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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201810201483.X (22)申请日 2018.03.12 (71)申请人 钦州学院 地址 535011 广西壮族自治区钦州市钦南 区滨海新城滨海大道12号 (72)发明人 孔亚芬范和良庞庭才尹艳镇 (74)专利代理机构 北京同辉知识产权代理事务 所(普通合伙) 11357 代理人 杨敬 (51)Int.Cl. C07D 235/18(2006.01) A61K 31/4184(2006.01) A61P 9/12(2006.01) A61P 9/10(2006.01) 。
2、A61P 3/10(2006.01) A61P 13/12(2006.01) A61P 9/04(2006.01) (54)发明名称 碳13氘代甲基替米沙坦及其制备方法和用 途 (57)摘要 本发明属于有机和药物合成领域， 公开一种 碳13氘代甲基替米沙坦及其制备合成方法和用 途。 该方法以碳13氘代甲醇为碳13氘代原料， 经 四步反应合成得碳13氘代替米沙坦， 包括如下步 骤： 碳13氘代甲醇碘化制备碳13氘代碘甲烷； 碳 13氘代碘甲烷与化合物()进行取代反应制备 化合物()； 化合物()与2-硼酸基苯甲酸甲酯 进行Suzuki偶联反应制备化合物()； 化合物 ()在碱性条件下酯水解制备碳。
3、13氘代替米沙 坦。 本发明制备方法操作简便， 节省碳13氘代试 剂， 成本低廉， 易纯化。 通过快速制备色谱纯化后 得到纯品。 本发明制备的氘代替米沙坦标准品纯 度高， 化学性质稳定， 可用于分析用标准品的配 制。 权利要求书1页 说明书7页 附图2页 CN 108218789 A 2018.06.29 CN 108218789 A 1.一种碳13氘代甲基替米沙坦， 其特征在于， 其化学式为4-2-正丙基-4-甲基-6-(1- 碳13氘代甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基甲基联苯基-2-羧酸， 具有(I)结构式： 2.一种根据权利要求1所述的碳13氘代甲基替米沙坦的制备方法， 其特征在于。
4、， 所述碳13氘代甲基替米沙坦的制备方法包括以下步骤： 步骤一、 碳13氘代甲醇碘化制备化合物()碳13氘代碘甲烷； 步骤二、 化合物()碳13氘代碘甲烷与化合物()1-(4-溴苄基)-6-(1H-苯并d咪 唑-2-基)-4-甲基-2-丙基-1H-苯并d咪唑进行取代反应制备得到化合物()1-(4-溴苄 基)-6-(1-碳13氘代甲基-1H-苯并d咪唑-2-基)-4-甲基-2-丙基-1H-苯并d咪唑； 步骤三、 化合物()1-(4-溴苄基)-6-(1-碳13氘代甲基-1H-苯并d咪唑-2-基)-4-甲 基-2-丙基-1H-苯并d咪唑与2-硼酸基苯甲酸甲酯进行Suzuki反应制备得到化合物() 4。
5、-2-正丙基-4-甲基-6-(1-碳13氘代甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基甲基联苯基- 2-羧酸甲酯； 步骤四、 化合物()4-2-正丙基-4-甲基-6-(1-碳13氘代甲基苯并咪唑-2-基)苯并 咪唑-1-基甲基联苯基-2-羧酸甲酯在碱性条件下水解制备得到碳13氘代替米沙坦。 3.根据权利要求2所述的碳13氘代甲基替米沙坦的制备方法， 其特征在于， 步骤一： 碳 13氘代甲醇与碘、 红磷的反应质量比为1： 36： 0.10.5。 4.根据权利要求2所述的碳13氘代甲基替米沙坦的制备方法， 其特征在于， 步骤二： 反 应溶剂为乙腈、 四氢呋喃、 或DMF， 化合物()与化合物()的反应。
6、摩尔比为1.02.5： 1， 反 应碱为叔丁醇钾或NaH， 反应16小时。 5.根据权利要求2所述的碳13氘代甲基替米沙坦的制备方法， 其特征在于， 步骤三： 反 应溶剂为乙腈、 乙醇、 乙二醇单乙醚或二甲基亚砜； 反应碱为碳酸钠、 叔丁醇钠、 碳酸铯或醋 酸钾； 反应催化剂为Pd(PPh3)4或Pd(dppf)Cl2， 反应14小时； 反应温度为80110。 6.根据权利要求2所述的碳13氘代甲基替米沙坦的制备方法， 其特征在于， 步骤四： 反 应溶剂为乙醇或甲醇， 反应碱为氢氧化钠、 氢氧化锂或氢氧化钾； 反应14小时。 7.一种药物组合物， 包含权利要求1-6中任一所述的碳13氘代甲基替。
7、米沙坦及其药学 上可接受的盐以及在药学上可接受的载体。 8.根据权利要求7的药物组合物， 所述药物组合物为硬胶囊， 混悬剂， 散剂， 颗粒剂等口 服剂类。 9.一种根据权利要求7所述的药物组合物的用途， 用于制备血管紧张素II受体拮抗剂， 所述血管紧张素II受体拮抗剂可选择性的、 难以逆转的阻滞ATI受体。 10.根据权利要求9所述的药物组合物的用途， 用于治疗高血压。 权利要求书 1/1 页 2 CN 108218789 A 2 碳13氘代甲基替米沙坦及其制备方法和用途 技术领域 0001 本发明涉及医药技术领域， 特别涉及有机药物合成技术领域， 尤其涉及一种碳13 氘代甲基替米沙坦及其制备。
8、方法和用途。 背景技术 0002 替米沙坦作为一种血管紧张素(AT1)II受体拮抗剂， 是一新型的降血压药物。 该化 合物为德国Boehringer Ingethiem公司研制开发， 于1999年3月在美国首先上市， 同年在德 国上市。 非肽类血管紧张素受体拮抗剂， 可选择性的、 难以逆转的阻滞ATI受体， 而对其他 受体系统无影响。 用于轻至中度高血压。 替米沙坦是一种新型的降血压药物， 是一种特异性 血管紧张素受体(ATI型)拮抗剂， 用于治疗原发性高血压。 替代血管紧张素受体与ATI 受体亚型(已知的血管紧张素作用位点)高亲和性结合。 替米沙坦在ATI受体位点无任何 部位激动剂效应， 选。
9、择性与ATI受体结合， 该结合作用持久。 对其他受体(包括AT2和其它特 征更少的AT受体)无亲和力。 上述其它受体的功能尚未可知， 由于替米沙坦导致血管紧张素 水平增高， 从而可能引起的受体过度刺激效应亦不可知。 替米沙坦不抑制人体血浆肾素， 亦不阻断离子通道。 不抑制血管紧张素转换酶， 该酶亦可降解缓激肽作用增强导致的不 良反应。 在人体给予80mg替米沙坦几乎可完全抑制血管紧张素引起的血压升高。 抑制效 应持续24小时， 在48小时仍可测到。 首剂后3小时内降压效应逐渐明显。 在治疗开始后4周可 获得最大降压效果， 并可在长期治疗中维持。 治疗如突然中断， 数天后血压逐渐恢复到治疗 前水。
10、平， 而不出现反弹性高血压。 在直接比较两种高血压药物的临床试验研究中， 治疗组的 患者干咳发生率显著低于血管紧张素转换酶抑制剂治疗组。 0003 氘是自然界存在的氢的同位素， 也就是说普通药物中都含有痕量的氘代同位素。 氘的丰度为0.015， 所以如果化合物中含有超过0.015氘的话， 它们就不会是自然存在 的， 也就是说它们是全新的。 氘无毒、 无放射性， 对人体是安全的， 当然这只是一个前提， 关 键点在于C-D键比C-H键稳定(6-9倍)， 换句话说将氢替换为氘后， 可能封闭代谢位点， 延长 药物半衰期， 同时不影响药理活性(H和D的形状差异小)。 平均成人体内有 2g氘左右。 000。
11、4 电子决定原子的化学特性， 不同原子的电子发生相互作用。 原子拥有的电子和原 子核内的质子数量相同(电子为负， 质子为正， 所以总电荷为零)， 电子数量决定着原子的基 本性质。 大部分原子核也含有中子， 它不带有电荷。 同元素的原子可能含有不同数量的中 子， 这使原子质量略有差异， 总体化学行为不变。 氢元素是个例外， 氢原子的原子核仅包含 质子， 如果增添一个中子使氢变成氘， 质量增加一倍， 巨大的变化足以产生显着的化学影 响。 例如： 氘与碳构成的键比普通氢与碳构成的键更坚固。 许多情况下， 人体的代谢清除依 靠的是分解碳氢键。 假如用氘代替药物中的少数氢原子， 就能减缓碳氘键的分解。 。
12、因此， 在 药物中增添氘能延长药效的作用时间。 这样可以使用较低的剂量而达到更大的效果。 氘代 也是药物化学家开发新药的一种策略和工具， 拥有多个优势。 另外， 氘代物还是最佳内标 物， 长期以来， 我国所用氘代内标物均是依赖进口， 由于其价格极其昂贵， 严重限制了该类 标准品的在国内的广泛使用。 说明书 1/7 页 3 CN 108218789 A 3 0005 碳13是碳的稳定同位素之一， 在地球自然界的碳中占约1.109本发明的碳。 自然 界中碳元素含两种稳定同位素， 13C 1.11， 12C 98.89。 由于碳、 氢、 氧和氮是有机化合 物以及生命机体中最常见的元素， 采用无放射性。
13、的碳13作为示踪原子对研究有机化学反应 和生物化学反应将更为方便， 故而得到广泛的应用。 0006 碳13氘代替米沙坦： 4-2-正丙基-4-甲基-6-(1-氘代甲基苯并咪唑-2-基)苯并 咪唑 -1-基甲基联苯基-2-羧酸， 结构式如下： 0007 0008 目前尚无碳13氘代替米沙坦合成的文献报道。 发明内容 0009 本发明的目的在于解决现有技术的不足， 公开一种氘代替米沙坦： 4-2-正丙基- 4-甲基-6-(1-氘代甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基甲基联苯基-2-羧酸， 及其制备方 法。 提供一种工艺合理， 反应成本低廉， 可操作性强， 产物易提纯， 纯度高， 得率高， 可实现。
14、工 业化生产的氘代替米沙坦的制备方法。 0010 本发明的化合物可用于制备药物组合物， 即用于血管紧张素II受体拮抗剂降低血 压， 能为高心血管风险患者和糖尿病患者降血压， 也能提供额外的心血管保护， 降低因心血 管病而死亡、 心肌梗死或中风的机会， 例如用于高血压、 糖尿病肾病和充血性心力衰竭及/ 或其他疾病的治疗。 0011 本发明提供的技术方案为： 0012 一种碳13氘代甲基替米沙坦， 其化学式为4-2-正丙基-4-甲基-6-(1-碳13氘代 甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基甲基联苯基-2-羧酸， 具有(I)结构式： 0013 0014 本发明还提供一种所述的碳13氘代甲基替米沙。
15、坦的制备方法， 0015 所述碳13氘代甲基替米沙坦的制备方法包括以下步骤： 0016 步骤一、 碳13氘代甲醇碘化制备化合物()碳13氘代碘甲烷； 0017 步骤二、 化合物()碳13氘代碘甲烷与化合物()1-(4-溴苄基)-6-(1H-苯并d 咪唑-2-基)-4-甲基-2-丙基-1H-苯并d咪唑进行取代反应制备得到化合物()1-(4-溴 说明书 2/7 页 4 CN 108218789 A 4 苄基)-6-(1-碳13氘代甲基-1H-苯并d咪唑-2-基)-4-甲基-2-丙基-1H-苯并d咪唑； 0018 步骤三、 化合物()1-(4-溴苄基)-6-(1-碳13氘代甲基-1H-苯并d咪唑-2。
16、-基)- 4-甲基 -2-丙基-1H-苯并d咪唑与2-硼酸基苯甲酸甲酯进行Suzuki反应制备得到化合物 () 4-2-正丙基-4-甲基-6-(1-碳13氘代甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基甲基联 苯基-2-羧酸甲酯； 0019 步骤四、 化合物()4-2-正丙基-4-甲基-6-(1-碳13氘代甲基苯并咪唑-2-基) 苯并咪唑-1-基甲基联苯基-2-羧酸甲酯在碱性条件下水解制备得到碳13氘代替米沙坦。 0020 优选的是， 步骤一： 碳13氘代甲醇与碘、 红磷的反应质量比为1： 36： 0.10.5。 0021 优选的是， 步骤二： 反应溶剂为乙腈， 四氢呋喃， 或DMF,化合物()与化。
17、合物() 的反应摩尔比为1.02.5： 1， 反应碱为叔丁醇钾或NaH， 反应16小时。 0022 优选的是， 步骤三： 反应溶剂为乙腈、 乙醇、 乙二醇单乙醚或二甲基亚砜； 反应碱为 碳酸钠、 叔丁醇钠、 碳酸铯或醋酸钾； 反应催化剂为Pd(PPh3)4或Pd(dppf)Cl2， 反应1 4小 时； 反应温度为80110。 0023 优选的是， 步骤四： 反应溶剂为乙醇或甲醇， 反应碱为氢氧化钠、 氢氧化锂或氢氧 化钾； 反应14小时。 0024 本发明还提供一种药物组合物， 包含所述的碳13氘代甲基替米沙坦及其药学上可 接受的盐以及在药学上可接受的载体。 0025 优选的是， 所述药物组合。
18、物为硬胶囊， 混悬剂， 散剂， 颗粒剂等口服剂类。 0026 本发明还提供一种所述的药物组合物的用途， 用于制备血管紧张素II受体拮抗 剂， 所述血管紧张素II受体拮抗剂可选择性的、 难以逆转的阻滞ATI受体。 0027 优选的是， 用于治疗高血压， 特别是用于同时患有心脏衰竭、 心肌梗死后、 糖尿病 肾病、 蛋白尿/微白蛋白尿、 左心室肥厚、 心房颤动、 代谢综合征、 对ACEI不耐受的患者的治 疗作用。 0028 有益效果： 0029 本发明提供的一种碳13氘代替米沙坦未见文献报道， 合成中间体化合物3， 4也未 见文献报道； 公开的碳13氘代替米沙坦的制备方法， 可操作性强， 节省氘代试。
19、剂显著降低生 产成本， 采用本发明提供的方法制备得到的氘代替米沙坦， 纯度高， 收率高。 本发明制备方 法可用于生产分析检测氘代替米沙坦时使用的氘代内标物； 可以制备药物组合物， 即用于 血管紧张素II受体拮抗剂降低血压， 能为高心血管风险患者和糖尿病患者降血压， 也能提 供额外的心血管保护， 降低因心血管病而死亡、 心肌梗死或中风的机会， 例如用于高血压、 糖尿病肾病和充血性心力衰竭及/或其他疾病的治疗。 附图说明 0030 图1为氘代甲基替米沙坦的HNMR谱图； 0031 图2为氘代甲基替米沙坦的LC-MS谱图。 具体实施方式 0032 结合下面实施例对本发明做进一步的详细说明， 以令本领。
20、域技术人员参照说明书 文字能够据以实施。 说明书 3/7 页 5 CN 108218789 A 5 0033 本发明的结构式如下： 0034 0035 本发明还提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备血管紧张素II受体拮 抗剂中的用途。 0036 本发明提供的化合物()、 化合物()为新化合物， 未见文献报道。 0037 技术方案， 为了实现以上目的， 本发明采取的技术方案为： 0038 一种碳13氘代替米沙坦的制备方法， 其包括以下步骤： 0039 1)： 将碳13氘代甲醇与碘混合， 经回流红磷催化制得碳13氘代碘甲烷化合物 () 0040 0041 2)： 将化合物()溶解在溶剂中，。
21、 加入碱， 滴加碳13氘代碘甲烷反应制得化合物 () 0042 0043 3)： 将化合物()溶解在溶剂中， 加入反应碱， 催化剂， 经Suzuki偶联反应制得化 合物() 说明书 4/7 页 6 CN 108218789 A 6 0044 0045 4)： 将化合物()溶解在溶剂中， 加入反应碱， 经水解反应制得碳13氘代替米沙坦 0046 0047 作为优选方案， 以上所述的氘代替米沙坦-C13d3的制备方法， 步骤一所述的反应 中， 碳13氘代甲醇与碘、 红磷的反应质量比为1： 36： 0.10.5； 更为优选的是碳13氘代甲 醇与碘、 红磷的反应质量比为1： 3.9： 0.2； 004。
22、8 作为优选方案， 以上所述的氘代替米沙坦-C13d3的制备方法， 步骤二中所述的反应 溶剂为乙腈， 四氢呋喃或DMF； 化合物()与氘代碘甲烷的反应摩尔比为1： 1.03.5， 反应 碱为叔丁醇钾， 氢氧化钾或NaH； 反应时间为14小时； 作为更优选方案， 反应试剂为乙腈， 化合物()与氘代碘甲烷的反应摩尔比为1： 1.5， 反应碱为叔丁醇钾， 反应2小时； 0049 作为优选方案， 以上所述的氘代替米沙坦-C13d3的制备方法， 步骤三中所述的反应 溶剂为乙腈， 乙醇， 乙二醇单乙醚或二甲基亚砜； 反应碱为碳酸钠， 叔丁醇钠， 碳酸铯或醋酸 钾； 反应催化剂为Pd(PPh3)4或Pd(d。
23、ppf)Cl2， 反应14小时； 反应温度为80110； 作为更 优选方案， 反应试剂为乙腈， 反应碱为碳酸钠， 反应催化剂为Pd(PPh3)4， 反应1.5 小时； 反应 温度为100； 0050 作为优选方案， 以上所述的碳13氘代替米沙坦的制备方法， 步骤四中所述的反应 溶剂为乙醇或甲醇， 反应碱为氢氧化钠， 氢氧化锂或氢氧化钾； 反应14小时； 作为更优选 方案， 反应试剂为甲醇， 反应碱为氢氧化钠， 反应2小时； 0051 本发明提供的碳13氘代替米沙坦的制备方法的合成路线： 说明书 5/7 页 7 CN 108218789 A 7 0052 0053 实施例1 0054 步骤一、 。
24、化合物()的制备： 0055 0056 将碘单质(19.5g)与碳13氘代甲醇(5.0g)混合， 置于150mL恒压滴液漏斗中， 漏斗 上端连接冷凝管， 下端连接装有1.0g红磷的150mL单口圆底烧瓶中， 先滴加少量恒压滴液漏 斗中溶解部分碘的氘代甲醇混合液到圆底烧瓶中， 然后加热回流， 待温度升至 50左右 时， 将剩余的混合液分批滴入圆底烧瓶中。 约30min滴加完毕。 回流液继续溶解碘滴下， 待滴 液漏斗中的碘全部溶解后， 停止加热， 冷却至室温。 在室温下搅拌1h后， 常压蒸馏， 收集41 44的馏分， 用饱和Na2S2O3洗涤3次， 用饱和食盐水洗涤2次， 加入无水CaCl2干燥，。
25、 得到无色 透明液体的碳13氘代碘甲烷13.8g， 无需进一步纯化， 低温、 密闭、 避光保存， 可直接用于下 一步反应， 收率为63.5。 0057 步骤二、 化合物()的制备： 0058 0059 将(7.0g， 18.1mmol)1-(4-溴苄基)-6-(1H-苯并d咪唑-2-基)-4-甲基-2-丙基- 1H- 苯并d咪唑加入到250mL单口瓶中， 冰盐浴降温至-10,加入叔丁醇钾(3.0g,27.1 mmol)， 然后缓慢加入碳13氘代碘甲烷(4.0g,27.6mmol)， 反应2h,LCMS和TLC监测反应完毕， 冷却至0下计入25的氨水10mL淬灭反应， 加水10mL,然后二氯甲烷。
26、萃取(50mL3)， 合并 有机相， 浓缩， 粗产物经柱层析硅胶(200300目)， 洗脱剂： V(乙酸乙酯):V(石油醚)6 1得淡黄色固体化合物()6.1g， yield： 71.3， LCMSM+H477.3， 479.3。 0060 步骤三、 化合物()的制备： 说明书 6/7 页 8 CN 108218789 A 8 0061 0062 将(4.8g， 10.1mmol)化合物()加入到150mL单口瓶中， 加入碳酸钠(4.28 g, 40.4mmol)， Pd(PPh3)4(422mg,0.4mmol),50mL乙腈,10mL水， 氮气置换三次， 氮气保护下， 100下反应1.5h。
27、,TLC和LCMS监测反应完成， 二氯甲烷萃取(30mL 3)， 合并有机相， 浓缩， 粗产物经柱层析硅胶(200300目)， 洗脱剂： V(乙酸乙酯):V(石油醚)4 1得淡黄色固 体化合物()4.7g， yield： 87.5， LCMSM+H533.3. 0063 步骤四、 碳13氘代替米沙坦的制备 0064 0065 将(2.1g， 4mmol)化合物()加入到100mL单口瓶中， 加入30mL甲醇， 5mol/L 的 NaOH水溶液10mL， 室温下反应2h,减压蒸除甲醇和部分水， 用5mol/L的HCl溶液调节PH到6 7， 大量类白色沉淀析出， 抽滤， 水洗2次， 正己烷洗涤2次。
28、， 粗品经快速制备色谱柱纯化， 得到 白色的固体化合物(5)1.7g， yield： 82.6， LCMSM+H519.3, HNMR :7.56(d,J7.5Hz, 3H),7.42-7.50(m,3H),7.35(s,1H),7.27-7.29(m, 3H),7.16-7.23(m,4H),5.49(s,2H), 2.92(t,J7.5Hz,2H),2.60(s,3H),1.71-1.78(m, 2H),0.94(t,J7.5Hz,3H)。 0066 尽管发明的实施方案已公开如上， 但其并不仅仅限于说明书和实施方式中所列运 用， 它完全可以被适用于各种适合本发明的领域， 对于熟悉本领域的人员而言， 可容易地实 现另外的修改， 因此在不背离权利要求及等同范围所限定的一般概念下， 本发明并不限于 特定的细节和这里示出与描述的配比示例。 说明书 7/7 页 9 CN 108218789 A 9 图1 说明书附图 1/2 页 10 CN 108218789 A 10 图2 说明书附图 2/2 页 11 CN 108218789 A 11 。