技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别涉及一类喹啉类酪氨酸激酶抑制剂、其制备方法及其 在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
恶性肿瘤是严重影响人类健康、威胁人类生命的主要疾病之一，世界卫生组织和各国 政府卫生部门都把攻克癌症列为一项首要任务。目前，临床上常用的抗癌药物主要是细胞 毒类药物，这类药物因其细胞毒的固有性质而具有难以避免的选择性差、毒副作用强、易 产生耐药性等缺点。因此，寻找特异性高、毒性小、病人耐受性好的新靶标就成为抗癌药 物研究的迫切需要。近年来，随着生命科学研究的飞速发展，众多基于癌细胞发生、发展 机制的特异性靶点被鉴定出来，如：抑制肿瘤血管生成的血管内皮细胞生长因子(VEGFR1， VEGFR2，VEGFR3)等。血管生成(angiogenesis)是指从已存在的血管上发育出新的血管系统。 正常的血管生成只在某些短期、特定的生理过程中存在，如生殖、伤口愈合等。而异常的 血管生成则是肿瘤、风湿性关节炎、糖尿病性视网膜病变等恶性疾病的病理表现之一。自 从Folkman提出血管生成与肿瘤的发生发展密切相关的假说以来，大量的临床实践与实验 研究证实了抑制肿瘤介导的血管生成可以有效地抑制肿瘤的生长和转移。
VEGF受体是抗血管生成的重要靶标。近年来，靶向VEGF受体的小分子抑制剂的研 究非常活跃，大量结构各异的抑制剂被报道，但目前这些抑制剂仍存在一些问题，例如它 们都是ATP的竞争性抑制剂，而细胞内尤其是癌细胞内的ATP浓度能达到5mmol／L以上， 因此抑制剂活性应至少达到纳摩尔级水平才能表现出有效的抑制作用。另外，VEGF受体属 于酪氨酸激酶超家族，该家族成员广泛参与体内生物信号的传导。由于序列的同源性，它 们的ATP结合位点的三维结构是高度保守的，因此如何提高抑制剂在这些家族成员中的选 择性极其重要。本发明设计、合成了新型的VEGFR1，VEGFR2，VEGFR3受体抑制剂系 列化合物，发现了高效、低毒的VEGFR2、VEGFR3受体抑制剂。
发明内容
本发明的目的在于提供一类结构新颖的酪氨酸激酶抑制剂，特别是VEGFR抑制剂； 本发明的另一个目的是提供该类化合物的制备方法；本发明的再一目的是提供该类化合物 在制备预防或治疗肿瘤药物中的应用。
本发明的具体技术方案如下：
在本发明的第一方面，发明人在抗肿瘤药物研究的过程中，发现了一类如式I所示的化 合物，或其各光学异构体、各晶型、药学上可接受的无机或有机盐、水合物、溶剂合物或 前药，其中结构式I为：
其中R选自H、C1-10烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6羰基、 C1-6烷氧羰基、羰基氨基、取代的羰基氨基、磺酰基氨基、苯基、取代苯基、环烷基、取代 环烷基、杂环烷基、取代杂环烷基、杂芳基或取代杂芳基。
所述的“烷基”，除非另有说明，是指含有1-10个碳原子。烷基包括但不限于甲基， 乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基。所述的“烷氧基”指的是含氧的烷基。 所述的烷氧基、烷硫基、烷羰基、烷氧基羰基等中涉及的烷基定义如上述。
所述的“烯基”是指含有一个或多个碳碳双键的2-6个碳原子的直链或支链烃基。包 括但不限于乙烯基、丙烯基和丁烯基。
所述的“芳基”，除非另有说明，是指含有6个碳原子的单环芳烃，10个碳原子的双 环芳烃，14个碳原子的三环芳烃，且每个环上可以有1-4个取代基。芳基包括但不限于苯 基，萘基，蒽基。
所述的“环烷基”，除非另有说明，是指含有3-8个碳原子的饱和或者部分不饱和的环 状烃。环烷基包括但不限于环丙基，环丁基，环戊基，环戊烯基，环己基，环己烯基。
所述的“杂芳基”，是指5-8个原子的单环芳烃、8-12个原子的双环芳烃或11-14个原 子的三环芳烃，并且含有1个或多个杂原子（例如N，O，S）。杂芳基包括但不限于吡啶基， 呋喃基，咪唑基，苯并咪唑基，嘧啶基，噻吩基，喹啉基，吲哚基。
所述的“杂环烷基”，是指含有3-8个原子的单环非芳烃烷基、8-12个原子的双环或 11-14个原子的三环烃基，并且含有1个或多个杂原子(例如N，O，S)。杂环烷基包括但不 限于哌嗪基、吡咯烷基、二噁烷基、吗啉基、四氢呋喃基。
本发明还包括上述化合物的相应的所有药学上可以接受的盐、水合物或前药。这些盐 可以由化合物中带正电荷的部分与具有相反电性的带负电荷形成；或者由化合物中带负电 荷的部分与正电荷形成。
本发明化合物可以含有一个非芳香性的双键，具有一个或多个不对称中心。所以，这 些化合物可以作为外消旋的混合物、单独的对映异构体、单独的非对映异构体、非对映异 构体混合物、顺式或反式异构体存在。所有这些异构体都是可预期的。
所述的“结构式Ⅰ的前药”通常指一种物质，当用适当的方法施用后，可在受试者体 内进行代谢或化学反应而转变成结构式Ⅰ的至少一种化合物或其盐。
优选的，式Ⅰ中的R基团选自H、C1-10烷基、C1-6烷氧基，或选自下列结构单元：
其中，R1、R2各自独立的选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6烯基、氰基、C1-6炔基、C1-6烷氧基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基或C1-6烷基羰基。
更优选的，本发明的式（Ⅰ）化合物，选自以下化合物：
N-(2,4,4-三甲基戊烷-2-基)-6-(6,7-二甲氧基喹啉-4-氧基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酰胺(化 合物编号KL-01)
N-(2-乙基苯基)-6-(6,7-二甲氧基喹啉-4-氧基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酰胺(化合物编号 KL-02)
N-(2,4-二甲基苯基)-6-(6,7-二甲氧基喹啉-4-氧基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酰胺(化合物编 号KL-03)
N-(2-异丙基苯基)-6-(6,7-二甲氧基喹啉-4-氧基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酰胺(化合物编号 KL-04)
N-(4-正丁基苯基)-6-(6，7-二甲氧基喹啉-4-氧基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酰胺(化合物编 号KL-05)
N-(4-甲氧基苯基)-6-(6,7-二甲氧基喹啉-4-氧基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酰胺(化合物编号 KL-06)
N-(3-甲氧基苯基)-6-(6,7-二甲氧基喹啉-4-氧基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酰胺(化合物编号 KL-07)
N-(2-甲氧基苯基)-6-(6,7-二甲氧基喹啉-4-氧基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酰胺(化合物编号 KL-08)
N-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-6-(6,7-二甲氧基喹啉-4-氧基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酰胺(化 合物编号KL-10)
N-(4-乙酰基苯基)-6-(6,7-二甲氧基喹啉-4-氧基）-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酰胺(化合物编 号KL-11)
N-(4-氟苯基)-6-(6,7-二甲氧基喹啉-4-氧基）-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酰胺(化合物编号 KL-12)
N-(3-氟苯基)-6-(6,7-二甲氧基喹啉-4-氧基）-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酰胺(化合物编号 KL-13)
N-(2-氟苯基)-6-(6,7-二甲氧基喹啉-4-氧基）-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酰胺(化合物编号 KL-14)
N-(2,4-二氟苯基)-6-(6,7-二甲氧基喹啉-4-氧基）-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酰胺(化合物编号 KL-15)
N-(4-氯苯基)-6-(6,7-二甲氧基喹啉-4-氧基）-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酰胺(化合物编号 KL-16)
N-(3-氯苯基)-6-(6,7-二甲氧基喹啉-4-氧基）-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酰胺(化合物编号 KL-17)
N-(2-氯苯基)-6-(6,7-二甲氧基喹啉-4-氧基）-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酰胺(化合物编号 KL-18)
N-(4-氯-2-甲基苯基)-6-(6,7-二甲氧基喹啉-4-氧基）-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酰胺(化合物 编号KL-19)
N-(4-(三氟甲基)苯基)-6-(6,7-二甲氧基喹啉-4-氧基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酰胺(化合物 编号KL-20)
N-(2-(三氟甲基)苯基)-6-(6,7-二甲氧基喹啉-4-氧基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酰胺(化合物 编号KL-21)
N-(4-氰基苯基)-6-(6,7-二甲氧基喹啉-4-氧基）-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酰胺(化合物编号 KL-22)
N-(2-氯-4-硝基苯基)-6-(6,7-二甲氧基喹啉-4-氧基）-3,4-二氢喹啉-1(2H-甲酰胺(化合物编 号KL-23)
N-(4-氯-3-硝基苯基)-6-(6,7-二甲氧基喹啉-4-氧基）-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酰胺(化合物 编号KL-24)
N-(2-甲基-4-硝基苯基)-6-(6,7-二甲氧基喹啉-4-氧基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酰胺(化合 物编号KL-25)
N-环戊基-6-(6,7-二甲氧基喹啉-4-氧基）-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酰胺(化合物编号KL-26)
N-环己基-6-(6,7-二甲氧基喹啉-4-氧基）-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酰胺(化合物编号KL-27)
N-(苯并［d］［1,3］二氧戊环-5-基）-6-(6，7-二甲氧基喹啉-4-氧基）-3,4-二氢喹啉-1(2H)- 甲酰胺(化合物编号KL-28)。
本发明所列的化合物，如结构式与命名相冲突的，以化学结构式为准。
表1中列出了本发明的优选结构：
表1
本发明的化合物可按照常规方法制备为药用盐的形式；包括其有机酸盐及无机酸盐： 无机酸包括（但不限于）盐酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氢溴酸、硝酸等，有机酸包括（但 不限于）乙酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、乳酸、对甲苯磺酸、水杨酸、草酸等。
作为本发明的第二方面，本发明的化合物可用以下方法制备得到：
合成路线如下：
（1）4-氯-6,7-二甲氧基喹啉与6-羟基-1,2,3,4-四氢喹啉在碱、催化剂的存在下反应生成 6,7-二甲氧基-4-(1,2,3,4-四氢喹啉-6氧基)喹啉（Ⅱ）；
（2）6,7-二甲氧基-4-(1,2,3,4-四氢喹啉-6氧基)喹啉（Ⅱ）与各种取代的异氰酸酯化合 物反应生成相应的N-取代-6-(6,7-二甲氧基喹啉-4-氧基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酰胺类化合 物（Ⅰ）；
（3）按照常规方法制备为药学上可接受的盐的形式。
本发明还提供了一种药物组合物，其含有药学上可接受的赋形剂或载体，以及上述的 化合物或其各光学异构体、各晶型、药学上可接受的无机或有机盐、水合物、溶剂合物或 前药。
本发明还提供了本发明所述的化合物、或其各光学异构体、各晶型、药学上可接受的 无机或有机盐、水合物、溶剂合物或前药的用途，它被用于制备酪氨酸激酶抑制剂。
本发明还提供了本发明所述的化合物、或其各光学异构体、各晶型、药学上可接受的 无机或有机盐、水合物、溶剂合物或前药的用途，它被用于制备抑制酪氨酸激酶活性的药 物或用于制备治疗、预防以及缓解与酪氨酸激酶活性过高相关的疾病的药物。
在本发明的一个优选例中，所述的与酪氨酸激酶活性过高相关疾病选自肿瘤，包括但 不限于肝癌、肺癌、脑瘤、胃癌、肾癌、结肠癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、骨癌、白 血病、皮肤癌。
同时，VEGF受体家族是目前已知的酪氨酸激酶家族成员中与血管生成(angiogenesis) 关系最密切的，本领域技术人员应当能够预期到，对VEGF受体家族成员有良好抑制作用 的化合物，对肿瘤血管生成应当也具有良好的抑制作用。
鉴于此，本发明还提供了本发明所述的化合物、或其各光学异构体、各晶型、药学上 可接受的无机或有机盐、水合物、溶剂合物或前药的用途，它被用于制备血管生成抑制剂。
本发明还提供了本发明所述的化合物、或其各光学异构体、各晶型、药学上可接受的 无机或有机盐、水合物、溶剂合物或前药的用途，它被用于制备预防或治疗肿瘤的药物。
为评价本发明合成的化合物及其药物组合物的抗肿瘤活性，对本发明中的化合物进行 了分子水平的药理活性测试，结果显示该类化合物普遍具有较好的体外抑制酪氨酸激酶活 性，特别是对VEGFR2和VEGFR3具有良好的抑制活性。
附图说明
图1为化合物KL-11药代动力学实验中定量限线性最低点浓度色谱图。
图2为化合物KL-11药代动力学实验中定量限线性最高点浓度色谱图。
图3为药代动力学实验中灌胃组血浆中化合物KL-11和内标KL-13的典型色谱图。
图4为化合物KL-11药代动力学实验中灌胃组大鼠1N-11血药浓度-时间数据分散情况。
图5为化合物KL-11药代动力学实验中灌胃组大鼠的平均血药浓度-时间曲线。
具体实施方式
以下结合具体实施例，对本发明作进一步说明。应理解，以下实施例仅用于说明本发 明而非用于限定本发明的范围。
实施例1：
6,7-二甲氧基-4-(1,2,3,4-四氢喹啉-6氧基)喹啉（Ⅱ）的制备
250ml圆底瓶中加入4-氯-6，7-二甲氧基喹啉22.5g（100.6mmol），6-羟基-1,2,3,4-四氢喹啉15g （100.5mmol），N-甲基吡咯烷酮(NMP)100ml，均匀搅拌溶解，冰浴下分三次加入叔丁基醇钾33.9g （301.8mmol）,加热至100℃，搅拌反应约16小时，TLC跟踪反应（展开剂为石油醚：乙酸乙酯=2.5:2.5）， 反应完毕进行后处理。减压蒸去NMP，残留物水洗，得淡黄色固体，甲醇-石油醚重结晶，过滤，干燥， 得纯品19g。产率：56.2%。
1HNMR(600MHz,DMSO)δ8.43(d,J=5.2Hz,1H),7.49(s,1H),7.36(s,1H),6.77(d,J =2.7Hz,1H),6.76(s,1H),6.53(d,J=8.2Hz,1H),6.40(d,J=5.2Hz,1H),5.74(s,1H),3.94(s, 3H),3.93(s,3H),3.22-3.19(m,2H),2.69(t,J=6.2Hz,2H),1.83-1.78(m,2H).HRMS[M+H] 337.48
实施例2（KL-01的合成）
100ml圆底瓶中加入6,7-二甲氧基-4-(1,2,3,4-四氢喹啉-6氧基)喹啉0.5g（1.5mmol），氯 仿10ml，溶解，室温搅拌，另取叔辛基异氰酸酯0.47g（3.0mmol）于氯仿2ml中至溶解， 溶解后慢慢加至圆底瓶中，室温反应1小时后，TLC跟踪反应（展开剂为二氯甲烷：甲醇 =4.5:0.5），室温反应70小时，后处理。
反应液移至分液漏斗中，氯仿层加入水10ml振荡洗涤2次，氯仿层再以饱和碳酸氢钠 溶液5ml洗涤1次，再加入水10ml振荡洗涤2次，氯仿层以无水硫酸镁1.5g干燥1小时， 过滤，蒸干氯仿得粗品。粗品以少量二氯甲烷溶解后加入正已烷至微混浊，再加热至澄清， 放置，析出结晶，过滤，固体再以制备薄层硅胶板纯化得精品0.18g。产率：24.3%。
1HNMR(600MHz,DMSO)δ8.48(d,J=5.2Hz,1H),7.54(d,J=8.8Hz,1H),7.49(s, 1H),7.39(s,1H),7.02-6.96(m,2H),6.52(d,J=5.2Hz,1H),6.43(d,J=7.8Hz,1H),3.95(s, 3H),3.93(s,3H),3.61-3.58(m,2H),3.40-3.37(m,2H),2.71(t,J=6.5Hz,2H),1.87-1.08(m, 17H).HRMS[M+H]492.56。
实施例3（KL-02的合成）
100ml圆底瓶中加入6,7-二甲氧基-4-(1,2,3,4-四氢喹啉-6氧基)喹啉0.5g（1.5mmol），氯 仿10ml，溶解，室温搅拌，另取2-乙基苯基异氰酸酯0.44g（3.0mmol）于氯仿2ml中至溶 解，溶解后慢慢加至圆底瓶中，室温反应1小时后，TLC跟踪反应（展开剂为乙酸乙酯:甲 醇=4.7:0.3），共室温反应65小时，后处理。
反应液移至分液漏斗中，氯仿层加入水10ml振荡洗涤2次，氯仿层再以饱和碳酸氢钠 溶液5ml洗涤1次，再加入水10ml振荡洗涤2次，氯仿层以无水硫酸镁1.5g干燥1小时， 过滤，蒸干氯仿得粗品。粗品以少量二氯甲烷溶解后加入正已烷至微混浊，再加热至澄清， 放置，析出结晶，过滤，固体再以制备薄层硅胶板纯化得精品0.25g。产率：34.5%。
1HNMR(600MHz,DMSO)δ8.48(d,J=5.2Hz,1H),8.26(s,1H),7.72(dd,J=11.4,4.4 Hz,1H),7.61(d,J=8.9Hz,1H),7.50(s,1H),7.39(s,1H),7.34-7.31(m,1H),7.24(dd,J=7.5, 1.5Hz,1H),7.08(d,J=2.6Hz,1H),7.04(dd,J=8.5,3.0Hz,1H),7.01(td,J=7.6,0.8Hz,1H), 6.52(d,J=5.2Hz,1H),3.94(s,3H),3.93(s,3H),3.80-3.76(m,2H),2.79(t,J=6.5Hz,2H), 2.63(dd,J=15.1,7.6Hz,2H),1.97–1.92(m,2H),1.15(t,J=7.5Hz,3H).HRMS[M+H] 484.40。
实施例4（KL-03的合成）
100ml圆底瓶中加入6,7-二甲氧基-4-(1,2,3,4-四氢喹啉-6氧基)喹啉0.5g（1.5mmol），氯 仿10ml，溶解，室温搅拌，另取2,4-二甲基苯基异氰酸酯0.44g（3.0mmol）于氯仿2ml中 至溶解，溶解后慢慢加至圆底瓶中，室温反应1小时后，TLC跟踪反应（展开剂为乙酸乙 酯:甲醇=4.7:0.3），共室温反应65小时，后处理。
反应液移至分液漏斗中，氯仿层加入水10ml振荡洗涤2次，氯仿层再以饱和碳酸氢钠 溶液5ml洗涤1次，再加入水10ml振荡洗涤2次，氯仿层以无水硫酸镁1.5g干燥1小时， 过滤，蒸干氯仿得粗品。粗品以少量二氯甲烷溶解后加入正已烷至微混浊，再加热至澄清， 放置，析出结晶，过滤，固体再以制备薄层硅胶板纯化得精品0.20g。产率：27.6%。
1HNMR(600MHz,DMSO)δ8.48(d,J=5.2Hz,1H),8.23(s,1H),7.62(d,J=8.9Hz, 1H),7.50(s,1H),7.39(s,1H),7.19(d,J=8.1Hz,1H),7.07(d,J=2.6Hz,1H),7.04–7.01(m, 2H),6.96(d,J=8.4Hz,1H),6.53(d,J=5.2Hz,1H),3.95(s,3H),3.93(s,3H),3.78-3.75(m, 2H),2.78(t,J=6.5Hz,2H),2.25(s,3H),2.18(s,3H),1.93(dt,J=13.8,6.7Hz,2H). HRMS[M+H]484.45。
实施例5（KL-04的合成）
100ml圆底瓶中加入6,7-二甲氧基-4-(1,2,3,4-四氢喹啉-6氧基)喹啉0.5g（1.5mmol），氯 仿10ml，溶解，室温搅拌，另取2-异丙基苯异氰酸酯0.48g（3.0mmol）于氯仿2ml中至溶 解，溶解后慢慢加至圆底瓶中，室温反应1小时后，TLC跟踪反应（展开剂为乙酸乙酯:甲 醇=4.7:0.3），共室温反应65小时，后处理。
反应液移至分液漏斗中，氯仿层加入水10ml振荡洗涤2次，氯仿层再以饱和碳酸氢钠 溶液5ml洗涤1次，再加入水10ml振荡洗涤2次，氯仿层以无水硫酸镁1.5g干燥1小时， 过滤，蒸干氯仿得粗品。粗品以少量二氯甲烷溶解后加入正已烷至微混浊，再加热至澄清， 放置，析出结晶，过滤，固体再以制备薄层硅胶板纯化得精品0.31g。产率：41.6%。
1HNMR(600MHz,DMSO)δ8.48(d,J=5.2Hz,1H),8.29(s,1H),7.61(d,J=8.9Hz, 1H),7.50(s,1H),7.39(s,1H),7.32-7.30(m,1H),7.27-7.24(m,1H),7.21-7.14(m,2H),7.07(d, J=3.3Hz,1H),7.03(dd,J=8.8,2.8Hz,1H),6.52(d,J=5.3Hz,1H),3.94(s,3H),3.93(s,3H), 3.80-3.77(m,2H),3.19-3.13(m,1H),2.79(t,J=6.6Hz,2H),1.97-1.91(m,2H),1.17(d,J=6.8 Hz,6H).HRMS[M+H]498.41。
实施例6（KL-05的合成）
100ml圆底瓶中加入6,7-二甲氧基-4-(1,2,3,4-四氢喹啉-6氧基)喹啉0.5g（1.5mmol），氯 仿10ml，溶解，室温搅拌，另取4-正丁基苯酚异氰酸酯0.53g（3.0mmol）于氯仿2ml中至 溶解，溶解后慢慢加至圆底瓶中，室温反应1小时后，TLC跟踪反应（展开剂为乙酸乙酯: 甲醇=4.7:0.3），共室温反应65小时，后处理。
反应液移至分液漏斗中，氯仿层加入水10ml振荡洗涤2次，氯仿层再以饱和碳酸氢钠 溶液5ml洗涤1次，再加入水10ml振荡洗涤2次，氯仿层以无水硫酸镁1.5g干燥1小时， 过滤，蒸干氯仿得粗品。粗品以少量二氯甲烷溶解后加入正已烷至微混浊，再加热至澄清， 放置，析出结晶，过滤，固体再以制备薄层硅胶板纯化得精品0.38g。产率：49.5%。
1HNMR(600MHz,DMSO)δ8.77(s,1H),8.50(d,J=5.2Hz,1H),7.50-7.48(m,2H), 7.40-7.38(m,3H),7.10-7.07(m,3H),7.02(dd,J=9.0,2.8Hz,1H),6.56(d,J=5.2Hz,1H), 3.95(s,3H),3.93(s,3H),3.76-3.73(m,2H),2.78(t,J=6.3Hz,2H),2.53-2.50(m,2H), 1.94-1.90(m,2H),1.55-1.50(m,2H),1.29(dt,J=15.1,7.6Hz,2H),0.89(t,J=7.4Hz,3H). HRMS[M+H]512.44。
实施例7（KL-06的合成）
100ml圆底瓶中加入6,7-二甲氧基-4-(1,2,3,4-四氢喹啉-6氧基)喹啉0.5g（1.5mmol），氯 仿10ml，溶解，室温搅拌，另取对甲氧基苯异氰酸酯0.45g（3.0mmol）于氯仿2ml中至溶 解，溶解后慢慢加至圆底瓶中，室温反应1小时后，TLC跟踪反应（展开剂为乙酸乙酯:甲 醇=4.7:0.3），共室温反应65小时，后处理。
反应液移至分液漏斗中，氯仿层加入水10ml振荡洗涤2次，氯仿层再以饱和碳酸氢钠 溶液5ml洗涤1次，再加入水10ml振荡洗涤2次，氯仿层以无水硫酸镁1.5g干燥1小时， 过滤，蒸干氯仿得粗品。粗品以少量二氯甲烷溶解后加入正已烷至微混浊，再加热至澄清， 放置，析出结晶，过滤，固体再以制备薄层硅胶板纯化得精品0.29g。产率：39.8%。
1HNMR(600MHz,DMSO)δ8.70(s,1H),8.49(d,J=5.3Hz,1H),7.51(d,J=8.8Hz, 2H),7.41-7.37(m,3H),7.07(s,1H),7.02(d,J=7.6Hz,1H),6.86(d,J=8.0Hz,2H),6.55(d,J =4.7Hz,1H),3.95(s,3H),3.93(s,3H),3.76-3.73(m,2H),3.72(s,3H),2.77(t,J=6.2Hz,2H), 1.94-1.89(m,2H).HRMS[M+H]486.35。
实施例8（KL-07的合成）
100ml圆底瓶中加入6,7-二甲氧基-4-(1,2,3,4-四氢喹啉-6氧基)喹啉0.5g（1.5mmol），氯 仿10ml，溶解，室温搅拌，另取间甲氧基苯异氰酸酯0.45g（3.0mmol）于氯仿2ml中至溶 解，溶解后慢慢加至圆底瓶中，室温反应1小时后，TLC跟踪反应（展开剂为乙酸乙酯:甲 醇=4.7:0.3），共室温反应65小时，后处理。
反应液移至分液漏斗中，氯仿层加入水10ml振荡洗涤2次，氯仿层再以饱和碳酸氢钠 溶液5ml洗涤1次，再加入水10ml振荡洗涤2次，氯仿层以无水硫酸镁1.5g干燥1小时， 过滤，蒸干氯仿得粗品。粗品以乙醚纯化得精品0.37g。产率：50.8%。
1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.52(d,J=5.6Hz,1H),7.67(s,1H),7.56(s,1H),7.48(d,J =9.0Hz,1H),7.21-7.17(m,2H),7.09-7.06(m,2H),6.93(s,1H),6.84(dd,J=7.9,1.6Hz,1H), 6.64-6.63(m,1H),6.62(d,J=2.4Hz,1H),4.09(s,3H),4.07(s,3H),3.87(t,J=6.3Hz,2H), 3.81(s,3H),2.84(t,J=6.6Hz,2H),2.07-2.03(m,2H).HRMS[M+H]486.40。
实施例9（KL-08的合成）
100ml圆底瓶中加入6,7-二甲氧基-4-(1,2,3,4-四氢喹啉-6氧基)喹啉0.5g（1.5mmol），氯 仿10ml，溶解，室温搅拌，另取邻甲氧基苯异氰酸酯0.45g（3.0mmol）于氯仿2ml中至溶 解，溶解后慢慢加至圆底瓶中，室温反应1小时后，TLC跟踪反应（展开剂为乙酸乙酯:甲 醇=4.7:0.3），共室温反应72小时，后处理。
反应液移至分液漏斗中，氯仿层加入水10ml振荡洗涤2次，氯仿层再以饱和碳酸氢钠 溶液5ml洗涤1次，再加入水10ml振荡洗涤2次，氯仿层以无水硫酸镁1.5g干燥1小时， 过滤，蒸干氯仿得粗品。粗品以乙醚纯化得精品0.26g。产率：35.7%。
1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.51(d,J=5.5Hz,1H),8.29-8.27(m,1H),7.81(s,1H),7.57 (d,J=9.0Hz,3H),7.08-7.05(m,2H),7.00-6.97(m,2H),6.86–6.84(m,1H),6.57(d,J=5.3 Hz,1H),4.08(s,3H),4.07(s,3H),3.91-3.88(m,2H),3.80(s,3H),2.84(t,J=6.6Hz,2H), 2.07-2.02(m,2H).HRMS[M+H]486.40。
实施例10（KL-10的合成）
100ml圆底瓶中加入6,7-二甲氧基-4-(1,2,3,4-四氢喹啉-6氧基)喹啉0.5g（1.5mmol），氯 仿10ml，溶解，室温搅拌，另取2-甲氧基-5-甲基苯异氰酸酯0.49g（3.0mmol）于氯仿2ml 中至溶解，溶解后慢慢加至圆底瓶中，室温反应1小时后，TLC跟踪反应（展开剂为乙酸 乙酯:甲醇=4.7:0.3），共室温反应55小时，后处理。
反应液移至分液漏斗中，氯仿层加入水10ml振荡洗涤2次，氯仿层再以饱和碳酸氢钠 溶液5ml洗涤1次，再加入水10ml振荡洗涤2次，氯仿层以无水硫酸镁1.5g干燥1小时， 过滤，蒸干氯仿得粗品。粗品以少量二氯甲烷溶解后加入正已烷至微混浊，再加热至澄清， 放置，析出结晶，过滤，固体再以二氯甲烷溶解后加入正已烷至微混浊，再加热至澄清， 放置，析出结晶得精品0.40g。产率：53.3%。
1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.51(d,J=5.4Hz,1H),8.13(d,J=1.7Hz,1H),7.77(s,1H), 7.58-7.53(m,3H),7.08-7.04(m,2H),6.78(dd,J=8.2,1.3Hz,1H),6.73(d,J=8.2Hz,1H), 6.56(d,J=5.4Hz,1H),4.08(s,3H),4.07(s,3H),3.90-3.87(m,2H),3.77(s,3H),2.83(t,J= 6.6Hz,2H),2.32(s,3H),2.05(p,J=6.5Hz,2H).HRMS[M+H]500.46。
实施例11（KL-11的合成）
100ml圆底瓶中加入6,7-二甲氧基-4-(1,2,3,4-四氢喹啉-6氧基)喹啉0.5g（1.5mmol），氯 仿10ml，溶解，室温搅拌，另取4-乙酰苯基异氰酸酯0.48g（3.0mmol）于氯仿2ml中至溶 解，溶解后慢慢加至圆底瓶中，室温反应1小时后，TLC跟踪反应（展开剂为乙酸乙酯:甲 醇=4.7:0.3），共室温反应70小时，后处理。
反应液移至分液漏斗中，氯仿层加入水10ml振荡洗涤2次，氯仿层再以饱和碳酸氢钠 溶液5ml洗涤1次，再加入水10ml振荡洗涤2次，氯仿层以无水硫酸镁1.5g干燥1小时， 过滤，蒸干氯仿得粗品。粗品以二氯甲烷15ml加热回流，有不溶固体，过滤，滤液浓缩去 大部分，加入正已烷至微混浊，再加热至澄清，放置，析出结晶，过滤，固体再以二氯甲 烷溶解后加入正已烷至微混浊，再加热至澄清，放置，析出结晶得精品0.37g。产率：49.6%。
1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.53(d,J=5.5Hz,1H),7.93(d,J=8.7Hz,2H),7.61(d,J =8.5Hz,1H),7.55(s,1H),7.51(d,J=8.7Hz,2H),7.46(d,J=8.4Hz,1H),7.16(s,1H), 7.12-7.09(m,2H),6.63(d,J=5.3Hz,1H),4.08(s,3H),4.07(s,3H),3.89(t,J=6.3Hz,2H), 2.84(t,J=6.6Hz,2H),2.57(s,3H),2.06(p,J=6.5Hz,2H).HRMS[M+H]498.38。
实施例12（KL-12的合成）
100ml圆底瓶中加入6,7-二甲氧基-4-(1,2,3,4-四氢喹啉-6氧基)喹啉0.5g（1.5mmol），氯 仿10ml，溶解，室温搅拌，另取4-氟苯基异氰酸酯0.41g（3.0mmol）于氯仿2ml中至溶解， 溶解后慢慢加至圆底瓶中，室温反应1小时后，TLC跟踪反应（展开剂为乙酸乙酯:甲醇 =20:1），共室温反应65小时，后处理。
反应液移至分液漏斗中，氯仿层加入水10ml振荡洗涤2次，氯仿层再以饱和碳酸氢钠 溶液5ml洗涤1次，再加入水10ml振荡洗涤2次，氯仿层以无水硫酸镁1.5g干燥1小时， 过滤，蒸干氯仿得粗品。粗品以适量二氯甲烷加热回流，有不溶固体，过滤，滤液浓缩去 部分，加入石油醚至微混浊，再加热至澄清，放置，析出结晶，过滤，固体再以二氯甲烷 溶解后加入石油醚至微混浊，再加热至澄清，放置，析出结晶得精品0.18g。产率：25.4%。
1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.52(d,J=5.6Hz,1H),8.29(d,J=8.7Hz,1H),7.65(s,1H), 7.59-7.54(m,3H),7.50(d,J=8.6Hz,1H),7.43(s,1H),7.17(t,J=7.6Hz,1H),7.12-7.08(m, 2H),6.56(d,J=5.5Hz,1H),4.10(s,3H),4.08(s,3H),3.90(t,J=6.3Hz,2H),2.85(t,J=6.7 Hz,2H),2.06(p,J=6.6Hz,2H). HRMS[M+H]474.38。
实施例13（KL-13的合成）
100ml圆底瓶中加入6,7-二甲氧基-4-(1,2,3,4-四氢喹啉-6氧基)喹啉0.5g（1.5mmol），氯 仿10ml，溶解，室温搅拌，另取3-氟苯基异氰酸酯0.41g（3.0mmol）于氯仿2ml中至溶解， 溶解后慢慢加至圆底瓶中，室温反应1小时后，TLC跟踪反应（展开剂为乙酸乙酯:甲醇 =20:1），共室温反应65小时，后处理。
反应液移至分液漏斗中，氯仿层加入水10ml振荡洗涤2次，氯仿层再以饱和碳酸氢钠 溶液5ml洗涤1次，再加入水10ml振荡洗涤2次，氯仿层以无水硫酸镁1.5g干燥1小时， 过滤，蒸干氯仿得粗品。粗品以适量二氯甲烷加热回流，有不溶固体，过滤，滤液浓缩去 部分，加入石油醚至微混浊，再加热至澄清，放置，析出结晶，过滤，固体再以二氯甲烷 溶解后加入石油醚至微混浊，再加热至澄清，放置，析出结晶得精品0.20g。产率：28.2%。
1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.52(s,1H),7.98(s,2H),7.60(s,1H),7.54(d,J=8.7Hz, 1H),7.39(d,J=11.2Hz,1H),7.11(d,J=7.7Hz,2H),7.03(d,J=9.7Hz,1H),6.97(s,1H), 6.78(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),6.76(d,J=1.7Hz,1H),4.14(s,3H),4.09(s,3H),3.89(t,J=6.2 Hz,2H),2.87(t,J=6.6Hz,2H),2.10-2.05(m,2H).HRMS[M+H]474.36。
实施例14（KL-14的合成）
100ml圆底瓶中加入6,7-二甲氧基-4-(1,2,3,4-四氢喹啉-6氧基)喹啉0.5g（1.5mmol），氯 仿10ml，溶解，室温搅拌，另取2-氟苯基异氰酸酯0.41g（3.0mmol）于氯仿2ml中至溶解， 溶解后慢慢加至圆底瓶中，室温反应1小时后，TLC跟踪反应（展开剂为乙酸乙酯:甲醇 =4.5:0.5），共室温反应70小时，后处理。
反应液移至分液漏斗中，氯仿层加入水10ml振荡洗涤2次，氯仿层再以饱和碳酸氢钠 溶液5ml洗涤1次，再加入水10ml振荡洗涤2次，氯仿层以无水硫酸镁1.5g干燥1小时， 过滤，蒸干氯仿得粗品。粗品以适量二氯甲烷加热回流，有不溶固体，过滤，滤液浓缩去 部分，加入石油醚至微混浊，再加热至澄清，放置，析出结晶，过滤，固体再以二氯甲烷 溶解后加入石油醚至微混浊，再加热至澄清，放置，析出结晶得精品0.31g。产率：43.7%。
1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.53(d,J=5.5Hz,1H),8.24(td,J=8.2,1.5Hz,1H), 7.57-7.50(m,3H),7.29(d,J=3.2Hz,1H),7.15(t,J=8.0Hz,1H),7.10(dd,J=8.6,2.8Hz,1H), 7.08-7.03(m,2H),7.02-6.97(m,1H),6.59(d,J=5.4Hz,1H),4.08(s,3H),4.06(s,3H),3.89(t, J=6.3Hz,2H),2.84(t,J=6.6Hz,2H),2.06(p,J=6.6Hz,2H).HRMS[M+H]474.35。
实施例15（KL-15的合成）
100ml圆底瓶中加入6,7-二甲氧基-4-(1,2,3,4-四氢喹啉-6氧基)喹啉0.5g（1.5mmol），氯 仿10ml，溶解，室温搅拌，另取2,4-二氟苯基异氰酸酯0.47g（3.0mmol）于氯仿2ml中至 溶解，溶解后慢慢加至圆底瓶中，室温反应1小时后，TLC跟踪反应（展开剂为二氯甲烷： 甲醇=6.5:0.5），共室温反应70小时，后处理。
反应液移至分液漏斗中，氯仿层加入水10ml振荡洗涤2次，氯仿层再以饱和碳酸氢钠 溶液5ml洗涤1次，再加入水10ml振荡洗涤2次，氯仿层以无水硫酸镁1.5g干燥1小时， 过滤，蒸干氯仿得粗品。粗品以适量二氯甲烷加热回流，有不溶固体，过滤，滤液浓缩去 部分，加入石油醚至微混浊，再加热至澄清，放置，析出结晶，过滤，固体再以二氯甲烷 溶解后加入石油醚至微混浊，再加热至澄清，放置，析出结晶得精品0.25g。产率：33.8%。
1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.53(d,J=5.4Hz,1H),8.15(td,J=9.1,5.9Hz,1H),7.55 (s,1H),7.53(s,1H),7.51(d,J=8.6Hz,1H),7.14(d,J=2.7Hz,1H),7.11-7.06(m,2H),6.91- 6.81(m,2H),6.58(d,J=5.4Hz,1H),4.07(s,3H),4.06(s,3H),3.88(t,J=6.3Hz,2H),2.83(t, J=6.6Hz,2H),2.05(p,J=6.6Hz,2H).HRMS[M+H]492.36。
实施例16（KL-16的合成）
100ml圆底瓶中加入6,7-二甲氧基-4-(1,2,3,4-四氢喹啉-6氧基)喹啉0.5g（1.5mmol），氯 仿10ml，溶解，室温搅拌，另取4-氯苯基异氰酸酯0.46g（3.0mmol）于氯仿2ml中至溶解， 溶解后慢慢加至圆底瓶中，室温反应1小时后，TLC跟踪反应（展开剂为二氯甲烷：甲醇 =4.5:0.5），共室温反应72小时，完全反应，后处理。
反应液移至分液漏斗中，氯仿层加入水10ml振荡洗涤2次，氯仿层再以饱和碳酸氢钠 溶液5ml洗涤1次，再加入水10ml振荡洗涤2次，氯仿层以无水硫酸镁1.5g干燥1小时， 过滤，蒸干氯仿得粗品。粗品以适量二氯甲烷加热回流，有不溶固体，过滤，滤液浓缩去 部分，加入石油醚至微混浊，再加热至澄清，放置，析出结晶，过滤，固体再以二氯甲烷 溶解后加入石油醚至微混浊，再加热至澄清，放置，析出结晶得精品0.39g。产率：52.7%。
1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.53(d,J=5.5Hz,1H),7.64(s,1H),7.56(s,1H),7.47(d,J =8.2Hz,1H),7.36(d,J=8.8Hz,2H),7.28(s,2H),7.10-7.07(m,2H),6.94(s,1H),6.63(d,J= 4.8Hz,1H),4.09(s,3H),4.06(s,3H),3.87(t,J=6.3Hz,2H),2.84(t,J=6.6Hz,2H),2.07-2.01 (m,2H).HRMS[M+H]490.35。
实施例17（KL-17的合成）
100ml圆底瓶中加入6,7-二甲氧基-4-(1,2,3,4-四氢喹啉-6氧基)喹啉0.5g（1.5mmol），氯 仿10ml，溶解，室温搅拌，另取3-氯苯基异氰酸酯0.46g（3.0mmol）于氯仿2ml中至溶解， 溶解后慢慢加至圆底瓶中，室温反应1小时后，TLC跟踪反应（展开剂为二氯甲烷：甲醇 =4.5:0.5），共室温反应72小时，后处理。
反应液移至分液漏斗中，氯仿层加入水10ml振荡洗涤2次，氯仿层再以饱和碳酸氢钠 溶液5ml洗涤1次，再加入水10ml振荡洗涤2次，氯仿层以无水硫酸镁1.5g干燥1小时， 过滤，蒸干氯仿得粗品。粗品以适量二氯甲烷加热回流，有不溶固体，过滤，滤液浓缩去 部分，加入石油醚至微混浊，再加热至澄清，放置，析出结晶，过滤，固体再以二氯甲烷 溶解后加入石油醚至微混浊，再加热至澄清，放置，析出结晶得精品0.32g。产率：43.2%。
1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.53(d,J=5.6Hz,1H),7.61(s,1H),7.56(s,1H),7.50(t,J =1.9Hz,1H),7.46(d,J=8.4Hz,1H),7.22(t,J=8.0Hz,2H),7.11-7.07(m,2H),7.04(d,J= 8.4Hz,1H),6.95(s,1H),6.63(d,J=5.5Hz,1H),4.08(s,3H),4.06(s,3H),3.87(t,J=6.3Hz, 2H),2.84(t,J=6.6Hz,2H),2.07-2.03(m,2H).HRMS[M+H]490.32。
实施例18（KL-18的合成）
100ml圆底瓶中加入6,7-二甲氧基-4-(1,2,3,4-四氢喹啉-6氧基)喹啉0.5g（1.5mmol），氯 仿10ml，溶解，室温搅拌，另取2-氯苯基异氰酸酯0.46g（3.0mmol）于氯仿2ml中至溶解， 溶解后慢慢加至圆底瓶中，室温反应1小时后，TLC跟踪反应（展开剂为二氯甲烷：甲醇 =4.5:0.5），共室温反应65小时，后处理。
反应液移至分液漏斗中，氯仿层加入水10ml振荡洗涤2次，氯仿层再以饱和碳酸氢钠 溶液5ml洗涤1次，再加入水10ml振荡洗涤2次，氯仿层以无水硫酸镁1.5g干燥1小时， 过滤，蒸干氯仿得粗品。粗品以适量二氯甲烷加热回流，有不溶固体，过滤，滤液浓缩去 部分，加入石油醚至微混浊，再加热至澄清，放置，析出结晶，过滤，固体再以二氯甲烷 溶解后加入石油醚至微混浊，再加热至澄清，放置，析出结晶得精品0.37g。产率：50%。
1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.52(d,J=5.4Hz,1H),8.38(dd,J=8.3,1.4Hz,1H),7.73 (s,1H),7.57(d,J=9.6Hz,2H),7.54(s,1H),7.33(dd,J=8.0,1.4Hz,1H),7.30–7.27(m,1H), 7.11(dd,J=8.6,2.7Hz,1H),7.08(d,J=2.7Hz,1H),6.98(td,J=7.8,1.5Hz,1H),6.54(d,J= 5.4Hz,1H),4.08(s,3H),4.07(s,3H),3.91(t,J=6.3Hz,2H),2.85(t,J=6.6Hz,2H),2.06(p,J =6.6Hz,2H).HRMS[M+H]490.43。
实施例19（KL-19的合成）
100ml圆底瓶中加入6,7-二甲氧基-4-(1,2,3,4-四氢喹啉-6氧基)喹啉0.5g（1.5mmol），氯 仿10ml，溶解，室温搅拌，另取2-甲基-4-氯苯基异氰酸酯0.5g（3.0mmol）于氯仿2ml中 至溶解，溶解后慢慢加至圆底瓶中，室温反应1小时后，TLC跟踪反应（展开剂为二氯甲 烷：甲醇=4.5:0.5），共室温反应75小时，后处理。
反应液移至分液漏斗中，氯仿层加入水10ml振荡洗涤2次，氯仿层再以饱和碳酸氢钠 溶液5ml洗涤1次，再加入水10ml振荡洗涤2次，氯仿层以无水硫酸镁1.5g干燥1小时， 过滤，蒸干氯仿得粗品。粗品以适量二氯甲烷加热回流，有不溶固体，过滤，滤液浓缩去 部分，加入石油醚至微混浊，再加热至澄清，放置，析出结晶，过滤，固体再以二氯甲烷 溶解后加入石油醚至微混浊，再加热至澄清，放置，析出结晶得精品0.22g。产率：28.9%。
1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.51(d,J=5.4Hz,1H),7.84(d,J=8.7Hz,1H),7.56-7.51 (m,3H),7.19(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.14(d,J=2.2Hz,1H),7.08(dd,J=6.1,3.0Hz,2H), 6.84(s,1H),6.54(d,J=5.4Hz,1H),4.08(s,3H),4.06(s,3H),3.88(t,J=6.3Hz,2H),2.84(t,J =6.6Hz,2H),2.14(s,3H),2.08-2.03(m,2H).HRMS[M+H]504.43。
实施例20（KL-20的合成）
100ml圆底瓶中加入6,7-二甲氧基-4-(1,2,3,4-四氢喹啉-6氧基)喹啉0.5g（1.5mmol），氯 仿10ml，溶解，室温搅拌，另取4-三氟甲基苯基异氰酸酯0.56g（3.0mmol）于氯仿2ml中 至溶解，溶解后慢慢加至圆底瓶中，室温反应1小时后，TLC跟踪反应（展开剂为二氯甲 烷：甲醇=4.5:0.5），共室温反应75小时，后处理。
反应液移至分液漏斗中，氯仿层加入水10ml振荡洗涤2次，氯仿层再以饱和碳酸氢钠 溶液5ml洗涤1次，再加入水10ml振荡洗涤2次，氯仿层以无水硫酸镁1.5g干燥1小时， 过滤，蒸干氯仿得粗品。粗品以适量二氯甲烷加热回流，有不溶固体，过滤，滤液浓缩去 部分，加入石油醚至微混浊，再加热至澄清，放置，析出结晶，过滤，固体再以二氯甲烷 溶解后加入石油醚至微混浊，再加热至澄清，放置，析出结晶得精品0.25g。产率：31.6%。
1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.54(d,J=5.3Hz,1H),7.58-7.51(m,6H),7.45(t,J=7.7 Hz,1H),7.12-7.08(m,3H),6.62(d,J=4.7Hz,1H),4.09(s,3H),4.06(s,3H),3.89(t,J=6.3Hz, 2H),2.84(t,J=6.6Hz,2H),2.09-2.03(m,2H). HRMS[M+H]524.32。
实施例21（KL-21的合成）
100ml圆底瓶中加入6,7-二甲氧基-4-(1,2,3,4-四氢喹啉-6氧基)喹啉0.5g（1.5mmol），氯 仿10ml，溶解，室温搅拌，另取2-三氟甲基苯基异氰酸酯0.56g（3.0mmol）于氯仿2ml中 至溶解，溶解后慢慢加至圆底瓶中，室温反应1小时后，TLC跟踪反应（展开剂为二氯甲 烷：甲醇=4.5:0.5），共室温反应70小时，后处理。
反应液移至分液漏斗中，氯仿层加入水10ml振荡洗涤2次，氯仿层再以饱和碳酸氢钠 溶液5ml洗涤1次，再加入水10ml振荡洗涤2次，氯仿层以无水硫酸镁1.5g干燥1小时， 过滤，蒸干氯仿得粗品。粗品以适量二氯甲烷加热回流，有不溶固体，过滤，滤液浓缩去 部分，加入石油醚至微混浊，再加热至澄清，放置，析出结晶，过滤，固体再以二氯甲烷 溶解后加入石油醚至微混浊，再加热至澄清，放置，析出结晶得精品0.17g。产率：21.5%。
1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.53(d,J=5.5Hz,1H),7.61-7.53(m,6H),7.47(t,J=8.2 Hz,1H),7.15-7.07(m,3H),6.56(d,J=5.5Hz,1H),4.10(s,3H),4.08(s,3H),3.90(t,J=6.3Hz, 2H),2.85(t,J=6.7Hz,2H),2.10-2.04(m,2H).HRMS[M+H]524.37。
实施例22（KL-22的合成）
100ml圆底瓶中加入6,7-二甲氧基-4-(1,2,3,4-四氢喹啉-6氧基)喹啉0.5g（1.5mmol），氯 仿10ml，溶解，室温搅拌，另取4-氰基苯基异氰酸酯0.43g（3.0mmol）于氯仿2ml中至溶 解，溶解后慢慢加至圆底瓶中，室温反应1小时后，TLC跟踪反应（展开剂为二氯甲烷： 甲醇=4.5:0.5），共室温反应75小时，后处理。
反应液移至分液漏斗中，氯仿层加入水10ml振荡洗涤2次，氯仿层再以饱和碳酸氢钠 溶液5ml洗涤1次，再加入水10ml振荡洗涤2次，氯仿层以无水硫酸镁1.5g干燥1小时， 过滤，蒸干氯仿得粗品。粗品以适量二氯甲烷加热回流，有不溶固体，过滤，滤液浓缩去 部分，加入石油醚至微混浊，再加热至澄清，放置，析出结晶，过滤，固体再以二氯甲烷 溶解后加入石油醚至微混浊，再加热至澄清，放置，析出结晶得精品0.30g。产率：41.7%。
1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.53(d,J=5.3Hz,1H),7.60-7.58(m,2H),7.55-7.52(m, 3H),7.50(s,1H),7.41(d,J=8.7Hz,1H),7.21(s,1H),7.12-7.09(m,2H),6.59(d,J=5.3Hz, 1H),4.07(s,3H),4.06(s,3H),3.88(t,J=6.4Hz,2H),2.83(t,J=6.6Hz,2H),2.05(m,J=6.6 Hz,2H).HRMS[M+H]481.33。
实施例23（KL-23的合成）
100ml圆底瓶中加入6,7-二甲氧基-4-(1,2,3,4-四氢喹啉-6氧基)喹啉0.5g（1.5mmol），氯 仿10ml，溶解，室温搅拌，另取2-氯-4-硝基苯基异氰酸酯0.6g（3.0mmol）于氯仿2ml中 至溶解，溶解后慢慢加至圆底瓶中，室温反应1小时后，TLC跟踪反应（展开剂为二氯甲 烷：甲醇=4.5:0.5），共室温反应70小时，后处理。
反应液移至分液漏斗中，氯仿层加入水10ml振荡洗涤2次，氯仿层再以饱和碳酸氢钠 溶液5ml洗涤1次，再加入水10ml振荡洗涤2次，氯仿层以无水硫酸镁1.5g干燥1小时， 过滤，蒸干氯仿得粗品。粗品以适量二氯甲烷加热回流，有不溶固体，过滤，滤液浓缩去 部分，加入石油醚至微混浊，再加热至澄清，放置，析出结晶，过滤，固体再以二氯甲烷 溶解后加入石油醚至微混浊，再加热至澄清，放置，析出结晶得精品0.27g。产率：33.8%。
1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.69(d,J=9.3Hz,1H),8.53(d,J=5.6Hz,1H),8.28(dd,J =13.0,2.6Hz,1H),8.19(dd,J=9.3,2.5Hz,1H),8.09(s,1H),7.67(s,1H),7.58-7.53(m,2H), 7.17-7.11(m,2H),6.57(d,J=4.6Hz,1H),4.10(s,3H),4.07(s,3H),3.93(t,J=6.4Hz,2H), 2.87(t,J=6.6Hz,2H),2.10(p,J=6.5Hz,2H).HRMS[M+H]535.27。
实施例24（KL-24的合成）
100ml圆底瓶中加入6,7-二甲氧基-4-(1,2,3,4-四氢喹啉-6氧基)喹啉0.5g（1.5mmol），氯 仿10ml，溶解，室温搅拌，另取3-硝基-4-氯苯基异氰酸酯0.6g（3.0mmol）于氯仿2ml中 至溶解，溶解后慢慢加至圆底瓶中，室温反应1小时后，TLC跟踪反应（展开剂为二氯甲 烷：甲醇=4.5:0.5），共室温反应70小时，后处理。
反应液移至分液漏斗中，氯仿层加入水10ml振荡洗涤2次，氯仿层再以饱和碳酸氢钠 溶液5ml洗涤1次，再加入水10ml振荡洗涤2次，氯仿层以无水硫酸镁1.5g干燥1小时， 过滤，蒸干氯仿得粗品。粗品以适量二氯甲烷加热回流，有不溶固体，过滤，滤液浓缩去 部分，加入石油醚至微混浊，再加热至澄清，放置，析出结晶，过滤，固体再以二氯甲烷 溶解后加入石油醚至微混浊，再加热至澄清，放置，析出结晶得精品0.36g。产率：45%。
1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.52(d,J=5.8Hz,1H),8.04(d,J=2.5Hz,1H),7.88(d,J= 86.2Hz,1H),7.67(dd,J=8.8,2.5Hz,2H),7.57(s,1H),7.46(dt,J=15.6,7.6Hz,2H),7.13(dt, J=4.6,2.6Hz,2H),6.72(d,J=5.7Hz,1H),4.09(s,3H),4.08(s,3H),3.89(t,J=6.3Hz,2H), 2.85(t,J=6.6Hz,2H),2.09-2.04(m,2H).HRMS[M+H]535.29。
实施例25（KL-25的合成）
100ml圆底瓶中加入6,7-二甲氧基-4-(1,2,3,4-四氢喹啉-6氧基)喹啉0.5g（1.5mmol），氯 仿10ml，溶解，室温搅拌，另取2-甲基-4-硝基异氰酸酯0.53g（3.0mmol）于氯仿2ml中至 溶解，溶解后慢慢加至圆底瓶中，室温反应1小时后，TLC跟踪反应（展开剂为二氯甲烷： 甲醇=4.5:0.5），共室温反应75小时，后处理。
反应液移至分液漏斗中，氯仿层加入水10ml振荡洗涤2次，氯仿层再以饱和碳酸氢钠 溶液5ml洗涤1次，再加入水10ml振荡洗涤2次，氯仿层以无水硫酸镁1.5g干燥1小时， 过滤，蒸干氯仿得粗品。粗品以适量二氯甲烷加热回流，有不溶固体，过滤，滤液浓缩去 部分，加入石油醚至微混浊，再加热至澄清，放置，析出结晶，过滤，固体再以二氯甲烷 溶解后加入石油醚至微混浊，再加热至澄清，放置，析出结晶得精品0.31g。产率：40.3%。
1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.52(d,J=5.7Hz,1H),8.40(d,J=9.1Hz,1H),8.14(d,J= 2.4Hz,1H),8.04(d,J=2.3Hz,1H),7.69(s,1H),7.57-7.53(m,2H),7.28(s,1H),7.15-7.12(m, 2H),6.59(d,J=4.5Hz,1H),4.10(s,3H),4.08(s,3H),3.92(t,J=6.3Hz,2H),2.87(t,J=6.2 Hz,2H),2.19(s,3H),2.11-2.07(m,2H).HRMS[M+H]515.36。
实施例26（KL-26的合成）
100ml圆底瓶中加入6,7-二甲氧基-4-(1,2,3,4-四氢喹啉-6氧基)喹啉0.5g（1.5mmol），氯 仿10ml，溶解，室温搅拌，另取环戊基异氰酸酯0.33g（3.0mmol）于氯仿2ml中至溶解， 溶解后慢慢加至圆底瓶中，室温反应1小时后，TLC跟踪反应（展开剂为二氯甲烷：甲醇 =4.5:0.5），共室温反应75小时，后处理。
反应液移至分液漏斗中，氯仿层加入水10ml振荡洗涤2次，氯仿层再以饱和碳酸氢钠 溶液5ml洗涤1次，再加入水10ml振荡洗涤2次，氯仿层以无水硫酸镁1.5g干燥1小时， 过滤，蒸干氯仿得粗品。粗品以适量二氯甲烷加热回流，有不溶固体，过滤，滤液浓缩去 部分，加入石油醚至微混浊，再加热至澄清，放置，析出结晶，过滤，固体再以二氯甲烷 溶解后加入石油醚至微混浊，再加热至澄清，放置，析出结晶得精品0.19g。产率：28.4%。
1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.51(d,J=5.3Hz,1H),7.54(s,1H),7.47(s,1H),7.40(d,J =8.5Hz,1H),7.01(dd,J=9.4,3.5Hz,2H),6.55(d,J=5.3Hz,1H),4.99(d,J=6.9Hz,1H), 4.22-4.16(m,1H),4.06(s,3H),4.05(s,3H),3.78-3.75(m,2H),2.77(t,J=6.6Hz,2H), 2.04-1.94(m,4H),1.67-1.60(m,4H),1.42-1.35(m,2H).HRMS[M+H]448.51。
实施例27（KL-27的合成）
100ml圆底瓶中加入6,7-二甲氧基-4-(1,2,3,4-四氢喹啉-6氧基)喹啉0.5g（1.5mmol），氯 仿10ml，溶解，室温搅拌，另取环己基异氰酸酯0.38g（3.0mmol）于氯仿2ml中至溶解， 溶解后慢慢加至圆底瓶中，室温反应1小时后，TLC跟踪反应（展开剂为二氯甲烷：甲醇 =4.5:0.5），共室温反应75小时，后处理。
反应液移至分液漏斗中，氯仿层加入水10ml振荡洗涤2次，氯仿层再以饱和碳酸氢钠 溶液5ml洗涤1次，再加入水10ml振荡洗涤2次，氯仿层以无水硫酸镁1.5g干燥1小时， 过滤，蒸干氯仿得粗品。粗品以适量二氯甲烷加热回流，有不溶固体，过滤，滤液浓缩去 部分，加入石油醚至微混浊，再加热至澄清，放置，析出结晶，过滤，固体再以二氯甲烷 溶解后加入石油醚至微混浊，再加热至澄清，放置，析出结晶得精品0.33g。产率：47.8%。
1HNMR(600MHz,DMSO)δ8.51(d,J=5.3Hz,1H),7.55(d,J=8.8Hz,1H),7.52(s, 1H),7.40(s,1H),7.02(d,J=2.7Hz,1H),6.99(dd,J=8.8,2.8Hz,1H),6.56(d,J=5.2Hz,1H), 6.44(d,J=7.5Hz,1H),3.96(s,3H),3.94(s,3H),3.61-3.58(m,2H),3.38(q,J=7.0Hz,1H), 2.72(t,J=6.5Hz,2H),1.86-1.70(m,6H),1.29-1.24(m,4H),1.10(dd,J=12.5,5.5Hz,2H). HRMS[M+H]462.50。
试验例1：体外抑制酪氨酸激酶活性测试
（1）实验方法
（a）缓冲液的配制
用50mMHEPES、pH7.5、0.0015%Brij-35、10mMMgCl2、2mMDTT激酶配制缓冲 液，100mMHEPES（pH7.5）、0.015%Brij-35、0.2%CoatingReagent#3、50mMEDTA配 制终止缓冲液。
（b）样品溶液的配制
测活前将受试样品配成10mM的存储液，在保证DMSO浓度为10%的前提下用缓冲液 稀释至所需浓度；如只需测定某一浓度下的抑制率，则采用一个浓度即可；若需测定IC50值，则起始浓度为10mM，稀释倍数为3，设置10个浓度，每个浓度设复孔。
（c）激酶反应
在基础缓冲液中加入激酶以配制激酶缓冲液；在基础缓冲液中加入FAM-labeled peptide 及ATP以配制缩氨酸缓冲液。384孔板的测试孔中加入10μl不同浓度的样品溶液，所有孔 中加入10μl激酶缓冲液，在室温下培养10min后，在所有孔中加入10μl缩氨酸缓冲液， 并继续在28℃下培养60min。随后加入25μl终止缓冲液以停止反应，用仪器采集数据并做 出曲线，求出IC50值。
我们测试了全部化合物30nM浓度下对VEGFR-2(KDR)和VEGFR-3(FLT4)的抑制率， 进行初步筛选：
表1：激酶种类和实验条件
（1）实验结果
表2：30nM浓度下的抑制率实验
在30nM浓度下的抑制率实验中，对照选用的是星形孢菌素（Staurosporine，STS）， 对VEGFR-2的IC50为7.2nM，对VEGFR-3的IC50为1.5nM。
我们选择在30nM下对VEGFR-2(KDR)和VEGFR-3(FLT4)抑制率较高的化合物进行了 IC50值的测定：
表3：部分优选化合物的激酶抑制IC50值的测定
对照选用星形孢菌素（Staurosporine）。VEGFR抑制实验显示在受试的化合物均对 VEGFR-2(KDR)或VEGFR-3(FLT4)有一定的抑制作用，其中部分化合物对两种受体均有较 强的抑制作用，活性高于对照星形孢菌素。
以上的激酶活性测试均在上海睿智化学研究有限公司进行，以上数据均摘自由睿智化 学提供的项目报告。
试验例2部分优选化合物的肝微粒体代谢速率研究
1.对照品的配制：
称量：精密称取KL-07、KL-11、KL-13和KL-17各3mg于EP管中；
溶解：加入1mL甲醇，4mLDMSO溶解，终浓度为0.6mg/mL。
2.实验准备
1.1配制KL-07、KL-11、KL-13和KL-17的乙腈溶液约100μmol/L作为储备液，另配 制100μmol/L的A5(化学名：N-(5-(4-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)喹啉-6-基)-2-甲基吡啶-3- 基)-2,4-二氟代苯磺酰胺）溶液做对照；
1.2PBS溶液；
1.3β-NADPH16.7mg/mL；
1.4大鼠肝微粒体；
1.5内标溶液的配制
KL-07、KL-11、KL-13、KL-17和A5以100ng/mL的N-(4-乙酰苯基)-6-(6,7-二甲氧基喹 唑啉-4-氧基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酰胺（2N-27）溶液为内标，N-(4-乙酰苯基)-6-(6,7-二甲 氧基喹唑啉-4-氧基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酰胺（2N-27）以100ng/mL的KL-17为内标。
3.化合物的分析条件
KL-07：
色谱条件:
色谱柱：资生堂3.0×100，3μm；流速：0.4mL/min；进样量：5μL；流动相：5mmol 乙酸铵+0.1%甲酸水：乙腈=55：45;分析时间：10min。
质谱条件：
正离子模式,SIM监测[M+H]+486.0
干燥气体积:10L
雾化器压力:40psig;干燥气温度:350℃
裂解电压:70eV。
KL-11：
色谱条件:
色谱柱：资生堂3.0×100，3μm；流速：0.4mL/min；进样量：5μL；流动相：5mmol 乙酸铵+0.1%甲酸水：乙腈=55：45;分析时间：10min。
质谱条件：
正离子模式,SIM监测[M+H]+497.90
干燥气体积:10L
雾化器压力:40psig;干燥气温度:350℃
裂解电压:70eV。
KL-13：
色谱条件:
色谱柱：资生堂3.0×100，3μm；流速：0.4mL/min；进样量：5μL；流动相：5mmol 乙酸铵+0.1%甲酸水：乙腈=55：45;分析时间：10min。
质谱条件：
正离子模式,SIM监测[M+H]+474.0
干燥气体积:10L
雾化器压力:40psig;干燥气温度:350℃
裂解电压:70eV。
KL-17：
色谱条件:
色谱柱：资生堂3.0×100，3μm；流速：0.4mL/min；进样量：5μL；流动相：5mmol 乙酸铵+0.1%甲酸水：乙腈=55：45;分析时间：10min。
质谱条件：
正离子模式,SIM监测[M+H]+490.0
干燥气体积:10L
雾化器压力:40psig;干燥气温度:350℃
裂解电压:70eV。
4.样品测定结果：
表4：KL-07的测定结果
表5：KL-11的测定结果
表6：KL-13的测定结果
表7：KL-17的测定结果
表8：A5的测定结果
试验例3部分优选化合物在Caco-2模型中的吸收特性研究
1.供试品溶液的配制
配制KL-07、KL-11、KL-13和KL-17的一系列浓度：20μmol/L、10μmol/L、5μmol/L、 2μmol/L、1μmol/L、0.5μmol/L、0.2μmol/L、0.1μmol/L。
2.细胞培养和毒性实验
接种细胞：用含10%胎牛血清的MEM培养基配制成单个Caco-2细胞（来源于ATCC） 悬液，以每孔5000个细胞接种到96孔板中。
置于孵箱中培养，待细胞全部贴壁后给药（至少贴壁达到80%）。
继培养24-36h后，各孔加入20μLMTT(5mg/mL用PBS配制，pH=7.4)培养4h后吸出 上清液并加入150μLDMSO，振摇10min，选择492nm波长，在酶联免疫监测仪上测定各 孔光吸收值，记录结果，以时间为横坐标，吸光值为纵坐标绘制细胞生长曲线。
取相对Caco-2细胞的抑制率<2%的浓度给药Caco-2细胞吸收模型，测定其表观渗透系 数。结果，四个化合物20μmol/L、10μmol/L、5μmol/L对Caco-2细胞都表现出明显的细 胞抑制作用，最终KL-11、KL-13、KL-17选取1μM，KL-27选取0.5μM的安全给药浓度进 行Caco-2细胞的透过率实验。
3.转运实验
3.1Caco-2细胞模型建立
Caco-2细胞在MEM培养基（含10%FBS、1%NEAA、100U·mL-1青霉素-链霉素、10 mmol·L-1HEPES）、37℃的5%CO2恒温培养箱中培养。细胞培养21天后，对细胞模型进 行验证，选取细胞跨膜电阻大于600Ω·cm2及荧光素钠透过率低于0.6%·h-1·cm-2的细胞进行 药物转运实验。
3.2化合物的转运及摄取实验
细胞用HBSS液小心清洗三次，最后一次在培养箱中孵育30min，吸干HBSS液。空 白对照组在AP和BL两侧均加HBSS液，给药组在给药侧加入0.5μM2N-27的HBSS液 （AP侧0.5ml，BL侧1.5ml），接收侧加入空白的HBSS液。然后把培养板放入培养箱中 孵育，分别收集BL侧和AP侧在0，30，60，90和120min的溶液100μL，取样后加入空 白HBSS液100μL，样品置于-20℃冰箱冻存。用HPLC法定量分析转运液中的化学成分。
3.3线性溶液的配制
取KL-07、KL-11、KL-13和KL-17用HBSS溶液配制得浓度为1μmol/mL、0.5μmol/mL、 0.25μmol/mL、0.125μmol/mL、0.0625μmol/mL、0.3125μmol/mL的HBSS液；取100 μLHBSS液+300μL（含内标）乙腈。涡旋20S离心5min取上清即得线性样品；内标溶液 用乙腈配制：100ng/mLKL-17和100ng/mL2N-27。
浓度测定采用高效液相色谱法。色谱柱：资生堂C183.0×100mm3μm；流速：0.4mL/min 进样量：5μL，流动相：5mmol乙酸铵+0.1%甲酸水：乙腈=55：45；分析时间：10min。
表9
y=0.7707x-0.1367R2=0.976
表10
y=0.5721x-0.11R2=0.9038
表11
y=0.1692x-0.0399R2=0.9698
从以上数据可看出，测定的化合物表观渗透系数Papp均大于10-5，（另外两个化合物未 达到定量限无法进行测定）一般认为，表观渗透系数Papp大于10-6表明化合物的口服吸收良 好。这说明，KL-11和KL-13的吸收特性非常好，由于本申请提供的化合物均有相同的母 核，彼此间化学结构差异较小，因此本领域技术人员应当能够预计，本申请提供的化合物 应该均具有良好的吸收，有望开发出生物利用度高的口服制剂。
试验例4化合物KL-11的药代动力学实验
1.分析条件
色谱条件
色谱柱：资生堂3.0×100mm，3μm，C18柱；进样量：5μL；流速：0.8mL/min柱后 分流1:1；
流动相：0.1%甲酸水：乙腈=64:36
质谱条件：正离子模式,SIM=498.2(KL-11)SIM=474.0(KL-13)
干燥气体积:10L
雾化器压力:40psig;干燥气温度:350℃
裂解电压:70eV
2、样品处理方法
内标为KL-13（浓度为60.5ng/mL）
用乙腈配制浓度依次为13ug/ml、6.5ug/ml、3.25ug/ml、1.3ug/ml、0.65ug/ml、0.325 ug/ml、0.013ug/ml、0.065ug/ml的标准溶液，得到标准曲线1;
分别取标准曲线1中各浓度10ul加入100ul血浆样品后再加上190ul含有内标的乙腈溶 液，涡旋30S，12000rpm、离心10min后取上清液进样分析。
三、实验结果
表12：灌胃组KL-11标准曲线
y=9.4248x-0.0994
R2=0.9992
表13：KL-11定量下限实验结果
表14：KL-11日内精密度实验结果
表15：KL-11基质效应与提取回收率实验结果
表16：灌胃组大鼠KL-11血药浓度（ug/ml）
表17灌胃组大鼠血浆中1N-11浓度的药代动力学参数
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征。本领域技术人员应该了解，本发明 不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离 本发明精神和范围的前提下本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保 护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等同物界定。