.59，49(1979))。制备化合物(1)(A是烷基氨基、二烷基氨基、环胺基、芳基氨基或芳基烷基氨基)的另一种方法，包括使用异氰酸酯，它们可购得，或可就地制备或通过本领域众所周知的常规方法预先制备；或使用羰基二咪唑或光气或其他光气类化合物，随后使它们在合适的溶剂(如THF或甲苯或氯化溶剂)中与化合物1反应，随后是合适的胺(或反过来)反应制备。

    中间体2(L＝OH，Cl)可以通过本领域皆知的标准方法或文献中方法制备。其中的a可任选被一个或两个羟基、烷氧基、芳基烷氧基、氨基、酰基氨基、氰氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基取代的烷基的化合物(I)还可以由化合物(I)(其中AQ是Hal-烷基-Q或CH2＝CHCO(Ia))通过与合适反应物(如氰氨化钠、氰化钠、烷氨基钠)的简单亲核取代或1，4加成(Michael反应)制备。其中A含有OH基或氨基或酰基氨基的化合物(I)的合成需要脱保护(和酰基化)附加步骤。例如，有被封闭或保护的氨基或被保护的羟基的化合物(I)可通过(Ia)与苄基钠(sodium benzylate)或叠氮化钠或苯邻二甲酰亚胺钾或苄胺或其他化合物(参见，例如T.W.Greene等，Protective group in organicsynthesis，3rd Ed.，Wiley Interscience，New York)反应获得。在叠氮基的情况，通过标准方法脱保护或还原之后获得化合物(I)。合成其中A含有OH基的化合物(D的优选方法，包括O-保护的O-烷基COOH衍生物(或其活化的同类物)与化合物1的反应。较好的保护基是可以通过氢解除去的苄基。

    当化合物I中R1和环B上的取代基代表反应性基团(如羟基或氨基)时，按照T.W.Greene et al.所述的已知方法，这些基团在流程1的酰基化之前应受到保护，然后脱保护。

    可采用多种方法制备中间体1。主要的方法描述如下。

    首先，详细描述流程2，该过程包括：在合适溶剂(如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、氯化溶剂、甲苯或其他质子或非质子的极性溶剂)中于0℃至溶剂回流温度，没有碱或在如N，N-二异丙基乙胺、TEA、碳酸钾、1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯或其他的碱存在下，使合适的胺14在2-卤代甲基喹啉4上亲核取代或1，2-加成于2-乙烯基喹啉6。中间体4可通过本领域皆知和在实验部分记录的常规方法，使3被N-溴琥珀酰亚胺或N-氯琥珀酰亚胺卤代来制备。

                              流程2

    化合物3中不能购得者，可通过O.Foye et al.，J.Pharm.Sci.68(3)，336-338，(1979)列举的方法或通过J.C.Hardy et al.WO98/38194列举的方法，或文献中公开的其他合适的方法，由相应的取代苯胺来制备。

    化合物6中不能购得的，可通过Buchmann G.et al.，J.Prakt.Chem.24(4)，101-112，(1964)的方法或其他合适方法，由相应的化合物3来制备。

    制备其中n为2的化合物5的另一种方法是，在合适环状胺存在下，使2-甲基喹啉3和甲醛反应。这是著名的Mannich反应，一般以下面的方式进行，将酸加成盐形式的胺溶解在40％甲醛水溶液中，然后加入到2-甲基喹啉的醇溶液中，加热所产生的混合物。如果需要可应用的另一种Mannich过程在文献中有描述。然后，通过标准加氢方法，在催化剂如铂、二氧化铂、钯或铑或镍，在没有或有载体如炭或氧化铝存在下，将叔胺5转变为要求的中间体1。

    这一加氢反应还可以采用由钠、锂或钾金属以及低级烷醇如甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇在室温至溶剂沸点间的温度下产生的初生氢来进行。还可以采用其他的吡啶环还原的方法，详细参见文献(C.J.Moody，SYNLETT 9，1029-1030，(1998)；B.C.Ranu，Synth.Comm.28(3)，485-492，(1998)；P.Balczewsky，Synth.Comm.20(18)，2815-2819(1990)；A Srikrishna，Tetrahedron 52(5)，1631-1636(1996))。

    可以采用同样的合成路线，由2-甲基吲哚类似物制备相应的吲哚基衍生物(等价于5)，随后将其还原为对应于1的二氢吲哚衍生物。

    说明制备化合物1的又一种方法。

                                  流程3

    中间体7可购得，或采用本领域皆知以及在文献中列举的方法制备，如Reissert反应，用氰离子或等价物处理合适的喹啉(例如，三甲基甲硅烷基氰化物，Popp，F.D.Heterocycles，23，731，1985；D.E.Portlock，US 4,461,896；Renaud，A.et al，EP322263)，或通过完全卤代随后水解，从合适的2-甲基喹啉的卤仿反应(Ejima，A.等，USP 6169086)，或通过使合适的取代苯胺与乙炔二羧酸二甲酯在高沸点溶剂(如二苯醚)中反应，提供作为4-羟基衍生物的化合物7，该化合物又可转变为4-卤代衍生物(氧氯化磷)。通过上面列举的同样加氢过程，化合物7可还原为相应的1，2，3，4-四氢衍生物(8)，并通过标准方法与合适的胺缩合，提供酰胺12(参见上面的缩合反应)。下一步是用氢化铝锂或硼烷的标准还原反应，或需要时的非标准还原反应(如转变为硫代酰胺并与硼和氢化钠还原)，将酰胺羰基官能团转变为亚甲基。该还原反应可用如下步骤完成，将酰胺溶解在溶剂如二恶烷中，然后将该有机溶液缓慢加入氢化铝锂在无水二恶烷基或四氢呋喃或1，2-二甲氧基乙烷或其他溶剂中的稠厚的悬浮液中，还原喹啉核中杂环的催化加氢步骤还可以用于以上述同样方法中间体13还原获得的还原产物5，13由7获得。中间体8的羧基也可以通过标准方式还原(参见R.Nagata et al.，J.Med.Chem.37，3956-3968(1994))，得到醇9，9通过标准卤代过程(SOCl2、PBr3或其他)，或通过Mitsunobu反应(R.Nagata或四氯化碳、三苯膦和氯化溶剂等，于室温至回流温度)，又能转变为卤代衍生物10。化合物10通过本领域众所周知的典型亲核取代法与合适的胺反应，提供化合物1。化合物10还可以用于homologation反应，导致形成11(例如，通过氰化物的亲核取代、水解和再酯化)。后一完整的反应路线可采用文献中报道的常规方法进行(参见例如R.Nagata et al.)。

    除了上述方法外，有两种类似的相关方法可制备同样化合物。第一种改变是，使用2-甲酰喹啉(例如，通过衍生物3的二氧化硒氧化，流程2)作为原料代替相应的2-羧酸。2-甲酰化合物同时与胺14反应，并在Raney镍、氧化铂(Adams)催化剂)或在硫酸钡上的5％钯构成的催化剂上通过加氢还原。这一复合反应一般在合适溶剂如无水醇中进行。最后一种方法还可以采用典型的还原-胺化法并使用还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠，随后进行吡啶核加氢。如果R1是硝基，在R1是H的化合物10或11(较好)上进行硝化步骤。进行硝化步骤的最好方式是使用N-保护11(如N-环己基羰基衍生物15，参见流程4)。其中R1是硝基的本发明化合物还可以通过来自苯胺化合物的重氮化盐的硝基-脱重氮化取代(Sandmeyer反应)制备，而R1是卤素的化合物可以由R1是硝基的相应化合物，通过还原为胺，随后重氮化，再通过已知方法转变为卤代化合物来制备。

    如果R1是Br，例如，在R1是H的化合物10或11(较好)上应进行溴化步骤(如在DMF中用N-溴代琥珀酰亚胺)。化合物15的溴化(流程4)需要激烈条件(如Br2在二氯甲烷中用Fe催化，或文献(参见Nagata R.上述文献)报道的其他方法。应注意，所有这些反应所需要的原料可以购得，或可以通过标准方法和常规的有机合成方法，方便地制备。这些方法公开于标准有机合成课本和/或公开于一些参考文献。

    其中Y是一个键的化合物I(2，3-二氢吲哚)可按照与上面对四氢喹啉衍生物详细描述的类似方法(参见Nagata R.上述文献)来制备。

    当杂环基是吲哚衍生物时，得到化合物I的酰基化反应需要剧烈条件。需要使用强碱来使吲哚NH基脱保护，使其成为良好的亲核体(参见T.W.Greene et al.，有机合成中的保护基，3rd Ed.，Wiley Interscience，New Yorlc，1999)。当B不是N-保护的吲哚时，在用合适基团如甲硅烷基或叔丁氧基羰基或其他基团保护B吲哚后，必须进行形成I的最后的酰化步骤(参见T.W.Greene上述文献)。获得的保护的化合物I然后必须采用标准方法脱保护。或者，其中B是吲哚或其他潜在的反应性杂环的化合物I可以从例如吲哚2-羧酸甲酯或乙酯开始，使其N-酰基化并还原羧酸酯基来制备，避免了剧烈反应条件，例如，使用CaBH4或水解该酯部分，并可以用硼氢化钠，对吲哚-2-羧酸和氯甲酸乙酯获得的混合酸酐进行还原。这些N-酰基-2-吲哚基甲醇衍生物可转变为具有作为B的吲哚的最终化合物I，如中间体9所述(流程3)。

    其中Y是有双键的CH的化合物可以按照US 3,929,784中所述，通过从合适喹啉开始的Reissert法或其他已知方法或其变体来制备。例如，使取代的喹啉与苯甲酰氯和氰化钾反应，可获1-苯甲酰基-2-氰基(取代的)-1，2-二氢喹啉，或与苯甲酰氯和丙二酸二乙酯反应(CA76：59409)随后水解/脱羧基化，可制备2-喹啉乙酸衍生物。之后，典型的反应方法能提供对四氢化合物所述同样类型的中间体。

    获得本发明化合物I的另一种方法，尤其在涉及光学活性化合物时经过考验的，在流程4中描述。

                             流程4

    中间体8和11的NH基可通过标准方式酰基化(参见上述对中间体1的酰基化)得到多官能化合物15，该化合物又可以通过从文献获知的方法进行选择性还原(如醇或水中用硼氢化锂、硼氢化钠，硼氢化钠-氯化锂或硼氢化钠-氯化钙、硼氢化钙、硼烷-THF配合物或硼烷-二甲硫配合物，或仅当8或11是羧酸时，用氯甲酸酯和碱产生混合酸酐，并用硼氢化钠将其还原)。

    或者，醇16可以通过使中间体9与过量酰化剂反应提供相应的O，N-二酰基化衍生物来制备，该衍生物又可以通过已知方法选择性地进行O-单水解。由此获得的醇16通过标准卤化方法(SOCl2，PBr3或其他)或通过Mitsunobu反应(R.Nagata或CCl4三苯膦/氯化溶剂或其他，室温至回流)可转变为卤代衍生物17)。17可通过本领域已知的典型亲核取代反应与合适的胺反应提供化合物I。化合物17还可以对中间体10进行酰基化反应来制备。

    另一种获得本发明化合物I的方法包括：以还原胺化方式，使醛18与胺14反应。通过选择性还原化合物15(如用氢化二异丁基铝或通过Rosemund反应(Bull.Chem.Soc.Jpn.58(11)，3337-45，(1985))或其他方法(J.Org.Chem64(24)，8962-8964，(1999)或J.Org.Chem.)51(5)，705-12，(1986))，可产生中间体18。

    或者，醇16可通过已知方法(如Swem氧化或DMSO氧化法(Synthesis，857(1990)或重铬酸吡啶鎓或Martin试剂或二氧化锰)氧化为化合物18。

    化合物15是合成其中R2是2-烷基的化合物(I)的有用中间体。通过用强碱(如NaNH2、NaH、BuLi等)在四氢喹啉环的2-位的质子夺取反应并用合适的烷基卤化物烷基化(参见Bioorg.Med.Chem.Lett.)5，1527，(1995))，引入这一基团。

    其中R1是芳基或杂芳基的化合物(I)可通过众所周知的Suzuki偶合法，偶合R1＝Br的化合物(I)来获得。实验部分记录这种化学方法。

    化合物I的N-氧化物的合成方法是本领域皆知的简单氧化法。由Brougham P.，Synthesis，1015-1017(1987)所述的氧化法，允许哌嗪环上的两个氮原子存在差异，可以获得N-氧化物和N，N′-二氧化物。

    上述化合物I(四氢或二氢喹啉和2，3-二氢吲哚化合物)在杂环2位有立构中心，可以获得两种对映体。

    (I)的外消旋形式的拆分可通过(I)与光活性酸成盐制备的非对映体盐的分级结晶或通过实验部分描述的制备手性柱色谱法进行。

    (I)的对映体可通过从纯手性化合物8(流程3)的立体有择合成获得。这些可以通过已知方法获得，这些方法涉及酯用手性化合物的N-衍生化，通过色谱柱或分级结晶进行分离或非对映-酸混合物的水解，随后是分级结晶和脱保护(M.Paglialunga et al，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1.，596-600，(1976))。或者，使N-保护的酸8与光学活性碱生成的盐直接进行分级结晶(D.E.PORTLOCKUS 4.461.896)。

    纯手性化合物8(流程3)还可以通过酶催拆分来获得(S.Katayama et.al.，Tetrahedron Asymmetry 9，4295-4299，(1998))。

    文献中还未曾报道的中间体胺14的制备，采用本领域皆知的合成方法。哌嗪制备方法包括通过标准反应合成合适的苯胺，随后按照Prelog V.et al.的方法，Collect.Czech.Chem.Comm.5，497-502(1933))或其改良法(Elworthy T.R.，J.Med ED.Chem.40，.2674-2687(1997))用双(2-氯乙基)胺环化，提供哌嗪。

    不能购得的中间体芳基或杂环哌啶可通过已知方法进行制备，这些方法包括：芳基或杂环基的有机金属化合物与N-保护的哌啶酮(如苄氧羰基或叔丁氧基羰基哌啶酮或乙氧基羰基哌啶酮)反应提供化合物4-芳基或杂环基哌啶醇，该化合物可以脱水并还原或脱氧成为化合物14。或者，N-保护的哌啶酮(如苄氧羰基和叔丁氧基羰基或乙氧基羰基哌啶酮)可转化为其甲硅烷基烯醇醚，并通过钯催化反应，与芳基或杂环有机金属化合物，或芳基或杂环硼酸或酯反应，提供烯化合物，这种化合物然后还原为化合物14。其他需要的环状胺14又可通过已知方法制备。

    附图简述

    图1.口服赋形剂(圆圈)或3.0mg/kg实施例1的外消旋化合物((±)1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(4-吲哚基)哌嗪)(正方形)后，大鼠BVC和MP随时间的变化过程。数据表示离处理不同时间时对基值的变化％。″n″＝大鼠数/组。表示为P＜的显著性表示(处理组间：ANOVA of CONTRAST VARIABLES)在对照组(赋形剂)和处理组观察到的趋势之间存在差异。星号(*＝p＜0.05，**＝p＜0.01和***＝P＜0.001)表示在报道的时间观察之间存在值与基值之间的显著性(处理组内)。

    图2.口服赋形剂(圆圈)或3.0mg/kg奥昔布宁(正方形)后，大鼠BVC和MP随时间的变化。数据示于图1。

    实施例

    下列实施例说明了本发明但不构成限制。1H-NMR谱在CDCl3中于200MHz获得，除非特别指出。实施例中使用的主要缩写如下：CHCl3代表无醇的氯仿，THF代表四氢呋喃，Me代表甲基，Et代表乙基，Ph代表苯基，Ac代表乙酰基，DMF代表N，N-二甲基甲酰胺，DIPEA代表N，N-二异丙基乙胺，TEA代表三乙胺，NBS代表N-溴琥珀酰亚胺，AIBN代表偶氮异丁腈，DMAP代表4-二甲基氨基吡啶。

    实施例1

    1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(4-吲哚基)-哌嗪，

    (+)-1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(4-吲哚基)-哌嗪，

    (-)-1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(4-吲哚基)-哌嗪，

    a)2-氯甲基-1，2，3，4-四氢喹啉(化合物1A)

    0.13g的2-羟甲基-1，2，3，4-四氢喹啉(按照Nagata R.et al.，J Med.Chem.37，3956-3968(1994)所述制备)，0.39g的Ph3P在5ml的CHCl3和3ml的CCl4中的溶液于50℃连续搅拌6小时。混合物蒸发至干，残余物通过快速层析纯化(石油醚-乙酸乙酯97∶3)，获得0.09g(66％)标题化合物。

    1H-NMR(δ)：1.00-2.00(b，1H)，1.65-1.85(m，1H)，1.90-2.10(m，1H)，2.60-2.95(m，2H)，3.45-3.70(m，3H)，6.50-6.70(m，2H)，6.90-7.10(m，2H)

    b)1-(4-吲哚基)-4-(1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-哌嗪(化合物1B)

    0.13g化合物1A和0.20g的1-(4-吲哚基)-哌嗪(WO 99/67237)在1.5ml的DMF中，在氮气氛中于100℃搅拌2小时。将冷的化合物倒入20ml水并用乙酸乙酯萃取(3×5ml)。有机层在无水硫酸钠上干燥，蒸发至干。残余物通过快速层析纯化(石油醚-乙酸乙酯7∶3)，获得0.08g(32％)标题化合物。

    1H-NMR(δ)：1.45-1.75(m，1H)，1.85-2.00(m，1H)，2.45-3.10(m，8H)，3.20-3.60(m，6H)，6.50-6.70(m，4H)，6.90-7.05(m，2H)，7.05-7.20(m，3H)，8.25(bs，1H)

    c)1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(4-吲哚基)-哌嗪

    0.07g化合物1B、0.05ml的DIPEA、0.04ml环己烷甲酰氯和1.5ml甲苯的混合物在氮气氛中于20-25℃搅拌1小时。该溶液用5％碳酸氢钠水溶液(3×3ml)和3ml水洗涤。有机层在无水硫酸钠上干燥，蒸发至干，残余物通过快速层析纯化(二氯甲烷-甲醇95∶5)获得0.03g(33％)标题化合物。

    1H-NMR(δ)：0.80-2.05(m，12H)，2.05-2.25(m，1H)，2.25-2.85(m，8H)，3.10-3.35(m，4H)，5.00-5.25(m，1H)，6.45-6.60(m，2H)，7.00-7.30(m，7H)，8.20(bs，1H)

    或者，实施例1的化合物可通过下面方法制备：

    d)1-(4-吲哚基)-4-(喹啉-2-基甲基)-哌嗪(化合物1C)

    2-氯甲基喹啉(2.56g)、DIPEA(4.16ml)和1-(4-吲哚基)-哌嗪(2.65g)在DMF(4ml)中的混合物于120-130℃加热3-4小时。冷却至室温后，混合物用水(50-60ml)稀释；液体滗析出并用二乙醚(3×40ml)萃取，用水洗涤，在硫酸钠上干燥，并过滤，固体残余物溶解在二氯甲烷中，用水洗涤，在硫酸钠上干燥和过滤。

    合并的有机层减压下蒸发至干。粗产物通过用乙酸乙酯-石油醚75∶25洗脱的快速层析纯化，获得2.87g(70％)需要的固体化合物。

    1H-NMR(δ)：2.65-2.96(m，4H)，3.28-3.42(m，4H)，3.99(s，2H)，6.51-6.66(m，2H)，6.98-7.1 8(m，3H)，7.48-7.61(m，1H)，7.61-7.89(m，3H)，8.07-8.28(m，3H)

    e)1-(4-吲哚基)-4-(1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-哌嗪(化合物1B)

    化合物1C(2.87g)、Pto2(101mg)和乙酸(50ml)混合物在Parr装置中，室温下，在15psi(103455帕)氢气压力下加氢。催化剂被过滤分离并用甲醇洗涤。溶剂减压蒸发，残余物用二氯甲烷(20ml)溶解，并用1N氢氧化钠碱化(pH＞8)。水性萃取物用二氯甲烷萃取两次，合并的有机层在硫酸钠上干燥，过滤并真空蒸发。粗产物通过用二氯甲烷-甲醇97∶3洗脱的快速层析纯化，获得2.22g(76.5％)标题化合物。

    f)1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(4-吲哚基)-哌嗪

    氮气氛下，将环己烷甲酰氯(1.03ml)加入到化合物1B(2.22g)，TEA(1.33ml)在二氯甲烷(30ml)的冷却至0℃的溶液。室温下搅拌2-3小时后，产生的混合物用1N氢氧化钠(pH＞8)洗涤，有机相在硫酸钠上干燥，过滤并真空蒸发。

    粗产物通过用甲苯-丙酮8∶2洗脱的快速层析纯化，提供2.41g(81％)标题化合物，为淡黄色粉末。从MeCN结晶提供白色固体的标题化合物，固体M.p.为180-181℃。

    或者，粗化合物通过从MeCN结晶直接纯化，提供纯的标题化合物。

    或者，化合物1B可通过下述合成方法制备：

    g)1-(4-吲哚基)-4-(1，2，3，4-四氢喹啉-2-基羰基)-哌嗪(化合物1D)

    于0℃，将TEA(0.48ml)和氰基膦酸二乙酯(0.53ml)加入到1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸(0.594g)和1-(4-吲哚基)-哌嗪(0.675g)在DMF(24ml)中的搅拌溶液。反应混合物于室温搅拌3小时。

    混合物用H2O(300ml)稀释，将形成的白色沉淀过滤并溶解在CH2Cl2，在硫酸钠上干燥，溶液真空蒸发至干。残余物通过用石油醚-乙酸乙酯1∶1洗脱的快速层析纯化，获得0.7g(58％)标题化合物。

    1H-NMR(δ)：1.60-1.90(m，1H)，2.10-2.25(m，1H)，2.70-3.00(m，2H)，3.20-3.35(m，4H)，3.65-4.10(m，4H)，4.40(dd，1H)，4.50(s，1H)，6.51-6.75(m，4H)，6.95-7.30(m，5H)，8.25(s，1H)

    h)1-(4-吲哚基)-4-(1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-哌嗪(化合物1B)

    搅拌下于0℃，将10M硼烷-二甲硫(0.21ml)加入到化合物1D(0.25g)在THF(5ml)的溶液中。溶液回流1小时，冷却至室温，并用氯化铵饱和溶液稀释。产生的溶液用CH2Cl2(20ml)萃取，在硫酸钠上干燥和真空蒸发.残余物通过用石油醚-EtOAc洗脱的快速层析纯化，获得0.12g(49％)标题化合物。

    (+)-1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(4-吲哚基)-哌嗪和

    (-)-1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(4-吲哚基)-哌嗪

    实施例1的外消旋化合物进行手性-柱层析(Chiralpack AD 0.46×25cm；洗脱液0.1％二乙胺的乙醇溶液；流量：65ml/min；λ＝235nM)，提供两种对映体：

    Ex.(+)-1αD：+142°(c＝0.5，CHCl3)

    Ex.(-)-1αD：-147°(c＝0.57，CHCl3)

    实施例(+)-1的化合物通过常规方法转化为相应的单甲磺酸盐，从异丙醇和异丙醇-水的混合物(4∶1，1∶1和1∶4)中结晶后，显示DSC熔点峰为143℃。

    同样，从乙醇-水混合物(4∶1，1∶1和1∶4)结晶后，显示的DSC熔点峰为151℃。

    实施例2

    1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪

    a)2-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基甲基]-喹啉(化合物2A)

    按照对化合物1C所述制备标题化合物，但用1-(2-甲氧基苯基)-哌嗪代替1-(4-吲哚基)-哌嗪。由用石油醚-乙酸乙酯4∶6洗脱的快速层析进行纯化，获得标题化合物(63.6％)。

    1H-NMR(δ)：2.69-2.86(m，4H)，2.98-3.27(m，4H)，3.85(s，2H)，3.97(s，3H)，6.79-7.04(m，4H)，7.49-7.58(m，1H)，7.63-7.79(m，3H)，8.03-8.21(m，2H)

    b)1-(1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪(化合物2B)

    按照与化合物1B(步骤e)所述相同方式获得化合物2B，但由化合物2A代替化合物1C开始。粗产物通过用二氯甲烷-甲醇97∶3洗脱的快速层析纯化，获得标题化合物(57％)。

    1H-NMR(δ)：1.48-1.67(m，1H)，1.80-1.99(m，1H)，2.47(m，2H)，2.51-2.67(m，4H)，2.72-2.98(m，4H)，3.02-3.27(m，4H)，3.37-3.59(m，1H)，3.90(m，3H)，4.56-4.77(b，1H)，6.48-6.67(m，2H)，6.83-7.08(m，6H)

    c)1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪

    按照对实施例1化合物所述的另一种酰基化方法(步骤f)合成标题化合物，但由化合物2B代替化合物1B开始。粗产物通过用二氯甲烷-甲醇95∶5洗脱的快速层析然后用甲苯-丙酮85∶15洗脱的快速层析纯化共两次，提供标题化合物(69％)。M.p.45.5℃(dec.)。

    1H-NMR(δ)：0.86-2.00(m，11H)，2.02-2.21(m，1H)，2.25-2.81(m，9H)，2.92-3.16(m，4H)，3.81(s，3H)，4.99-5.21(m，1H)，6.81-8.04(m，4H)，7.08-7.29(m，4H)

    实施例3

    1-[2-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基)-乙基]-4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪

    a)1-[2-(1，2，3，4-四氢喹啉-2-基)-乙基]-4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪](化合物3A)

    按照对化合物1B(步骤e)所述的相同方式获得化合物3A，但是由1-[2-(2-喹啉基)-乙基]-4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪(US 3,983,121)代替化合物1c开始。粗产物通过用二氯甲烷-甲醇93∶7洗脱的快速层析纯化，获得0.115g(43％)标题化合物。

    1H-NMR(δ)：1.54-2.03(m，4H)，2.51-2.72(m，4H)，2.73-2.97(m，4H)，3.01-3.40(m，4H)，3.31-3.49(m，1H)，3.89(s，3H)，6.47(d，1H)，6.51-6.62(m，1H)，6.81-7.09(m，6H)

    b)1-[2-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基)-乙基]-4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪

    按照对实施例1化合物所述的另一种酰基化方法(步骤f)合成标题化合物，由化合物3A代替化合物1b开始。粗产物首先用二氯甲烷-甲醇94∶6洗脱的快速层析，然后用乙酸乙酯-2N氨的甲醇溶液98∶2洗脱的快速层析纯化，提供0.13g固体标题化合物，其中含有环己烷羧酸为主要杂质。该固体溶解在二氯甲烷(5ml)中并用1N氢氧化钠洗涤(2×3ml)。有机部分在硫酸钠上干燥，过滤，减压下蒸发，获得0.091g(62％)所要的化合物。

    1H-NMR(δ)：0.89-2.00(m，13H)，2.23-2.81(m，10H)，2.94-3.15(m，4H)，3.87(s，3H)，4.78-5.04(m，1H)，6.76-7.28(m，8H)

    实施例4

    1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基]-哌嗪

    a)2-[4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基]-1-哌嗪基甲基]喹啉(化合物4A)

    化合物4A按照对化合物1C(方法d)所述相同的方式获得，，但使用1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基苯基)]-哌嗪代替1-(4-吲哚基)-哌嗪。粗产物通过用石油醚-乙酸乙酯55∶45洗脱的快速层析纯化，获得标题化合物(88％)。

    1H-NMR(δ)：2.60-2.83(m，4H)，3.06-3.27(m，4H)，3.91(s，2H)，4.40(q，4H)，6.88-7.09(m，4H)，7.46-7.62(m，1H)，7.66-7.85(m，3H)，8.03-8.21(m，2H)

    b)1-(1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基)-哌嗪(化合物4B)

    按照对化合物1B(方法e)所述制备标题化合物，由化合物4A代替化合物1C开始。粗产物通过用二氯甲烷-甲醇97∶3洗脱的快速层析纯化，获得标题化合物(61％)。

    1H-NMR(δ)：1.45-1.71(m，1H)，1.82-2.00(m，1H)，2.40-2.64(m，4H)，2.69-2.91(m，4H)，3.04-3.26(m，4H)，3.37-3.57(m，1H)，4.41(q，2H)，4.56-4.76(br，1H)，6.48-6.67(m，2H)，6.85-7.09(m，6H)

    c)1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基]-哌嗪

    按照对实施例1化合物所述的另一种酰基化方法(步骤f)合成标题化合物，但由化合物4B代替化合物1B开始。粗产物通过用石油醚-乙酸乙酯7∶3洗脱的快速层析纯化，获得标题化合物(89％)。M.p.46℃(dec.)。

    1H-NMR(δ)：0.81-1.99(m，12H)，2.01-2.19(m，1H)，2.24-2.78(m，8H)，2.92-3.13(m，4H)，4.39(q，2H)，4.99-5.20(m，1H)，6.84-7.28(m，8H)

    实施例5

    1-(1-环己烷羰基-6-氟-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基]-哌嗪

    a)2-溴甲基-6-氟喹啉(化合物5A)

    6-氟-2-甲基喹啉(3g)、NBS(1.65g)、AIBN(25mg)和CCl4(10ml)的混合物回流5小时，然后再加入NBS(0.825g)，该混合物回流5小时。室温下冷却后，将固体过滤分离，滤液减压蒸发。粗产物通过用石油醚-乙酸乙酯85∶15洗脱的快速层析纯化，获得作为首先的洗脱产物的标题化合物0.71g(17％)和2.13g原料。

    1H-NMR(δ)：4.71(s，2H)，7.36-7.65(m，3H)，8.00-8.19(m，2H)

    b)6-氟-2-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基]-1-哌嗪基甲基}-喹啉(化合物5B)

    化合物5B按照对化合物1C(方法d)所述相同的方式获得，但使用1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基]-哌嗪代替1-(4-吲哚基)-哌嗪，且化合物5A代替2-氯甲基喹啉。粗产物通过用石油醚-乙酸乙酯6∶4洗脱的快速层析纯化，获得标题化合物(80％)。

    1H-NMR(δ)：2.67-2.86(m，4H)，3.05-3.26(m，4H)，3.91(s，2H)，4.41(q，4H)，6.88-7.09(m，4H)，7.37-7.56(m，2H)，7.71(d，3H)，7.99-8.18(m，2H)

    c)1-(6-氟-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基]-哌嗪(化合物5C)

    按照对化合物1B(方法e)所述制备标题化合物，由化合物5B代替化合物1C开始。粗产物通过用石油醚-乙酸乙酯8∶2洗脱的快速层析纯化，获得标题化合物(57％)。

    1H-NMR(δ)：1.42-1.80(m，1H)，1.80-1.99(m，1H)，2.39-2.61(m，4H)，2.63-2.94(m，4H)，3.02-3.26(m，4H)，3.31-3.52(m，1H)，4.41(q，2H)，4.41-4.68(br，1H)，6.37-6.54(m，1H)，6.61-6.79(m，2H)，6.88-7.11(m，6H)

    d)1-(1-环己烷羰基-6-氟-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基]-哌嗪

    按照对实施例1化合物所述的另一种酰基化方法(步骤f)合成标题化合物，但由化合物5C代替化合物1B开始。粗产物通过用石油醚-乙酸乙酯7∶3洗脱的快速层析纯化，提供标题化合物(92％)。M.p.51℃

    1H-NMR(δ)：0.80-1.99(m，11H)，2.00-2.17(m，1H)，2.21-2.77(m，9H)，2.91-3.12(m，4H)，4.40(q，2H)，4.98-5.22(m，1H)，6.83-7.16(m，8H)

    实施例6

    1-[1-(2-乙基丁酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基]-哌嗪

    按照对实施例1化合物所述的另一种酰基化方法(步骤f)合成标题化合物，但由化合物4B代替化合物1B开始，且用2-乙基丁酰氯代替环己烷甲酰氯。粗产物通过用石油醚-乙酸乙酯75∶25洗脱的快速层析纯化，提供标题化合物(93％)。

    1H-NMR(δ)：0.61和1.05(2t，6H)，1.21-1.67(m，5H)，1.74-1.93(m，1H)，2.00-2.19(m，1H)，2.23-2.84(m，8H)，2.92-3.24(m，4H)，4.41(m，2H)，5.08-5.29(m，1H)，6.87-7.29(m，8H)

    实施例7

    1-[1-(3-甲氧基丙酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基]-哌嗪

    按照对实施例1化合物所述的另一种酰基化方法(步骤f)合成标题化合物，但由化合物4B代替化合物1B开始并使用3-甲氧基丙酰氯代替环己烷甲酰氯。粗产物通过用石油醚-乙酸乙酯4∶6洗脱的快速层析纯化，提供标题化合物(56.5％)。

    1H-NMR(δ)：1.41-1.55(m，1H)，2.04-2.21(m，1H)，2.31-2.95(m，10H)，2.97-3.16(m，4H)，3.32(s，3H)，3.71(t，2H)，4.41(q，2H)，5.06-5.21(m，1H)，6.88-7.08(m，4H)，7.00-7.18(m，4H)

    实施例8

    1-[1-(3-苄氧基丙酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-4-[2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-哌嗪

    按照对实施例1化合物所述的另一种酰基化方法(步骤f)合成标题化合物，但由化合物4B代替化合物1B开始并使用3-苄氧基丙酰氯代替环己烷甲酰氯开始。粗产物通过用甲苯-丙酮7.5∶21.5洗脱的快速层析纯化，提供标题化合物(48％)。

    1H-NMR(δ)：1.41-1.60(m，1H)，2.05-2.21(m，1H)，2.25-2.75(m，9H)，2.80-3.16(m，5H)，3.70-3.90(m，2H)，4.41(q，2H)，4.50(s，2H)，5.00-5.21(m，1H)，6.82-7.08(m，4H)，7.10-7.40(m，4H)

    实施例9

    1-[1-(3-苄氧基丙酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-4-(4-吲哚基)-哌嗪

    按照对实施例1化合物所述的另一种酰基化方法(步骤f)合成标题化合物，使用3-苄氧基丙酰氯代替环己烷甲酰氯。粗产物通过用甲苯-丙酮7.5∶2.5洗脱的快速层析纯化，获得标题化合物(58％)。

    1H-NMR(δ)：1.41-1.65(m，1H)，2.10-2.30(m，1H)，2.32-3.00(m，10H)，3.10-3.30(m，4H)，3.72-3.92(m，2H)，4.50(s，2H)，5.05-5.25(m，1H)，6.45-6.65(m，2H)，7.00-7.40(m，12H)，8.15(s，1H)

    实施例10

    1-[1-(3-羟基丙酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基]-哌嗪

    将10％Pd-C(0.05mg)和甲酸铵(0.16g)加入到实施8的化合物(0.202g)的MeOH(8ml)溶液中。反应混合物在氮气氛下回流6小时。再加入0.2g甲酸铵和0.1g的10％Pd-C。该混合物回流4小时以上。过滤催化剂并进行真空蒸发。粗产物通过用CHCl3-MeOH 97∶3洗脱的快速层析纯化，获得标题化合物(48％)。

    1H-NMR(δ)：1.30-2.00(m，2H)，2.04-2.21(m，1H)，2.25-2.80(m，9H)，2.80-3.00(m，1H)，3.00-3.15(m，4H)，3.75-4.00(m，2H)，4.40(q，2H)，5.05-5.31(m，1H)，6.82-7.08(m，4H)，7.10-7.35(m，4H)

    实施例11

    1-[1-(3-甲氧基丙酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-4-(4-吲哚基)-哌嗪

    按照对实施例1化合物所述的另一种酰基化方法(步骤f)合成标题化合物，使用3-甲氧基丙酰氯代替环己烷甲酰氯。粗产物通过用石油醚-乙酸乙酯3∶7洗脱的快速层析纯化，获得标题化合物(44％)。M.p.62.8-66℃。

    1H-NMR(δ)：1.41-1.65(m，1H)，2.10-2.25(m，1H)，2.30-2.95(m，10H)，3.12-3.25(m，4H)，3.32(s，1H)，3.70(t，2H)，5.00-5.25(m，1H)，6.45-6.60(m，2H)，7.00-7.30(m，12H)，8.15(s，1H)

    实施例12

    1-[1-(3-异丙氧基丙酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-4-(4-吲哚基)-哌嗪

    按照对实施例1化合物所述的另一种酰基化方法(步骤f)合成标题化合物，使用3-异丙氧基丙酰氯代替环己烷甲酰氯。粗产物通过用石油醚-乙酸乙酯1∶1洗脱的快速层析纯化，获得标题化合物(20％)。

    1H-NMR(δ)：1.12(d，6H)，1.41-1.65(m，1H)，2.10-2.25(m，1H)，2.30-3.00(m，10H)，3.12-3.25(m，4H)，3.55(septet，1H)，3.65-3.90(m，1H)，5.00-5.25(m，1H)，6.45-6.60(m，2H)，7.00-7.35(m，12H)，8.15(s，1H)

    实施例13

    1-[1-乙酰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-4-(4-吲哚基)-哌嗪

    按照对实施例1化合物所述的另一种酰基化方法(步骤f)合成标题化合物，使用乙酰氯代替环己烷甲酰氯和CHCl3代替二氯甲烷。粗产物通过用石油醚-乙酸乙酯-2.5N氨的甲醇溶液(methanolic ammonia)3∶7∶0.1洗脱的快速层析纯化，获得标题化合物(53％)。M.p.187-189℃。

    1H-NMR(δ)：1.50-1.70(m，1H)，2.05-2.29(m，4H)，2.31-2.85(m，8H)，3.10-3.32(m，4H)，4.98-5.21(m，1H)，6.48-6.65(m，2H)，7.00-7.30(m，7H)，8.15(s，1H)

    实施例14

    1-[1-(4-吗啉代羰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-4-(4-吲哚基)-哌嗪

    按照对实施例1化合物所述的另一种酰基化方法(步骤f)合成标题化合物，使用4-吗啉代甲酰氯代替环己烷甲酰氯，以甲苯代替二氯甲烷，并回流2.5小时。粗产物通过用石油醚-乙酸乙酯-2.5N氨的甲醇溶液8∶2∶0.01洗脱的快速层析纯化，获得标题化合物(26％)。M.p.195-205℃。

    1H-NMR(δ)：1.90-2.21(m，2H)，2.35(d，1H)，2.55-2.90(m，7H)，3.12-3.42(m，8H)，3.48-3.75(m，4H)，4.38-4.50(m，1H)，6.48-6.60(m，2H)，6.85-7.20(m，7H)，8.15(s，1H)

    实施例15

    1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(1-甲基-4-吲哚基)-哌嗪

    将实施例1化合物(0.456g)加入到50％NaH(0.130g)在DMF(20ml)中的悬浮液中，于室温搅拌20分钟，然后于55℃搅拌1小时。滴加碘甲烷(0.185ml)，室温搅拌4小时，将其倒入H2O中。过滤沉淀物，溶解于Et2O中，用H2O洗涤，在硫酸钠上干燥和真空蒸发。粗产物通过用CH2Cl2-MeOH9.7：0.3洗脱的快速层析纯化，获得0.077g标题化合物(16％)。M.p.66-70℃

    1H-NMR(δ)：0.80-2.05(m，11H)，2.06-2.25(m，1H)，2.25-2.85(m，8H)，3.10-3.35(m，4H)，5.00-5.25(m，1H)，6.45-6.60(m，2H)，7.00-7.30(m，7H)，8.20(b，1H)。

    实施例16

    1-(1-环己烷羰基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(4-吲哚基)-哌嗪

    a)2-溴甲基-6-甲氧基喹啉(化合物16A)

    按照对化合物5A所述的相同方式(方法a)获得化合物16A，但使用6-甲氧基-2-甲基喹啉代替6-氟-2-甲基喹啉。粗产物通过用石油醚-乙酸乙酯85∶15洗脱的快速层析纯化，获得作为第一洗脱产物的标题化合物0.45g(30％)，随后是0.39g原料。

    1H-NMR(δ)：3.93(s，3H)，4.70(s，2H)，7.09(d 1H)，7.37(dd，1H)，7.37(d，1H)，7.96(d，1H)，8.09(d，1H)

    b)6-甲氧基-2-[4-(4-吲哚基)-1-哌嗪基甲基]-喹啉(化合物16B)

    化合物16B按照对化合物1C所述相同的方式(方法d)获得，但使用化合物16A代替2-氯甲基喹啉。粗产物通过用二氯甲烷-甲醇95∶5洗脱的快速层析纯化，获得标题化合物(80％)。

    1H-NMR(δ)：2.73-2.91(m，4H)，3.21-3.42(m，4H)，3.86-4.02(m，5H)，6.49-6.67(m，2H)，7.00-7.21(m，4H)，7.36(d，1H)，7.65(d，1H)，7.91-8.10(m，2H)，8.12-8.33(br，1H)

    c)1-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(4-吲哚基)-哌嗪(化合物16C)

    按照对化合物1B所述(方法e)制备标题化合物，由化合物16B代替化合物1C开始。粗产物通过用二氯甲烷-甲醇97∶3洗脱的快速层析纯化，获得标题化合物(48％)。

    1H-NMR(δ)：1.47-1.72(m，1H)，1.81-2.01(m，1H)，2.36-2.53(m，2H)，2.54-2.74(m，2H)，2.75-2.98(m，4H)，3.18-3.57(m，5H)，3.73(s，3H)，4.71-4.83(sa，1H)，6.47-6.63(m，5H)，7.02-7.18(m，3H)，8.11-8.26(br，1H)

    d)1-(1-环己烷羰基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(4-吲哚基)-哌嗪

    按照对实施例1化合物所述的另一种酰基化方法(步骤f)合成标题化合物，但由化合物16C代替化合物1B开始。粗产物通过用二氯甲烷-甲醇97∶3洗脱的快速层析纯化，获得标题化合物(89％)。M.p.90-93℃。

    1H-NMR(δ)：0.75-2.00(m，11H)，2.01-2.21(m，1H)，2.22-2.84(m，9H)，3.11-3.34(m，4H)，3.76(s，3H)，5.01-5.23(m，1H)，6.46-6.64(m，2H)，6.70-6.83(m，2H)，6.95-7.19(m，4H)，8.07-8.22(b，1H)

    实施例17

    1-[1-(3-羟基丙酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-4-(4-吲哚基)-哌嗪

    按照对实施例10化合物所述的方法制备标题化合物，但使用实施例9化合物代替实施例8化合物。粗产物通过用CHCl3-MeOH 97∶3洗脱的快速层析纯化，获得标题化合物(63％)。M.p.58-61℃。

    1H-NMR(δ)：1.30-2.30(br，1H)，1.41-1.60(m，1H)，2.10-2.27(m，1H)，2.30-2.99(m，10H)，3.11-3.31(m，4H)，3.72-3.93(m，2H)，5.05-5.28(m，1H)，6.50-6.67(m，2H)，7.01-7.28(m，7H)，8.01-8.25(br，1H)

    实施例18

    1-(1-环己烷羰基-6-氟-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(4-吲哚基)-哌嗪

    a)6-氟-2-[4-(4-吲哚基)-1-哌嗪基甲基]喹啉(化合物18A)

    化合物18A按照对化合物1C(方法d)所述的相同方式获得，但使用化合物5A代替2-氯甲基喹啉。粗产物通过用石油醚-乙酸乙酯1∶1洗脱的快速层析纯化，获得标题化合物(63％)。

    1H-NMR(δ)：2.65-2.91(m，4H)，3.12-3.41(m，4H)，3.93(s，2H)，6.49-6.62(m，2H)，7.00-7.21(m，3H)，7.38-7.52(m，2H)，7.65-7.80(m，1H)，7.93-8.12(m，2H)，8.15-8.30(br，1H)

    b)1-(6-氟-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(4-吲哚基)-哌嗪(化合物18B)

    按照对化合物1B(方法e)所述制备标题化合物，由化合物18A代替化合物1C开始。粗产物通过用石油醚-乙酸乙酯6∶4洗脱的快速层析纯化，获得标题化合物(59％)。

    1H-NMR(δ)：1.45-1.68(m，1H)，1.80-1.93(m，1H)，2.43(d，2H)，2.51-2.69(m，2H)，2.81-3.01(m，4H)，3.12-3.33(m，4H)，3.34-3.51(m，1H)，4.20-5.00(br，1H)，6.40-6.73(m，5H)，7.00-7.19(m，3H)，8.07-8.27(br，1H)

    c)1-(1-环己烷羰基-6-氟-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(4-吲哚基)-哌嗪

    按照对实施例1化合物所述的另一种酰基化方法(步骤f)合成标题化合物，用化合物18B代替化合物1b出发。粗产物通过用石油醚-乙酸乙酯6∶4洗脱的快速层析纯化，获得标题化合物(49％)。  M.p.82-84℃。

    1H-NMR(δ)：0.75-1.93(m，11H)，1.95-2.20(m，1H)，2.28-2.83(m，9H)，3.07-3.30(m，4H)，5.02-5.23(m，1H)，6.42-6.70(m，2H)，6.81-7.28(m，6H)，8.04-8.22(br，1H)

    实施例19

    1-(1-二甲基氨基羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(4-吲哚基)-哌嗪

    按照对实施例1化合物所述的另一种酰基化方法(步骤f)合成标题化合物，使用N，N-二甲基氨基甲酰氯代替环己烷甲酰氯，以甲苯代替二氯甲烷，并回流2小时。粗产物通过用石油醚-乙酸乙酯-2.5 N氨的甲醇溶液8∶2∶0.01洗脱的快速层析纯化，获得标题化合物(39％)。M.p.190-227℃。

    1H-NMR(δ)：1.88-2.10(m，1H)，2.11-2.27(m，1H)，2.28-2.50(m，1H)，2.60-2.95(m，13H)，3.10-3.48(m，4H)，4.32-4.50(s，1H)，6.50-6.65(m，2H)，6.75-6.98(m，2H)，7.00-7.22(m，5H)，8.20(bs，1H)

    实施例20

    1-(1-乙基氨基羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(4-吲哚基)-哌嗪

    化合物1B(0.35g)和异氰酸乙酯(0.16ml)在DMF(2ml)中的溶液于100℃搅拌2小时。之后，反应混合物倒入H2O，用EtOAc萃取(2×30ml)。合并的萃取液用H2O洗涤，干燥(Na2SO4)和真空蒸发至干。粗产物通过用石油醚-乙酸乙酯-2.5N氨的甲醇溶液8∶2∶0.01洗脱的快速层析纯化，获得0.22g标题化合物(49.8％)。M.p.109-112℃。

    1H-NMR(δ)：1.18(t，3H)，1.58-1.78(m，1H)，2.11-2.34(m，1H)，2.36(dd，1H)，2.58-2.98(m，7H)，3.10-3.42(m，4H)，4.45-4.65(s，1H)，6.47-6.65(m，2H)，6.95-7.25(m，7H)，7.39(d，1H)，8.25(bs，1H)

    实施例21

    1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(1-异喹啉基)-哌嗪

    a)1-(1-异喹啉基)-4-(1，2，3，4-四氢喹啉-2-基羰基)-哌嗪(化合物21A)

    标题化合物按照对化合物1D(步骤g)所述的方法合成，但使用1-(1-异喹啉基)-哌嗪(WO 00/40554)代替1-(4-吲哚基)-哌嗪。残余物通过用石油醚-EtOAc 1∶1洗脱的快速层析纯化，获得标题化合物(75.6％)

    1H-NMR(δ)：1.61-1.89(m，1H)，2.22-2.30(m，1H)，2.78-2.96(m，2H)，3.35-3.54(m，4H)，3.71-4.10(m，4H)，4.29(dd，1H)，4.41-4.68(br，1H)，6.59-6.76(m，2H)，6.95-7.13(m，2H)，7.32(d，1H)，7.50-7.71(m，2H)，7.80(d，1H)，8.04-8.23(m，2H)

    b)1-(1-异喹啉基)-4-(1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-哌嗪(化合物21B)

    标题化合物按照对化合物1B所述的方法(步骤h)合成1B(步骤h)，但使用化合物21A代替化合物ID。残余物通过用石油醚-EtOAc 5.5∶4.5洗脱的快速层析纯化，获得0.12g(73.6％)标题化合物。

    1H-NMR(δ)：1.41-1.80(m，1H)，1.81-1.99(m，1H)，2.50(d，2H)，2.58-2.76(m，2H)，2.78-3.01(m，4H)，3.39-3.58(m，4H)，4.59-4.90(br，1H)，6.48-6.67(m，2H)，6.87-7.08(m，2H)，7.16-7.31(m，1H)，7.47-7.66(m，2H)，7.78(d，1H)，8.04-8.22(m，2H)

    c)1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(1-异喹啉基)-哌嗪

    按照对实施例1化合物所述的另一种酰基化方法(步骤f)合成标题化合物，但由化合物21B代替化合物1B开发。粗产物通过用石油醚-乙酸乙酯6∶4洗脱的快速层析纯化，获得标题化合物(88％)。M.p.(63.9)70.4-72℃。

    1H-NMR(δ)：0.86-2.01(m，11H)，2.10-2.3 1(m，1H)，2.33-2.87(m，9H)，3.12-3.56(m，4H)，4.94-5.29(m，1H)，7.08-7.27(m，5H)，7.41-7.67(m，2H)，7.26(d，1H)，8.00-8.19(m，2H)

    实施例22

    1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(2-甲氧基苯基)-哌啶

    a)2-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌啶基甲基]-喹啉(化合物22A)

    按照对化合物1C所述制备标题化合物，由1-(2-甲氧基苯基)-哌啶代替1-(4-吲哚基)-哌嗪。用石油醚-乙酸乙酯6∶4洗脱的快速层析进行纯化，获得标题化合物(53％)。油状物。

    1H-NMR(δ)：1.70-1.90(m，4H)，2.18-2.35(m，2H)，2.85-3.10(m，3H)，3.82(s，3H)，3.90(s，2H)，6.78-7.00(m，2H)，7.08-7.30(m，2H)，7.51(t，1H)，7.60-7.85(m，3H)，8.10(t，1H)

    b)1-(1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(2-甲氧基苯基)-哌啶(化合物22B)

    化合物22B按照对化合物1B所述的相同方式(步骤e)获得但由化合物22A代替化合物1c开始。粗产物通过用CH2Cl2-2.5NNH3的MeOH溶液100∶1-100∶2洗脱的快速层析纯化，提供标题化合物(50.3％)。油状物。

    1H-NMR(δ)：1.40-2.20(m，6H)，2.20-3.20(m，9H)，3.30-3.60(m，1H)，3.90-4.50(br，1H)，6.45-6.65(m，2H)，6.80-7.05(m，4H)，7.05-7.30(m，2H)

    c)1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(2-甲氧基苯基)-哌啶

    标题化合物按照对实施例1化合物所述的另一种酰基化方法(步骤f)合成，由化合物22B代替化合物1b开始。粗产物通过用二氯甲烷-甲醇95∶5，然后用CH2Cl2-2.5NNH3的MeOH溶液100∶2至100∶3洗脱的快速层析纯化，提供标题化合物(72％)。油状物。

    1H-NMR(δ)：1.40-2.20(m，16H)，2.20-3.30(m，10H)，3.80(s，3H)，4.85-5.25(br，2H)，6.75-7.00(m，2H)，7.00-7.35(m，6H)

    实施例23

    1-(7-苯并呋喃基)-4-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-哌嗪

    a)1-(7-苯并呋喃基)-4-(1，2，3，4-四氢喹啉-2-基羰基)-哌嗪(化合物23A)

    标题化合物按照对化合物1D所述的方法(步骤g)合成，但使用1-(7-苯并呋喃基)-哌嗪代替1-(4-吲哚基)-哌嗪。残余物通过用石油醚-EtOAc 55∶45洗脱的快速层析纯化，获得标题化合物(69％)。

    1H-NMR(δ)：1.60-1.86(m，1H)，2.10-2.30(m，1H)，2.74-3.01(m，2H)，3.26-3.45(m，4H)，3.62-4.08(m，4H)，4.27(d，1H)，4.39-4.46(br，1H)，6.62-6.81(m，2H)，6.86-7.05(m，2H)，7.11-7.32(IN，2H)，7.62(d，1H)

    b)1-(7-苯并呋喃基)-4-(1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-哌嗪(化合物23B)

    标题化合物按照对化合物1B所述的方法(步骤h)合成，但使用化合物23A代替化合物1D。残余物通过用石油醚-EtOAc 8∶2洗脱的快速层析纯化，获得标题化合物(62％)。

    1H-NMR(δ)：1.49-1.71(m，1H)，1.79-1.98(m，1H)，2.50(d，2H)，2.57-2.76(m，2H)，2.77-2.98(m，4H)，4.40-4.99(br，1H)，6.48-6.66(m，2H)，6.72-6.85(m，2H)，6.9 1-7.08(m，2H)，7.09-7.29(m，2H)，7.62(s，1H)

    c)1-(7-苯并呋喃基)-4-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-哌嗪

    按照对实施例1化合物所述的另一种酰基化方法(步骤f)合成标题化合物，但由化合物23B代替化合物1B开始。粗产物通过用石油醚-乙酸乙酯6∶4洗脱的快速层析纯化，获得标题化合物(61.5％)。M.p.99.9-104℃。

    1H-NMR(δ)：0.83-1.99(m，11H)，2.02-2.21(m，1H)，2.29-2.85(m，9H)，3.19-3.89(m，4H)，5.03-5.23(m，1H)，6.64-6.85(m，2H)，7.06-7.27(m，6H)，6.72-6.85(m，2H)，7.59(d，1H)

    实施例24A

    1-(2-乙基丁酰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(4-吲哚基)-哌嗪

    按照对实施例1化合物所述的另一种酰基化方法(步骤f)合成标题化合物，由化合物1B开始，但使用2-乙基丁酰氯代替环己烷甲酰氯。纯化(快速层析)：石油醚-EtOAc 6∶4。产率：88％。M.p.145-148℃。

    1H-NMR(δ)：0.61(t，3H)，1.05(t，3H)，1.20-1.70(m，4H)，1.71-1.98(m，1H)，2.03-2.25(m，1H)，2.30-2.90(m，9H)，3.10-3.32(m，4H)，5.1 8-5.35(m，1H)，6.48-6.63(m，2H)，7.00-7.32(m，7H)，8.12(s，1H)

    按照上面的酰基化方法合成下列化合物，由化合物1b开始，但使用合适的酰氯或芳酰氯代替2-乙基丁酰氯。用给定的洗脱混合物进行快速层析纯化，提供标题化合物。

    实施例24A1

    1-(1-环己-3-烯基羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(4-吲哚基)-哌嗪

    由1-环己-3-烯甲酰氯。纯化：石油醚-EtOAc-2.5N MeOH中NH36∶4∶0.15。产率：40％。M.p.156-160℃。

    1H-NMR(δ)：1.32-2.83(m，14H)，2.85-3.10(m，1H)，5.00-5.25(m，1H)，5.48-5.65(m，1H)，5.66-5.81(m，1H)，6.48-6.61(m，2H)，7.00-7.30(m，7H)，8.14(s，1H)。

    实施例24A2

    1-(1-环庚烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(4-吲哚基)-哌嗪

    由1-环庚烷甲酰氯。纯化：石油醚-EtOAc-2.5N MeOH中NH3 7∶3∶0.1。产率：30％。M.p.167-173℃。

    1H-NMR(δ)：1.02-2.04(m，13H)，2.03-2.22(m，1H)，2.30-2.80(m，8H)，2.81-2.98(m，1H)，3.11-3.22(m，1H)，4.95-5.22(m，1H)，6.48-6.61(m，2H)，7.00-7.30(m，7H)，8.14(s，1H)。

    实施例24A3

    1-(1-环戊烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(4-吲哚基)-哌嗪

    由1-环戊烷甲酰氯。纯化：石油醚-EtOAc-2.5N MeOH中NH3 6∶4∶0.2。产率：82％。M.p.150-153℃。

    1H-NMR(δ)：1.30-2.25(m，10H)，2.32-2.82(m，8H)，2.96-3.32(m，5H)，3.11-3.22(m，1H)，4.98-5.22(m，1H)，6.45-6.61(m，2H)，7.00-7.27(m，7H)，8.14(s，1H)。

    实施例24A4

    1-(1-苯甲酰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(4-吲哚基)-哌嗪

    由苯甲酰氯。纯化：石油醚-EtOAc-2.5 N氨的甲醇溶液6∶4∶0.2。产率：91％。油状物

    1H-NMR(δ)：1.78-1.98(m，1H)，2.30(dd，1H)，2.34-2.55(m，1H)，2.66(dd，1H)，2.69-2.88(m，4H)，3.12-3.38(m，4H)，4.98-5.14(m，1H)，6.50-6.73(m，3H)，6.80-6.97(m，1H)，7.00-7.37(m，10H)，8.14(s，1H)。

    实施例24A5

    1-(4-吲哚基)-4-(1-戊酰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-哌嗪

    由戊酰氯。纯化：石油醚-乙酸乙酯-2N MeOH中NH3 6∶4∶0.1。产率：80％。

    1H-NMR(δ)：1.85(s，3H)，1.12-1.40(m，2H)，1.42-1.72(m，3H)，2.16(dd，1H)，2.27-2.82(m，10H)，3.10-3.22(m，4H)，4.98-5.20(m，1H)，6.48-6.60(m，2H)，6.80-6.97(m，1H)，7.00-7.30(m，7H)，8.14(s，1H)。

    实施例25

    1-(1-环己烷羰基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(4-吲哚基)-哌嗪

    a)2-甲基-6-三氟甲基喹啉(化合物25A)

    4-三氟甲基苯胺(3g)、氯醌(4.6g)、37％HCl(4.77ml)和n-BuOH(4.77ml)的混合物加热至回流；然后滴加巴豆醛(crotonaldehyde)(1.89ml)在n-BuOH(1.88ml)中的溶液，反应混合物回流搅拌40分钟。冷却至室温后，用H2O稀释，并用Et2O萃取(2×30ml)。水层用37％NaOH碱化(pH＞9)，同时用冰浴冷却，用Et2O萃取(3×60ml)，干燥(Na2SO4)和真空蒸发至干。粗产物通过用石油醚-乙酸乙酯1∶1洗脱的快速层析纯化，获得3.8g(72％)标题化合物。

    1H-NMR(δ)：2.73(s，3H)，7.39(d，1H)，7.86(dd，1H)，8.02-8.21(m，3H)

    b)2-溴甲基-6-三氟甲基喹啉(化合物25B)

    按照对化合物5A所述的相同方式(方法a)获得化合物26B，但使用2-甲基-6-三氟甲基喹啉(化合物25A)代替6-氟-2-甲基喹啉。粗产物通过用石油醚-乙酸乙酯8∶2洗脱的快速层析纯化，获得作为第一洗脱产物的标题化合物(44％)，随后部分回收未反应的原料。

    1H-NMR(δ)：4.71(s，2H)，7.69(d，1H)，7.91(dd，1H)，8.12-8.21(m，3H)

    c)6-三氟甲基-2-[4-(4-吲哚基)-1-哌嗪基甲基]-喹啉(化合物25C)

    化合物25C按照对化合物1C所述的相同方式(方法d)获得，但使用化合物25B代替2-氯甲基喹啉。粗产物通过用石油醚-乙酸乙酯55∶45洗脱的快速层析纯化，获得标题化合物(44％)。

    1H-NMR(δ)：2.78-2.92(m，4H)，3.18-3.37(m，4H)，3.96(s，2H)，6.49-6.68(m，2H)，7.03-7.22(m，3H)，7.26-7.97(m，2H)，8.08-8.27(m，4H)

    d)1-(6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(4-吲哚基)-哌嗪(化合物25D)

    按照对化合物1B所述(方法e)制备标题化合物，由化合物25C代替化合物1C开始。粗产物通过用石油醚-乙酸乙酯7∶3洗脱的快速层析纯化，获得标题化合物(46％)。

    1H-NMR(δ)：1.43-1.66(m，1H)，1.84-2.01(m，1H)，2.43-2.71(m，4H)，2.80-3.01(m，4H)，3.20-3.41(m，4H)，3.45-3.54(m，1H)，5.10(bs，3H)，6.48-6.68(m，3H)，7.06-7.24(m，5H)，8.19(s，1H)

    e)1-(1-环己烷羰基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(4-吲哚基)-哌嗪

    按照对实施例1化合物所述的另一种酰基化方法(步骤f)合成标题化合物，但由化合物26D代替化合物1B开始。粗产物通过用石油醚-乙酸乙酯6∶4洗脱的快速层析纯化，获得标题化合物(59％)。

    1H-NMR(δ)：1.00-1.99(m，11H)，2.11-2.28(m，1H)，2.30-2.51(m，2H)，2.61-2.83(m，7H)，3.11-3.30(m，4H)，4.96-5.17(m，1H)，6.45-6.63(m，2H)，7.00-7.19(m，3H)，7.21-7.38(m，1H)，7.41-7.59(m，2H)，8.17(bs，1H)。

    实施例26

    1-(1-环己烷羰基-6-三氟甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(4-吲哚基)-哌嗪

    a)2-甲基-6-三氟甲氧基喹啉(化合物26A)

    标题化合物按照对化合物25A的方法制备，但使用4-三氟甲氧基苯胺代替4-三氟甲基苯胺。粗产物通过用CH2Cl2洗脱的快速层析纯化，获得化合物26A(42％)。

    b)2-溴甲基-6-三氟甲氧基喹啉(化合物26B)

    化合物26B按照对化合物5A所述的相同方式(方法a)获得，但使用化合物2-甲基-6-三氟甲氧基喹啉(化合物26A)代替6-氟-2-甲基喹啉。粗产物通过用石油醚-CH2Cl2 7∶3洗脱的快速层析纯化，提供标题化合物(44％)，伴随有少量2，2-二溴甲基-6-三氟甲氧基喹啉。

    1H-NMR(δ)：4.70(s，2H)，7.50-7.70(m，3H)，8.05-8.25(m，2H)

    c)6-三氟甲氧基-2-[4-(4-吲哚基)-1-哌嗪基甲基]-喹啉(混合物26C)

    化合物26C按照对化合物1C所述的相同方式(方法d)获得，但使用化合物26B代替2-氯甲基喹啉。粗产物通过用石油醚-乙酸乙酯6∶4至5∶5洗脱的快速层析纯化，获得标题化合物(44％)。

    1H-NMR(δ)：2.70-2.93(m，4H)，3.20-3.45(m，4H)，3.95(s，2H)，6.50-6.65(m，2H)，7.00-7.20(m，3H)，7.45-7.70(m，2H)，7.75(d，1H)，8.05-8.30(m，3H)

    d)1-(6-三氟甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(4-吲哚基)-哌嗪(化合物26D)

    按照对化合物1B所述(方法e)制备标题化合物，由化合物26C代替化合物1C开始。粗产物通过用石油醚-乙酸乙酯6∶4洗脱的快速层析纯化，获得标题化合物(29％)。

    1H-NMR(δ)：1.40-1.70(m，1H)，1.80-2.00(m，1H)，2.40-2.52(m，2H)，2.52-2.72(m，2H)，2.72-3.00(m，4H)，3.15-3.38(m，4H)，3.38-3.55(m，1H)，4.78(b，1H)，6.40-6.65(m，3H)，6.75-6.80(m，2H)，7.05-7.25(m，3H)，8.15(b，1H)

    e)1-(1-环己烷羰基-6-三氟甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(4-吲哚基)-哌嗪

    按照对实施例1化合物所述的另一种酰基化方法(步骤f)合成标题化合物，但由化合物26D代替化合物1B开始。粗产物通过用石油醚-乙酸乙酯6∶4洗脱的快速层析纯化，获得标题化合物(50％)。

    1H-NMR(δ)：1.70-2.02(m，11H)，2.02-2.25(m，1H)，2.25-2.50(m，2H)，2.50-2.85(m，7H)，3.05-3.35(m，4H)，6.45-6.65(m，2H)，7.00-7.25(m，6H)，7.00-7.25(m，6H)，8.15(bs，1H)

    实施例27

    1-[1-(3-苄基氨基丙酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-4-(4-吲哚基)-哌嗪

    a)1-(I-丙烯酰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(4-吲哚基)-哌嗪(化合物27A)

    按照对实施例1化合物所述的另一种酰基化方法(步骤f)合成标题化合物，但使用丙烯酰氯代替环己烷甲酰氯并在-10℃进行反应。粗产物通过用石油醚-乙酸乙酯-2.5N氨的甲醇溶液5∶5∶0.2洗脱的快速层析纯化，获得黄色固体的标题化合物(62％)。M.p.147-8℃。

    1H-NMR(δ)：1.60-1.82(m，1H)，2.25(dd，1H)，2.32-2.89(m，9H)，3.08-3.33(m，4H)，5.01-5.22(m，1H)，5.65(d，1H)，6.40-6.63(m，4H)，7.00-7.30(m，7H)，8.15(s，1H)

    b)1-[1-(3-苄基氨基丙酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-4-(4-吲哚基)-哌嗪

    化合物27A(0.52g)和苄胺(0.71ml)的混合物于110℃搅拌1小时。冷却至20-25℃后，反应混合物用H2O稀释。使形成的糊状物沉淀，用EtOAc萃取(20ml)，用H2O洗涤，干燥(Na2SO4)并真空蒸发至干。粗产物通过用乙酸乙酯-2.5N氨的甲醇溶液95∶5洗脱的快速层析纯化，获得为黄色固体的标题化合物(91％)。

    1H-NMR(δ)：1.38-1.65(m，1H)，2.08-2.25(m，2H)，2.31-2.81(m，10H)，2.82-2.98(m，24H)，3.10-3.32(m，4H)，3.88(s，2H)，4.95-5.27(br，1H)，6.48-6.62(m，2H)，7.00-7.40(m，12H)

    实施例28

    1-(3-氨基丙酰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(4-吲哚基)-哌嗪

    实施例27化合物(0.51g)、甲酸铵(0.32g)、10％钯碳(0.25g)和MeOH(18ml)混合物回流下搅拌1.5小时。之后，过滤并真空蒸发至干。粗产物通过用CHCl3-2.5N氨的甲醇溶液9∶1洗脱的快速层析纯化获得0.34g黄色固体的标题化合物(80％)。

    1H-NMR(δ)：1.38-1.78(m，3H)，2.06-2.23(m，1H)，2.25-2.88(m，12H)，2.89-3.08(m，2H)，3.10-3.32(m，2H)，5.00-5.30(br，1H)，6.47-6.63(m，2H)，7.00-7.33(m，7H)

    实施例29

    1-(4-吲哚基)-4-[1-(3-甲基氨基丙酰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)]-哌嗪

    标题化合物按照对化合物27报道的方法(步骤b)合成，但使用40％甲胺水溶液代替苄胺，并于室温在DMF中搅拌。粗产物通过用CHCl3-2.5N氨的甲醇溶液92∶8洗脱的快速层析纯化，获得标题化合物(63％)。

    1H-NMR(δ)：1.40-1.65(m，1H)，1.70(s，1H)，2.10-2.25(m，2H)，2.30-2.95(m，15H)，3.10-3.31(m，4H)，4.98-5.25(br，1H)，6.48-6.62(m，2H)，7.00-7.28(m，7H)

    实施例30

    1-[1-(3-二甲基氨基丙酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-4-(4-吲哚基)-哌嗪

    标题化合物按照对化合物27所述的方法(步骤b)合成，但使用无水的二甲胺的甲苯溶液，并在一密封反应器中于100℃在甲苯中搅拌2小时。粗产物通过用EtOAc-2.5N氨的甲醇溶液9∶1洗脱的快速层析纯化，获得标题化合物(56％)。

    1H-NMR(δ)：1.38-1.65(m，1H)，2.05-2.30(m，6H)，2.31-2.87(m，12H)，3.20-3.35(m，4H)，4.98-5.30(br，1H)，6.48-6.62(m，2H)，7.00-7.32(m，7H)，8.20(s，1H)

    实施例31

    1-(4-吲哚基)-4-(1-苯胺基羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-哌嗪

    标题化合物按照对实施例20化合物所述的方法合成，但使用异氰酸苯基酯代替异氰酸乙酯，并在甲苯中于回流下搅拌11小时。粗产物通过用EtOAC-石油醚-2.5N氨的甲醇溶液1∶1∶0.01洗脱的快速层析纯化，获得标题化合物(69.1％)。

    1H-NMR(δ)：1.60-1.815(m，1H)，2.20-2.40(m，1H)，2.50(d，1H)，2.62-3.08(m，7H)，3.10-3.50(m，4H)，4.48-4.72(m，1H)，6.48-6.70(m，2H)，6.95-7.40(m，9H)，7.42-7.58(m，3H)，8.25(s，1H)

    实施例32

    1-(1-环己烷羰基-6-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(4-吲哚基)-哌嗪

    a)1-苯甲酰基-2-氰基-6-甲基-1，2-二氢喹啉(化合物32A)

    在6-甲基喹啉(2.83ml)的CH2Cl2(25.5ml)溶液中加入氰化钾(4.1g)的水(10.25ml)溶液，随后滴加苯甲酰氯(4.86ml)。该反应于室温搅拌4小时，然后，有机层分离，水层用CH2Cl2萃取(30ml)。合并的有机层用H2O、1N HCl、H2O和1N NaOH洗涤，干燥并真空蒸发至干。粗产物从EtOH中结晶，提供1.84g标题产物(32％)。母液通过用石油醚-EtOAc 8∶2洗脱的快速层析纯化，获得第二批(0.86g；15％)。

    1H-NMR(δ)：2.30(s，3H)，6.05-6.14(m，1H)，6.21(d，1H)，6.48(d，1H)，6.70-6.89(m，2H)，7.03(d，1H)，7.27-7.46(m，5H)

    b)6-甲基喹啉-2-羧酸(化合物32B)

    2.7g化合物32A在48％HBr(3ml)、AcOH(3ml)和H2O(17ml)中的悬浮液回流下搅拌40-45分钟。冷却至室温后沉淀的固体用32％NH3水溶液萃取，在50℃pH＝8-9；之后，加入AcOH降低pH至约4。过滤后，获得标题化合物(1.69g；90％)。

    1H-NMR(δ)：2.53(s；3H)7.70(d，1H)，7.86(d，1H)，8.01-8.13(m，2H)，8.42(d，1H)，12.75-13.50(br，1H)

    c)6-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸(化合物32C)

    按照对化合物1B所述(步骤e)制备标题化合物，由化合物32B代替化合物1d开始。粗产物用37％HCl处理并用MeCN(5ml)萃取，冷却至0℃和过滤后，提供化合物32C(53％)。

    1H-NMR(δ)：1.94-2.15(m，1H)，2.16-2.32(m，4H)，2.57-2.91(m，2H)，4.15(dd，1H)，6.81-7.01(m，3H)，7.25-7.69(br，2H)，9.31-10.5(br，1H)

    d)1-(4-吲哚基)-4-(6-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基羰基)-哌嗪(化合物32D)

    标题化合物按照对化合物1D所述的方法(步骤g)合成，但使用化合物32C代替1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸。残余物通过用石油醚-EtOAc 1∶1洗脱的快速层析纯化，获得标题化合物(73％)。

    1H-NMR(δ)：1.61-1.86(m，1H)，2.08-2.30(m，4H)，2.68-2.96(m，2H)，3.18-3.36(m，4H)，3.67-4.10(m，4H)，4.23(dd，1H)，4.45-4.51(br，1H)，6.51-6.69(m，3H)，6.78-6.93(m，2H)，7.05-7.22(m，3H)，8.15-8.38(br，1H)

    e)1-(4-吲哚基)-4-(6-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-哌嗪(化合物32E)

    标题化合物按照对化合物1B所述的方法(步骤h)合成，残余物通过用石油醚-EtOAc 7∶3洗脱的快速层析纯化获得标题化合物(35％)。

    1H-NMR(δ)：1.48-1.71(m，1H)，1.82-1.97(m，1H)，2.21(s，3H)，2.50(d，2H)，2.55-2.74(m，2H)，2.76-2.99(m，4H)，3.19-3.37(m，4H)，3.38-3.56(m，1H)，4.33-4.69(br，1H)，6.43-6.69(m，3H)，6.74-6.89(m，2H)，7.01-7.21(m，3H)，8.07-8.26(br，2H)

    f)1-(1-环己烷羰基-6-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(4-吲哚基)哌嗪

    按照对实施例1化合物所述的另一种酰基化方法(步骤f)合成标题化合物，但由化合物32E代替化合物1b出发。粗产物通过用石油醚-乙酸乙酯1∶1洗脱的快速层析纯化，获得标题化合物(88％)。

    1H-NMR(δ)：0.86-2.01；(m；11H)，2.04-2.21(m；1H)，2.29-2.86(m；12H)，3.11-3.31(m；4H)，4.99-5.22(m；1H)，6.48-6.62(m；2H)，6.96-7.16(m；6H)，8.05-8.24(bs；1H)。

    实施例33

    1-(4-吲哚基)-4-(1-吡咯烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-哌嗪

    按照对实施例1化合物所述的另一种酰基化方法(步骤f)合成标题化合物，但使用4-吡咯烷基甲酰氯代替环己烷甲酰氯，以氯仿代替二氯甲烷，并回流8小时。粗产物通过用石油醚-乙酸乙酯-2.5N氨的甲醇溶液8∶2∶0.01洗脱的快速层析纯化，获得标题化合物(10％)。

    1H-NMR(δ)：1.51-2.21(m，4H)，2.22-2.41(m，1H)，2.58-2.95(m，9H)，3.51-3.69(m，2H)，4.34-4.59(m，1H)，6.49-6.63(m，2H)，6.79-7.28(m，7H)，8.14(bs，1H)

    实施例34

    1-(6-溴-1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(4-吲哚基)-哌嗪

    A)6-溴-2-甲氧基羰基-1，2，3，4-四氢喹啉(化合物34A)

    将0.36g的N-溴琥珀酰亚胺在3ml无水DMF中的溶液滴加到0.37g的2-甲氧基羰基-1，2，3，4-四氢喹啉溶液中，同时于0-5℃搅拌。经0-5℃，2.5小时和室温下2小时后，混合物用H2O(50ml)稀释并用Et2O萃取(3×20ml)；有机层用H2O洗涤(3×10ml)，并干燥(无水Na2SO4)。蒸发溶剂，残余物通过快速层析纯化(石油醚-EtOAc9∶1)，提供为象牙色固体的0.29g(55.5％)化合物34A。

    1H-NMR(δ)：1.85-2.38(2m，2H)，2.60-2.90(m，2H)，3.78(s，3H)，3.90-4.10(m，1H)，4.38(s，1H)，6.45(d，1H)，7.00-7.15(m，2H)

    b)6-溴-2-羟甲基-1，2，3，4-四氢喹啉(化合物34B)

    0.27g化合物34A、5ml无水THF和0.6ml的2M LiBH4在THF中的溶液于室温搅拌6.5小时，用H2O稀释(50ml)并用Et2O萃取(3×20ml)；有机层干燥(无水Na2SO4)后，真空蒸发至干，提供0.21g(85.1％)的油状标题化合物。

    1H-NMR(δ)：1.45-2.00(2m，3H)，2.60-2.95(m，2H)，3.20-3.85(2m，3H)，4.00-4.55(br，1H)，6.40(d，1H)，6.95-7.10(m，2H)

    c)6-溴-2-碘甲基-1，2，3，4-四氢喹啉(化合物34C)

    于0℃，15分钟内，在0.31g化合物34B、0.20g咪唑、0.40g的Ph3P和3ml甲苯-MeCN(5∶1)的搅拌混合物中加入0.36g的I2。混合物于0-5℃搅拌15分钟，然后在室温搅拌1小时，用Na2S2O3水溶液处理，用EtOAc萃取(3×20ml)；有机层用盐水洗涤，干燥(无水Na2SO4)并真空蒸发至干，提供0.76g化合物34C和Ph3PO的混合物，不必纯化就可用于下一步骤反应。

    1H-NMR(δ)：1.63-2.15(2m，1H)，2.58-2.90(m，2H)，3.10-3.35(2m，2H)，3.35-3.55(m，1H)，4.05-4.40(b，1H)，6.40(d，1H)，6.95-7.20(m，2H)，7.40-7.80(m，8H)

    d)6-溴-2-[4-(4-吲哚基)-1-哌嗪基]-甲基]-1，2，3，4-四氢喹啉(化合物34D)

    0.76g化合物34C、0.6ml无水DMF、0.45ml DIPEA和0.29g(1.39mmol)1-(4-吲哚基)-哌嗪的搅拌混合物于115℃加热4小时，用H2O稀释(50ml)并用Et2O萃取。有机层用H2O洗涤(2×10ml)，并干燥(无水Na2SO4)，真空蒸发至干。残余物通过快速层析纯化(石油醚-EtOAc 7∶3)，提供0.27g(50.7％)稠厚的油的标题化合物。

    1H-NMR(δ)：1.40-1.70(m，1H)，1.80-2.00(m，1H)，2.35-3.00(m，8H)，3.10-3.70(m，5H)，4.55-4.90(b，1H)，6.40(d，1H)，6.50-6.70(m，2H)，6.95-7.25(m，5H)，8.05-8.35(b，1H)

    e)1-(6-溴-1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(4-吲哚基)-哌嗪

    标题化合物按照对实施例1化合物所述的另一种酰基化方法(步骤f)，由化合物34D制备，使用氯仿代替二氯甲烷并回流8小时。残余物通过快速层析纯化(石油醚-EtOAc 70∶30)，提供象牙色玻璃质固体的标题化合物(65％)。

    1H-NMR(δ)：0.85-2.00(m，12H)，2.00-2.20(m，1H)，2.20-2.85(m，8H)，3.00-3.45(m，4H)，4.80-5.20(m，1H)，6.45-6.65(m，2H)，6.85-7.20(m，4H)，7.30-7.05(m，2H)，8.15(br，1H).

    实施例35A

    1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(4-氟-2-(甲氧基苯基)-哌嗪

    a)1-环己烷羰基-2-羟甲基-1，2，3，4-四氢喹啉(化合物35A-A)

    于0℃搅拌的1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸甲酯(19g)在无水THF(210ml)的溶液中滴加硼氢化锂(31.5ml的2M THF溶液)。反应混合物于0℃至室温下搅拌6小时，之后，加入2N HCl小心酸化，用EtOAc萃取(2×500ml)。有机层用H2O洗涤，干燥(Na2SO4)，真空蒸发至干，通过用石油醚-EtOAc 6∶4洗脱的快速层析纯化，获得11.8g(69％)]标题化合物。

    1H-NMR(δ)：0.80-2.00(m，11H)，2.30-2.85(m，4H)，3.32(dd，1H)，3.60(dd，1H)，3.95-4.20(br，1H)，4.70-4.92(m，1H)，7.05-7.35(m，4H)

    b)1-环己烷羰基-2-甲酰-1，2，3，4-四氢喹啉(化合物35A-B)

    15分钟内将9.2ml的DMSO加入到于-60℃搅拌的新蒸馏的草酰氯(5.65ml)在无水CH2Cl2(100ml)的溶液中。将化合物35A-A(11.8g)在CH2Cl2(100ml)中的溶液滴加到该混合物中，并于同样温度下搅拌5分钟后，滴加TEA(35ml)。3小时内使反应混合物温热至0℃；之后，加入H2O停止反应，用1M NaOH碱化，用CH2Cl2萃取(2×200ml)。有机层用H2O洗涤，干燥(Na2SO4)，真空蒸发至干，通过用石油醚-EtOAc 7∶3洗脱的快速层析纯化，获得11.2g(95％)标题化合物。

    1H-NMR(δ)：0.82-2.08(m，11H)，2.28-2.82(m，4H)，2.83-3.03(m，1H)，5.18(dd，1H)，7.08-7.32(m，4H)，9.50(s，1H)

    c)1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-哌嗪

    室温下，向化合物35A-B(0.14g)和1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-哌嗪(0.17g)的CHCl3(5ml)溶液加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.21g)和乙酸(0.14ml)。溶液于室温搅拌3小时，保持静置过夜，将其倒入H2O(30ml)中，用1N NaOH碱化，用EtOAc萃取(2×30ml)。合并的有机层用H2O洗涤，干燥(Na2SO4)，真空蒸发溶剂。粗产物通过用EtOAc-石油醚-2N MeOH中NH3 1∶1∶0.01洗脱的快速层析纯化，获得0.18g(74％)标题化合物。

    1H-NMR(δ)：0.82-2.18(m，11H)，2.21-2.85(m，9H)，2.86-3.10(m，4H)，3.83(s，3H)，4.92-5.12(m，1H)，6.486-6.66(m，2H)，6.78-6.90(m，2H)，6.98-7.30(m，4H)

    以平行合成的方式，类似地(实施例35A-步骤c)合成下列化合物，使用二氯甲烷代替氯仿和使用合适哌嗪代替1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-哌嗪。碱化后，用CH2Cl2稀释并除去水层，有机层真空下蒸发至干。粗产物通过快速层析纯化(示出洗脱剂)。

    实施例35A1

    1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(2-甲基-4-吲哚基)-哌嗪

    由1-(2-甲基-4-吲哚基)-哌嗪。快速层析：CH2Cl2-MeOH：95-5。产率：89％。

    1H-NMR(δ)：0.79-2.01(m，11H)，2.05-2.22(m，1H)，2.30-2.88(m，12H)，3.00-3.32(m，4H)，4.95-5.25(m，1H)，6.20(s，1H)，6.55(d，1H)，6.90-7.32(m，6H)，7.78-8.00(brs，1H)

    原料哌嗪如下获得：

    a)2-甲基-7-氨基吲哚(化合物35A1-A)

    在2-甲基-7-硝基吲哚(N.Moskalev et al，Tetrahedron Letters 40，5395-5398，(1999))(1.4g)和Ni-Raney(40mg)的MeOH(40ml)溶液中加入水合肼(4.8ml)，搅拌产生的悬浮液4小时。过滤除去催化剂，真空蒸发溶剂。残余物溶解在CH2Cl2(80ml)，并用H2O(50ml)洗涤。有机层干燥(Na2SO4)，残余物通过快速层析纯化(CH2Cl2-2N MeOH中NH3 97∶3)，获得0.62g(53％)标题化合物。

    1H-NMR(δ)：2.48(s，3H)，3.21-4.32(br，2H)，6.05(s，1H)，6.41(dd，1H)，6.78(dd，1H)，6.95(dd，1H)，7.75-7.93(br，1H)

    b)1-(2-甲基-4-吲哚基)-哌嗪(化合物35A1-B)

    化合物35A1-A(0.62g)、氢氯化双(2-氯乙基)胺(0.76g)、碘化钾(0.35g)和DIPEA(0.8ml)在1，2-二氯苯(5ml)和正-己醇(0.5ml)中的混合物于190℃加热3小时。冷却至室温后，加入EtOAc(30ml)和1M NaOH(20ml)；分离有机层，干燥(Na2SO4)和蒸发至干。粗产物通过快速层析纯化(CH2Cl2-2N MeOH中的NH3 97∶3)，获得0.43g(47％)标题化合物。

    1H-NMR(δ)：2.46(s，3H)，3.02(m，8H)，6.31(s1H)，6.55(dd，1H)，6.92-7.08(m，2H)，7.83-8.01(bs 1H).

    实施例35A2

    1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-苯基哌嗪

    由1-苯基哌嗪(商品)。快速层析：石油醚-EtOAc 70∶30。产率：43％。

    1H-NMR(δ)：0.82-2.18(m，11H)，2.02-2.18(m，1H)，2.20-2.82(m，9H)，3.00-3.22(m，4H)，5.00-5.25(m，1H)，6.75-6.98(m，3H)，6.99-7.32(m，6H)。

    实施例35A3

    1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(2-乙氧基苯基)-哌嗪

    由1-(2-乙氧基苯基)-哌嗪(商品)。快速层析：石油醚-EtOAe 70∶30。产率：74％。

    1H-NMR(δ)：0.78-2.18(m，12H)，1.45(t，3H)，2.28-2.85(m，9H)，2.90-3.22(m，4H)，4.08(q，2H)，4.95-5.25(m，1H)，6.75-7.02(m，4H)，7.03-7.32(m，4H)

    实施例35A4

    1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(2，5-二甲氧基苯基)-哌嗪

    由1-(2，5-二甲氧基苯基)-哌嗪(J.Med.Chem.29，630，1986)。快速层析：石油醚-EtOAc 50∶50。产率：56％.

    1H-NMR(δ)：0.75-2.20(m，12H)，2.25-2.80(m，9H)，2.88-3.15(m，4H)，3.78；3,80(2s，6H)，4.95-5.25(m，1H)，6.40-7.06(m，2H)，6,78(d，1H)，7.03-7.32(m，4H)

    实施例35A5

    1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌嗪

    由1-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-哌嗪(F.Kerrigan et al.，Tetrahedron Letters，39，2219-2222，(1998))。快速层析：石油醚-EtOAc 70∶30。产率：86％。

    1H-NMR(δ)：0.75-2.20(m，12H)，2.20-280(m，9H)，2.90-3.30(m，6H)，4.58(t，2H)，4.90-5.25(m，1H)，6.40-6.90(m，3H)，6.95-7.20(m，4H)

    实施例35A6

    1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-哌嗪

    由1-(5-氟-2-甲氧基苯基)-哌嗪(US 4585773)。快速层析：石油醚-EtOAc 6∶4。产率：32％。

    1H-NMR(δ)：0.75-1.99(m，11H)，2.01-2.18(m，1H)，2.28-2.80(m，9H)，2.89-3.11(m，4H)，3.81(s，3H)，4.92-5.21(m，1H)，6.55-6.78(m，3H)7.05-7.25(m，4H)

    实施例35A7

    1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(2-甲基苯基)-哌嗪

    由1-(2-甲基苯基)-哌嗪(商品)。  快速层析：石油醚EtOAc 8∶2。产率：25％。

    1H-NMR(δ)：0.80-1.99(m，11H)，2.00-2.21(m，1H)，2.22-2.95(m，18H)，4.96-5.22(m，1H)，6.95-7.06(m，2H)，7.08-7.20(m，6H)

    实施例35A8

    1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(2-三氟甲基苯基)-哌嗪

    由1-(2-三氟甲基苯基)-哌嗪(商品)。

    1H-NMR(δ)：0.8-2.2(m，13H)，2.23-2.95(m，12H)，4.95-5.2(m，1H)，7.00-7.65(m，8H)

    实z施例35A9

    1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(2，4-二氯苯基)-哌嗪

    由1-(2，4-二氯苯基)-哌嗪(商品)。快速层析：石油醚-EtOAc 7∶3。产率：77％。

    1H-NMR(δ)：0.8-2.2(m，13H)，2.25-3.1(m，12H)，5.0-5.25(m，1H)，7.00-7.65(m，7H)

    实施例35A10

    1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(2-羟基苯基)-哌嗪

    由1-(2-羟基苯基)-哌嗪(商品)。快速层析：石油醚-EtOAc 7∶3。产率：82％。

    1H-NMR(δ)：0.72-2.12(m，13H)，2.23-2.85(m，13H)，4.96-5.23(m，1H)，6.75-6.95(m，2H)，7.01-7.30(m，6H)

    实施例35A11

    1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(2-异丙氧基苯基)-哌嗪

    由1-(2-异丙氧基苯基)-哌嗪(Martin，G.E.et al.，J.Med.Chem.32，1052-1056，(1989))。快速层析：石油醚-EtOAc 7∶3。产率：77％。

    1H-NMR(δ)：0.76-2.11(m，18H)，2.21-2.84(m，9H)，2.89-3.14(m，4H)，4.49-4.69(m，1H)，4.94-5.21(m，1H)，6.80-6.92(m，4H)，7.03-7.29(m，4H)

    实施例35A12

    1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(2-氟-5-甲基苯基)-哌嗪

    由1-(2-氟-5-甲基苯基)-哌嗪(WO 01/05765)。洗脱液：石油醚-EtOAc 7∶3。产率：46％。

    1H-NMR(δ)：0.78-2.18(m，12H)，2.20-2.85(m，12H)，2.95-3.15(m，4H)，4.97-5.23(m，1H)，6.62-6.80(m，1H)，6.63-6.92(m，2H)，7.02-7.25(m，4H)

    实施例35A13

    1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(2，3-二甲基-4-吲哚基)-哌嗪

    由1-(2，3-二甲基-4-吲哚基)-哌嗪。快速层析：石油醚-EtOAc 6∶4。产率：56％。

    1H-NMR(δ)：0.78-2.20(m，11H)，2.21-2.82(m，16H)，2.84-3.22(m，4H)，5.01-5.26(m，1H)，6.58-6.71(m，1H)，6.92-7.02(m，2H)，7.04-7.32(m，4H)，7.65-7.81(br，1H)

    原料哌嗪如下获得：

    a)2，3-二甲基-7-氨基吲哚(化合物35A13-A)

    按照对化合物35A1-A所述制备标题化合物，由2，3-二甲基-7-硝基吲哚(N.Moskalev et al，Tetrahedron Letters 40，5395-5398，(1999))代替2-甲基-7-硝基吲哚开始。粗产物通过用石油醚-乙酸乙酯7∶3洗脱的快速层析纯化，获得标题化合物(70％)。

    1H-NMR(δ)：2.31(s，3H)，2.49(s，3H)，3,85-4.21(br，2H)，6.27(dd，1H)，6.70(dd，1H)，6.94(dd，1H)，7.48-7.73(br，1H)

    b)1-(2，3-二甲基-4-吲哚基)-哌嗪(化合物35A13-B)

    按照对化合物35A1-B所述制备标题化合物，由化合物35A13-A代替化合物35A1-A快速。粗产物通过用CH2Cl2-2N MeOH中的NH3 97∶3洗脱的快速层析纯化，获得标题化合物(43％)。

    1H-NMR(δ)：2.30(s，3H)，2.43(s，3H)，2.95-3.21(m，8H)，6.31(s，1H)，6.62-6.75(m，1H)，6.91-7.09(m，2H)，7.63-7.86(br，1H)

    实施例35A14

    1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(2-氯-5-氟苯基)-哌嗪

    1-(2-氯-5-氟苯基)-哌嗪(WO 01/05765)。快速层析：石油醚-EtOAc 8∶2.产率：25％。

    1H-NMR(δ)：0.8-2.2(m，13H)，2.22-2.75(m，8H)，2.8-3.2(m，4H)，4.94-5.21(m，1H)，6.60-6.80(m，2H)，7.00-7.30(m，5H)

    实施例35A15

    1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(5-氟-2-甲基苯基)-哌嗪

    由1-(5-氟-2-甲基苯基)-哌嗪。快速层析：石油醚-EtOAc 8∶2。产率：18％。

    1H-NMR(δ)：0.8-2.15(m，13H)，2.15-2.25(s，3H)2.30-2.85(m，12H)，4.94-5.21(m，1H)，6.58-6.78(m，2H)，7.00-7.30(m，5H)

    原料哌嗪如下制备：

    a)1-(5-氟-2-甲基苯基)-哌嗪(化合物35A15-A)

    按照对化合物35A1-B所述制备标题化合物，由1-(5-氟-2-甲基)-苯胺代替化合物35A1-a开始。粗产物通过用CH2Cl2-2N MeOH中的NH3 97∶3洗脱的快速层析纯化，获得标题化合物(43％)。

    实施例35A16

    1-[(2，3-二氢-1，4-苯并二氧(杂)环己二烯-5-基)]-4-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-哌嗪

    由1-[(2，3-二氢-1，4-苯并二氧(杂)环己二烯-5-基)]-哌嗪(F.Kerrigan etal.，Tetrahedron Letters，39，2219-2222，(1998))。快速层析：石油醚-EtOAc 4∶6。产率：22％。

    1H-NMR(δ)：0.8-2.2(m，13H)，2.25-2.80(m，8H)2.65-3.25(m，4H)，4.16-4.38(m，4H)，4.95-5.20(m，1H)，6.48-6.80(m，3H)，7.00-7.30(m，4H)

    实施例35A17

    1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(2-三氟甲氧基苯基)-哌嗪

    由1-(2-三氟甲氧基苯基)-哌嗪(EP 0711757)。快速层析：石油醚-EtOAc 7∶3。产率：35％

    1H-NMR(δ)：0.65-2.80(m，21H)，2.90-3.15(m，4H)，5.10(bs，1H)，6.95(m，2H)，7.05-7.30(m，6H)

    实施例35A18

    1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-哌嗪

    由1-(4-氟-2-甲基苯基)-哌嗪(WO01/29015)。快速层析：石油醚-EtOAc 7∶3。产率：87％。

    1H-NMR(δ)：0.70-2.20(m，13H)，2.20(s，3H)，2.20-2.90(m，12H)，5.10(bs，1H)，6.75-7.00(m，3H)，7.00-7.30(m，4H)

    实施例35A19

    1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-2，5-二氯苯基)-哌嗪

    由1-(2，5-二氯苯基)-哌嗪(商品)。快速层析：石油醚-EtOAc 8∶2。产率：55％。

    1H-NMR(δ)：0.70-2.85(m，22H)，2.85-3.15(m，4H)，5.10(bs，1H)，6.85-7.00(m，2H)，7.00-7.35(m，4H)

    实施例35A20

    1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基苯基)]-哌嗪

    由1-[4-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基苯基)]-哌嗪(EP 0748800)。快速层析：石油醚-EtOAc 4∶6。产率：28％。

    1H-NMR(δ)：0.70-2.20(m，13H)，2.20-2.85(m，8H)，2.85-3.15(m，4H)，4.40(q，2H)，5.10(bs，1H)，6.55-6.80(m，2H)，6.80-6.95(m，1H)，6.95-7.35(m，4H)

    实施例35A21

    1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(2-嘧啶基)-哌嗪

    由1-(2-嘧啶基)-哌嗪(商品)。快速层析：石油醚-EtOAc 4∶6。产率：13％。

    1H-NMR(δ)：0.70-2.30(m，21H)，3.60-3.90(m，4H)，5.10(bs，1H)，6.45(dd，1H)，7.00-7.30(m，4H)，8.30(dd，2H)

    实施例35A22

    1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(8-喹啉基)-哌嗪

    由1-(8-喹啉基)-哌嗪(WO 00/40554)。快速层析：石油醚-EtOAc 50∶50。产率：70％。

    1H-NMR(δ)：0.79-2.25(m，13H)，2.26-3.50(m，8H)，3.22-3.49(m，4H)，5.00-5.31(m，1H)，7.05-7.48(m，7H)，8.09(dd，1H)，8.82(dd，1H)

    实施例35A23

    1-(5-氯-2-氰基苯基)-4-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-哌嗪

    由1-(5-氯-2-氰基苯基)-哌嗪(WO 01/05765)。快速层析：石油醚-EtOAc 50∶50。产率：80％。

    1H-NMR(δ)：0.79-2.01(m，12H)，2.02-2.21(m，1H)，2.20-2.81(m，8H)，3.08-3.29(m，4H)，5.00-5.23(m，1H)，6.80-7.00(m，2H)，7.05-7.30(m，4H)，7.48(d，1H)

    实施例35A24

    1-(5-氰基-2-甲氧基苯基)-4-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-哌嗪

    由4-(5-氰基-2-甲氧基苯基)-哌嗪(WO 01/29022)。快速层析：石油醚-EtOAc 50∶50。产率：63％。

    1H-NMR(δ)：0.75-2.01(m，12H)，2.02-2.18(m，1H)，2.22-2.81(m，8H)，2.92-3.12(m，4H)，3.89(s，3H)，4.95-5.19(m，1H)，6.85(d，1H)，7.04-7.32(m，6H)

    实施例35A25

    1-(1-乙酰基-4-吲哚基)-4-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-哌嗪

    由1-(1-乙酰基-4-吲哚基)-哌嗪。快速层析：石油醚-EtOAc 50∶50。产率：63.2％。

    1H-NMR(δ)：0.75-2.25(m，12H)，2.25-2.90(m，9H)，3.00-3.40(m，4H)，4.90-5.30(m，1H)，6.45-6.65(m，2H)，6,95-7.30(m，7H)

    原料哌嗪如下制备：

    a)1-(1-叔丁氧基羰基)-4-(1-乙酰基-4-吲哚基)-哌嗪(化合物35A25-A)

    0.6g 1-(1-叔丁氧基羰基)-4-(4-吲哚基)-哌嗪(WO 99/67237)和0.24g 60％NaH油分散液在6ml无水DMF中的悬浮液在氮气流中于室温搅拌30分钟，然后在55℃搅拌1小时。之后，滴加0.29ml乙酰氯在3ml DMF中的溶液；于55℃继续搅拌6小时。冷却后，反应混合物用60ml H2O稀释，用Et2O萃取(3×30ml)，洗涤并干燥(Na2SO4)和真空蒸发至干。残余物通过快速层析纯化(Et2O-石油醚40∶60)，提供0.55g(79.3％)标题化合物。

    1H-NMR(δ)：2.63(s，3H)，3.18-3.40(m，8H)，6.73-6.90(m，2H)，7.12-7.38(m，1H)，7.81(d，1H)，8.00(dd，1H)，9.40(br，2H)，9.80-11.00(br，1H).

    b)1-(1-乙酰基-4-吲哚基)-哌嗪(化合物35A25-B)

    0.34g化合物35A25-A在3ml MeOH和15ml 2N HCl的Et2O溶液中的溶液保持静置过夜。过滤固体沉淀物，提供0.29g为二盐酸盐的标题化合物。

    1H-NMR(δ)：1.50(s，9H)，2.62(s，3H)，2.95-3.22，3.50-3.80(2m，8H)，6.65(d，1H)，6.80(dd，1H)，7.18-7.33(m，1H)，7.40(d，1H)，8.14(dd，1H)

    实施例35A26

    1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(7-吲哚基)-哌嗪

    由1-(7-吲哚基)-哌嗪(WO 94/15919)。快速层析：石油醚-EtOAc 50∶50。产率：72.4％。

    1H-NMR(δ)：0.75-2.25(m，12H)，2.25-2.90(m，9H)，2.90-3.20(m，4H)，4.90-5.30(m，1H)，6.48-6.68(m，1H)，6.80(dd，1H)，6,95-7.40(m，7H)

    实施例35A27

    1-(3-氰基-4-吲哚基)-4-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-哌嗪

    由1-(3-氰基-4-吲哚基)-哌嗪(WO 99/67237)。快速层析：石油醚-EtOAc 30∶70。产率：35.19％。    

    1H-NMR(δ)：0.80-2.20(m，12H)，2.20-2.90(m，9H)，2.90-3.20(m，4H)，4.90-5.30(m，1H)，6.65-6.85(m，1H)，7.00-7.35(m，6H)，7.70(d，1H)，.8.82(b，1H)

    实施例35A28

    1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(2，4-二氟苄基)-哌嗪

    由1-(2，4-二氟苄基)-哌嗪。快速层析：石油醚-EtOAc 70∶30。产率：58.5％。

    1H-NMR(δ)：0.80-2.15(m，12H)，2.15-2.80(m，13H)，3.30(s，2H)，4.90-5.20(m，1H)，6.65-6.95(m，2H)，6.65-7.45(m，5H)

    原料哌嗪如下制备：

    a)1-(2，4-二氟苄基)-哌嗪(化合物35A28-A)

    按照CA2188484中对苄基哌嗪类所述的通法制备标题产物。

    1H-NMR(δ)：2.26-2.55(m，4H)，2.79-2.95(m，4H)，3.52(s，2H)，6.71-6.88(m，2H)，7.22-7.41(m，1H)

    实施例35A29

    1-(2-溴苄基)-4-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-哌嗪

    由1-(2-溴苄基)-哌嗪。快速层析：石油醚-EtOAc 50∶50。产率：81.9％。

    1H-NMR(δ)：0.70-2.10(m，12H)，2.10-3.00(m，13H)，3.40-3.80(m，2H)，4.90-5.20(m，1H)，6.90-7.40(m，6H)，7.40-7.65(m，2H)

    原料哌嗪如下制备：

    a)1-(2-溴苄基)-哌嗪(化合物35A29-A)

    按照CA2188484中对苄基哌嗪类所述的通法制备标题产物。

    1H-NMR(δ)：2.41-2.55(m，4H)，2.62-2.98(m，4H)，3.64(s，2H)，6.71-6.88(m，2H)，7.13(dd，1H)，7.25(dd，1H)，7.41-7.56(m，2H)

    实施例35A30

    1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(2，5-二氟苄基)-哌嗪

    由1-(2，5-二氟苄基)-哌嗪(CA 2188484)。洗脱液：石油醚-EtOAc 1∶1。产率：52％。

    1H-NMR(δ)：0.8-2.11(m，12H)，2.12-2.83(m，13H)，3.52(s，2H)，4.95-5.12(m，1H)，6.80-7.00(m，2H)，7.01-7.32(m，5H)

    实施例35A31

    1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(1-萘基)-哌嗪

    由1-(1-萘基)-哌嗪。快速层析：石油醚-EtOAc 7∶3。产率：83.7％。

    1H-NMR(δ)：0.81-2.15(m，11H)，2.10-2.29(m，1H)，2.32-2.91(m，9H)，3.00-3.28(m，4H)，4.98-5.25(m，1H)，7.01-7.32(m，5H)，7.34-7.59(m，4H)，7.71-7.92(m，1H)，8.08-8.27(m，1H)

    原料哌嗪如下制备：

    a)1-苄基-4-(1-萘基)-哌嗪(化合物35A31-A)

    氮气氛中，在一反应烧瓶中投入碳酸铯(11g)、BINAP(0.22g)和乙酸钯(53mg)；之后，加入1-溴萘(5g)、1-苄基哌嗪(5ml)和甲苯(70ml)，悬浮液回流下搅拌20小时。冷却至室温后，混合物用二乙醚(20ml)稀释，通过硅藻土层过滤并真空浓缩。残余物通过用石油醚-乙酸乙酯9∶1洗脱的快速层析纯化，获得4.16g(57％)标题化合物。

    1H-NMR(δ)：2.67-2.84(m，4H)，3.07-3.24(m，4H)，3.66(s；2H)，7.09(dd，1H)，7.24-7.61(m，9H)，7.76-7.88(m，1H)，8.12-8.30(m，1H)

    b)1-萘基-哌嗪(化合物35A31-B)

    向化合物35A31-A(4.16g)的MeOH(250ml)溶液加入10％Pd-C(0.65g)和甲酸铵(6.12g)，混合物在N2气氛中回流搅拌5小时。冷却至室温后，过滤除去催化剂，溶剂蒸发至干，残余物溶于CH2Cl2。溶液用5％NaHCO3水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，减压蒸发，获得2.5g(85％)标题化合物。

    1H-NMR(δ)：1.71(bs，1H)，2.92-3.36(m，8H)，7.09(dd，1H)，7.38-7.58(m，4H)，7.74-7.92(m，1H)，8.12-8.31(m，1H)

    实施例35A32

    1-(7-溴-4-吲哚基)-4-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-哌嗪

    由1-(7-溴-4-吲哚基)-哌嗪。快速层析：石油醚-EtOAc 50∶50。产率：59％。

    1H-NMR(δ)：0.79-2.21(m，13H)，2.22-2.84(m，8H)，2.87-3.24(m，4H)，4.99-5.23(m，1H)，6.61(d，1H)，7.03-7.30(m，7H)，8.25-8.47(m，1H)

    原料哌嗪如下制备：

    a)1-t-丁氧基羰基-4-(7-溴-4-吲哚基)-哌嗪(化合物35A32-A)

    在1.53g的1-叔丁氧基羰基-4-(4-吲哚基)-哌嗪于20ml THF中的溶液中加入0.89g NBS。混合物室温下搅拌6小时，然后用水淬灭反应，用EtOAc萃取(2×30ml)。有机层用水洗涤，干燥(Na2SO4)，真空蒸发至干。残余物通过快速层析纯化(石油醚-EtOAc 8∶2)，提供标题化合物(0.71g，37％)。

    1H-NMR(δ)：1.49(s，9H)，3.04-3.34(m，4H)，3.55-3.78(m，4H)，6.40-6.58(m，1H)，6.59-6.68(m，1H)，7.15-7.30(m，2H)，8.35(bs，1H)

    b)1-(7-溴-4-吲哚基)-哌嗪(化合物35A32-B)

    标题化合物按照对化合物35A25-B所述的相同方法制备，但由化合物35A32-A代替化合物35A25-A开始。粗产物不必进一步纯化就可使用。

    1H-NMR(δ)：1.90(bs，1H)，3.01-3.24(m，8H)，3.55-3.78(m，4H)，6.49(d，1H)，6.61(s，1H)，7.12-7.30；(m，2H)，8.35(bs，1H)

    实施例35A33

    1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯-6-基)-哌嗪

    由1-(3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂环庚三烯-6-基)-哌嗪(J.Med Chem，31，1934-1940，(1988))。快速层析：石油醚-乙酸乙酯7∶3。

    1H-NMR(δ)：0.81-1.89(m，11H)，1.91-2.01(m，1H)，2.03-2.82(m，13H)，2.91-3.11(m，4H)，4.16-4.26(m，2H)，4.98-5.25(m，1H)，6.52-6.71(m，2H)，6.81(t，1H)，7.06-7.18(m，4H)

    实施例35A34

    1-(2-氯苄基)-4-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-哌嗪

    由1-(2-氯苄基)-哌嗪(CA 2188484)。洗脱液：石油醚-EtOAc 1∶1。产率：64％。

    1H-NMR(δ)：0.9-2.98(m，25H)，3.52(s，2H)，4.95-5.12(m，1H)，6.80-7.11(m，8H)

    实施例35A35

    1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(6-甲氧基-2-吡啶基)-哌嗪

    由1-(6-甲氧基-2-吡啶基)-哌嗪(Reignier et al.Arzneim.Forsch(Dmg Res)24，12(1974))。快速层析：石油醚-乙酸乙酯7∶3。

    1H-NMR(δ)：0.8-2.2(m，13H)，2.20-2.73(m，8H)，3.35-4.05(m，4H)，3.79.3.91(s，3H)，4.95-5.1 2(m，1H)，6.05-6.19(m，2H)，7.01-7.42(m，5H)

    实施例35A36

    1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(2，5-二氯苄基)-哌嗪

    由1-(2，5-二氯苄基)-哌嗪(CA 2188484)。快速层析：石油醚-乙酸乙酯8∶2。

    1H-NMR(δ)：0.8-2.20(m，13H)，2.30-2.85(m，12H)，3.52(s，2H)，4.95-5.12(m，1H)，7.05-7.30(m，6H)，7.45(m，1H)

    实施例36

    1-(4-吲哚基)-4-(1-哌啶-1-基羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-哌嗪

    按照对实施例1化合物所述的另一种酰基化方法(步骤f)合成标题化合物，但使用1-哌啶基甲酰氯代替环己烷甲酰氯，以氯仿代替二氯甲烷，，并在TEA存在下回流8小时。粗产物通过用石油醚-乙酸乙酯-2.5N氨的甲醇溶液8∶2∶0.01洗脱的快速层析纯化，获得标题化合物(10％)。

    1H-NMR(δ)：1.31-2.48(m，9H)，2.53-2.91(m，7H)，3.08-3.41(m，10H)，4.29-4.48(m，1H)，6.47-6.63(m，2H)，6.80-7.00(m，2H)，7.01-7.21(m，5H)，8.10-8.28(bs，1H)

    实施例37

    1-[1-(3-氰基丙酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-4-(4-吲哚基)-哌嗪

    向0.37g化合物27在5ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中的溶液加入0.14g氰化钠，混合物于130℃搅拌3小时，室温下冷却，倒入H2O中，用EtOAc萃取。有机层用水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空蒸发至干。残余物通过快速层析纯化(石油醚-EtOAc 2∶8)，提供标题化合物(0.14g；36％)。

    1H-NMR(δ)：1.38-1.64(m，1H)，2.10-3.08(m，13H)，3.08-3.32(m，4H)，5.01-6.24(m，1H)，6.47-6.61(m，2H)，7.01-7.31(m，5H)，8.10-8.28(bs，1H)

    实施例38

    1-(1-环己烷羰基-8-氟-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(4-吲哚基)-哌嗪

    a)8-氟-2-甲基喹啉(化合物3 8A)

    化合物38A采用对化合物25A所述的方法获得，但使用2-氟苯胺代替4-三氟甲基苯胺。粗产物通过用石油醚-乙酸乙酯7∶3洗脱的快速层析纯化，提供3.5g(80％)标题化合物。

    1H-NMR(δ)：2.81(s，3H)，7.28-7.46(m，3H)，7.50-7.62(m，1H)，8.08(d，1H)

    b)2-溴甲基-8-氟喹啉(化合物38B)

    按照对化合物5A所述制备标题化合物，由化合物38A代替6-氟-2-甲基喹啉开始。粗产物通过用石油醚-乙酸乙酯9∶1洗脱的快速层析纯化，获得第一洗脱产物的1.9g(36％)标题化合物，然后是2.16g原料。

    1H-NMR(δ)：4.78(s，2H)，7.37-7.72(m，4H)，8.22(d，1H)

    c)8-氟-2-[4-(4-吲哚基)-1-哌嗪基甲基]-喹啉(化合物38C)

    化合物38C按照对化合物1C所述的相同方式(方法d)获得，但使用化合物38B代替2-氯甲基喹啉。粗产物通过用石油醚-乙酸乙酯1∶1洗脱的快速层析纯化，获得标题化合物(75％)。

    1H-NMR(δ)：2.74-2.95(m，4H)，3.21-3.42(m，4H)，4.02(s，2H)，6.49-6.68(m，2H)，7.00-7.19(m，3H)，7.34-7.52(m，2H)，7.61(d，1H)，7.80(d，1H)，8.12-8.29(m，2H)

    d)1-(8-氟-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(4-吲哚基)-哌嗪(化合物38D)

    按照对化合物1B(方法e)所述制备标题化合物，由化合物38C代替化合物1C开始。粗产物通过用石油醚-乙酸乙酯1∶1洗脱的快速层析纯化，获得标题化合物(57％)。

    1H-NMR(δ)：1.49-1.75(m，1H)，1.87-2.08(m，1H)，2.51(d，2H)，2.59-3.02(m，6H)，3.21-3.60(m，5H)，3.73-3.95(br，1H)，6.41-6.80(m，5H)，7.04-7.22(m，3H)，8.08-8.28(br，1H)

    e)1-(1-环己烷羰基-8-氟-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(4-吲哚基)-哌嗪

    按照对实施例1化合物所述的另一种酰基化方法(步骤f)合成标题化合物，但由化合物38D代替化合物1B开始。粗产物通过用甲苯-丙酮8∶2洗脱的快速层析纯化，提供标题化合物(70％)。

    1H-NMR(δ)：0.82-1.99(m，11H)，2.03-2.25(m，1H)，2.28-2.91(m，9H)，3.08-3.44(m，4H)，4.96-5.22(m，1H)，6.45-6.77(m，2H)，6.96-7.29(m，6H)，8.05-8.26(br，1H)

    实施例39

    1-[1-(3-乙酰基氨基丙酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-4-(4-吲哚基)-哌嗪

    0.16g实施例28化合物、0.058ml TEA，0.03ml乙酰氯和3.8ml的CH2Cl2的混合物在氮气氛中于20-25℃搅拌2小时。溶液用0.5N NaOH(1×10ml)和15ml水洗涤。有机层在无水硫酸钠上干燥，蒸发至干。残余物通过快速层析纯化(EtOAc-2N甲醇中的NH3溶液93∶7)获得0.13g(75％)标题化合物和实施例41化合物(0.027g)。

    1H-NMR(δ)：1.40-1.65(m，1H)，1.95(s，3H)，2.10-2.95(m，11H)，3.10-3.30(m，4H)，3.30-3.370(m，2H)，5.10(b，1H)，6.40-6.60(m，3H)，7.00-7.25(m，7H)，8.20(s，1H)

    实施例40

    1-[1-(3-氨基甲酰基氨基丙酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-4-(4-吲哚基)-哌嗪

    0.17g实施例28化合物、0.067ml三甲基甲硅烷基异氰酸酯和4ml THF的混合物在氮气氛中于20-25℃搅拌2小时。静置过夜后，溶液用1N NaOH(1×10ml)萃取，再用EtOAc萃取(2×10ml)，用10ml水洗涤。有机层在无水硫酸钠上干燥，蒸发至干，残余物通过快速层析纯化(EtOAc-2N NH3在甲醇中的溶液92∶8)，获得0.13g(68％)标题化合物。

    1H-NMR(δ)：1.35-1.65(m，1H)，2.10-2.90(m，11H)，3.10-3.25(m，4H)，3.25-3.65(m，2H)，4.35(b，1H)，5.10(b，1H)，5.35(b，1H)，6.45-6.65(m，2H)，7.00-7.30(m，7H)，8.15(s，1H)

    实施例41

    1-{1-[3-双(乙酰基氨基)-丙酰基]-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基}-4-(4-吲哚基)-哌嗪

    标题产物在合成实施例39化合物期间获得。

    1H-NMR(δ)：1.35-1.65(m，1H)，2.05-3.00(m，18H)，3.10-3.30(m，4H)，3.80-4.20(m，2H)，5.10(b，1H)，6.45-6.60(m，2H)，7.00-7.30(m，7H)，8.15(s，1H)

    实施例42

    1-(6-氯-1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(4-吲哚基)-哌嗪

    a)6-氯-2-羟甲基-1，2，3，4-四氢喹啉(化合物42A)

    1.24g 6-氯-1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸、30ml无水THF和6ml 10M BH3.Me2S在THF溶液的混合物在氮气氛中于室温搅拌3小时。室温静置过夜，该混合物中滴加5ml MeOH，15分钟后加入5ml 2N HCI，搅拌的混合物于60℃加热1小时，然后真空蒸发至干。残余物用2N NaOH(30ml)处理，用CHCl3(2×40ml)萃取。有机层干燥(无水Na2SO4)并真空蒸发至干；残余物通过快速层析纯化(CHCl3-MeOH 100∶1)提供0.35g(35.3％)稠油状的化合物42A。

    1H-NMR(δ)：1.50-2.10(m，3H)，2.55-2.95(m，2H)，3.30-3.50(m，1H)，3.50-3.85(m，2H)，3.85-4.70(b，1H)，6.45(d，1H)，6.80-7.05(m，2H)

    b)6-氯-2-碘甲基-1，2，3，4-四氢喹啉(化合物42B)

    标题化合物按照对化合物34C所述合成，使用化合物42A代替化合物34B作为原料。

    1H-NMR(δ)：1.63-2.15(2m，2H)，2.55-2.90(m，2H)，3.05-3.38(2m，2H)，3.38-3.55(m，1H)，3.85-4.40(b，1H)，6.45(d，1H)，6.90-7.00(m，2H)

    c)6-氯-2-[4-(4-吲哚基)-1-哌嗪基]甲基]-1，2，3，4-四氢喹啉(化合物42C)

    标题化合物按照对化合物34D所述方法合成，但使用化合物42B代替化合物34C作为原料。残余物通过快速层析纯化(石油醚-EtOAc 70∶30)，提供黄色油状的化合物42B(55.8％)。

    1H-NMR(δ)：1.40-1.75(m，1H)，1.80-2.05(m，1H)，2.35-3.00(m，8H)，3.10-3.65(m，5H)，4.50-4.95(b，1H)，6.35(d，1H)，6.50-6.70(m，2H)，6.85-7.00(m，2H)，7.05-7.25(m，3H)，8.05-8.30(b，1H)

    d)1-(6-氯-1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(4-吲哚基)哌嗪

    标题化合物按照实施例1所述的方法(步骤f)，由化合物42C开始合成。残余物通过快速层析纯化用石油醚-EtOAc(梯度为60∶40至40∶60洗脱)，提供标题化合物(71.8％)。

    1H-NMR(δ)：0.85-2.00(m，12H)，2.00-2.25(m，1H)，2.25-2.85(m，8H)，3.00-3.40(m，4H)，4.85-5.30(m，1H)，6.45-6.65(m，2H)，6.95-7.25(m，6H)，8.15(b，1H)

    实施例43

    (R)-1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(1-甲基-4-吲哚基)-哌嗪

    标题化合物按照实施例15所述制备，但使用实施例化合物(+)-1代替实施例1。产率：30％。

    1H-NMR(δ)：0.80-1.99(m，11H)，2.05-2.24(m，1H)，2.26-2.85(m，9H)，3.10-3.35(m，4H)，3.76(s 3H)，5.00-5.25(m，1H)，6.45-6.60(m，2H)，7.00-7.30(m，7H)

    实施例44

    (Z)-1-[1-(4-羟基环己烷羰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-4-(4-吲哚基)-哌嗪

    a)(Z)-1-[1-(4-二苯基叔丁基甲硅烷氧基环己烷羰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-4-(4-吲哚基)-哌嗪(化合物44A)

    标题化合物按照对实施例1化合物所述的酰基化方法(步骤f)合成，由化合物1B开始，但使用顺-4-二苯基叔丁基甲硅烷氧基环己烷甲酰氯(按照EP0352909所述制备)代替环己烷甲酰氯。快速层析洗脱液：石油醚-EtOAc 6∶4。产率：87％。

    1H-NMR(δ)：0.86-1.86(m，18H)，1.95-2.78(m，10H)，3.11-3.41(m，4H)，3.82-4.01(m，1H)，5.05-5.28(m，1H)，6.48-6.62(m，2H)，7.00-7.46(m，11H)，7.53-7.71(m，6H)，8.02-8.25(bs 1H)

    b)(Z)-1-[1-(4-羟基环己烷羰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-4-(4-吲哚基)-哌嗪

    化合物44A(0.2g)在20ml THF中的溶液加入氟化四丁基铵，产生的悬浮液于室温搅拌3天。之后，真空蒸发溶剂；残余物溶解于CH2Cl2(40ml)并且用H2O(30ml)洗涤。有机层干燥(Na2SO4)，粗产物通过快速层析纯化(CH2Cl2-MEOH95∶5)获得标题化合物(63％)。

    1H-NMR(δ)：1.10-1.99(m，9H)，2.01-2.22(m，2H)，2.33-2.88(m，9H)，3.12-3.33(m，4H)，3.82-4.01(m，1H)，5.05-5.29(m，1H)，6.48-6.68(m，2H)，7.07-7.29(m，7H)，8.03-8.29(bs 1H)

    实施例45

    (E)-1-[1-(4-羟基环己烷羰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-4-(4-吲哚基)-哌嗪

    a)E)-1-[1-(4-二苯基叔丁基甲硅烷氧基环己烷羰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-4-(4-吲哚基)-哌嗪(化合物45A)

    标题化合物按照对化合物44A所述的相同方法合成，但使用反-4-二苯基叔丁基甲硅烷氧基环己烷甲酰氯(按照EP 0352909所述制备)代替顺-4-二苯基叔丁基甲硅烷氧基环己烷甲酰氯。快速层析洗脱液：石油醚-EtOAc 6∶4.产率：87％。

    1H-NMR(δ)：0.89-1.87(m，18H)，1.93-2.75(m，10H)，3.14-3.47(m，4H)，3.51-3.71(m，1H)，5.05-5.28(m，1H)，6.50-6.60(m，2H)，7.02-7.48(m，11H)，7.52-7.70(m，6H)，8.03-8.24(br，1H)

    b)(E)-1-[1-(4-羟基环己烷羰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-4-(4-吲哚基)-哌嗪

    标题化合物按照对化合物44所述的方法合成但由化合物45A(44％)开始。

    1H-NMR(δ)：1.00-2.05(m，9H)，2.07-2.27(m，2H)，2.38.-2.88(m，9H)，3.15-3.38(m，4H)，3.50-3.71(m，1H)，5.06-5.32(m，1H)，6.51-6.70(m，2H)，7.07-7.31(m，7H)，8.05-8.32(br，1H)

    实施例46

    1-(1-环己烷羰基-7-氟-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(4-吲哚基)-哌嗪

    a)7-氟-2-甲基喹啉(化合物46A)

    化合物46A按照对化合物25A所述的方法获得，但使用3-氟苯胺代替4-三氟甲基苯胺。粗产物通过用石油醚-乙酸乙酯75∶25洗脱的快速层析纯化，提供2.6g(61.1％)标题化合物。

    1H-NMR(δ)：2.74(s，3H)，7.17-7.36(m，2H)，7.67(dd，1H)，7.71-7.84(m，1H)，8.06(d，1H)

    b)2-溴甲基-7-氟喹啉(化合物46B)

    按照对化合物5A所述制备标题化合物，但由化合物46A代替6-氟-2-甲基喹啉开始。粗产物通过用石油醚-乙酸乙酯85∶15洗脱的快速层析纯化，获得作为第一洗脱产物的1.95g(61％)of标题化合物，然后1.14g原料46A。

    1H-NMR(δ)：4.71(s，2H)，7.32-7.43(m，1H)，7.56(d，1H)，7.74(dd，1H)，7.76-7.87(m，1H)，8.18(d，1H)

    c)7-氟-2-[4-(4-吲哚基)-1-哌嗪基甲基]-喹啉(化合物46C)

    化合物46C按照对化合物1C所述的相同方式(方法d)获得，但使用化合物46B代替2-氯甲基喹啉。粗产物通过用石油醚-乙酸乙酯6∶4洗脱的快速层析纯化，获得标题化合物(41％)。

    1H-NMR(δ)：2.68-2.96(m，4H)，3.22-3.39(m，4H)，3.92(s，2H)，6.48-6.66(m，2H)，7.02-7.22(m，3H)，7.24-7.39(m，1H)，7.62-7.88(m，3H)，8.09-8.31(m，2H)

    d)1-(7-氟-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(4-吲哚基)-哌嗪(化合物46D)

    按照对化合物1B所述(方法e)制备标题化合物，由化合物46C代替化合物1C开始。粗产物通过用石油醚-乙酸乙酯7∶3洗脱的快速层析纯化获得标题化合物(45％)。

    1H-NMR(δ)：1.41-1.68(m，1H)，1.86-2.01(m，1H)，2.43-2.98(m，8H)，3.14-3.57(m，5H)，4.5 1-4.89(br，1H)，6.12-6.36(m，2H)，6.48-6.68(m，2H)，6.81-6.90(m，1H)，7.04-7.19(m，3H)，8.08-8.23(br，1H)

    e)1-(1-环己烷羰基-7-氟-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(4-吲哚基)-哌嗪

    按照对实施例1化合物所述的另一种酰基化方法(步骤f)合成标题化合物，但由化合物46D代替化合物1B开始。粗产物通过用石油醚-乙酸乙酯7∶3洗脱的快速层析纯化，提供标题化合物(57％)。

    1H-NMR(δ)：0.91-2.01(m，11H)，2.03-2.26(m，1H)，2.29-2.89(m，9H)，3.11-3.40(m，4H)，4.91-5.25(m，1H)，6.48-6.68(m，2H)，6.82-7.24(m，6H)，8.03-8.22(br，1H)

    实施例47

    1-(1-环己烷羰基-6-苯基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(4-吲哚基)-哌嗪

    0.053g实施例34的化合物在2.5ml无水1，2-DME中的溶液加入0.008g的四(三苯基膦)-钯(O)、0.018g 97％苯基硼酸和0.7ml K2CO3饱和水溶液。混合物在氮气中搅拌12小时，然后用H2O(20ml)稀释，用EtOAc(3×10ml)萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(无水Na2SO4)和真空蒸发至干。残余物通过快速层析纯化(石油醚-EtOAc 1∶1)提供稠油状的0.010g(10％)标题化合物。

    1H-NMR(δ)：0.70-2.05(m，11H)，2.05-2.30(m，1H)，2.30-2.90(m，9H)，3.05-3.35(m，4H)，4.90-5.35(m，1H)，6.45-6.70(m，2H)，7.00-7.25(m，4H)，7.30-7.55(m，5H)，7.55-7.70(m，2H)，8.15(b，1H)

    实施例48

    1-(1-环己烷羰基-2，3-二氢吲哚-2-基甲基)-4-(4-吲哚基)-哌嗪

    a)2-[4-(4-吲哚基)-1-哌嗪基羰基]-二氢吲哚(化合物48A)

    标题化合物按照对化合物1D所述的方法(步骤f)合成但使用2-二氢吲哚羧酸代替1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸。粗固体残余物与Et2O(30ml)室温下搅拌0.5小时，提供0.65g(93，2％)象牙色固体的标题化合物。

    1H-NMR(δ)：3.05-3.45(m，5H)，3.45-3.65(m，1H)，3.65-4.00(m，8H)，3.05-4.40(b，1H)，4.60-4.80(m，1H)，6.50-6.70(m，2H)，6.70-6.95(m，2H)，6.95-7.25(m，5H)，8.20-8.50(b，1H)

    b)1-(2，3-二氢吲哚-2-基甲基)-4-(4-吲哚基)-哌嗪(化合物48B)

    标题化合物按照对化合物1B所述的方法(步骤h)合成，但使用化合物48A代替化合物1D。残余物通过快速层析纯化(CHCl3-2N氨的甲醇溶液100∶1)提供稠油状的标题化合物(11.8％)。

    1H-NMR(δ)：2.30-2.80(m，4H)，2.80-3.10(m，1H)，3.10-3.50(m，7H)，3.90-4.15(m，1H)，4.20-5.00(b，1H)，6.50-6.80(m，4H)，6.90-7.20(m，5H)，8.10(b，1H)

    c)1-(1-环己烷羰基-2，3-二氢吲哚-2-基甲基)-4-(4-吲哚基)-哌嗪

    按照对实施例1化合物所述的另一种酰基化方法(步骤f)合成标题化合物，但由化合物48B代替化合物1B开始。粗产物通过用石油醚-乙酸乙酯6∶4洗脱的快速层析纯化，提供标题化合物(53％)。

    1H-NMR(δ)：1.00-2.05(m，10H)，2.10-2.32(m，1H)，2.32-2.95(m，5H)，2.95-3.45(m，7H)，4.40-4.70(m，1H)，6.48-6.70(m，2H)，6.95-7.30(m，7H)，8.15(b，1H)

    实施例49

    1-(1-环己烷羰基-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(4-吲哚基)-哌嗪

    a)1-(8-羟基喹啉-2-基甲基)-4-(4-吲哚基)-哌嗪(化合物49A)

    标题化合物按照对化合物35B所述的还原胺化法合成，但使用2-甲酰基-8-羟基喹啉(商品)代替化合物35A。残余物通过快速层析纯化(石油醚-EtOAc-2.5N氨的甲醇溶液1∶9∶0.2)提供化合物49A(74％)。

    1H-NMR(δ)：2.71-2.93(m，4H)，3.23-3.41(m，4H)，3.88-4.03(m，2H)，6.50-6.63(m，2H)，7.0-7.49(m，6H)，7.71(d，1H)，8.15(d，1H)，8.10-8.45(bs，1H)

    b)1-(8-甲氧基喹啉-2-基甲基)-4-(4-吲哚基)-哌嗪(化合物49B)

    向0.08g新制备的甲醇钠在10ml无水THF中的混合物加入0.50g化合物49A，产生的溶液于室温搅拌0.5小时。加入0.19ml碘甲烷，溶液回流搅拌5小时，冷却至室温，倒入H2O中，用EtOAc萃取。有机层用水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空蒸发至干，提供标题化合物(73％)。

    1H-NMR(δ)：2.73-2.90(m，4H)，3.21-3.38(m，4H)，4.00-4.14(m，2H)，6.50-6.65(m，2H)，7.00-7.14(m，4H)，7.35-7.48(m，2H)，7.83(s，1H)，8.12(s，1H)，8.22-8.34(bs，1H)

    c)1-(8-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(4-吲哚基)-哌嗪(化合物49C)

    标题化合物按照实施例1(步骤e)报道的方法合成，但使用化合物49B代替化合物1C。残余物通过快速层析纯化(石油醚-EtOAc-3∶7)提供标题化合物(42％)。

    1H-NMR(δ)：1.50-1.74(m，1H)，1.88-2.05(m，1H)，2.42-3.05(m，8H)，3.21-3.58(m，5H)，3.82(s，3H)，5.00(bs，1H)，6.50-6.70(m，5H)，7.02-7.19(m，3H)，8.18(bs，1H)

    d)1-(1-环己烷羰基-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(4-吲哚基)-哌嗪

    按照对实施例1化合物所述的另一种酰基化方法(步骤f)合成标题化合物，但由化合物49C代替化合物IB开始。粗产物通过用石油醚-乙酸乙酯7∶3洗脱的快速层析纯化，提供标题化合物(57％)。

    1H-NMR(δ)：0.75-1.99(m，15H)，2.12-3.60(m，14H)，4.99-5.24(m，1H)，6.43-6.61(m，2H)，6.39-6.91(m，2H)，7.02-7.21(m，4H)，8.20(bs，1H)

    实施例50

    1-(1-环己烷羰基-6-羟基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(4-吲哚基)-哌嗪

    a)2-甲基-6-羟基喹啉(化合物50A)

    2-甲基-6-甲氧基喹啉(1g)在48％HBr(20ml)中的悬浮液回流8小时。之后，将冷的混合物倒入100ml of水中，用32％NaOH碱化，用乙酸乙酯萃取(2×20ml)。有机层在无水硫酸钠上干燥并蒸发至干，提供0.83g(91％)标题化合物，该化合物无需进一步纯化就可用于下一步骤。

    1H-NMR(δ)：1.31-2.05(br，1H)，2.75(s，3H)，7.02-7.30(m，3H)，7.81-7.98(m，2H)

    b)6-叔丁氧基羰基氧-2-甲基-喹啉(化合物50B)

    化合物50A(0.83g)和二甲基氨基吡啶(0.64g)在THF(40ml)中的溶液于0-5℃冷却；然后加入焦碳酸二-叔丁酯(1.2g)，溶液室温搅拌6小时。之后，溶剂蒸发，粗产物通过用石油醚-EtOAc 6∶4洗脱的快速层析纯化提供0.82g(63％)标题化合物。

    1H-NMR(δ)：1.55(s，9H)，2.78(s，3H)，7.22-7.34(m，1H)，7.5 1-7.62(m，2H)，7.95-8.07(m，2H)

    c)2-溴甲基-6-叔丁氧基羰基氧喹啉(化合物50C)

    按照对化合物5A所述制备标题化合物，由化合物50B(0.82g)代替6-氟-2-甲基喹啉开始。粗产物通过用石油醚-EtOAc 8∶2洗脱的快速层析纯化，提供0.57g标题化合物(54％)。

    1H-NMR(δ)：1.58(s，9H)，5.78(s，2H)，7.50-7.69(m，3H)，8.03-8.19(m，2H)

    d)6-叔丁氧基羰基氧-2-[4-(4-吲哚基)-1-哌嗪基甲基]-喹啉(化合物50D)

    该化合物按照对化合物1C所述的相同方式(方法(d))获得，但使用化合物50C代替2-氯甲基喹啉。粗产物通过用二氯甲烷-甲醇95∶5洗脱的快速层析纯化，获得标题化合物(37％)。

    1H-NMR(δ)：1.36-1.71(m，9H)，2.71-3.00(m，4H)，3.23-3.42(m，4H)，3.86-4.02(m，2H)，6.49-6.66(m，2H)，7.00-7.21(m，3H)，7.48-7.71(m，3H)，7.98-8.36(m，3H)

    e)1-(6-叔丁氧基羰基氧-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(4-吲哚基)-哌嗪(化合物50E)

    按照对化合物1B所述(方法e)制备标题化合物，由化合物50D代替化合物1C开始。粗产物通过用二氯甲烷-甲醇97∶3洗脱的快速层析纯化获得标题化合物(52％)。

    1H-NMR(δ)：1.48-1.73(m，11H)，1.81-1.98(m，1H)，2.42-3.01(m，8H)，3.17-3.52(m，5H)，6.41-6.53(m，3H)，6.65-6.78(m，2H)，7.02-7.1 8(m，3H)，8.09-8.24(br，1H)

    f)1-(1-环己烷羰基-6-叔丁氧基羰基氧-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(4-吲哚基)-哌嗪(化合物50F)

    按照对实施例1化合物所述的另一种酰基化方法(步骤f)合成标题化合物，但由化合物50E代替化合物1B开始。粗产物通过用石油醚-EtOAc 1∶1洗脱的快速层析纯化，获得标题化合物(47％)。

    1H-NMR(δ)：0.81-2.00(m，20H)，2.01-2.23(m，1H)，2.24-2.82(m，9H)，3.07-3.34(m，4H)，4.98-5.27(m，1H)，6.42-6.61(m，2H)，6.92-7.15(m，6H)，8.08-8.27(br，1H)

    g)1-(1-环己烷羰基-6-羟基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(4-吲哚基)-哌嗪

    向化合物50F(86mg)在CH2Cl2(4ml)中的冷溶液加入0.5ml 3.6N HCl的二乙醚溶液，产生的混合物回流加热5小时。然后，真空除去溶剂，残余物用NaHCO3碱化，用CH2Cl2萃取(2×20ml)。合并的有机层在Na2SO4上干燥，蒸发至干。粗产物通过用CH2Cl2-2N MeOH中NH395∶5洗脱的快速层析纯化获得标题化合物(57％)。

    1H-NMR(δ)：0.81-1.98(m，12H)，1.99-2.20(m，1H)，2.22-2.51(m，4H)，2.52-2.78(m，5H)，3.10-3.31(m，4H)，5.05-5.25(m，1H)，6.45-6.65(m，2H)，6.67-6.75(m，2H)，6.92-7.11(m，4H)，8.05-8.21(br，1H)

    实施例51

    1-(6-溴-1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-哌嗪

    a)6-溴-2-[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基甲基]-1，2，3，4-四氢喹啉(化合物51A)

    标题化合物按照对化合物34D所述的方法合成，但使用1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-哌嗪作为原料代替1-(4-吲哚基)-哌嗪。残余物通过快速层析纯化(石油醚-EtOAc 70∶30)，提供为稠油状的标题化合物(44.4％)。

    1H-NMR(δ)：1.55(s，1H)，1.80-2.00(m，1H)，2.30-4.00(m，17H)，6.50-6.80(m，3H)，6.80-7.00(m，1H)，7.00-7.20(m，2H)

    b)1-(6-溴-1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-哌嗪

    按照对实施例1化合物所述的另一种酰基化方法(步骤f)合成标题化合物，但由化合物51A代替化合物1B开始。残余物通过快速层析纯化(石油醚-EtOAc 80∶20)，提供为稠油状的标题化合物(69％)。

    1H-NMR(δ)：0.85-2.00(m，11H)，2.00-2.80(m，8H)，2.80-3.70(m，6H)，3.90(s，3H)，4.80-5.20(m，1H)，6.45-6.65(m，2H)，6.70-7.15(m，2H)，7.30-7.50(m，2H)

    实施例52

    1-(1-环己烷羰基-8-羟基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(4-吲哚基)-哌嗪

    a)1-(8-羟基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(4-吲哚基)-哌嗪(化合物52A)

    标题化合物按照实施例1的报道(步骤e)合成，但使用化合物49A代替化合物1C。残余物通过快速层析纯化(石油醚-EtOAc 1∶1)提供0.15g(30％)标题化合物。

    1H-NMR(δ)：1.50-2.05(m，3H)，2.41-3.09(m，8H)，3.12-3.70(m，6H)，6.30-6.82(m，4H)，7.02-7.24(m，4H)，8.15(bs，1H)

    b)1-(8-环己烷羰基氧-1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(4-吲哚基)-哌嗪(化合物52B)

    0.14g化合物52A、0.20ml环己烷甲酰氯和0.41ml三乙胺在5ml甲苯中的溶液回流搅拌0.5小时，冷却至室温。混合物用EtOAc萃取。有机层用1N NaOH、H2O洗涤，干燥(Na2SO4)，真空蒸发至干。粗产物通过快速层析纯化(石油醚-EtOAc 6∶4)，提供0.17g(77％)标题化合物。

    1H-NMR(δ)：0.78-2.05(m，24H)，2.05-2.90(m，8H)，2.97-3.38(m，4H)，4.94-5.07(m，1H)，6.45-6.62(m，2H)，6.85-7.24(m，6H)，8.15(bs，1H)

    c)1-(1-环己烷羰基-8-羟基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(4-吲哚基)-哌嗪

    0.17g化合物52B、0.075g氢氧化锂一水合物在3ml THF和0.2ml H2O中的混合物于室温搅拌12小时，用H2O稀释，用EtOAc萃取。有机层用水洗涤，干燥(Na2SO4)，真空蒸发至干。粗产物通过快速层析纯化(石油醚-EtOAc 6∶4)，提供0.32g(65％)标题化合物。

    1H-NMR(δ)：0.80-1.95(m，14H)，2.15-2.58(m，6H)，2.91-3.48(m，6H)，5.38-5.57(m，1H)，6.45-6.62(m，2H)，6.76(d，1H)，6.90(d，1H)，7.02-7.20(m，4H)，8.15(bs，1H)

    实施例53

    1-(1-环己烷羰基-6-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-哌嗪

    a)1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-(6-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基羰基)-哌嗪](化合物53A)

    标题化合物按照对化合物1D所述的方法(步骤g)合成，但使用化合物32B代替1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸和1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-哌嗪代替1-(4-吲哚基)-哌嗪。残余物通过用石油醚-EtOAc 6∶4洗脱的快速层析纯化，提供标题化合物(69％)。

    1H-NMR(δ)：1.60-1.81(m，1H)，2.04-2.10(m，1H)，2.11(s，3H)，2.66-2.89(m，2H)，2.93-3.17(m，4H)，3.61-3.98(m，7H)，4.02-4.26(m，1H)，4.28-4.42(br，1H)，6.51-6.70(m，3H)，6.71-6.94(m，3H)

    b)1-(4-氟-2-甲氧基)-4-(6-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-哌嗪(化合物53B)

    标题化合物按照对化合物1B所述的方法(步骤h)合成，但使用化合物53A代替化合物1D。残余物通过用石油醚-EtOAc 7∶3洗脱的快速层析纯化获得标题化合物(86.5％)。

    1H-NMR(δ)：1.45-1.67(m，1H)，1.80-1.97(m，1H)，2.21(s，3H)，2.46(d，2H)，2.50-2.62(m，2H)，2.63-2.91(m，4H)，2.99-3.18(m，4H)，3.31-3.52(m，1H)，3.87(s，3H)，4.71-4.84(br，1H)，6.41-6.52(m，1H)，6.53-6.70(m，2H)，6.75-6.94(m，3H)

    c)1-(1-环己烷羰基-6-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-哌嗪

    按照对实施例1化合物所述的另一种酰基化方法(步骤f)合成标题化合物，但由化合物53B代替化合物1B开始。粗产物通过用石油醚-乙酸乙酯1∶1洗脱的快速层析纯化获得标题化合物(80％)。

    1H-NMR(δ)：0.81-1.99，(m，11H)，2.01-2.19(m，1H)，2.23-2.81(m，12H)，2.84-3.08(m，4H)，3.82(s，3H)，4.98-5.17(m，1H)，6.49-6.68(m，2H)，6.74-7.09(m，4H)

    实施例54

    1-[1-(3-氰氨基丙酰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)]-4-(4-吲哚基)-哌嗪

    0.021g氨腈、0.1gK2CO3和0.75ml DMF的混合物于80℃搅拌1.5小时，室温冷却；之后，加入0.04g化合物27A，于80℃再搅拌6小时，冷却至室温后，反应混合物用水(7ml)稀释，搅拌0.5小时，过滤回收固体沉淀物。通过快速层析纯化(EtOAc-2N甲醇中的NH3溶液96∶4)获得0.025g(56％)标题化合物。

    1H-NMR(δ)：1.25-1.65(m，1H)，2.00-2.85(m，11H)，2.85-3.65(m，6H)，5.10(b，1H)，5.70(b，1H)，6.40-6.55(m，2H)，6.90-7.25(m，7H)，8.10(s，1H)

    实施例55

    1-(5-氯-1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-哌嗪

    a)1-苯甲酰基-5-氯-2-氰基-1，2-二氢喹啉(化合物55A)

    按照对化合物32A所述制备标题化合物，但由5-氯喹啉(WO01/44247)代替6-甲基喹啉(67％)。

    1H-NMR(δ)：6.13-6.22(m，2H)，6.51(d，1H)，6.95(dd，1H)，7.18-7.51(m，6H)

    b)5-氯喹啉-2-羧酸(化合物5 5B)

    按照对化合物32B所述的相同方式获得化合物55B，但使用化合物55A代替化合物32A。粗产物不必进一步纯化就可使用(63％)。

    1H-NMR(DMSO-d6，400MHz，δ)：6.15-7.01(bs；1H)，7.60-7.81(m，2H)，7.92-8.18(m，2H)，8.48(d，1H)

    c)5-氯-1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸(化合物55C)

    按照对化合物1B所述(步骤e)制备标题化合物，由化合物55B代替化合物1D。粗产物不必纯化就可使用，获得标题化合物(78％)。

    1H-NMR(DMSO-d6，400MHz，δ)：1.87-2.20(m，2H)，2.67-2.88(m，2H)，3.99-4.18(m，1H)，5.12-5.82(br，2H)，6.40(d，1H)，6.71(d，1H)，6.97(dd，1H)

    d)1-(5-氯-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基羰基)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-哌嗪(化合物55D)

    标题化合物按照对化合物1D所述的方法(步骤g)合成，但使用化合物55C代替1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸。残余物通过用石油醚-EtOAc 6∶4洗脱的快速层析纯化获得标题化合物(79％)。

    1H-NMR(δ)：1.59-1.71(m，1H)，2.12-2.28(m，1H)，2.60-2.82(m，1H)，2.92-3.12(m，5H)，3.55-3.96(m，7H)，4.11-4.23(m，1H)，4.61-4.74(br，1H)，6.50-6.78(m，4H)，6.80-7.04(m，2H)

    e)1-(5-氯-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-哌嗪(化合物55E)

    标题化合物按照对化合物1B所述的方法(步骤h)合成。残余物通过用石油醚-EtOAc 1∶1洗脱的快速层析纯化获得标题化合物(53％)。

    1H-NMR(δ)：1.40-1.79(m，1H)，1.81-2.09(m，1H)，2.24-3.64(m，13H)，3.84(s，3H)，4.55-4.91(br，1H)，6.31-6.75(m，4H)，6.77-7.04(m，2H)

    f)1-(1-环己烷羰基-5-氯-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-哌嗪

    按照对实施例1化合物所述的另一种酰基化方法(步骤f)合成标题化合物，但由化合物55E代替化合物1B开始。粗产物通过用石油醚-乙酸乙酯65∶35洗脱的快速层析纯化获得标题化合物(67％)。

    1H-NMR(δ)：0.76-3.49(m，25H)，3.80(s，3H)，4.90-5.34(m，1H)，6.47-6.63(m，2H)，6.80-6.91(m，1H)，7.08-7.32(m，3H)

    实施例56

    1-[5-氯-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-哌嗪

    按照对实施例1化合物所述的另一种酰基化方法(步骤f)合成标题化合物，但由化合物55E代替化合物1B开始，使用4-甲氧基苯甲酰氯代替环己烷甲酰氯，甲苯代替1，2-二氯甲烷，并回流1小时。粗产物通过用石油醚-乙酸乙酯6∶4洗脱的快速层析纯化，获得标题化合物(28％)。

    1H-NMR(δ)：1.94-2.12(m，1H)，2.13-2.39(m，1H)，2.44-3.08(m，12H)，3.79-3.88(2s，6H)，4.89-5.08(br，1H)，6.51-6.66(m，3H)，6.72-6.91(m，4H)，7.11(d，1H)，7.24-7.39(m，2H)

    实施例57

    1-(7-氯-1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-哌嗪

    a)2-溴甲基-7-氯-1，2，3，4-四氢喹啉(化合物57A)

    按照对化合物5A所述制备标题化合物，但使用7-氯-2-甲基喹啉代替6-氟-2-甲基喹啉。残余物通过快速层析纯化(石油醚-EtOAc，从100∶5至100∶10的梯度)，提供白色固体的化合物57A(42％)。

    1H-NMR(δ)：4.70(s，2H)，7.50(dd，1H)，7.58(d，1H)，7.75(d，1H)，8.10(d，1H)，8.18(d，1H)

    b)7-氯-2-[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基甲基]-喹啉(化合物57B)

    按照对化合物1D所述(步骤d)制备标题化合物，但使用化合物57A代替2-氯甲基喹啉。残余物通过快速层析纯化(石油醚-EtOAc 70∶30)，提供橙色固体的化合物57B(42.3％)。

    1H-NMR(δ)：2.65-2.85(m，4H)，2.90-3.20(m，4H)，3.80(s，3H)，3.90(s，3H)，6.45-6.65(m，2H)，6.75-6.95(m，1H)，7.45(dd，1H)，7.55-7.80(m，2H)，8.00-8.20(m，2H)

    c)1-(7-氯-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-哌嗪(化合物57C)

    标题化合物按照对化合物1B报道的方法(步骤e)合成，由化合物57B代替化合物1C开始。残余物通过快速层析纯化(石油醚-EtOAc 60∶40)提供橙色油状的化合物57C(42％)

    1H-NMR(δ)：1.32-1.65(m，1H)，1.80-2.00(m，1H)，2.32-2.65(m，4H)，2.65-2.95(m)，6.80-7.00(m，2H)

    d)1-(7-氯-1.-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-哌嗪

    按照对实施例1化合物所述的另一种酰基化方法(步骤f)合成标题化合物，但由化合物57C代替化合物1B开始。残余物通过快速层析纯化(CHCl3-2N氨的甲醇溶液100∶5)提供稠油状的标题化合物(52.1％)。

    1H-NMR(δ)：0.75-2.20(m，12H)，2.20-2.80(m，9H)，2.80-3.20(m，4H)，3.92(s，3H)，4.80-5.20(m，1H)，6.50-6.70(m，2H)，6.75-6.95(m，2H)，7.03-7.25(m，2H)

    实施例58

    3-苄基-1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-哌啶(TLC位于上面的Rf的非对映体)

    标题化合物按照实施例35所述的操作法合成，使用中间体35B和3-苄基哌啶(WO97/23458)代替1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-哌嗪。洗脱液：EtOAc-MeOH 95∶5。产率：35％。

    1H-NMR(δ)：0.82-3.48(m，28H)，4.88-5.32(m，1H)，6.85-7.42(m，9H)

    实施例59

    3-苄基-1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-哌啶(TLC位于下面的Rf的非对映体)

    化合物58纯化(洗脱液：EtOAc-MeOH 95∶5)期间，作为下面的Rf的非对映体分离出标题化合物。产率：13％.

    1H-NMR(δ)：0.82-1.41(m，6H)，1.42-2.01(m，11H)，2.17-3.01(m，9H)，3.23-3.52(m，2H)，5.02-5.32(m，1H)，6.88-7.42(m，9H)

    实施例60

    采用实施例35中所述的操作法合成下列化合物，但在平行合成方式中，使用二氯甲烷代替氯仿作为溶剂，使用合适的碱(basic head代替1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-哌嗪。进行碱化并以CHCl2稀释后，水层通过在固相提取(SPE)的柱体过滤除去。有机层真空蒸发至干，粗产物采用常规方法快速层析纯化或平行快速层析方法纯化(QUAD3TM，来自Biotage)(洗脱液说明如下)：

    实施例60A

    1-(4-氯-2-i-丙氧基苯基)-4-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-哌嗪

    由1-(4-氯-2-i-丙氧基苯基)-哌嗪(Martin，G.E.et al.，J.Med.Chem.，32 1052-1056，(1989))。快速层析：石油醚-EtOAc 7∶3。产率：72.7％。

    1H-NMR(δ)：0.85-3.52(m，3 1H)，4.41-4.69(m，1H)，5.05-5.23(m，1H)，6.80-6.95(m，3H)，7.05-7.15(m，4H)

    实施例60A1

    1-(5-氯-2-氟苯基)-4-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-哌嗪

    由1-(5-氯-2-氟苯基)-哌嗪(WO01/05765)。快速层析洗脱液：石油醚-EtOAc 8∶2。产率：50％。

    1H-NMR(δ)：0.79-1.99(m，11H)，2.01-2.18(m，1H)，2.20-2.81(m，9H)，2.91-3.18(m，4H)，4.98-5.21(m，1H)，6.77-7.01(m，3H)，7.02-7.25(m，4H)

    实施例60A2

    1-[4-(2，1，3-苯并噻二唑基)]-4-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-哌嗪

    由1-[4-(2，1，3-苯并噻二唑基)-哌嗪(US 4831031)。快速层析洗脱液：石油醚-EtOAc 1∶1.产率：55％。

    1H-NMR(δ)：0.75-1.88(m，11H)，1.99-2.08(m，1H)，2.25-3.01(m，9H)，3.31-3.82(m，4H)，5.00-5.37(m，1H)，6.72(d，1H)，7.09-7.32(m，4H)，7.44-7.64(m，2H)

    实施例60A3

    1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(2-乙氧基-4-氟苯基)-哌嗪

    由1-(2-乙氧基-4-氟苯基)-哌嗪。快速层析：石油醚-EtOAc 6∶4。产率：44.8％。

    1H-NMR(δ)：0.85-1.87(m，13H)，1.88-2.21(m，2H)，2.22-2.81(m，8H)，2.82-3.21(m，4H)，4.08(q，2H)，4.95-5.23(m，1H)，6.48-6.61(m，3H)，6.73-6.91(m，1H)，7.03-7.30(m，4H)

    实施例60A4

    1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(2-甲氧基-4-羟基苯基)-哌嗪

    由1-(4-羟基-2-甲氧基苯基)-哌嗪。快速层析：石油醚-EtOAc 6∶4。产率：58％。

    1H-NMR(δ)：0.85-1.87(m，13H)，1.88-2.21(m，2H)，2.22-2.81(m，8H)，2.82-3.21(m，4H)，4.08(q，2H)，4.95-5.23(m，1H)，6.48-6.61(m，3H)，6.73-6.91(m，1H)，7.03-7.30(m，4H)

    实施例60A5

    1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(7-甲氧基-4-吲哚基)-哌嗪

    由1-(7-甲氧基-4-吲哚基)-哌嗪。快速层析：石油醚-EtOAc-2 N氨的甲醇溶液8∶2∶0.3。

    1H-NMR(δ)：0.80-2.80(m，21H)，3.00-3.20(m，4H)，3.90(s，3H)，5.10(b，1H)，6.40-6.55(m，3H)，7.00-7.30(m，5H)，8.45(b，1H)

    原料哌嗪如下获得：

    a)4-氨基-7-甲氧基吲哚(化合物60A5-A)

    0.06g 4-硝基-7-甲氧基吲哚(N.Roue et al，Heterocycles 43.263-267)、0.003g 10％Pd-C和8ml EtOH的混合物在Parr装置中于30p.s.i.(206910帕)加氢。过滤除去催化剂，溶液真空蒸发至干，提供标题化合物(0.04g，80％)，该化合物无需进一步纯化就可以在下一步骤使用。

    1H-NMR(δ)：1.65-3.70(b，2H)，3.85(s，3H)，6.30(d，1H)，6.40-6.55(m，2H)，7.15(dd，1H)，8.35(b，1H)

    b)1-(7-甲氧基-4-吲哚基)-哌嗪(化合物60A5-B)

    按照对化合物35A13-B所述制备标题化合物，由化合物60A5-A代替化合物35A13-A开始。粗产物通过用CH2Cl2-2N氨的甲醇溶液90∶10洗脱的快速层析纯化获得标题化合物(23％)。

    1H-NMR(δ)：2.65-3.60(m，9H)，3.90(s，3H)，6.40-6.60(m，3H)，7.15(dd，1H)，8.40(b，1H)

    实施例60A6

    1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(2-吡嗪基)-哌嗪

    由1-(2-吡嗪基)-哌嗪(商品)。快速层析：石油醚-EtOAc 7∶3。产率：44％。

    1H-NMR(δ)：0.80-2.11(m，12H)，2.12-3.21(m，9H)，3.22-3.76(m，9H)，5.05-5.31(m，1H)，7.03-7.30(m，4H)，7.82(s，1H)，8.32(dd，2H)

    实施例60A7

    1-(2-氰基-4-硝基苯基)-4-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-哌嗪

    由1-(2-氰基-4-硝基苯基)-哌嗪(CA vol.97，1982，109953s)。快速层析：石油醚-EtOAc 1∶1。产率：64％。

    1H-NMR(δ)：0.75-2.01(m，11H)，2.11-2.89(m，10H)，3.40-3.59(m，4H)，5.01-5.21(m，1H)，6.94(d，1H)，7.03-7.27(m，4H)，8.24(dd，1H)，8.43(d，1H).

    实施例60A8

    1-[4-(2，1，3-苯并恶二唑基)]-4-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-哌嗪

    由1-[4-(2，1，3-苯并恶二唑基)-哌嗪(EP 0189612)。快速层析：石油醚-EtOAc 1∶1。产率：86％。

    1H-NMR(δ)：0.81-2.01(m，11H)，2.04-2.21(m，1H)，2.25-2.87(m，9H)，3.41-3.66(m，4H)，4.98-5.28(m，1H)，6.34(d，1H)，6.98-7.48(m，6H)

    实施例60A9

    1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(2-甲氧基-5-三氟甲基苯基)-哌嗪

    由1-(2-甲氧基-5-三氟甲基苯基)-哌嗪(EP0156443)CA：104，P129918a。快速层析：石油醚-EtOAc 6∶4。产率：86％。

    1H-NMR(δ)：0.84-2.21(m，12H)，2.28-2.87(m，9H)，3.92-3.26(m，4H)，3.91(s，3H)，4.99-3.31(m，1H)，6.88(d，1H)，7.04-7.35(m，6H)

    实施例60A10

    1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-[1-(1，2，3，4-四氢萘基)]-哌嗪

    由1-(1，2，3，4-四氢萘基)-哌嗪。快速层析：石油醚-EtOAc 1∶1。产率：45％。

    1H-NMR(δ)：0.81-2.17(m，16H)，2.20-2.92(m，15H)，3.65-4.92(m，1H)，4.89-5.21(m，1H)，7.02-7.28(m，7H)，7.57-7.77(m，1H)

    实施例60A11

    1-(7-氯-2，3-二氢-1，4-苯并二氧(杂)环己二烯-5-基)-4-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-哌嗪

    由1-(7-氯-2，3-二氢-1，4-苯并二氧(杂)环己二烯-5-基)-哌嗪(商品)。快速层析：CH2Cl2-EtOAc7∶3。产率：45％。

    1H-NMR(δ)：0.74-2.21(m，12H)，2.25-2.88(m，8H)，2.90-3.21(m，4H)，4.18-4.89(m，4H)，4.96-5.38(m，1H)，6.43-6.69(m，2H)，7.04-7.32(m，5H)

    实施例60A12

    1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(4-吡啶基)-哌嗪

    由1-(4-吡啶基)-哌嗪(Regneir et al.Arzneim.Forsch 24，12，1974)。快速层析：CH2Cl2-MeOH 9∶1。产率：79％。

    1H-NMR(δ)：0.71-2.02(m，11H)，2.04-2.81(m，10H)，3.35-3.61(m，4H)，5.02-5.21(m，1H)，6.75(d，2H)，6.97-7.31(m，4H)，8.17(d，2H)

    实施例60A13

    1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉基)]-哌嗪

    由1-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉基)-哌嗪(CA 70 68419(1969)。快速层析：EtOAc-MeOH 98∶2.产率：81％。

    1H-NMR(δ)：0.75-1.89(m，11H)，1.91-2.12(m，1H)，2.19-3.17(m，9H)，3.79-4.24(m，10H)，7.07(s，1H)，7.14-7.39(m，4H)，7.43(s，1H)，8.63(s，1H)

    实施例61

    1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-(1-环己烷羰基-6-硝基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-哌嗪

    a)1-环己烷羰基-2-甲氧基羰基-6-硝基-1，2，3-4-四氢喹啉(化合物61A)

    向1-环己烷羰基-2-甲氧基羰基-1，2，3，4-四氢喹啉(2.6g)在乙酸酐(3.7ml)的溶液中滴加37％HNO3(0.94ml)和Ac2O的溶液。产生的混合物于60℃搅拌4小时。之后，将该溶液倒入200ml水中，用乙酸乙酯(2×60ml)萃取。有机层在无水硫酸钠上干燥和蒸发至干。粗产物通过用石油醚-EtOAc 7∶3洗脱的快速层析纯化，提供1.8g of标题化合物(60％)。

    1H-NMR(δ)：0.89-2.10(m，11H)，2.49-2.89(m，4H)，3.65(s，3H)，5.01-5.18(m，1H)，7.35(dd，1H)，8.03-8.22(m，2H)

    b)2-羟甲基-6-硝基-1，2，3，4-四氢喹啉(化合物61B)

    于0-5℃搅拌的0.8g化合物61A在15ml无水THF溶液中加入1.2ml 2M LiBH4的THF溶液；然后，混合物于室温搅拌6小时，之后，反应物用氯化铵饱和水溶液(20ml)稀释，用EtOAc萃取(2×50ml)，在硫酸钠上干燥并真空蒸发。残余物通过用CH2Cl2-MeOH 95∶5洗脱的快速层析纯化，提供0.3g标题化合物(62％)。

    1H-NMR(δ)：1.48-1.81(m，1H)，1.92-2.11(m，1H)，2.74-2.94(m，2H)，3.45-3.61(m，2H)，3.65-3.85(m，1H)，4.94-5.41(bs，1H)，6.48(dd，1H)，7.81-8.01(m，2H)

    c)2-溴甲基-6-硝基-1，2，3，4-四氢喹啉(化合物61C)

    化合物61B(0.3g)、三苯基膦(0.42g)和CBr4(0.86g)在CH2Cl2(40ml)中的溶液于室温搅拌12小时。然后，蒸发溶剂，粗产物通过用CH2Cl2-MeOH 95∶5洗脱的快速层析纯化，提供0.24g标题化合物(60％)。

    1H-NMR(δ)：1.65-1.83(m，1H)，1.99-2.19(m，1H)，2.74-2.94(m，2H)，3.18-3.42(m，2H)，3.55-3.74(m，1H)，6.47(dd，1H)，7.83-8.02(m，2H)

    d)1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-(6-硝基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-哌嗪(化合物61D)

    化合物61C(110mg)、1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-哌嗪(85mg)和K2CO3的混合物在200℃加热30分钟，之后，反应物用H2O(10ml)稀释，用EtOAc萃取(2×20ml)。合并的有机层在Na2SO4上干燥，蒸发至干。粗产物通过用石油醚-EtOAc 1∶1洗脱的快速层析纯化，提供60mg标题化合物(38％)。

    1H-NMR(δ)：1.41-1.71(m，1H)，1.91-2.09(m，1H)，2.32-3.31(m，12H)，3.51-3.73(m，1H)，3.81(s，3H)，5.52-5.95(br，1H)，6.41-6.51(m，1H)，6.52-6.68(m，2H)，6.83-6.95(m，1H)，7.82-7.95(m，2H)

    e)1-(1-环己烷羰基-6-硝基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(4-吲哚基)-哌嗪

    按照对实施例1化合物所述的另一种酰基化方法(步骤f)合成标题化合物，但由化合物61D代替化合物1B开始。粗产物通过用石油醚-EtOAc 1∶1洗脱的快速层析纯化，获得标题化合物(47％)。

    1H-NMR(δ)：0.70-3.12(m，23H)，3.13-3.41(m，2H)，3.82(s，3H)，4.82-5.03(m，1H)，6.42-6.71(m，1H)，6.72-6.98(m，2H)，7.29-7.41(m，1H)，8.03-8.21(m，2H)

    实施例62

    采用实施例35所述的操作法合成下列化合物，但在平行方式中使用二氯甲烷代替氯仿作为溶剂，并使用合适碱代替1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-哌嗪。进行碱化并用CHCl2稀释后，水层通过固相提取(SPE)柱体过滤除去。有机层真空蒸发至干，粗产物采用常规方法快速层析纯化或平行快速层析方法纯化(QUAD3TM来自Biotage)(洗脱液如下所示)：

    实施例62A

    1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(1-乙基-4-吲哚基)-哌嗪

    由1-(1-乙基-4-吲哚基)-哌嗪。快速层析：石油醚-EtOAc 8∶2。

    1H-NMR(δ)：0.80-1.88(m，14H)，1.89-2.11(m，1H)，2.21-2.95(m，9H)，2.96-3.42(m，4H)，4.11(q，2H)，4.99-5.30(m，1H)，6.35-6.61(m，2H)，6.95-7.32(m，7H)

    原料哌嗪如下获得：

    a)1-叔丁氧基羰基-4-(1-乙基-4-吲哚基)-哌嗪(化合物62A-A)

    标题化合物按照实施例35A25-A所述制备，使用溴乙烷代替乙酰氯。

    b)1-(1-乙基-4-吲哚基)-哌嗪(化合物62A-B)

    标题化合物按照实施例35A25-B所述制备，使用化合物62A-A代替化合物35A25-B。

    1H-NMR(δ)：1.42(t，3H)，3.12-3.33(m，8H)，4.15(q，2H)，4.99-5.30(m，1H)，6.3 8(dd，1H)，6.62(dd，1H)，6.99-7.20(m，3H)

    实施例62A1

    1-(2-溴-5-甲氧基苄基)-4-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-哌嗪

    由1-(2-溴-5-甲氧基苄基)-哌嗪(CA 2188484)。快速层析：石油醚-EtOAc 7∶3。产率：63％。

    1H-NMR(δ)：0.78-1.99(m，11H)，2.00-2.21(m，1H)，2.22-2.95(m，13H)，3.45-3.62(m，2H)，3.81(s，3H)，4.92-5.21(m，1H)，6.61-6.75(m，1H)，6.98-7.24(m，5H)，7.31-7.48(m，1H)

    实施例62A2

    1-(4-氯-2-甲氧基苯基)-4-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-哌嗪

    由1-(4-氯-2-甲氧基苯基)-哌嗪](US 5859014)。快速层析：石油醚-EtOAc 8∶2。产率：65％。

    1H-NMR(δ)：0.79-3.42(m，25H)，3.87(s，3H)，4.88-5.38(m，1H)，6.71-6.97(m，3H)，7.04-7.31(m，4H)    

    实施例62A3

    1-(4-氯-2-乙氧基苯基)-4-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-哌嗪

    由1-(4-氯-2-乙氧基苯基)-哌嗪。快速层析：石油醚-EtOAc 8∶2。产率：58％。

    1H-NMR(δ)：0.79-1.18(m，11H)，1.19-2.20(m，1H)，2.22-2.84(m，9H)，2.88-3.24(m，4H)，4.05(q，2H)，4.98-5.28(m，1H)，6.69-6.90(m，3H)，7.08-7.38(m，4H)

    实施例62A4

    1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(4-氟-2-i-丙氧基苯基)-哌嗪

    由1-(4-氟-2-i-丙氧基苯基)-哌嗪](EP 102985)。快速层析：石油醚-EtOAc 8∶2。产率：58％。

    1H-NMR(δ)：0.78-1.92(m，1 6H)，1.93-2.1 7(m，2H)，2.18-2.76(m，9H)，2.77-3.34(m，4H)，4.48-4.62(m，1H)，5.03-5.28(m，1H)，6.49-6.63(m，2H)，6.78-6.84(m，1H)，7.05-7.30(m，4H)

    实施例62A5

    1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(7-甲基-4-吲哚基)-哌嗪

    由1-(7-甲基-4-吲哚基)-哌嗪。快速层析：石油醚-EtOAc 7∶3。产率：54％。

    1H-NMR(δ)：0.81-1.82(m，11H)，1.83-2.04(m，1H)，2.34-2.99(m，12H)，3.00-3.42(m，4H)，5.01-5.31(m，1H)，6.41-6.61(m，2H)，6.83-7.93(m，1H)，7.05-7.34(m，5H)，8.06-8.27(br，1H)

    原料哌嗪如下获得：

    a)4-氨基-7-甲基吲哚(化合物62A5-A)

    标题化合物按照实施例35A1所述的操作法合成，使用7-甲基-4-硝基吲哚(J.Bergman et al，Tetrahedron 46，6085-6112(1990))代替2-甲基-4-硝基吲哚。产率：91％。

    1H-NMR(δ)：2.46(s，3H)，3.69-4.02(br，2H)，6.25(dd，1H)，6.38(dd，1H)，6.75(dd，1H)，7.14(dd 1H)，8.01-8.13(br，1H)

    b)1-(7-甲基-4-吲哚基)-哌嗪(化合物62A5-B)

    标题化合物按照实施例35A1所述的操作法(步骤b)合成，使用化合物62A5-A代替化合物35A1-A。粗产物通过用CH2Cl2-2N氨的甲醇溶液9∶1洗脱的快速层析纯化获得标题化合物(60％)。

    1H-NMR(δ)：2.47(s，3H)，2.99-3.35(m，9H)，6.45-6.52(m 2H)，6.87(dd，1H)，7.21(dd，1H)，8.03-8.18(br，1H)

    实施例62A6

    1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(2-甲氧基-苯氧基)-哌啶

    由4-(2-甲氧基苯氧基)-哌啶。快速层析：石油醚-EtOAc 6∶4。产率：48％。

    1H-NMR(δ)：0.75-3.43(m，25H)，3.81(s，3H)，4.08-4.32(m，1H)，5.06-5.22(m，1H)，6.81-7.00(m，4H)，7.11-7.28(m，4H)

    实施例63

    1-[6-(5-乙酰基-2-噻吩基)-1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-哌嗪

    标题化合物按照对实施例47化合物所述的方法合成，但由实施例51化合物代替实施例34化合物并使用5-乙酰基噻吩-2-硼酸代替苯基硼酸。快速层析：石油醚-EtOAc 3∶7。产率：48％。

    1H-NMR(δ)：0.70-2.25(m，12H)，2.55(s，3H)，2.25-3.20(m，13H)，3.80(s，3H)，4.85-5.40(m，1H)，6.50-6.70(m，2H)，6.80-6.95(m，1H)，7.05-7.40(m，2H)，7.40-7.60(m，2H)，7.68(d，1H)

    实施例64

    1-[1-环己烷羰基-6-(3，5-二甲基异恶唑-4-基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-哌嗪

    标题化合物按照对实施例47化合物所述的方法合成，但由实施例51化合物代替实施例34化合物开始并使用3，5-二甲基异恶唑-4-硼酸代替苯基硼酸。产率：48％。

    1H-NMR(δ)：0.70-2.25(m，12H)，2.30-2.43(2s，6H)，2.25-3.20(m，13H)，3.80(s，3H)，4.80-5.40(m，1H)，6.50-6.70(m，2H)，6.75-6.95(m，1H)，7.00-7.20(m，3H)

    实施例65

    1-(1-环己烷羰基-7-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-哌嗪

    a)1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-(7-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基羰基)-哌嗪(化合物65A)

    标题化合物按照对化合物1D所述的方法(步骤g)合成，但使用7-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸(US 4461896)代替-1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸，以1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-哌嗪代替1-(4-吲哚基)-哌嗪。残余物通过用CH2Cl2-EtOAc 8∶2洗脱的快速层析纯化，提供标题化合物(72％)。

    1H-NMR(δ)：1.60-1.85(m，1H)，2.05-2.20(m，1H)，2.25(s，3H)，2.60-3.40(m，7H)，3.65-4.05(m，7H)，4.20-4.35(m，1H)，6.50-6.75(m，4H)，6.80-7.20(m，2H)

    b)1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-(7-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-哌嗪(化合物65B)

    标题化合物按照对化合物1B所述的方法(步骤h)合成，但使用化合物65A。残余物通过用石油醚-EtOAc 5∶5洗脱的快速层析纯化获得标题化合物(81％)。

    1H-NMR(δ)：1.40-1.75(m，1H)，1.75-2.00(m，1H)，2.20(s，3H)，2.35-3.80(m，13H)，3.85(s，3H)，4.60(b，1H)，6.30-6.50(m，2H)，6.50-6.70(m，2H)，6.80-6.95(m，2H)

    c)1-(1-环己烷羰基-7-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-哌嗪

    按照对实施例1化合物所述的另一种酰基化方法(步骤f)合成标题化合物，但由化合物65B代替化合物1B开始。产率：100％。

    1H-NMR(δ)：0.80-3.30(m，28H)，3.80(s，3H)，5.08(b，1H)，6.50-6.65(m，2H)，6.75-7.15(m，4H)

    实施例66

    1-(1-环己烷羰基-4-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-哌嗪

    a)顺-1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4(4-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基羰基)-哌嗪(化合物66A)

    标题化合物按照对化合物1D所述的方法(步骤g)合成，但使用顺-4-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸(由相应的甲酯在MeOH中用NaOH水溶液水解获得(US5616586))代替1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸，以1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-哌嗪代替1-(4-吲哚基)-哌嗪。残余物通过用石油醚-EtOAc 1∶1洗脱的快速层析纯化，提供标题化合物(72％)。

    1H-NMR(δ)：1.30-2.00(m，4H)，2.00-2.20(m，1H)，2.90-4.50(m，14H)，6.55-7.25(m，7H)

    b)顺-1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-(4-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-哌嗪(化合物66B)

    标题化合物提供按照对化合物1B所述的方法(步骤h)合成，但使用化合物66A。残余物通过用石油醚-EtOAc 6∶4洗脱的快速层析纯化获得标题化合物(77％)。

    1H-NMR(δ)：1.20-2.00(m，5H)，2.30-3.75(m，12H)，3.85(s，3H)，4.60(b，1H)，6.45-6.70(m，4H)，6.85-7.00(m，2H)，7.10(d，1H)

    c)顺-1-(1-环己烷羰基-4-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-哌嗪

    按照对实施例1化合物所述的另一种酰基化方法(步骤f)合成标题化合物，但由化合物66B代替化合物1B开始。产率：100％。

    1H-NMR(δ)：0.80-3.30(m，27H)，3.80(s，3H)，5.10(b，1H)，6.50-6.65(m，2H)，6.75-6.90(m，1H)，7.00-7.35(m，4H)

    实施例67

    1-(1-环己烷羰基-8-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-哌嗪

    a)2，8-二甲基喹啉(化合物67A)

    标题化合物按照对化合物25A报道的方法制备，但使用2-甲基苯胺代替4-三氟甲基苯胺。快速层析：石油醚-EtOAc 92∶8。产率：38％。

    b)8-甲基-2-甲酰喹啉(化合物67B)

    SeO2(6.66 g)和化合物67A(3.87g)在EtOH(40ml)中的悬浮液回流24小时。反应混合物冷却至室温。过滤除去固体沉淀物，溶剂真空蒸发，粗产物用2N HCl(50ml)和THF(200ml)溶解，搅拌1小时。之后，混合物用水稀释，用NaHCO3碱化，用EtOAc萃取。有机层干燥(Na2SO4)并蒸发至干。提供标题化合物，该化合物无需进一步纯化就可在下一步骤使用。产率：48％。

    c)1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-(8-甲基喹啉-2-基甲基)-哌嗪(化合物67C)

    标题化合物按照实施例35A所述的操作法合成，使用化合物67B代替化合物35A-B和1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-哌嗪。粗产物通过用石油醚-EtOAc 7∶3洗脱的快速层析纯化。产率：62％。

    d)1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-(8-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-哌嗪(化合物67D)

    按照对化合物1B所述(方法e)制备标题化合物，由化合物67C代替化合物1C开始。粗产物通过用石油醚-EtOAc 7∶3洗脱的快速层析纯化，获得标题化合物(54％)。

    e)1-(1-环己烷羰基-8-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-哌嗪

    按照对实施例1化合物所述的另一种酰基化方法(步骤f)合成标题化合物，但由化合物67D代替化合物1B开始并在甲苯中回流搅拌。粗产物通过用石油醚-EtOAc 6∶4洗脱的快速层析纯化获得标题化合物(80％)。

    实施例68A

    1-(4-吲哚基)-4-[1-(2-吡咯基羰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-哌嗪

    通过一注射器，向2-吡咯羧酸(0.109g)在CH2Cl2(1ml)的悬浮液加入2ml 2.5M草酰氯的CH2Cl2溶液，30分钟后加入0.020ml DMF。室温搅拌18小时后，蒸发溶液(t＝40℃；p＝77000帕)。为确保完全除去草酰氯，在加入CH2Cl2后，该蒸发过程重复两次。残余物溶解于1.85ml的CH2Cl2中，将其加至化合物1B(0.084g)以及4eq.负载在聚合物DIPEA上的的悬浮液。搅拌18小时后，混合物过滤，以除去负载在聚合物上的DIPEA，获得的溶液在阳离子交换树脂(Mega Bond Elut，Bonded Phase SCX)上过滤，用MeOH中的NH3溶液(约3％)洗涤，蒸发所需的洗脱部分。残余物通过用CH2Cl2-MeOH(99.5∶0.5至90∶10)洗脱的快速层析纯化，获得标题化合物。

    [M+H]+＝440.3

    1H-NMR(DMSO，400MHz，δ)：1.60-1.75(m，1H)，2.15-2.34(m，2H)，2.40-2.78(m，7H)，3.02-3.17(m，4H)，4.85-4.96(m，1H)，5.65-5.73(m，1H)，5.88-5.94(br，1H)，6.31-6.38(br，1H)，6.40-6.45(m，1H)，6.81-6.86(br，1H)，6.90-7.15(m，5H)7.19-7.24(br，1H)，7.25-7.31(br，1H)，10.92-11.03(br，1H)，11.73(br，1H)

    按照同样方式合成下列化合物，使用合适的羧酸代替2-吡咯羧酸。需要时，在树脂上过滤后，进一步通过快速层析纯化(洗脱液：CH2Cl2-MeOH，从99.5∶0.5至90∶10的梯度)。在DMSO中，于400MHz记录NMR谱图。

    实施例68A1

    1-[1-(4-二甲基氨基苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-4-(4-吲哚基)-哌嗪

    [M+H]+＝494.3

    1H-NMR(δ)：1.73-1.85(m，1H)，2.15-2.34(m，2H)，2.45-2.82(m，7H)，2.88(m，6H)，3.00-3.17(m，4H)，4.73-4.85(m，1H)，6.31-6.38(br，1H)，6.40(d，1H)，6.52(d，2H)，6.57-6.63(m，1H)，6.85-7.03(m，4H)，7.10(d，2H)，7.15-7.23(br，2H)，10.92-11.03(br，1H)

    实施例68A2

    1-(4-吲哚基)-4-[1-(2-苯基乙酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-哌嗪    

    [M+H]+＝465.3

    实施例68A3

    1-[1-(4-氰基苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-4-(4-吲哚基)-哌嗪

    [M+H]+＝476.2

    1H-NMR(δ)：1.63-1.75(m，1H)，2.16-2.27(m，1H)，2.30-2.45(m，1H)，2.45-2.82(m，7H)，2.88(m，6H)，3.00-3.17(m，4H)，4.73-4.85(m，1H)，6.31-6.38(br，1H)，6.40(d，1H)，6.52(d，2H)，6.57-6.63(m，1H)，6.85-7.03(m，4H)，7.10(d，2H)，7.15-7.23(br，2H)，10.92-11.03(br，1H)

    实施例68A4

    1-[1-(2-氯苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-4-(4-吲哚基)-哌嗪

    [M+H]+＝485.3

    1H-NMR(δ)：1.51-1.70(m，1H)，2.20-2.83(m，9H)，2.92-3.16(m，4H)，5.04-5.16(m，1H)，6.26-6.44(m，2H)，6.71-7.60(m，11H)，10.92-11.03(br，1H)

    实施例68A5

    1-[1-(4-氯苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-4-(4-吲哚基)-哌嗪

    [M+H]+＝485.3

    1H-NMR(δ)：1.61-1.77(m，1H)，2.13-2.26(m，1H)，2.29-2.81(m，8H)，2.97-3.17，(m，4H)，4.71-4.88(m，1H)，6.3 1-6.35(m，1H)，6.37-6.47(m，1H)，6.56-6.69(m，1H)，6.86-7.08(m，4H)，7.15-7.31(m，4H)，7.33-7.38(m，2H)，10.94-11.01(br，1H)

    实施例68A6

    1-[1-(3-氯苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-4-(4-吲哚基)-哌嗪

    [M+H]+＝485.3

    1H-NMR(δ)：1.65-1.76(m，1H)，2.17-2.30(m，1H)，2.32-2.84(m，8H)，3.01-3.16(m，4H)，4.74-4.81(m，1H)，6.56-6.41(m，2H)，6.67-6.78(m，1H)，6.86-7.09(m，4H)，7.16-7.35(m，4H)，7.39-7.49(m，2H)，10.95-11.04(br，1H)

    实施例68A7

    1-[1-(5-苯并[1，3]二氧杂环戊烯基羰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-4-(4-吲哚基)-哌嗪

    [M+H]+＝495.3

    1H-NMR(δ)：1.66-1.82(m，1H)，2.16-2.86(m，9H)，3.01-3.19(m，4H)，4.72-4.88(m，1H)，6.01(s，2H)，6.31-6.49(m，2H)，6.66-6.84(m，4H)，6.92-7.12(m，4H)，7.18-7.32(m，2H)，10.94-11.02(br，1H)

    实施例68A8

    1-(1-环丙基羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(4-吲哚基)-哌嗪

    [M+H]+＝415.3    

    1H-NMR(δ)：0.76-1.05(m，4H)，1.45-1.63(m，1H)，1.77-1.88(m，1H)，2.11-2.20(m，1H)，2.24-2.79(m，8H)，2.97-1.13(m，4H)，4.79-4.96(m，1H)，6.31-6.49(m，2H)，6.86-7.40(m，7H)，10.91-11.03(br，1H)

    实施例68A9

    1-(4-吲哚基)-4-[1-(2-甲基丙酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-哌嗪

    [M+H]+＝417.3

    1H-NMR(δ)：1.14(d，6H)，1.37-1.56(m，1H)，2.07-2.17(m，1H)，2.24-2.71(m，8H)，2.96-3.15(m，5H)，4.84-4.98(m，1H)，6.32-6.44(m，2H)，6.91-7.06(m，2H)，7.12-7.32(m，5H)，0.91-11.03(br，1H)

    实施例68A10

    1-(4-吲哚基)-4-[1-(2-甲氧基乙酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-哌嗪

    [M+H]+＝419.3

    1H-NMR(δ)：1.46-1.64(m，1H)，2.11-2.73(m，9H)，2.99-3.10(m，4H)，3.26(s，3H)，3.92(s，2H)，4.72-4.88(m，1H)，6.29-6.44(m，2H)，6.90-7.11(m，2H)，7.16-7.25(m，4H)，7.3 1-7.44(m，1H)，10.92-11.03(br，1H)

    实施例68A11

    1-(2-环丙基乙酰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(4-吲哚基)哌嗪

    [M+H]+＝429.3

    1H-NMR(δ)：0.21-0.04(m，1H)，0.03-0.11(m，1H)，0.25-0.45(m，2H)，0.84-0.95(m，1H)，1.41-1.58(m，1H)，2.06-2.35(m，4H)，2.42-2.70(m，7H)，3.00-3.14(m，4H)，4.81-5.02(m，1H)，6.31-6.49(m，2H)，6.88-7.02(m，2H)，7.11-7.34(m，5H)，10.91-11.00(br，1H)

    实施例68A12

    1-(4-吲哚基)-4-[1-(3-甲基丁酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]哌嗪

    [M+H]+＝431.3

    1H-NMR(δ)：0.9(s，6H)，1.45-1.63(m，1H)，1.85-2.48(m，8H)，2.55-3.75(m，4H)，2.98-3.15(m，4H)，4.85-5.04(m，1H)，6.31-6.50(m，2H)，6.90-7.35(m，7H)，10.91-11.03(br，1H)

    实施例68A13

    1-(2-呋喃甲酰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(4-吲哚基)-哌嗪

    [M+H]+＝441.3

    1H-NMR(δ)：1.66-1.82(m，1H)，2.20-2.33(m，2H)，2.51-2.80(m，7H)，2.90-3.15(m，4H)，4.75-4.88(m，1H)，6.23-6.61(m，4H)，6.81-7.15(m，5H)，7.17-7.27(m，2H)，7.60-6.70(m，1H)，10.94-11.02(br，1H)

    实施例68A14

    1-(4-吲哚基)-4-[1-(5-异恶唑基羰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-哌嗪

    [M+H]+＝442.2

    1H-NMR(δ)：1.54-1.73(m，1H)，2.25-2.51(m，2H)，2.68-2.81(m，7H)，3.12-3.31(m，4H)，4.80-5.05(m，1H)，6.35-6.61(m，3H)，6.80-7.31(m，8H)，10.96-11.04(br，1H)

    实施例68A15

    1-(4-吲哚基)-4-[1-(3-四氢呋喃基羰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-哌嗪

    [M+H]+＝445.3

    实施例68A16

    1-(4-吲哚基)-4-[1-(2-四氢呋喃基羰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-哌嗪

    [M+H]+＝445.3

    1H-NMR(δ)：1.34-2.41(m，9H)，2.51-2.70(m，5H)，2.98-3.15(m，4H)，3.61-3.82(m，2H)，4.53-4.82(m，2H)，6.28-6.48(m，2H)，6.81-7.03(m，2H)，7.11-7.32(m，5H)，10.95-11.03(br，1H)

    实施例68A17

    1-[1-(3，3-二甲基丁酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-4-(4-吲哚基)-哌嗪

    [M+H]+＝445.4

    1H-NMR(δ)：0.85(s，9H)，1.39-1.52(m，1H)，2.01-2.12(m，1H)，2.20-2.31(m，3H)，2.35-2.48(m，2H)，2.51-2.63(m，5H)，2.98-3.12(m，4H)，4.81-4.97(m，1H)，6.28-6.39(m，2H)，6.83-7.03(m，2H)，7.07-7.31(m，5H)，10.89-11.01(br，1H)

    实施例68A18

    1-[1-(2-乙酸基乙酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-4-(4-吲哚基)-哌嗪

    [M+H]+＝447.3

    1H-NMR(δ)：1.41-1.54(m，1H)，2.01(s，3H)，2.20-2.45(m，3H)，2.48-2.52(m，1H)，2.55-2.69(m，5H)，3.01-3.17(m，4H)，4.68-4.85(m，1H)，4.98-5.03(m，2H)，6.26-6.45(m，2H)，6.85-7.01(m，2H)，7.04-7.46(m，5H)，10.91-11.03(br，1H)

    实施例68A19

    1-(4-吲哚基)-4-[1-(2-噻吩基羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-哌嗪

    [M+H]+＝457.2

    1H-NMR(δ)：1.56-1.75(m，1H)，2.12-2.25(m，1H)，2.27-2.48(m，1H)，2.51-2.58(m，1H)，2.60-2.77(m，6H)，3.02-3.19(m，4H)，4.81-4.94(m，1H)，6.26-6.48(m，2H)，6.81-7.11(m，6H)，7.12-7.38(m，3H)，7.61-7.70(m，1H)，10.98-11.05(br，1H)

    实施例68A20

    1-(4-吲哚基)-4-[1-(3-噻吩基羰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-哌嗪

    [M+H]+＝457.2

    1H-NMR(δ)：1.58-1.76(m，1H)，2.16-2.25(m，1H)，2.26-2.47(m，1H)，2.52-2.68(m，4H)，2.70-2.78(m，3H)，3.05-3.21(m，4H)，4.76-4.82(m，1H)，6.30-6.48(m，2H)，6.68-6.81(m，2H)，6.84-7.12(m，4H)，7.17-7.26(m，2H)，7.36-7.40(m，1H)，7.58-7.63(m，1H)，10.95-11.00(br，1H)

    实施例68A21

    1-[1-(2-环己基乙酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-4-(4-吲哚基)-哌嗪

    [M+H]+＝471.3

    实施例68A22

    1-(4-吲哚基)-4-[1-(3-三氟甲基苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-哌嗪

    [M+H]+＝519.3

    1H-NMR(δ)：1.68-1.78(m，1H)，2.38-2.50(m，1H)，2.60-2.82(m，8H)，3.02-3.17(m，4H)，4.75-4.80(m，1H)，6.25-6.48(m，2H)，6.78-7.16(m，3H)，7.19-7.27(m，2H)，7.48-7.68(m，3H)，7.70-7.77(m，2H)，8.16-8.24(m，1H)，10.93-11.02(br，1H)

    实施例68A23

    1-(4-吲哚基)-4-[1-(4-三氟甲基苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-哌嗪

    [M+H]+＝519.3

    1H-NMR(δ)：1.60-1.78(m，1H)，2.18-2.35(m，1H)，2.40-2.51(m，1H)，2.61-2.71(m，4H)，2.76-2.81(m，3H)，3.03-3.17(m，4H)，4.77-4.91(m，1H)，6.26-6.50(m，2H)，6.87-7.13(m，5H)，7.18-7.26(m，2H)，7.49-7.52(m，2H)，7.65-7.73(m，2H)，10.95-11.02(br，1H)

    实施例68A24

    1-(4-吲哚基)-4-[1-(3-苯基丙酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]哌嗪

    [M+H]+＝479.3

    1H-NMR(δ)：1.35-1.53(m，1H)，2.05-2.37(m，4H)，2.51-2.69(m，5H)，2.71-2.90(m，4H)，2.93-3.15(m，4H)，4.73-4.97，(m，1H)，6.31-6.48(m，2H)，6.90-7.35(m，12H)，10.90-11.00(br，1H)

    实施例68A25

    1-(4-吲哚基)-4-[1-(2-甲氧基苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]哌嗪

    [M+H]+＝48 1.2

    实施例68A26

    1-(4-吲哚基)-4-[1-(4-甲氧基苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]哌嗪

    [M+H]+＝48 1.2

    1H-NMR(δ)：1.68-1.87(m，1H)，2.17-2.25(m，1H)，2.27-2.41(m，1H)，2.53-2.69(m，4H)，2.71-2.77(m，3H)，3.04-3.14(m，4H)，3.68(s，3H)，4.75-4.85(m，1H)，6.28-6.49(m，2H)，6.58-6.76(m，1H)，6.77-6.80(m，2H)，6.81-6.89(m，2H)，6.90-7.00(m，2H)，7.19-7.26(m，4H)，10.98-11.05(br，1H)

    实施例68A27

    1-[1-(4-氟苯基乙酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-4-(4-吲哚基)-哌嗪

    [M+H]+-483.3

    1H-NMR(δ)：1.35-1.51(m，1H)，2.07-2.39(m，3H)，2.52-2.69(m，4H)，2.98-3.17(m，4H)，3.57(s，2H)，3.59-3.83(m，2H)，4.79-4.93(m，1H)，6.27-6.43(m，2H)，6.87-7.36(m，11H)，10.93-11.01(br，1H)

    实施例68A28

    1-[1-(2，6-二氟苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-4-(4-吲哚基)-哌嗪

    [M+H]+＝487.2

    1H-NMR(δ)：1.47-1.62(m，1H)，2.20-2.28(m，1H)，2.29-2.48(m，1H)，2.53-2.68(m，3H)，2.70-2.77(m，4H)，3.03-3.15(m，4H)，5.02-5.11(m，1H)，6.30-6.45(m，2H)，6.75-6.81(m，1H)，6.82-7.11(m，4H)，7.12-7.31(m，5H)，10.94-11.00(br，1H)

    实施例68A29

    1-(4-吲哚基)-4-[1-(2-甲氧基苯基乙酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-哌嗪

    [M+H]+＝495.2

    1H-NMR(δ)：1.45-1.58(m，1H)，2.15-2.31(m，2H)，2.52-2.73(m，3H)，3.03-3.15(m，4H)，3.61-3.73(m，4H)，3.74(s，2H)，4.81-4.50(m，1H)，6.29-6.48(m，2H)，6.76-7.04(m，5H)，7.10-7.28(m，6H)，10.94-10.99(br，1H)

    实施例68A30

    1-[1-(4-氯苯基乙酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-4-(4-吲哚基)-哌嗪

    [M+H]+＝499.3

    实施例68A31

    1-(4-吲哚基)-4-[1-[2-(4-三氟甲基苯基)-乙酰基]-1，2，3，4-四氢喹啉]-2-基甲基]-哌嗪

    [M+H]+＝533.3

    实施例68A32

    1-(4-吲哚基)-4-[1-(2-吡啶基羰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-哌嗪

    [M+H]+＝452.3

    实施例68A33

    1-(4-吲哚基)-4-[1-(3-吡啶基羰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-哌嗪

    [M+H]+＝452.3

    实施例68A34

    1-(4-吲哚基)-4-[1-(4-吡啶基羰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-哌嗪

    [M+H]+＝452.3

    实施例68A35

    1-[1-(3，5-二甲基-4-异恶唑基羰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-4-(4-吲哚基)-哌嗪

    [M+H]+＝470.3

    实施例68A36

    1-[1-(2，2-二甲基丙酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-4-(4-吲哚基)-哌嗪[M+H]+＝431.3

    1H-NMR(δ)：1.21(s，9H)，1.43-1.50(m，1H)，2.20-2.28(m，1H)，2.31-2.41(m，2H)，2.42-2.51(m，2H)，2.60-2.73(m，4H)，3.03-3.17(m，4H)，4.95-5.01(m，1H)，6.25-6.48(m，2H)，6.82-7.02(m，3H)，7.18-7.28(m，4H)，10.95-11.0 1(br，1H)

    实施例68A37

    1-(4-吲哚基)-4-[1-[2-(3-吡啶基)-乙酰基]-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-哌嗪

    [M+H]+＝466.3

    实施例68A38

    `1-[1-(1-乙酰基-4-哌啶基羰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-4-(4-吲哚基)-哌嗪

    [M+H]+＝500.3

    实施例68A39

    1-(4-吲哚基)-4-[1-[2-(2-噻吩基乙酰基)]-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-哌嗪

    [M+H]+＝471.2

    实施例68A40

    1-(4-吲哚基)-4-[1-[2-(3-噻吩基乙酰基)]-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-哌嗪

    [M+H]+＝471.3

    实施例68A41

    1-(4-吲哚基)-4-[1-[3-(3-吡啶基丙酰基)]-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-哌嗪

    [M+H]+＝480.3

    实施例68A42

    1-(4-吲哚基)-4-[1-(2-苯氧基乙酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-哌嗪

    [M+H]+＝481.3

    实施例68A43

    1-(4-吲哚基)-4-[1-[2-(4-甲氧基苯基乙酰基)]-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-哌嗪

    [M+H]+＝495.3

    实施例68A44

    1-(4-吲哚基)-4-[1-(2-苯基甲氧基乙酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-哌嗪

    [M+H]+＝495.3

    实施例68A45

    1-[1-[2-(2-氯苯基乙酰基)]-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-4-(4-吲哚基)-哌嗪

    [M+H]+＝499.2

    实施例68A46

    1-{1-[2-(N-苯甲酰基-N-甲基)-氨基乙酰基]-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基}-4-(4-吲哚基)-哌嗪

    [M+H]+＝522.3

    实施例68A47

    1-(4-吲哚基)-4-[1-(1-甲基-3-吲哚基羰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-哌嗪

    [M+H]+＝504.3

    实施例68A48

    1-[1-[2-(4-二甲基氨基苯基乙酰基)]-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-4-(4-吲哚基)-哌嗪

    [M+H]+＝508.3

    实施例68A49

    1-[1-(5-苯并[1，3]二氧杂环戊烯基乙酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-4-(4-吲哚基)-哌嗪

    [M+H]+＝509.3

    实施例68A50

    1-[1-[2-(2-氯苯氧基乙酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-4-(4-吲哚基)-哌嗪

    [M+H]+＝515.3

    实施例68A51

    1-[1-[2-(4-氯苯氧基乙酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-4-(4-吲哚基)-哌嗪

    [M+H]+＝515.3

    实施例68A52

    1-(4-吲哚基)-4-[1-(2-吗啉代-5-吡啶基羰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-哌嗪

    [M+H]+＝537.3

    实施例68A53

    1-(4-吲哚基)-4-[1-(5-甲基-4-异恶唑基羰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-哌嗪

    [M+H]+＝456.2

    实施例68A54

    1-(4-吲哚基)-4-[1-(5-氧代-2-吡咯烷基乙酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-哌嗪

    [M+H]+＝472.3

    实施例68A55

    1-(4-吲哚基)-4-[1-(2-甲基-5-哌啶-1-基磺酰基-3-呋喃甲酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-哌嗪

    实施例68A56

    1-(4-吲哚基)-4-[1-(2-甲基-5-吗啉代磺酰基-3-呋喃甲酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-哌嗪

    实施例68A57

    1-(4-吲哚基)-4-{1-[1-(p-甲苯基磺酰基)-3-吡咯基羰基]-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基}-哌嗪

    实施例68A58

    1-(4-吲哚基)-4-[1-(2-甲基-5-二甲基氨磺酰基-3-呋喃甲酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-哌嗪

    [M+H]+＝562

    实施例68A59

    1-(4-吲哚基)-4-{1-[2-甲基-5-(1-吡咯烷基氨磺酰基)-3-呋喃甲酰基]-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基}-哌嗪

    [M+H]+＝588

    实施例68A60

    1-[(1-金刚烷基羰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-4-(4-吲哚基)-哌嗪

    实施例68A61

    1-(4-吲哚基)-4-[1-(3-苯氧基丙酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-哌嗪

    实施例68A62

    1-(4-吲哚基)-1-[1-(4-苯氧基丁酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-哌嗪

    实施例68A63

    1-(4-吲哚基)-4-[1-(2-氟苯基乙酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-哌嗪

    实施例68A64

    1-(4-吲哚基)-4-[1-(2-三氟甲基-苯基乙酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-哌嗪

    实施例68A65

    1-[1-(2-二环[2.2.2]辛基羰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-4-(4-吲哚基)-哌嗪

    实施例68A66

    1-(4-吲哚基)-1-[1-(4-苯基丁酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-哌嗪

    实施例68A67

    1-(4-吲哚基)-4-[1-(3-甲氧基苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-哌嗪

    实施例68A68

    1-[1-(4-羟基苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-4-(4-吲哚基)-哌嗪

    实施例68A69

    1-[1-(4-乙氧基苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-4-(4-吲哚基)-哌嗪

    实施例68A70

    1-(4-吲哚基)-4-[1-(4-甲基苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-哌嗪

    实施例68A71

    1-[1-[(N-苄基-N-甲磺酰基)-2-氨基乙酰基]-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-4-(4-吲哚基)-哌嗪

    实施例68A72

    1-(4-吲哚基)-4-[1-(2-(S)-5-氧代吡咯烷基羰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-哌嗪

    [M+H]+＝458.2

    实施例68A73

    1-(4-吲哚基)-4-[1-(2-(R)-5-氧代吡咯烷基羰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-哌嗪

    [M+H]+＝458

    实施例69

    通法

    化合物1B溶液中加入合适的胺(1当量)在无水THF(5ml)中的溶液；然后，在氮气氛中，于室温磁力搅拌下，通过注射器加入异氰酸酯或异氰酸酯溶解在约1ml无水THF中的溶液。反应混合物于室温或回流温度下反应20-50小时，然后在阳离子树脂(Mega Bond Elut，Bonded Phase SCX)上过滤，用CH2Cl2-MeOH 1∶1洗涤，除去非碱性杂质，随后用3％NH3的MeOH溶液洗涤，回收标题产物。需要时，通过快速层析纯化(洗脱液：CH2Cl2-MeOH，从99.5∶0.5至90∶10的梯度)。

    按照上述方法合成下列化合物：

    实施例69A

    1-(4-吲哚基)-4-[1-(2-甲基苯胺基羰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-哌嗪

    [M+H]+＝480.2

    实施例69A1

    1-(4-吲哚基)-4-[1-(3-甲基苯胺基羰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-哌嗪

    [M+H]+＝480.2

    实施例69A2

    1-[1-(4-氟苯胺基羰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-4-(4-吲哚基)-哌嗪

    [M+H]+＝484.3

    实施例69A3

    1-(4-吲哚基)-4-[1-(4-甲基苯胺基羰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-哌嗪

    [M+H]+＝480.3

    实施例69A4

    1-(4-吲哚基)-4-[1-((1S)-1-苯基乙基氨基羰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-哌嗪

    [M+H]+＝494.4

    实施例69A5

    1-(4-吲哚基)-4-[1-((1R)-1-苯基乙基氨基羰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-哌嗪](非对映体A)

    [M+H]+＝494.4

    实施例69A6

    1-(4-吲哚基)-4-[1-((1R)-1-苯基乙基氨基羰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-哌嗪(1∶1非对映体混合物)

    [M+H]+＝494.3

    实施例69A7

    1-(4-吲哚基)-4-[1-(1-甲基乙基氨基羰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-哌嗪

    [M+H]+＝432.3

    实施例69A8

    1-(4-吲哚基)-4-[1-甲基氨基硫代羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-哌嗪

    [M+H]+＝420.2

    实施例69A9

    1-(1-苄基氨基羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(4-吲哚基)-哌嗪

    [M+H]+＝480.3

    实施例69A10

    1-(4-吲哚基)-4-[1-(2-苯基乙基氨基羰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-哌嗪

    [M+H]+＝494.3

    实施例69A11

    1-(4-吲哚基)-4-(1-戊基氨基羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-哌嗪

    [M+H]+＝460.3

    实施例69A12

    1-[1-(1，1-二甲基乙基氨基羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)]-4-(4-吲哚基)-哌嗪

    [M+H]+＝446.3

    实施例69A13

    1-(4-吲哚基)-4-[(4-甲氧基苯基氨基羰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-哌嗪

    实施例69A14

    1-(4-吲哚基)-4-[1-(4-甲氧基苯基甲基氨基羰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-哌嗪

    实施例70

    磺酰氯溶解于1.85ml CH2Cl2，将其加入到化合物1B和4当量负载于聚合物的DIPEA的悬浮液中。搅拌18小时后，过滤混合物除去负载于聚合物的DIPEA，获得的溶液在阳离子交换树脂(Mega Bond Elu，Bonded PhaseSCX)上过滤，用NH3的MeOH溶液(约3％)洗涤，蒸发所需的洗脱组分。残余物通过快速层析(CH2Cl2-MeOH，99.5∶0.5至90∶10梯度洗脱)纯化获得标题化合物。

    按照上述方法合成下列化合物：

    实施例70A

    1-(4-吲哚基)-4-[1-苯基磺酰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-哌嗪

    [M+H]+＝487.2

    实施例70A1

    1-(4-吲哚基)-4-[1-(2-噻吩基磺酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-哌嗪

    [M+H]+＝493.7

    实施例70A2

    1-(4-吲哚基)-4-[1-(4-甲氧基苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-哌嗪

    实施例70A3

    1-(4-吲哚基)-4-[1-(4-甲基苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-哌嗪

    实施例70A4

    1-[1-(4-氟苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-4-(4-吲哚基)-哌嗪

    实施例70A5

    1-[1-(4-氰基苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-4-(4-吲哚基)-哌嗪

    实施例70A6

    1-(4-吲哚基)-4-[1-苄基磺酰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-哌嗪

    [M+H]+＝501.2

    实施例71

    该方法对用含叔丁氧基羰基片断的酸进行化合物1B酰基化有用。

    氮气氛中于室温搅拌下，在化合物1B(100mg，1当量)、合适酸(1.5当量)和4DMAP(10.5mg，0.3当量)在无水CH2Cl2(5ml)中的溶液中用注射器加入DCC(870μl的1M溶液，3当量)。至少18小时后，二环己基脲副产物沉淀。反应混合物溶解于MeOH，溶液通过阳离子树脂洗脱(Mega Bond Elut，Bonded Phase SCX)，用NH3的MeOH溶液(约3％)洗涤。当需要时，通过快速层析进一步纯化(CH2Cl2-MeOH，从99.5∶0.5至90∶10的梯度)。

    通过上述方法合成下列实施例71的化合物：

    实施例71A

    1-[1-叔丁氧基羰基氨基乙酰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-4-(4-吲哚基)-哌嗪

    [M+H]+＝504.5

    实施例71A1

    1-[1-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-4-(4-吲哚基)-哌嗪

    [M+H]+＝518.3

    实施例71A2

    1-[1-(1-叔丁氧基羰基-3-吲哚基-乙酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-4-(4-吲哚基)-哌嗪

    实施例71A3

    1-[1-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基羰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-4-(4-吲哚基)-哌嗪

    实施例71A4

    1-[1-(1-叔丁氧基羰基-2R-吡咯烷-2-基羰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-4-(4-吲哚基)-哌嗪

    实施例71A5

    1-[1-(1-叔丁氧基羰基-2S-吡咯烷-2-基羰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-4-(4-吲哚基)-哌嗪

    实施例72

    通法

    氮气氛中，通过注射器向负载于聚合物的NEt3CNBH3(317mg，2当量，2.32mmol/g)依次加入合适的胺(1.2当量)在MeOH(1.5ml)中的溶液和化合物35A-B(100mg，1当量)在MeOH(1.5ml)中的溶液；室温下搅拌18小时，过滤除去负载于聚合物的NEt3CNBH3，滤液在阳离子交换树脂(Mega Bond Elut，Bonded Phase SCX)上纯化，用CH2Cl2-MeOH 1∶1洗涤，除去非碱性杂质，随后用3％NH3的MeOH溶液洗涤，得到所需的产物。蒸发溶剂，残余物溶解于CH2Cl2(5ml)，用负载于聚合物的NCO(250mg，1.51mmol/g)提取。2小时后，过滤除去树脂，蒸发溶剂。需要时，通过快速层析进一步纯化(CH2Cl2-MeOH，从99∶1至90∶10的梯度)。

    通过上述方法，合成实施例72的下列化合物：

    实施例72A

    1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-2-(α-羟基苄基)-哌啶

    实施例72A1

    1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(2，6-二甲基苯基)-哌啶

    实施例72A2

    2-(4-氯苯基)-1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-哌啶

    实施例72A3

    1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-苯基哌啶

    实施例72A4

    4-苯甲酰基-1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-哌啶

    实施例72A5

    1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(2-硝基苯基)-哌嗪

    实施例72A6

    1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(3-三氟甲基-2-吡啶基)-哌嗪

    实施例72A7

    1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(4-氟-2-硝基苯基)-哌嗪

    实施例72A8

    1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪

    实施例72A9

    1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(3-氰基-2-吡啶基)-哌嗪

    实施例72A10

    1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(3，4-二氯苯基)-哌嗪

    实施例72A11

    1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(2-乙基苯基)-哌嗪

    实施例72A12

    1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-4-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-哌嗪

    实施例72A13

    1-(2-氰基苯基)-4-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-哌嗪

    实施例72A14

    1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(2，4-二甲氧基苯基)-哌嗪

    实施例72A15

    1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(2-甲硫基苯基)-哌嗪

    实施例72A16

    1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-哌嗪

    实施例72A17

    1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(3-羟基苯基)-哌嗪

    实施例72A18

    1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(2，4-二氟苯基)-哌嗪

    实施例72A19

    1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-哌嗪

    实施例72A20

    1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(6-甲基-2-吡啶基)-哌嗪

    实施例72A21

    1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(4-甲基苯基)-哌嗪

    实施例72A22

    1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(4-三氟甲基苯基)-哌嗪

    实施例72A23

    1-(3-氯苯基)-4-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-哌嗪

    实施例72A24

    1-(2-氯苯基)-4-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-哌嗪

    实施例72A25

    1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(3-甲氧基苯基)-哌嗪

    实施例72A26

    1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(4-氟苯基)-哌嗪

    [M+H]+＝436.2

    实施例72A27

    1-(4-乙酰基苯基)-4-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-哌嗪

    [M+H]+＝460.2

    实施例72A28

    1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(4-羟基苯基)-哌嗪

    [M+H]+＝434.03

    实施例72A29

    1-(5-氯-2-甲基苯基)-4-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-哌嗪

    [M+H]+＝466.2

    实施例72A30

    1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(3-甲基苯基)-哌嗪

    [M+H]+＝432

    实施例72A31

    1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(2-硝基-4-三氟甲基苯基)-哌嗪

    [M+H]+＝531

    实施例72A32

    1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(5-三氟甲基-2-吡啶基)-哌嗪

    [M+H]+＝487

    实施例72A33

    1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-哌嗪

    [M+H]+＝521

    实施例72A34

    1-(5-氰基-2-吡啶基)-4-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-哌嗪

    [M+H]+＝444

    实施例72A35

    1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(2-甲基-4-喹啉基)-哌嗪

    [M+H]+＝483.05

    实施例72A36

    1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-苄基-哌啶

    [M+H]+＝431

    实施例72A37

    1-(苯并呋喃-3-基)-4-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-哌啶

    [M+H]+＝457

    实施例72A38

    1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(4-氟苯基)-哌啶

    [M+H]+＝435.2

    实施例72A39

    1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(3-氟苯基)-哌啶

    [M+H]+＝435.2

    实施例72A40

    1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(2-氟苯基)-哌啶

    [M+H]+＝43 5.2

    实施例72A41

    4-(4-氯苯基)-1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-哌啶

    [M+H]+＝451.2

    实施例72A42

     1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(4-三氟甲基苯基)-哌啶

    [M+H]+＝485.2

    实施例72A43

     1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(3-三氟甲基苯基)-哌啶

    [M+H]+＝485

    实施例72A44

     1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-[5-(2-呋喃基)-2H-3-吡唑基]-哌啶

    [M+H]+＝473

    实施例72A45

     1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(4-甲氧基苯基)-哌啶

    [M+H]+＝447

    实施例72A46

     1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(3-甲氧基苯基)-哌啶

    [M+H]+＝447

    实施例72A47

    1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(4-氟苯甲酰基)-哌啶

    [M+H]+＝463

    实施例72A48

    1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-苄基脲基哌啶

    [M+H]+＝489.2

    实施例72A49

    1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-2-(4-甲氧基苄基)-哌啶

    [M+H]+＝461

    实施例72A50

    1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-2-(4-氟苄基)-哌啶

    [M+H]+＝449

    实施例72A51    

    1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(2，3-二氯苯基)-哌啶

    [M+H]+＝485.2

    实施例72A52

    1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(2，6-二氟苯基)-哌啶

    [M+H]+＝453.2

    实施例72A53

    4-(2-氯-6-氟苯基)-1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-哌啶

    [M+H]+＝469.2

    实施例72A54

    1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(2，5-二甲基苯基)-哌啶

    [M+H]+＝445.2

    实施例72A55

    1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(3-甲基苯基)-哌啶

    [M+H]+＝431.2

    实施例72A56

    1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(2-甲基苯基)-哌啶

    [M+H]+＝431.2

    实施例72A57

    1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(3-氟-2-甲基苯基)-哌啶

    [M+H]+＝449.2

    实施例72A58

    1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(3，5-二氟苯基)-哌啶

    [M+H]+＝453.2

    实施例72A59

    1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(2，5-二氟苯基)-哌啶

    [M+H]+＝453.2

    实施例72A60

    1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(3，5-二甲基苯基)-哌啶

    [M+H]+＝445.2

    实施例72A61

    4-(3-溴苯基)-1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-哌啶

    [M+H]+＝495.1

    实施例72A62

    4-(2-溴苯基)-1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-哌啶

    [M+H]+＝495.1

    实施例72A63

    4-(4-丁氧基苯基)-1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-哌啶

    [M+H]+＝489.2

    实施例72A64

    1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(2-氟苯基)-哌嗪

    [M+H]+＝436.2

    实施例72A65

    1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(6-氯-2-吡啶基)-哌嗪

    [M+H]+＝453.1

    实施例72A66

    1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(3，5-二氯-4-吡啶基)-哌嗪

    [M+H]+＝487.1

    实施例72A67

    1-(4-氨基苯基)-4-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-哌嗪

    [M+H]+＝433.2

    实施例72A68

    4-(3-氯苯基)-1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-哌啶

    [M+H]+＝451.2

    实施例72A69

    4-(2-氯苯基)-1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-哌啶

    [M+H]+＝451.2

    实施例72A70

    1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-2-(2-吡啶基)-吡咯烷

    [M+H]+＝404.1

    实施例72A71

    1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-2-(2-噻吩基)-吡咯烷

    [M+H]+＝409.1

    实施例72A72

    1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-2-苯基吡咯烷

    [M+H]+＝403.2

    实施例72A73

    1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-2-(2，4-二甲氧基苯基)-吡咯烷

    [M+H]+＝463.2

    实施例72A74

    1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-2-(3-吡啶基)-吡咯烷[M+H]+＝404.1

    实施例72A75

    1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-2-苄基吡咯烷

    [M+H]+＝417.2

    实施例72A76

    1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(3，5-二甲氧基苯基)-哌嗪

    [M+H]+＝478.2

    实施例72A77

    1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-2-(2-fur基)-吡咯烷

    [M+H]+＝393.1

    实施例72A78

    1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-2-(4-甲氧基苄基)-吡咯烷

    [M+H]+＝447.2

    实施例72A79

    1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-2-(4-氯苯基)-吡咯烷

    [M+H]+＝437.2

    实施例72A80

    1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-2-(2-吲哚基)-吡咯烷

    [M+H]+＝442.2

    实施例72A81

    1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(2-三氟甲基苯基)-哌啶

    [M+H]+＝485.2

    实施例72A82

    1-环己烷羰基-2-{N-[2-(2-甲氧基苯氧基)-乙基]-N-甲基-氨基甲基}-1，2，3，4-四氢喹啉

    [M+H]+＝437.1

    实施例72A83

    1-环己烷羰基-2-[N-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧(杂)环己二烯-2-基甲基)-N-甲基-氨基甲基]-1，2，3，4-四氢喹啉

    [M+H]+＝435.2

    实施例72A84

    1-环己烷羰基-2-{N-[2-(2-氯苯氧基)-乙基]-N-甲基-氨基甲基}-1，2，3，4-四氢喹啉

    [M+H]+＝441.1

    实施例72A85

    1-环己烷羰基-2-{N-[2-(2-三氟甲氧基苯氧基)-乙基]-N-甲基-氨基甲基}-1，2，3，4-四氢喹啉

    [M+H]+＝505.1

    实施例72A86

    1-环己烷羰基-2-{N-[2-(4-吲哚基氧)-乙基]-N-甲基-氨基甲基}-1，2，3，4-四氢喹啉

    [M+H]+＝446.2

    实施例72A87

    环己烷羰基-2-{N-[2-(8-喹啉基氧)-乙基]-N-甲基-氨基甲基}-1，2，3，4-四氢喹啉

    [M+H]+＝458.1

    实施例72A88

    1-(4-氯-2-硝基苯基)-4-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-哌嗪

    实施例72A89

    1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(2-三氟甲基-4-喹啉基)-哌嗪

    实施例72A90

    4-(1-苯并咪唑基)-1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-哌啶

    实施例72A91

    1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-2-(4-甲氧基苯基)-哌啶

    实施例72A92

    1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(2，6-二氯苯基)-哌啶

    实施例72A93

    1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(2-吡啶基)-哌嗪

    实施例72A94

    1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(4-喹啉基)-哌嗪

    实施例72A95

    1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(7-甲氧基-4-喹啉基)-哌嗪

    实施例73

    按照实施例68A，69和70所述的酰基化/磺酰基化方法，由化合物53B代替化合物1B合成此实施例化合物。

    实施例73A

    1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-[1-(2-甲基苯胺基羰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲基-2-基甲基]-哌嗪

    实施例73A1

    1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-[1-(4-甲基苯胺基羰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲基-2-基甲基]-哌嗪

    实施例73A2

    1-[1-(叔丁基氨基甲酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲基-2-基甲基]-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-哌嗪

    实施例73A3

    1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-(1-戊基氨基羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲基-2-基甲基)-哌嗪

    实施例73A4

    1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-[1-(2-噻吩基乙酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲基-2-基甲基]-哌嗪

    实施例73A5

    1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-[1-(3-噻吩基乙酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲基-2-基甲基]-哌嗪

    实施例73A6

    1-(1-环己基乙酰基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲基-2-基甲基)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-哌嗪 

    实施例73A7

    1-[1-(4-氰基苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲基-2-基甲基]-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-哌嗪

    实施例73A8

    1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-[1-(4-甲氧基苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲基-2-基甲基]-哌嗪

    实施例73A9

    1-[1-(4-氯苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲基-2-基甲基]-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-哌嗪

    实施例73A10

    1-[1-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基羰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲基-2-基甲基]-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-哌嗪

    实施例73A11

    1-[1-(2-氯苯基乙酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲基-2-基甲基]-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-哌嗪

    实施例73A12

    1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-[1-(1-甲基-3-吲哚基羰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲基-2-基甲基]-哌嗪

    实施例73A13

    1-(1-环庚烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲基-2-基甲基)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-哌嗪

    实施例73A14

    1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-(1-苯基磺酰基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲基-2-基甲基)-哌嗪

    实施例73A15

    1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-(1-苄基磺酰基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲基-2-基甲基)-哌嗪

    实施例73A16

    1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-[1-(4-甲氧基苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲基-2-基甲基]-哌嗪

    实施例73A17

    1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-[1-(4-甲基苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲基-2-基甲基]-哌嗪

    实施例73A18

    1-[1-(4-氰基苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲基-2-基甲基]-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-哌嗪

    实施例73A19

    1-[1-(4-氟苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲基-2-基甲基]-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-哌嗪

    实施例74

    按照实施例68A，69和70所述的酰基化/磺酰基化方法，由化合物74A-B代替化合物1B合成此实施例化合物。化合物74A-B如下制备：

    a)4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-(2-喹啉基甲基)-哌嗪(化合物74A-A)

    化合物74A-A按照对化合物1C所述的相同方式(方法d)获得，但使用1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-哌嗪代替1-(4-吲哚基)-哌嗪。粗产物通过用乙酸乙酯洗脱的快速层析纯化，获得标题化合物(82％)。

    1H-NMR(δ)：2.71-3.39(m，8H)，3.85(s，3H)，3.93-4.29(m，1H)，6.51-6.72(m，2H)，6.80-6.97(m，1H)，7.48-7.62(m，1H)，7.65-7.96(m，3H)，8.10(d，1H)，8.21(d，1H)

    b)1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-(1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-哌嗪(化合物74A-B)

    按照对化合物1B所述(方法e)制备标题化合物，由化合物74A-A代替化合物1c开始。粗产物通过用石油醚-乙酸乙酯7∶3洗脱的快速层析纯化获得标题化合物(/4％)。

    1H-NMR(δ)：1.49-1.70(m，1H)，1.77-2.01(m，1H)，2.31-3.27(m，12H)，3.36-3.62(m，1H)，3.82(s，3H)，4.57-4.89(bs，1H)，6.48-6.71(m，4H)，6.81-7.04(m，3H)

    实施例74A

    1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-[1-(3-甲基丁酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-哌嗪

    实施例74A1

    1-(3，3-二甲基丁酰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-哌嗪

    实施例74A2

    1-(1-环丙基乙酰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-哌嗪

    实施例74A3

    1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-[1-(2-吡咯基羰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-哌嗪

    实施例74A4

    1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-[1-(2-呋喃甲酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-哌嗪

    实施例74A5

    1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-[1-(4-甲氧基苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-哌嗪

    实施例74A6

    1-[1-(4-氰基苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-哌嗪

    实施例74A7

    1-[1-(1-乙酰基-4-哌啶基羰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-哌嗪

    实施例74A8

    1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-[1-(2-噻吩基乙酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-哌嗪

    实施例74A9

    1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-[1-(3-噻吩基乙酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-哌嗪

    实施例74A10

    1-(1-环丁基羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-哌嗪

    实施例74A11

    1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-[1-(4-苯氧基丁酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-哌嗪

    实施例74A12

    1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-(1-苯基磺酰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-哌嗪

    实施例74A13

    1-(1-苄基磺酰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-哌嗪

    实施例74A14

    1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-[1-(2-甲基苯胺基羰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-哌嗪

    实施例74A15

    1-[1-(叔丁基氨基甲酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-哌嗪

    实施例75

    按照实施例68A，69和70所述的酰基化/磺酰基化方法，由化合物21B代替化合物1B合成此实施例化合物。

    实施例75A

    1-(1-异喹啉基)-4-[1-(3-甲基丁酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-哌嗪

    实施例75A1

    1-[1-(3，3-二甲基丁酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-4-(1-异喹啉基)-哌嗪

    实施例75A2

    1-[1-(2-环丙基乙酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-4-(1-异喹啉基)-哌嗪

    实施例75A3

    1-(1-异喹啉基)-4-[1-(2-吡咯基羰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-哌嗪

    实施例75A4

    1-[1-(2-呋喃甲酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-4-(1-异喹啉基)-哌嗪

    实施例75A5

    1-(1-异喹啉基)-4-[1-(4-甲氧基苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-哌嗪

    实施例75A6

    1-[1-(4-氰基苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-4-(1-异喹啉基)-哌嗪

    实施例75A7

    1-[1-(1-乙酰基-4-哌啶基羰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-4-(1-异喹啉基)-哌嗪

    实施例75A8

    1-(1-异喹啉基)-4-[1-(2-噻吩基乙酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-哌嗪

    实施例75A9

    1-(1-异喹啉基)-4-[1-(3-噻吩基乙酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-哌嗪

    实施例75A10

    1-(1-环丁烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(1-异喹啉基)-哌嗪

    实施例75A11

    1-(1-异喹啉基)-4-[1-(4-苯氧基丁酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-哌嗪

    实施例75A12

    1-(1-异喹啉基)-4-(1-苯基磺酰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-哌嗪

    实施例75A13

    1-(1-苄基磺酰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(1-异喹啉基)-哌嗪

    实施例75A14

    1-(1-异喹啉基)-4-[1-(2-甲基苯胺基羰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-哌嗪

    实施例75A15

    1-[1-(叔丁基氨基甲酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-4-(1-异喹啉基)-哌嗪

    实施例76

    按照实施例68A，69和70所述的酰基化/磺酰基化方法，由化合物76A-B代替化合物1B合成此实施例化合物。化合物76A-B如下制备：

    a)1-(2，3-二氢苯并[1，4]二氧(杂)环己二烯-5-基)-4-(2-喹啉基甲基)-哌嗪(化合物76A-A)

    化合物74A-A按照对化合物1C所述的相同方式(方法d)获得，但使用1-(2，3-二氢苯并[1，4]二氧(杂)环己二烯-5-基)-哌嗪代替1-(4-吲哚基)-哌嗪。粗产物通过用乙酸乙酯洗脱的快速层析纯化，获得标题化合物(82％)。

    b)1-(2，3-二氢苯并[1，4]二氧(杂)环己二烯-5-基)-4-(1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-哌嗪(化合物76A-B)

    按照对化合物1B所述(方法e)制备标题化合物，由化合物76A-A代替化合物1C。粗产物通过用石油醚-乙酸乙酯7∶3洗脱的快速层析纯化获得标题化合物(74％)。

    实施例76A

    1-(2，3-二氢苯并[1，4]二氧(杂)环己二烯-5-基)-4-[1-(3-甲基丁酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-哌嗪

    实施例76A1

    1-[1-(2-环丙基乙酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-4-(2，3-二氢苯并[1，4]二氧(杂)环己二烯-5-基)-哌嗪

    实施例76A2

    1-(2，3-二氢苯并[1，4]二氧(杂)环己二烯-5-基)-4-[1-(2-吡咯基羰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-哌嗪

    实施例76A3

    1-(2，3-二氢苯并[1，4]二氧(杂)环己二烯-5-基)-4-[1-(2-呋喃甲酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-哌嗪

    实施例76A4

    1-(2，3-二氢苯并[1，4]二氧(杂)环己二烯-5-基)-4-[1-(4-甲氧基苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-哌嗪

    实施例76A5

    1-[1-(4-氰基苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-4-(2，3-二氢苯并[1，4]二氧(杂)环己二烯-5-基)-哌嗪

    实施例76A6

    1-(2，3-二氢苯并[1，4]二氧(杂)环己二烯-5-基)-4-[1-(2-噻吩基乙酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-哌嗪

    实施例76A7

    1-(2，3-二氢苯并[1，4]二氧(杂)环己二烯-5-基)-4-[1-(3-噻吩基乙酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-哌嗪

    实施例76A8

    1-(1-环丁烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(2，3-二氢苯并[1，4]二氧(杂)环己二烯-5-基)-哌嗪

    实施例76A9

    1-(2，3-二氢苯并[1，4]二氧(杂)环己二烯-5-基)-4-[1-(4-苯氧基丁酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-哌嗪

    实施例76A10

    1-(2，3-二氢苯并[1，4]二氧(杂)环己二烯-5-基)-4-(1-苯基磺酰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-哌嗪

    实施例76A11

    1-(1-苄基磺酰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(2，3-二氢苯并[1，4]二氧(杂)环己二烯-5-基)-哌嗪

    实施例76A12

    1-(2，3-二氢苯并[1，4]二氧(杂)环己二烯-5-基)-4-[1-(2-甲基苯胺基羰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-哌嗪

    实施例76A13

    1-[1-(叔丁基氨基甲酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-4-(2，3-二氢苯并[1，4]二氧(杂)环己二烯-5-基)-哌嗪

    实施例76A14

    1-(2，3-二氢苯并[1，4]二氧(杂)环己二烯-5-基)-4-[1-(3，3-二甲基丁酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-哌嗪

    实施例76A15

    1-[1-(1-乙酰基-4-哌啶基羰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-4-(2，3-二氢苯并[1，4]二氧(杂)环己二烯-5-基)-哌嗪

    实施例76A16

    1-(2，3-二氢苯并[1，4]二氧(杂)环己二烯-5-基)-4-[1-(2，2-二甲基丁酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-哌嗪

    [M+H]+464.42

    实施例76A17

    1-(2，3-二氢苯并[1，4]二氧(杂)环己二烯-5-基)-4-[1-(1-三氟甲基环丙烷羰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-哌嗪

    [M+H]+＝502.27

    实施例76A18

    1-[1-(二环[2.2.2]辛-2-基羰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-4-(2，3-二氢苯并[1，4]二氧(杂)环己二烯-5-基)-哌嗪

    [M+H]+＝502.40

    实施例76A19

    1-(1-环戊烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(2，3-二氢苯并[1，4]二氧(杂)环己二烯-5-基)-哌嗪

    [M+H]+＝462.33

    实施例76A20

    1-(2，3-二氢苯并[1，4]二氧(杂)环己二烯-5-基)-4-[1-(4-氟苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-哌嗪

    [M+H]+＝488.30

    实施例76A21

    1-[1-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基羰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-4-(2，3-二氢苯并[1，4]二氧(杂)环己二烯-5-基)-哌嗪

    [M+H]+＝514.29

    实施例76A22

    1-(2，3-二氢苯并[1，4]二氧(杂)环己二烯-5-基)-4-[1-(3-苯基丙烯酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-哌嗪

    [M+H]+＝496.31

    实施例76A23

    1-(2，3-二氢苯并[1，4]二氧(杂)环己二烯-5-基)-4-[1-[3-(4-氟苯基)-丙烯酰基]-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-哌嗪

    [M+H]+＝514.34

    实施例76A24

    1-(2，3-二氢苯并[1，4]二氧(杂)环己二烯-5-基)-4-[1-(3-甲基-2-噻吩基羰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-哌嗪

    [M+H]+＝490.28

    实施例76A25

    1-(2，3-二氢苯并[1，4]二氧(杂)环己二烯-5-基)-4-[1-(3-呋喃甲酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-哌嗪

    [M+H]+＝460.28

    实施例76A26

    1-(2，3-二氢苯并[1，4]二氧(杂)环己二烯-5-基)-4-[1-(2-甲基-3-呋喃甲酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-哌嗪

    [M+H]+＝474.29

    实施例76A27

    1-(2，3-二氢苯并[1，4]二氧(杂)环己二烯-5-基)-4-[1-[5-甲基-4-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-2-呋喃甲酰基]-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-哌嗪

    [M+H]+＝555.31

    实施例76A28

    1-(2，3-二氢苯并[1，4]二氧(杂)环己二烯-5-基)-4-[1-(5-甲基-4-异恶唑羰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-哌嗪

    [M+H]+＝475.28

    实施例76A29

    1-[1-(4-乙酰基-2-吡咯羰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-4-(2，3-二氢苯并[1，4]二氧(杂)环己二烯-5-基)-哌嗪

    [M+H]+＝501.32

    实施例77

    按照实施例68A，69和70所述的酰基化/磺酰基化方法，由化合物77A-B代替化合物1B合成此实施例化合物。化合物77A-B如下制备：

    a)2-{N-[2-(2-甲氧基苯氧基)-乙基]-N-甲基-氨基甲基}-喹啉(化合物77A-A)

    化合物77A-A按照对化合物1C所述的相同方式(方法d)获得，但使用1-(2-甲基氨基-乙氧基)-2-甲氧基苯代替1-(4-吲哚基)-哌嗪。粗产物通过用乙酸乙酯洗脱的快速层析纯化，获得标题化合物(82％)。

    b)2-{N-[2-(2-甲氧基苯氧基)-乙基]-N-甲基-氨基甲基}-1，2，3，4-四氢喹啉(化合物77A-B)

    按照对化合物1B所述(方法e)制备标题化合物，由化合物77A-A代替化合物1C开始。粗产物通过用石油醚-乙酸乙酯7∶3洗脱的快速层析纯化获得标题化合物(74％)。

    实施例77A

    2-{N-[2-(2-甲氧基苯氧基)-乙基]-N-甲基-氨基甲基}-1-(3-甲基丁酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉    

    实施例77A1

    1-(3，3-二甲基丁酰基)-2-{N-[2-(2-甲氧基苯氧基)-乙基]-N-甲基-氨基甲基}-1，2，3，4-四氢喹啉

    实施例77A2

    1-环丙基乙酰基-2-{N-[2-(2-甲氧基苯氧基)-乙基]-N-甲基-氨基甲基}-1，2，3，4-四氢喹啉

    实施例77A3

    2-{N-[2-(2-甲氧基苯氧基)-乙基]-N-甲基-氨基甲基}-1-(2-吡咯基羰基)-1，2，3，4-四氢喹啉

    实施例77A4

    1-(2-呋喃甲酰基)-2-{N-[2-(2-甲氧基苯氧基)-乙基]-N-甲基-氨基甲基}-1，2，3，4-四氢喹啉

    实施例77A5

    1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-{N-[2-(2-甲氧基苯氧基)-乙基]-N-甲基-氨基甲基}-1，2，3，4-四氢喹啉

    实施例77A6

    1-(1-乙酰基-4-哌啶基羰基)-2-{N-[2-(2-甲氧基苯氧基)-乙基]-N-甲基-氨基甲基}-1，2，3，4-四氢喹啉

    实施例77A7

    2-{N-[2-(2-甲氧基苯氧基)-乙基]-N-甲基-氨基甲基}-1-(2-噻吩基乙酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉

    实施例77A8

    2-{N-[2-(2-甲氧基苯氧基)-乙基]-N-甲基-氨基甲基}-1-(3-噻吩基乙酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉

    实施例77A9

    1-环丁烷羰基-2-{N-[2-(2-甲氧基苯氧基)-乙基]-N-甲基-氨基甲基}-1，2，3，4-四氢喹啉

    实施例77A10

    2-{N-[2-(2-甲氧基苯氧基)-乙基}-N-甲基-氨基甲基}-1-(4-苯氧基丁酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉

    实施例77A11

    2-{N-[2-(2-甲氧基苯氧基)-乙基]-N-甲基-氨基甲基}-1-苯基磺酰基-1，2，3，4-四氢喹啉

    实施例77A12

    1-苄基磺酰基-2-{N-[2-(2-甲氧基苯氧基)-乙基]-N-甲基-氨基甲基}-1，2，3，4-四氢喹啉

    实施例77A13

    2-{N-[2-(2-甲氧基苯氧基)-乙基]-N-甲基-氨基甲基}-1-(2-甲基苯胺基羰基)-1，2，3，4-四氢喹啉

    实施例77A14

    1-(叔丁基氨基甲酰基)-2-{N-[2-(2-甲氧基苯氧基)-乙基]-N-甲基-氨基甲基}-1，2，3，4-四氢喹啉

    实施例78

    1-(1-环己烷羰基-5-氟-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-哌嗪

    a)1-苯甲酰基-2-氰基-5-氟-1，2-二氢喹啉(化合物78A)

    按照对化合物32A所述制备标题化合物，但由5-氟喹啉(WO01/44247)代替6-甲基喹啉开始。(46％)

    1H-NMR(δ)：6.13-6.22(m，1H)，6.41(d，1H)，6.79-7.02(m，2H)，7.18-7.37(m，7H)

    b)2-羧基-5-氟喹啉(化合物78B)

    化合物78B按照对化合物32B所述的相同方式获得，但使用化合物78A代替化合物32A。粗产物不必进一步纯化就可用于下一步骤。(54％)。

    1H-NMR(DMSO-d6，δ)：6.1 5-7.17(br，1H)，7.29-7.48(m，1H)，7.61-7.80(m，1H)，7.90(d，1H)，8.04(d，1H)，8.87(d，1H)

    c)2-羧基-5-氟-1，2，3，4-四氢喹啉(化合物78C)

    按照对化合物1B所述(步骤e)制备标题化合物，由化合物78B代替化合物1D开始。粗产物用37％HCl处理，用MeCN(5ml)提取，冷却至0℃并过滤之后，提供化合物78C(62％)。

    1H-NMR(DMSO-d6，δ)：1.87-2.08(m，2H)，2.34-2.52(m，1H)，2.61-2.78(m，1H)，3.86-4.06(m，1H)，6.30(t，1H)，6.39(d，1H)，6.77-6.97(m，1H)，6.99-7.62(br，1H)

    d)1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-(5-氟-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基羰基)-哌嗪(化合物78D)

    标题化合物按照对化合物1D所述的方法(步骤g)合成，但使用化合物78C代替1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸。残余物通过用石油醚-EtOAc 6∶4洗脱的快速层析纯化获得标题化合物(48％)。

    1H-NMR(δ)：1.59-1.70(m，1H)，2.12-2.31(m，1H)，2.54-2.85(m，1H)，2.89-3.17(m，5H)，3.61-3.98(m，7H)，4.11-4.79(m，1H)，4.61-4.74(br，1H)，6.31-6.50(m，2H)，6.55-6.73(m，2H)，6.79-7.05(m，2H)

    e)1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-(5-氟-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-哌嗪(化合物78E)

    标题化合物按照对化合物1B所述的方法(步骤h)合成，但使用化合物78D代替化合物1D。残余物通过用石油醚-EtOAc 55∶45洗脱的快速层析纯化获得标题化合物(73％)。

    1H-NMR(δ)：1.40-1.67(m，1H)，1.81-2.04(m，1H)，2.39-2.94(m，8H)，3.32-3.52(m，1H)，3.84(s，3H)，4.70-4.91(br，1H)，6.24-6.41(m，2H)，6.54-6.68(m，2H)，6.70-6.99(m，2H)

    f)1-(1-环己烷羰基-5-氟-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-哌嗪

    按照对实施例1化合物所述的另一种酰基化方法(步骤f)合成标题化合物，但由化合物78E代替化合物1B开始。粗产物通过用石油醚-乙酸乙酯7∶3洗脱的快速层析纯化获得标题化合物(88％)。

    1H-NMR(δ)：0.77-2.02(m，11H)，2.08-2.48(m，10H)，3.81(s，3H)4.96-5.17(m，1H)，6.51-6.67(m，2H)，6.74-7.03(m，2H)，7.09-7.19(m，2H)

    实施例79

    1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(2-三氟甲磺酰氧基苯基)-哌嗪

    实施例80

    1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(1-异丙基-4-吲哚基)-哌嗪

    a)1-(1-异丙基-4-吲哚基)-哌嗪(化合物80A)

    该化合物按照实施例35A25-A和B所述制备，在步骤a中使用异丙基溴代替乙酰氯。总产率：75％。

    1H-NMR(δ)：1.51(d，6H)，2.78-3.42(m，9H)，4.52-4.76(m，1H)，6.48(dd，1H)，6.61(dd，1H)，7.02-7.21(m，3H)

    b)1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(1-异丙基-4-吲哚基)-哌嗪

    标题化合物按照实施例35所述的操作法合成，使用化合物35A-B和1-(1-异丙基-4-吲哚基)-哌嗪代替1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-哌嗪。洗脱液：石油醚-EtOAc 7∶3。产率：66％.

    1H-NMR(δ)：0.82-1.87(m，16H)，1.88-2.04(m，1H)，2.05-2.23(m，1H)，2.31-2.76(m，9H)，3.11-3.30(m，4H)，4.51-4.70(m，1H)，5.02-5.23(m，1H)，6.41-6.60(m.，1H)，6.95-7.22(m，7H)

    实施例81

    1-(6-叔丁氧基羰基氨基-1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-哌嗪

    a)6-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基喹啉(化合物81A)

    标题化合物按照对化合物50B所述的操作法合成，但使用6-氨基-2-甲基喹啉代替化合物50A。粗产物通过用CH2Cl2-MeOH 9∶1洗脱的快速层析纯化获得标题化合物(85％)。

    1H-NMR(δ)：1.53(s，9H)，2.74(s，3H)，6.63-6.75(br，1H)，7.23(dd，1H)，7.42(dd，1H)，7.84-8.09(m，3H)

    b)6-叔丁氧基羰基氨基-2-甲酰-喹啉(化合物81B)

    SeO2(0.33g)在二恶烷(10ml)悬浮液中滴加化合物81A(0.5g)在10ml同样溶剂中的溶液，产生的混合物回流4小时。之后，过滤除去固体沉淀物，溶剂真空蒸发，粗产物不必进一步纯化就可用于下一步骤。(95％)。

    1H-NMR(DMSO-d6，δ)：1.50(s，9H)，7.78(dd，1H)，7.89(dd，1H)，8.11(dd，1H)，8.32(dd，1H)，8.42(dd，1H)，9.90(s，1H)，10.03(s，1H)

    c)1-(6-叔丁氧基羰基氨基喹啉-2-基甲基)-4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-哌嗪(化合物81C)

    标题化合物按照实施例35A所述的操作法合成，使用化合物82B代替化合物35A-B和1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-哌嗪。粗产物通过用CH2Cl2-MeOH 95∶5洗脱的快速层析纯化获得标题化合物(57％)。

    1H-NMR(δ)：1.50(s，9H)，2.82-3.31(m，8H)，3.75(s，3H)，3.78-4.21(m，2H)，6.50-6.62(m，2H)，6.63-6.78(m，1H)，6.80-6.92(m，1H)，7.51(dd，1H)，7.70-7.89(m，1H)，7.91-8.21(m，3H)

    d)1-(6-叔丁氧基羰基氨基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-哌嗪(化合物81D)

    按照对化合物1B所述(方法e)制备标题化合物，由化合物81C代替化合物1C开始。粗产物通过用石油醚-EtOAc 1∶1洗脱的快速层析纯化，获得标题化合物(65％)。

    1H-NMR(δ)：1.40-1.68(m，10H)，1.81-1.99(m，1H)，2.42-2.61(m，3H)，2.62-2.87(m，4H)，2.88-3.15(m，4H)，3.31-3.51(m，1H)，3.83(s，3H)，6.08-6.20(m，1H)，6.42(dd，1H)，6.47-6.55(m，2H)，6.81-6.95(m，2H)，7.02-7.08(br，1H)

    f)1-(6-叔丁氧基羰基氨基-1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-哌嗪

    按照对实施例1化合物所述的另一种酰基化方法(步骤f)合成标题化合物，但由化合物81D代替化合物1B开始。粗产物通过用石油醚-EtOAc 6∶4洗脱的快速层析纯化，获得标题化合物(80％)。

    1H-NMR(δ)：0.78-1.95(m，20H)，1.96-2.19(m，1H)，2.20-2.75(m，9H)，2.76-3.08(m，4H)，3.82(s，3H)，5.02-5.22(m，1H)，6.40-6.51(m，1H)，6.52-6.68(m，2H)，6.75-6.85(m，1H)，6.97-7.19(m，2H)，7.30-7.41(m，1H)

    实施例82

    1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(1-甲氧基甲基-4-吲哚基)-哌嗪

    a)1-(1-甲氧基甲基-4-吲哚基)-哌嗪(化合物82A)

    该起始的哌嗪按照实施例35A25 A和B所述制备，但在步骤A中使用甲氧基甲基氯代替乙酰氯。

    1H-NMR(δ)：2.02-2.11(br，1H)，3.07-3.17(m，4H)，3.18-3.37(m，7H)，5.42(s，2H)，6.45(dd，1H)，6.65(dd，1H)，7.02-7.23(m，3H)

    b)1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(1-甲氧基甲基-4-吲哚基)-哌嗪

    标题化合物按照实施例35所述操作法合成，使用中间体35A-B和1-(1-甲氧基甲基-4-吲哚基)-哌嗪代替1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-哌嗪。洗脱液：石油醚-EtOAc 1∶1。产率：63％。

    1H-NMR(δ)：0.81-1.97(m，11H)，1.98-2.14(m，1H)，2.25-2.78(m，9H)，3.10-3.28(m，7H)，5.03-5.27(m，1H)，5.43(s，2H)，6.41-6.73(m.，2H)，7.03-7.29(m，7H)

    实施例83

    1-(1-环己烷羰基-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-哌嗪

    a)2-溴甲基-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉(化合物83A)

    0.24g的2-羟甲基-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉(Bioorg.Med.Chem.Lett.5，1527-1532，(1995))，0.55g CBr4，0.44g Ph3P和8ml CH2Cl2的混合物于室温搅拌2小时。蒸发至干后，残余物通过快速层析纯化(石油醚-乙酸乙酯95∶5)获得标题化合物(0.225g，69％)。

    1H-NMR(δ)：1.35(s，3H)，1.70-1.90(m，1H)，1.90-2.10(m，1H)，2.70-2.85(m，2H)，3.45(d，2H)，4.00-5.85(b，1H)，6.55-6.80(m，2H)，6.95-7.10(m，2H)

    b)1-(2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-哌嗪(化合物83B)

    标题化合物按照对化合物34D所述的方法合成，但使用化合物83A代替化合物34C作为原料。残余物通过快速层析纯化(石油醚-EtOAc 6∶4)，提供标题化合物(74％)。

    1H-NMR(δ)：1.20(s，3H)，1.40-1.90(m，2H)，2.30-3.50(m，11H)，3.50-3.90(m，4H)，4.15(b，0.6H)，6.25(b，0.4H)，6.40-7.10(m，7H)

    c)1-(1-环己烷羰基-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-哌嗪

    按照对实施例1化合物所述的另一种酰基化方法(步骤f)合成标题化合物，但由化合物83B代替化合物IB开始。残余物通过用甲苯-EtOAc 7∶3，然后用CH2Cl2洗脱的快速层析纯化，提供标题化合物(12％).

    1H-NMR(δ)：0.80-3.00(m，28H)，3.80(s，3H)，6.50-6.65(m，2H)，6.65-6.85(m，2H)，7.00-7.20(m，3H)

    实施例84

    1-(1-环戊基羰基-6-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-哌嗪

    按照对实施例1化合物所述的另一种酰基化方法(步骤f)合成标题化合物，但由化合物53B代替化合物1B开始并使用环戊烷甲酰氯代替环己烷甲酰氯。粗产物通过用石油醚-乙酸乙酯6∶4洗脱的快速层析纯化，提供标题化合物(78％)。

    1H-NMR(δ)：1.31-2.11(m，10H)，2.15-3.48(m，16H)，3.82(s，3H)，5.03-5.26(m，1H)，6.50-6.68(m，2H)，6.77-6.98(m，1H)，6.99-7.21(m，3H)

    实施例85

    1-(6-氨基-1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-哌嗪

    实施例81化合物(0.24g)在MeOH(10ml)中的冷溶液中加入1.2ml 1.8N HCl的二乙醚溶液，产生的混合物回流加热5小时。然后真空蒸发溶剂，残余物用NaHCO3水溶液碱化，用CH2Cl2(2×20ml)萃取。合并的有机层在Na2SO4上干燥和蒸发至干。粗产物通过用CH2Cl2-2N氨的甲醇溶液95∶5洗脱的快速层析纯化获得标题化合物(72％)。

    1H-NMR(δ)：0.82-3.35(m，26H)，3.52-3.85(m，1H)，3.83(s，3H)，5.07-5.29(m，1H)，6.45-6.68(m，3H)，6.81-7.25(m，3H)

    实施例86

    采用实施例35A所述的方法制备下列化合物。

    实施例86A

    1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-哌嗪

    1H-NMR(δ)：0.80-3.60(m，28H)，3.80(s，3H)，5.10(b，1H)，6.60-6.85(m，3H)，7.10-7.25(m，4H)

    实施例86A1

    1-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基)-4-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-哌嗪

    1H-NMR(δ)：0.80-2.80(m，25H)，3.45(s，2H)，5.05(b，1H)，5.90(s，2H)，6.70-6.90(m，3H)，6.95-7.25(m，4H)

    实施例86A2

    1-环己烷羰基-2-{N-[2-(2-甲氧基苯氧基)-乙基]-氨基甲基}-1，2，3，4-四氢喹啉

    实施例86A3

    1-环己烷羰基-2-{N-[3-(2-甲氧基苯氧基)-丙基]-N-甲基-氨基甲基}-1，2，3，4-四氢喹啉

    实施例86A4

    4-氰基-1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-苯基-哌啶

    实施例86A5

    4-苄基-1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-羟基-哌啶

    实施例86A6

    4-苄氧基-1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-哌啶

    实施例86A7

    4-苯甲酰基氨基-1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-哌啶

    实施例86A8

    4-乙酰基-1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-苯基-哌啶

    实施例86A9

    1-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基)-4-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-哌嗪

    实施例86A10

    2-{N-[2-(3-氯苯氧基)-乙基]-N-甲基-氨基甲基}-1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉

    实施例86A11

    2-{N-[2-(4-氯苯氧基)乙基]-N-甲基-氨基甲基}-1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉

    实施例86A12

    2-{N-苄基-N-[2-(2-甲氧基苯氧基)-乙基]-氨基甲基}-1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉

    实施例86A13

    1-环己烷羰基-2-[N-甲基-N-(3-苯基丙基)-氨基甲基]-1，2，3，4-四氢喹啉

    实施例86A14

    1-(4-氰基-2-三氟甲氧基苯基)-4-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-哌嗪

    实施例86A15

    1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(4-氟-2-甲氧基-苯胺基)-哌啶

    实施例86A16

    1-(3H-1，2，3-苯并三唑-4-基)-4-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-哌嗪

    实施例86A17

    1-(1H-1，3-苯并二唑-4-基)-4-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-哌嗪

    实施例86A18

    1-环己烷羰基-2-{N-[2-(2-吡啶基氧)-乙基]-氨基甲基}-1，2，3，4-四氢喹啉

    实施例86A19

    1-环己烷羰基-2-{N-甲基-N-[2-(2-吡啶基氧)-乙基]-氨基甲基}-1，2，3，4-四氢喹啉

    实施例86A20

    1-环己烷羰基-2-{N-甲基-N-[3-(2-甲氧基苯基)-丙基]-氨基甲基}-1，2，3，4-四氢喹啉

    实施例86A21

    4-苯甲酰基-1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-哌嗪

    实施例86A22

    1-(1-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-3-氧代-4-苯基哌嗪

    实施例87

    1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-(1-己酰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-哌嗪

    按照对实施例1化合物所述的另一种酰基化方法(步骤f)合成标题化合物，但由化合物74A-B代替化合物1B开始并使用己酰氯代替环己烷甲酰氯。粗产物通过用石油醚-乙酸乙酯65∶35洗脱的快速层析纯化获得标题化合物(75％)。

    1H-NMR(δ)：0.71-1.79(m，10H)，2.03-2.79(m，14H)，2.82-3.10(m，4H)，3.32(s，3H)，4.96-5.28(m，1H)，6.48-6.67(m，2H)，6.75-6.91(m，1H)，7.04-7.25(m，-4H).

    实施例88

    1-(2，3-二氢苯并[1，4]二氧(杂)环己二烯-5-基)-4-[1-五氟丙酰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-哌嗪

    标题化合物通过以五氟丙酰氯使化合物76A-B酰基化进行制备。

    实施例89

    1-(2，3-二氢苯并[1，4]二氧(杂)环己二烯-5-基)-4-[1-(3，3，3-三氟丙酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-哌嗪

    标题化合物通过用3，3，3-三氟丙酰氯使化合物76A-B酰基化来制备。

    实施例90

    (Z)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二氧(杂)环己二烯-5-基)-4-[1-(4-羟基-环己烷羰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基]-哌嗪

    标题化合物按照实施例44所述进行制备，但使用化合物76A-B代替化合物1B。

    实施例91

    1-(1-环己烷羰基-6-氟-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-哌嗪

    标题化合物按照实施例78所述进行制备，但由6-氟喹啉代替5-氟喹啉开始。

    实施例92

    结合于重组5-HT1A受体的放射性配体

    A方法：

    编码人5HT1A-血清素能受体的基因组克隆G-21在人细胞株(HeLa)中稳定地转染。37℃时，HeLa细胞在含有10％胎牛血清，庆大霉素(10mg/ml)和5％二氧化碳的Dulbecco改良的Eagle培养基(DMEM)中以单层生长。用细胞刮棒从铺满95％的生长烧瓶使细胞脱离，在冷的5mM Tris和5mM EDTA缓冲液(pH7.4)中溶解。以40000xg离心使该匀浆20分钟，粒状沉淀再悬浮于少量冷的5mM Tris和5mMEDTA缓冲液(pH7.4)中，立刻冷冻，并于-70c保存待用。实验当天细胞膜再悬浮于培养缓冲液：50mM Tris HCl(pH7.4)，2.5mM MgCl2，10mM帕吉林(优降宁)(Farginet al，Nature 335，358-360，1988)。这些膜以最终体积1ml与1nM[3H]8-OH-DPAT在30℃培养30分钟，同时存在或不存在试验化合物。在10μM 5-HT存在时测定非特异性结合。加入冷的Tris-HCl缓冲液停止培养，并通过0.2％-聚氮丙啶预处理的Whatman-GF/B或Schleicher-&-Schuell-GF52滤器快速过滤。

    B.结果

    采用非线性曲线拟合程序Allfit(De Lean et at.，Am.J.Physiol.235，E97-E102(1978)，以放射性配体对5-HT1A受体的特异性结合的抑制作用(IC50)评价试验化合物的亲合力。IC50值通过Cheng&Prusoff(Cheng Y.C.，Prusoff] W.H.，Biochem.Pharmacol.22，3099-3108(1973))的公式转化为亲合力常数(Ki)。表1所列出的结果表明，试验的本发明化合物对5-HT1A受体具有高度亲合力。

              表1

     对5HT1A受体的结合亲合力

      数据表示为Ki(nM)    化合物    亲合力    1    3.3    1(+)    0.2    2    0.3    3    8.4    4    0.7    5    10.7    7    31.2    8    10.3    9    9.6    11    40.8    12    47.5    14    82.0    15    8.9    18    2.8    20    38.6    24A    12.9    24A1    2.6    24A3    5.4    24A4    9.3    26    47.9    31    12.8    32    2.8    33    47.7    34    18.9    35A9    39.6    35A12    9.5    35A13    4.0    35A18    3.0    35A19    5.2    35A21    18.2    35A23    3.1    35A24    11.6    35A25    10.1    35A26    3.1    35A29    31.1    35A32    20.0    35A34    12.3    35A35    6.2    35A36    2.4    36    15.6    38    17.3    43    5.0    44    30.0    46    11.2    48    17.7    50    41.0    53    24.2    54    51.0    55    2.4    56    3.6    57    2.3    59    45.7    60A    10.1    60A1    8.1    60A4    18.5    60A8    12.2    60A9    6.5    60A10    31.6    60A11    10.6    62A    43.4    62A2    15.6    62A3    5.7    62A5    31.2    63    42.9    64    23.9    67    29.4    68A    9.2    68A1    23.9    68A2    13.9    68A3    7.1    68A4    4.7    68A5    4.0    68A6    14.2    68A9    24.6    68A11    6.8    68A12    2.6    68A13    5.3    68A19    4.1    68A20    30.7    68A23    42.8    68A24    32.9    68A28    34.4    68A30    23.8    68A31    41.8    68A32    19.4    68A33    13.3    68A34    24.9    68A36    10.7    68A38    24.4    68A39    6.8    68A40    7.5    68A41    49.1    68A42    19.8    68A43    42.7    68A44    20.7    68A45    8.6    68A46    34.9    68A47    17.1    68A49    18.7    68A50    27.3    68A51    15.6    68A52    18.3    68A54    41.4    68A55    14.3    68A56    26.8    68A57    33.0    68A59    46.5    68A61    19.7    68A63    8.7    68A64    13.4    68A66    19.6    68A67    9.1    68A68    7.5    68A69    4.2    68A70    5.3    68A71    23.5    68A73    17.9    68A74    41.4    69A    7.3    69A1    17.5    69A2    24.0    69A3    9.3    69A5    15.7    69A7    36.0    69A8    39.5    69A9    25.5    69A10    13.5    69A11    10.4    69A12    2.1    69A13    21.3    70A    7.8    70A1    18.8    70A2    18.8    70A3    15.2    70A4    20.9    70A5    40.3    70A6    4.7    71A    35.7    71A1    15.2    71A2    92.0    71A3    40.6    71A4    45.9    71A5    45.0    72A3    47.2    72A6    3.2    72A7    4.6    72A8    31.6    72A11    7.7    72A13    7.8    72A17    38.5    72A18    11    72A20    5.4    72A23    24.6    72A25    15.3    72A26    19.6    72A29    28.1    72A30    10.9    72A39    39.1    72A40    19.8    72A51    15.0    72A53    6.1    72A56    10.1    72A57    6.4    72A65    15.5    72A66    10.2    72A68    38.6    72A69    3.9    72A81    25.5    72A84    15.7    72A85    3.6    72A86    4.3    72A87    3.9    72A89    34.7    72A93    7.8    72A94    10.0    73A6    18.1    73A13    8.1    74A    17.6    74A1    2.0    74A5    2.0    74A8    5.9    74A9    38.3    75A    3.2    75A2    10.1    75A3    14.0    75A4    14.6    75A5    2.6    75A6    4.3    75A7    5.4    75A8    17.0    75A9    16.1    75A10    26.4    75A11    17.1    75A15    27.7    76A1    5.4    76A2    5.1    76A3    5.0    76A4    3.9    76A5    12.4    76A6    5.5    76A7    8.5    76A8    19.2    76A10    21.5    76A11    4.5    76A12    8.0    76A13    2.3    76A15    8.1    77A1    24.2    77A5    13.1    79    4.5    85    41.2    86A    18.2

    实施例93： 

    在麻醉的大鼠中对膀胱充盈的节律性膀胱排尿收缩的影响

    A.方法

    使用重225-275g的雌性Sprague-Dawley大鼠(Crl：CDo Br，CharlesRiverItalia)。该动物关在能自由获得水和食物的笼中，并在22-24℃以12小时的明暗交替周期饲养至少一周，除在实验期间之外。根据Dray方法评价对节律性膀胱排尿收缩的活性(Dray J.，Pharmacol.Methods，13：157，1985)，所述方法如Guarneri(Guarneri，Pharmacol.Res.，27：173，1993)所述有一些改动。简言之，大鼠皮下注射1.25g/kg(5ml/kg)氨基甲酸乙酯进行麻醉，之后使用充满生理盐水的PE50聚乙烯管通过尿道将导管插入膀胱中。然后，在外尿道口周围用结扎线将导尿管固定在位，并和常规压力传感器(Statham P23ID/P23XL)连接。在记录仪(具有DC1/TI放大器的Battaglia Rangoni KV135)上连续显示膀胱内压力。然后，通过记录导尿管用体积递增的温盐水(37℃)充满膀胱，直到出现反射性膀胱排尿收缩(通常加入0.8-1.5ml盐水后)。为了静脉注射生物活性化合物，将充满生理盐水的PE 50聚乙烯管插入颈静脉中。

    由膀胱内压图，评价处理之前(基值)和之后15分钟的收缩次数，以及这些收缩的平均幅度(峰平均高度，mmHg)。

    由于大多数化合物产生效果，起效相对迅速并导致膀胱收缩的完全停止，一般测量膀胱静息时间(即，不发生收缩的时间)来评估生物活性。还记录收缩比基线期内观察到的次数减少30％以上的试验动物数。

    为比较试验化合物抑制膀胱排尿收缩的强度，采用最小二乘方法，通过线性回归计算使膀胱收缩消失10分钟(ED10min)的等效剂量。采用Bliss法(Bliss C.I.，Quart JPharm.Pharmacol.11，192-216，1938)，评价在50％经处理的大鼠中，诱导收缩次数减少30％以上的外推剂量(ED50)。

    B.结果

    氨基甲酸乙酯麻醉的大鼠中膀胱的快速膨胀产生一系列节律性膀胱排尿收缩，其特征已有描述(Maggi et al.，Brain Res.380：83，1986；Maggi et al.，J.Pharmacol.Exp.Ther.，230：500，1984)。

    收缩频度与反射性排尿的感觉传入臂以及排尿中枢的完整性相关，而其幅度取决于反射传出臂的功能。这种模式体系中，主要作用于中枢神经系统(如吗啡)的化合物引起排空收缩阻滞，而作用于逼尿肌水平的药物如奥昔布宁则降低膀胱收缩的幅度。

    给予现有技术化合物和本发明化合物后的效果列于表2。

    本发明化合物明显优于参考标准品，特别是ED50值(尿频率的指标)。

    奥昔布宁仅以剂量相关方式减小了收缩幅度，ED50值(诱导50％试验大鼠收缩幅度减小30％的外推剂量)为240μg/kg。即，奥昔布宁不会引起膀胱收缩停止。奥昔布宁的这种减小幅度的效应特征可引起较低的膀胱收缩和排尿后膀胱中有不希望的残余尿液潴留，这不是本发明化合物的特征。

    表2

    静脉给药后对节律性膀胱排尿收缩的效果

    数据代表ED10min值(诱导10分钟收缩消失的外推剂量)，ED50值(诱导50％试验大鼠收缩次数减小30％以上的外推剂量)(频度)，和ED50值(诱导50％试验大鼠收缩幅度减小30％的外推剂量)(幅度)。    化合物    ED10min    μg/kg  ED50(频度)    μg/kg  ED50(幅度)    μg/kg  实施例1    107    64    n.a.  实施例(+)-1    72    24    n.a.  实施例2    383    172    n.a.  实施例3    80    20    n.a.  黄酮哌酯  (Flavoxate)    ＞10000    2648    n.a.  奥昔布宁    7770    ＞10000    240

    n.a.＝无活性；峰高没有明显降低

    实施例94：

    口服后对清醒大鼠的膀胱内压参数的作用

    A.方法：

    采用Charles River Italia提供的300-400g的雄性Sprague-Dawley大鼠[Crl：CD0(SD)BR]。该动物关在能自由获得水和食物的笼中，并在22-24℃以12小时明/12小时暗的交替周期饲养至少一周，除在实验期间之外。根据以前报道的方法进行膀胱内压描记研究(Guarneri et al.Pharmacol.Res.，24：175，1991)测定清醒大鼠的尿流动力学参数。简言之，大鼠通过腹膜内给予3ml/kg Equithensin(戊巴比妥30mg/kg和三氯乙醛水合物125mg/kg)进行麻醉，以仰卧姿势放置。在剃毛并清洁的腹壁上形成约10mm长的正中切口。轻轻地将膀胱与附连组织，剥离，排空，然后通过该切口在膀胱体插入导管，使用聚乙烯插管(0.58-mm内径，0.96-mm外径)，用丝线永久缝合。经肩胛后部位(retroscapular area)的皮下通道将插管外置，连接到一塑料适配器，以避免被动物移动的危险。大鼠在植入后1天进行药物试验。

    试验当天，大鼠放在改良的Bollman笼中，即限制其活动的笼中，笼子足够大，允许大鼠采取正常的蜷缩姿势，又很窄可防止大鼠转向。稳定约20分钟后，膀胱插管的自由端通过T形管连接到压力传感器(Statham P23XL)和蠕动泵(Gilson minipuls2)，向膀胱以0.1ml/min的.恒速连续输注温热(37℃)的盐水溶液。用多道记录仪(Rectigraph-8K San-ei，有BM614/2放大器，来自Biomedica Mangoni)连续记录向膀胱输注盐水期间的腔内压力信号，由膀胱内压图评价两个尿流动力学参数：膀胱体积容量(BVC)和排尿压力(MP)。

    BVC(以ml为单位)定义为引起逼尿肌收缩随后排尿，膀胱内所需输注的盐水体积。MP(以mmHg为单位)定义为排尿期间收缩引起的最大膀胱内压。由开始30-60分钟内记录的膀胱内压图上的观察值的平均值评价基线BVC和MP值。试验时，中断输注，试验化合物通过胃管口服。于处理后的1，2，3，4和5小时重新开始向膀胱内输注并观察膀胱内压图上得出的平均值评价BVC和MP的变化。化合物给药量为2ml/kg体积，对照组动物口服接受同样量的赋形剂(0.5％甲基纤维素的水溶液)。

    统计分析

    全部数据表示为平均值±标准误差。由S.A.S./STAT软件，version 6.12分析时间过程数据。赋形剂和活性组分处理效果的差异由以下分析评价：一般线性模型方法-重复测定的方差分析：个体间作用假设的单变量试验一对比变量的方差分析。图中，数据记录为对基线值的变化％。

    B.结果：

    图1和2给出了给予剂量的试验化合物的作用的时间过程。实施例1化合物以3mg/kg p.o.给药证实对增加膀胱体积容量有效，而对排尿压力没有明显的影响(图1)。

    相反，与对照组相比，口服3mg/kg奥昔布宁诱导轻微的不显著的BVC增加。而且，该剂量内极大地降低排尿压力，与对照动物的差异在全部时间内在统计学上都是显著的(图2)。

    实施例95：

    抑制大鼠由8OH-DPAT诱发的刻板症(前爪节律性踏走)(突触后拮抗作用)

    A.方法：

    采用Tricklebank方法(Tricklebank et al.，Eur.J.Pharmacol.，117：15，1985)，有如下所述的小变动，评价5-HT1A受体拮抗剂对大鼠皮下注射8-OH-DPAT诱发的刻板症型前爪节律性踏走的抑制作用。

    采用Charles River Italia的体重150-175g的雄性Sprague-Dawley大鼠[Crl：CD0(SD)BR]。动物关在能自由获得水和食物的笼中，并在22-24℃以12小时明/12小时暗交替周期饲养至少一周。进行试验当天，大鼠在给予赋形剂或待试化合物之前10-15分钟，个别地放在清洁的塑料容器内。为评价口服后的拮抗活性，在由8-OH-DPAT(1mg/kg，皮下)诱发刻板症之前的0.5，1和4小时服用化合物。

    观察期持续30秒，并在8-OH-DPAT处理后3分钟开始，在15分钟期间每3分钟重复一次。

    注意5-HT1A受体的突触后刺激诱发的症状的出现，以强度等级评分评价强度：0＝不存在，1＝可疑，2＝存在和3＝强烈。处理后大鼠的行为评分在整个观察时间(5个观察期)累计，表示为4只大鼠/剂量的平均值。与对照(赋形剂)组相比较经处理的动物的平均值变化表示为抑制百分数，使用该值量化拮抗活性。

    B.结果：

    结果示于表3。这些结果表明实施例1化合物在口服1mg/kg剂量后，显示显著的延续较长时间的突触后5-HT1A受体拮抗活性。口服1mg/kg实施例1对映体后达到的效果也列于表3。(+)-对映体显示给药后显著而完全的症状抑制作用达4小时，而同一剂量的(-)-对映体证实没有活性。还试验了其他化合物，口服10mg/kg剂量后，显示显著且延续较长时间的突触后5-HT1A-受体拮抗活性。

                                            表3

                        抑制大鼠由8-OH-DPAT诱发的前爪踏走(突触后拮抗)    化合物    剂量  (mg/kg p.o.)            对前爪踏走的抑制％    0.5小时    1小时    4小时    实施例1    1    91    91    96  实施例(+)-1    1    100    100    98  实施例(-)1    1    19    5    9    18    10    98    92    92    24A1    10    100    100    100    24A3    10    100    93    100    35A13    10    n.t.    95    100

    n.t.＝未试验