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生长激素促分泌剂的制备方法和中间体
    本发明涉及式I化合物的制备方法：其中R1、R2和Pt定义如下，可将此类化合物用于制备下式II所示的某些生长激素促分泌剂。本发明还涉及所述生长激素促分泌剂的制备方法。

    其中R1和R2定义如下的式II化合物是有效的生长激素促分泌剂。这些化合物及其制剂业已公开在美国临时专利申请60/050,764中。

    本发明涉及式VII的化合物，其中Pt是氨基保护基。

    一个优选的式VII化合物是其中Pt为Boc的化合物。

    本发明还涉及一种制备式III化合物的方法(称作方法A)：其中Pt为氨基保护基；R2是氢、(C1-C8)烷基、-(C0-C3)烷基-(C3-C8)环烷基、-(C1-C4)烷基-A1或A1；

    各个情况中的A1独立地选自：(C5-C7)环烯基，苯基，部分饱和、全饱和或全不饱和的任选含有1-4个杂原子的4-8元环，所述杂原子独立地选自氧、硫和氮；和，由部分饱和、全不饱和或全饱和的任选含有1-4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子的5或6元环与任选含有1-4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子的部分饱和、全饱和或全不饱和的5或6元环稠和而成的双环体系。

    各个情况中的A1独立地任选在其一个环上，或若A1为双环体系

    时任选在其两个环上，被至多3个取代基任选取代，各个取代基

    独立地选自：F、Cl、Br、I、OCF3、OCF2H、CF3、CH3、OCH3、

    -OX6、-C(O)N(X6)(X6)、-C(O)OX6、氧代、(C1-C6)烷基、硝基、

    氰基、苄基、-S(O)m(C1-C6)烷基、1H-四唑-5-基、苯基、苯氧基、

    苯基烷氧基、卤代苯基、亚甲二氧基、-N(X6)(X6)、-N(X6)C(O)(X6)、

    -S(O)2N(X6)(X6)、-N(X6)S(O)2-苯基、-N(X6)S(O)2X6、-CONX11X12、

    -S(O)2NX11X12、-NX6S(O)2X12、-NX6CONX11X12、

    -NX6S(O)2NX11X12、-NX6C(O)X12、咪唑基、噻唑基和四唑基，条

    件是若A1被亚甲二氧基任选地取代，其只可被一个亚甲二氧基取

    代；

          其中X11为氢或任选取代的(C1-C6)烷基；

              定义X11中所述的任选取代的(C1-C6)烷基是指独立地被

              苯基、苯氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、-S(O)m(C1-C6)烷基、

              1-5个卤素、1-3个羟基、1-3个(C1-C10)烷酰氧基或1-3

              个(C1-C6)烷氧基任选取代；

          X12是氢、(C1-C6)烷基、苯基、噻唑基、咪唑基、呋喃基或

          噻吩基，条件是当X12不是氢时，X12任选地被1-3个独立选

          自Cl、F、CH3、OCH3、OCF3和CF3地取代基取代；

          或X11和X12共同形成-(CH2)r-L1-(CH2)r-；

               L1是C(X2)(X2)、O、S(O)m或N(X2)；各个情况中的X6独立地为氢、任选取代的(C1-C6)烷基、(C2-C6)卤代烷基、任选取代的(C3-C7)环烷基、(C3-C7)卤代环烷基，其中定义X6时所述的任选取代的(C1-C6)烷基以及任选取代的(C3-C7)环烷基是被(C1-C4)烷基、羟基、(C1-C4)烷氧基、羧基、CONH2、-S(O)m(C1-C6)烷基、羧酸(C1-C4)烷基酯或1H-四唑-5-基任选独立地单-或双-取代；或当一个原子上带有两个X6并且两个X6独立地为(C1-C6)烷基，两个(C1-C6)烷基可任选地与该两个X6所连的原子结合在一起形成4-至9-元环，该环任选地含有氧、硫或NX7作为环的成员；各个情况中的r独立地为1、2或3；该方法包括，在约0℃-约80℃的温度下，将式IV化合物与预先形成的异氰酸酯或与羰基等价物(carbonyl equivalent)和R2NH2在反应惰性溶剂中反应约1小时-约72小时：其中R3为(C1-C4)烷基并且Pt定义如上，其中R2定义如上。

    一个优选的方法A(称作方法B)包括，其中R2为氢、(C1-C8)烷基或-(C0-C3)烷基-(C3-C8)环烷基；R2定义中所述的烷基和环烷基可被1、2或3个氟任选地取代，并且Pt是叔-丁氧基羰基，的制备方法。

    一个优选的方法B(称作方法C)包括，将其中所述的式IV化合物与选自碳酰二咪唑、光气、三光气和双光气的羰基等价物反应。

    一个优选的方法C(称作方法D)包括，其中所述羰基等价物是碳酰二咪唑并且所述反应惰性溶剂是二氯甲烷。

    一个优选的方法D(称作方法E)包括，其中R2是甲基、乙基或2，2，2，-三氟乙基的制备方法。

    一个较优选的方法E是其中R2是甲基的制备方法。

    另一个较优选的方法E是其中R2是乙基的制备方法。

    又一个较优选的方法E是其中R2是2，2，2-三氟乙基的制备方法。

    本发明还涉及一个式I化合物的制备方法(称作方法F)，其中

    R1是-(CH2)qN(X6)C(O)X6，-(CH2)qN(X6)C(O)(CH2)t-A1，

    -(CH2)qN(X6)S(O)2(CH2)1-A1，-(CH2)qN(X6)S(O)2X6，-(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(CH2)t-A1，

    -(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(X6)，-(CH2)qC(O)N(X6)(X6)，-(CH2)qC(O)N(X6)(CH2)t-A1，

    -(CH2)qC(O)OX6，-(CH2)qC(O)O(CH2)t-A1，-(CH2)qOX6，-(CH2)qOC(O)X6，

    -(CH2)qOC(O)(CH2)t-A1，-(CH2)qOC(O)N(X6)(CH2)t-A1，-(CH2)qOC(O)N(X6)(X6)，

    -(CH2)qC(O)X6，-(CH2)qC(O)(CH2)t-A1，-(CH2)qN(X6)C(O)OX6，

    -(CH2)qN(X6)S(O)2N(X6)(X6)，-(CH2)qS(O)mX6，-(CH2)qS(O)m(CH2)t-A1，-(C1-C10)烷基、-(CH2)q-A1、-(CH2)q-(C3-C7)环烷基、-(CH2)q-Y1-(C1-C6)烷基、-(CH2)q-Y1-(CH2)t-A1或-(CH2)q-Y1-(CH2)t-(C3-C7)环烷基；

    其中，R1定义中所述的烷基和环烷基可任选地被(C1-C4)烷基、羟

    基、(C1-C4)烷氧基、羧基、-CONH2、-S(O)m(C1-C6)烷基、-CO2(C1-C4)

    烷基酯、1H-四唑-5-基或1、2或3个氟取代；

    Y1是O、S(O)m、-C(O)NX6、-CH＝CH-、-C≡C-、-N(X6)C(O)、

    -C(O)NX6、-C(O)O-、-OC(O)N(X6)-或-OC(O)-；

    q为1、2、3或4；

    t为0、1、2或3；

    R1定义中所述的(CH2)q和(CH2)t独立地被羟基、(C1-C4)烷氧基、

    羧基、-CONH2、-S(O)m(C1-C6)烷基、-CO2(C1-C4)烷基酯、1H-四

    唑-5-基，1、2或3个氟、1或2个(C1-C4)烷基任选地取代；和R2是氢、(C1-C8)烷基、-(C0-C3)烷基-(C3-C8)环烷基、-(C1-C4)烷基-A1

    或A1；

    其中R1定义中所述的烷基和环烷基任选地被羟基、-C(O)OX6、

    -C(O)N(X6)(X6)、-N(X6)(X6)、-S(O)m(C1-C6)烷基、-C(O)A1、

    -C(O)(X6)、CF3、CN或1、2或3个独立选择的卤素取代；各个情况中的A1独立地选自(C5-C7)环烯基，苯基，部分饱和、全饱和或全不饱和的任选含有1-4个杂原子的4-8元环，所述杂原子独立地选自氧、硫和氮；和，由部分饱和、全不饱和或全饱和的任选含有1-4个独立选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元环与任选含有1-4个独立选自氮、氧和硫的杂原子的部分饱和、全饱和或全不饱和的5或6元环稠和而成的双环体系；

    各个情况中的A1独立地任选在其一个环上，或若A1为双环体系

    时任选在其两个环上，被至多3个取代基任选取代，各个取代基

    独立地选自：F、Cl、Br、I、OCF3、OCF2H、CF3、CH3、OCH3、

    -OX6、-C(O)N(X6)(X6)、-C(O)OX6、氧代、(C1-C6)烷基、硝基、

    氰基、苄基、-S(O)m(C1-C6)烷基、1H-四唑-5-基、苯基、苯氧基、

    苯基烷氧基、卤代苯基、亚甲二氧基、-N(X6)(X6)、-N(X6)C(O)(X6)、

    -S(O)2N(X6)(X6)、-N(X6)S(O)2-苯基、-N(X6)S(O)2X6、-CONX11X12、

    -S(O)2NX11X12、-NX6S(O)2X12、-NX6CONX11X12、

    -NX6S(O)2NX11X12、-NX6C(O)X12、咪唑基、噻唑基和四唑基，条

    件是若A1被亚甲二氧基任选地取代，其只可被一个亚甲二氧基取

    代；

          其中X11为氢或任选取代的(C1-C6)烷基；

              定义X11中所述的任选取代的(C1-C6)烷基是指独立地被

              苯基、苯氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、-S(O)m(C1-C6)烷基、

              1-5个卤素、1-3个羟基、1-3个(C1-C10)烷酰氧基或1-3

              个(C1-C6)烷氧基任选取代；

          X12是氢、(C1-C6)烷基、苯基、噻唑基、咪唑基、呋喃基或

          噻吩基，条件是当X12不是氢时，X12任选地被1-3个独立选

          自Cl、F、CH3、OCH3、OCF3和CF3的取代基取代；

          或X11和X12共同形成-(CH2)r-L1-(CH2)r-；

               L1是C(X2)(X2)、O、S(O)m或N(X2)；各个情况中的X6独立地为氢、任选取代的(C1-C6)烷基、(C2-C6)卤代烷基、任选取代的(C3-C7)环烷基、(C3-C7)卤代的环烷基，其中定义X6时所述的任选取代的(C1-C6)烷基以及任选取代的(C3-C7)环烷基是被(C1-C4)烷基、羟基、(C1-C4)烷氧基、羧基、CONH2、-S(O)m(C1-C6)烷基、羧酸(C1-C4)烷基酯或1H-四唑-5-基任选独立地单-或双-取代；或当一个原子上带有两个X6时，两个X6均独立地为(C1-C6)烷基，两个(C1-C6)烷基可任选地与该两个X6所连的原子结合在一起形成4-至9-元环，该环任选地含有氧、硫或NX7作为环的成员；各个情况中的r独立地为1、2或3；各个情况中的X2独立地为氢、任选取代的(C1-C6)烷基或任选取代的(C3-C7)环烷基，其中，X2定义中所述的任选取代的(C1-C6)烷基或任选取代的(C3-C7)环烷基被-S(O)m(C1-C6)烷基、-C(O)OX3、1-5个卤素或1-3个OX3任选取代；各个情况中的X3独立地为氢或(C1-C6)烷基；X7为氢或任选地被羟基取代的(C1-C6)烷基；各个情况中的m独立地为0、1或2；条件是当X6和X12与C(O)或S(O)2以C(O)X6、C(O)X12、S(O)2X6或S(O)2X12的形式相连时不能为氢；和Pt为氨基保护基；该方法包括，在适当碱的存在下和反应惰性溶剂中，将式III的化合其中Pt和R2定义如上，与式R1-Z的烷基化试剂反应，其中R1定义如上并且Z为离去基团。

    一个优选的方法F(称作方法G)包括，其中R1是-(CH2)q-A1或(C1-C7)烷基；和R2是氢、(C1-C8)烷基或-(C0-C3)烷基-(C3-C8)环烷基；其中R2定义中所述的烷基和环烷基可任选地被1、2或3个氟取代并且其中Pt为叔-丁氧基羰基的制备方法。

    一个优选的方法G(称作方法H)包括的方法中，所述烷基化试剂中的Z是对-甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基或卤素；所述碱是双(三甲基硅烷基)氨基化碱金属盐或碱性醇盐；和，所述反应惰性溶剂是N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、甲苯、异丙醚、MTBE或其混合物。

    一个优选的方法H(称作方法I)包括，其中R1为-CH2-A1，Z为Cl、Br或I，R2为氢或任选地被1、2或3个氟取代的(C1-C3)烷基，的制备方法。

    一个优选的方法I(称作方法J)包括，其中A1为被1-3个取代基任选取代的苯基、吡啶基或噻唑基，各个取代基独立地选自F、Cl、CH3、OCF2H、OCF3和CF3；和R2为甲基、乙基或2，2，2-三氟乙基，的制备方法。

    一个较优选的方法J是，其中R1为吡啶-2-基甲基或苄基，其中所述苄基被至多2个氟、氯或三氟甲基任选地取代；和R2是甲基，的制备方法。

    另一个较优选的方法J是，其中R1为吡啶-2-基甲基或苄基，其中所述苄基至多被2个氟、氯或三氟甲基任选地取代；和R2是乙基，的制备方法。

    又一个较优选的方法J是，其中R1为吡啶-2-基甲基或苄基，其中所述苄基被至多2个氟、氯或三氟甲基任选地取代；和R2是2，2，2-三氟乙基，的制备方法。

    本发明还涉及一种式V化合物的制备方法(称作方法K)：其中

    R1是-(CH2)qN(X6)C(O)X6，-(CH2)qN(X6)C(O)(CH2)t-A1，

    (CH2)qN(X6)S(O)2(CH2)t-A1，-(CH2)qN(X6)S(O)2X6，-(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(CH2)t-A1，

    -(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(X6)，-(CH2)qC(O)N(X6)(X6)，-(CH2)qC(O)N(X6)(CH2)t-A1，

    -(CH2)qC(O)OX6，-(CH2)qC(O)O(CH2)t-A1，-(CH2)qOX6，-(CH2)qOC(O)X6，

    -(CH2)qOC(O)(CH2)t-A1，-(CH2)qOC(O)N(X6)(CH2)t-A1，-(CH2)qOC(O)N(X6)(X6)，

    -(CH2)qC(O)X6，-(CH2)qC(O)(CH2)t-A1，-(CH2)qN(X6)C(O)OX6，

    -(CH2)qN(X6)S(O)2N(X6)(X6)，-(CH2)qS(O)mX6，-(CH2)qS(O)m(CH2)t-A1，-(C1-C10)烷基、-(CH2)q-A1、-(CH2)q-(C3-C7)环烷基、-(CH2)q-Y1-(C1-C6)烷基、-(CH2)q-Y1-(CH2)t-A1或-(CH2)q-Y1-(CH2)t-(C3-C7)环烷基；

    其中，R1定义中所述的烷基和环烷基可任选地被(C1-C4)烷基、羟

    基、(C1-C4)烷氧基、羧基、-CONH2、-S(O)m(C1-C6)烷基、-CO2(C1-C4)

    烷基酯、1H-四唑-5-基或1、2或3个氟取代；

    Y1是O、S(O)m、-C(O)NX6、-CH＝CH-、-C≡C-、-N(X6)C(O)、

    -C(O)NX6-、-C(O)O-、-OC(O)N(X6)-或-OC(O)-；

    q为1、2、3或4；

    t为0、1、2或3；

    R1定义中所述的(CH2)q和(CH2)t独立地被羟基、(C1-C4)烷氧基、

    羧基、-CONH2、-S(O)m(C1-C6)烷基、-CO2(C1-C4)烷基酯、1H-四

    唑-5-基，1、2或3个氟、1或2个(C1-C4)烷基任选地取代；和R2是氢、(C1-C8)烷基、-(C0-C3)烷基-(C3-C8)环烷基、-(C1-C4)烷基-A1

    或A1；

    其中R1定义中所述的烷基和环烷基任选地被羟基、-C(O)OX6、

    -C(O)N(X6)(X6)、-N(X6)(X6)、-S(O)m(C1-C6)烷基、-C(O)A1、

    -C(O)(X6)、CF3、CN或1、2或3个独立选择的卤素取代；各个情况中的A1独立地选自(C5-C7)环烯基，苯基，部分饱和、全饱和或全不饱和的任选含有1-4个杂原子的4-8元环，所述杂原子独立地选自氧、硫和氮；和，由部分饱和、全不饱和或全饱和的任选含有1-4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子的5或6元环与任选含有1-4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子的部分饱和、全饱和或全不饱和的5或6元环稠和而成的双环体系；

    各个情况中的A1独立地任选在其一个环上，或若A1为双环体系

    时任选在其两个环上，被至多3个取代基任选取代，各个取代基

    独立地选自：F、Cl、Br、I、OCF3、OCF2H、CF3、CH3、OCH3、

    -OX6、-C(O)N(X6)(X6)、-C(O)OX6、氧代、(C1-C6)烷基、硝基、

    氰基、苄基、-S(O)m(C1-C6)烷基、1H-四唑-5-基、苯基、苯氧基、

    苯基烷氧基、卤代苯基、亚甲二氧基、-N(X6)(X6)、-N(X6)C(O)(X6)、

    -S(O)2N(X6)(X6)、-N(X6)S(O)2-苯基、-N(X6)S(O)2X6、-CONX11X12、

    -S(O)2NX11X12、-NX6S(O)2X12、-NX6CONX11X12、

    -NX6S(O)2NX11X12、-NX6C(O)X12、咪唑基、噻唑基和四唑基，条

    件是若A1被亚甲二氧基任选地取代，其只可被一个亚甲二氧基取

    代；

          其中X11为氢或任选取代的(C1-C6)烷基；

              定义X11中所述的任选取代的(C1-C6)烷基是指独立地被

              苯基、苯氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、-S(O)m(C1-C6)烷基、

              1-5个卤素、1-3个羟基、1-3个(C1-C10)烷酰氧基或1-3

              个(C1-C6)烷氧基任选取代；

          X12是氢、(C1-C6)烷基、苯基、噻唑基、咪唑基、呋喃基或

          噻吩基，条件是当X12不是氢时，X12任选地被1-3个独立选

          自Cl、F、CH3、OCH3、OCF3和CF3的取代基取代；

          或X11和X12共同形成-(CH2)r-L1-(CH2)r-；

               L1是C(X2)(X2)、O、S(O)m或N(X2)；各个情况中的X6独立地为氢、任选取代的(C1-C6)烷基、(C2-C6)卤代烷基、任选取代的(C3-C7)环烷基、(C3-C7)卤代环烷基，其中定义X6时所述的任选取代的(C1-C6)烷基以及任选取代的(C3-C7)环烷基是被(C1-C4)烷基、羟基、(C1-C4)烷氧基、羧基、CONH2、-S(O)m(C1-C6)烷基、羧酸(C1-C4)烷基酯或1H-四唑-5-基任选独立地单-或双-取代；或当一个原子上带有两个X6时，两个X6均独立地为(C1-C6)烷基，两个(C1-C6)烷基可任选地与该两个X6所连的原子结合在一起形成4-至9-元环，该环任选地含有氧、硫或NX7作为环的成员；各个情况中的r独立地为1、2或3；各个情况中的X2独立地为氢、任选取代的(C1-C6)烷基或任选取代的(C3-C7)环烷基，其中，X2定义中所述的任选取代的(C1-C6)烷基或任选取代的(C3-C7)环烷基被-S(O)m(C1-C6)烷基、-C(O)OX3、1-5个卤素或1-3个OX3任选取代；各个情况中的X3独立地为氢或(C1-C6)烷基；X7为氢或任选地被羟基取代的(C1-C6)烷基；各个情况中的m独立地为0、1或2；条件是当X6和X12与C(O)或S(O)2以C(O)X6、C(O)X12、S(O)2X6或S(O)2X12的形式相连时不能为氢；

    该方法包括，在反应惰性溶剂的存在下将式I化合物与酸反应：其中Pt为氨基保护基并且R1和R2定义如上。

    一个优选的方法K(称作方法L)包括，其中R1是-(CH2)q-A1或(C1-C7)烷基；和R2是氢、(C1-C8)烷基或-(C0-C3)烷基-(C3-C8)环烷基；其中R2定义中所述的烷基和环烷基可任选地被1、2或3个氟取代并且其中Pt为叔-丁氧基羰基，的制备方法。

    一个优选的方法L(称作方法M)包括，其中所述酸是甲磺酸，并且所述反应惰性溶剂是二氯甲烷，的制备方法。

    一个优选的方法M(称作方法N)包括，其中R1是-CH2-A1；和R2是氢或任选地被1、2或3个氟取代的(C1-C3)烷基，的制备方法。

    一个优选的方法N(称作方法O)包括，其中R1是-CH2-A1，其中A1是可以被1-3个取代基任选取代的苯基、吡啶基或噻唑基，各个取代基独立地选自F、Cl、CH3、OCF2H、OCF3和CF3；和R2是甲基、乙基或2，2，2-三氟乙基，的制备方法。

    一个较优选的方法O包括，其中R1为吡啶-2-基甲基或苄基，其中所述苄基被至多2个氟、氯或三氟甲基任选取代，并且更优选该苄基被至多两个氟取代；和R2是甲基，的制备方法。更优选此方法中R1为苄基和R2为甲基，或其中R1为吡啶-2-基甲基和R2为甲基。

    一个较优选的方法O包括，其中R1为吡啶-2-基甲基或苄基，其中所述苄基被至多2个氟、氯或三氟甲基任选取代；和R2是乙基，的制备方法。更优选此方法中R1为苄基和R2为乙基，或其中R1为吡啶-2-基甲基和R2为乙基。

    一个较优选的方法O包括，其中R1为吡啶-2-基甲基或苄基，其中所述苄基被至多2个氟、氯或三氟甲基任选取代，和R2是2，2，2-三氟乙基，的制备方法。更优选此方法中R1为苄基和R2为三氟乙基，或其中R1为吡啶-2-基甲基和R2为三氟乙基。

    本发明还涉及一种式XIII化合物的制备方法(称作方法P)，该方法包括：

    (a)将哌嗪-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-(C1-C4)烷基酯与羰基等价物和2，2，2-三氟乙胺在反应惰性溶剂中反应，生成式XIV的化合物，

    (b)将上式XIV的化合物与2-吡啶甲基-Z1在碱的存在下和反应惰性溶剂中反应，其中Z1为卤素、甲磺酰氧基或对-甲苯磺酰氧基，生成式XV化合物，和

    (c)将式XV的化合物与酸在反应惰性溶剂存在的条件下反应。

    一个优选的制备方法P(称作方法Q)包括，其中步骤(a)所述羰基等价物为N，N’-碳酰二咪唑、光气、双光气或三光气，并且所述反应惰性溶剂是二氯甲烷；在步骤(b)中，所述烷基化试剂是2-吡啶甲基氯，所述碱是双(三甲基甲硅烷基)氨基化钾、双(三甲基甲硅烷基)氨基化钠、氨基化钠、氨基化钾、(C1-C4)烷醇钠或(C1-C4)烷醇钾，并且所述反应惰性溶剂是四氢呋喃和N，N-二甲基甲酰胺的混合物；和，在步骤(c)中，所述酸是甲磺酸，并且所述反应惰性溶剂是二氯甲烷。

    一个优选的方法Q是，其中，在步骤(a)中所述羰基等价物是N，N’-碳酰二咪唑；和在步骤(b)中，所述碱是双(三甲基甲硅烷基)氨基化钾。

    本发明还涉及一种式VI化合物的制备方法(称作方法R)：包括：

    (a)将式IV化合物：其中Pt是氨基保护基并且R3是(C1-C4)烷基，与羰基等价物和CF3CH2NH2在反应惰性溶剂中反应，生成式VII的化合物：其中Pt如上述定义；

    (b)将所述式VII化合物与2-吡啶甲基-Z1在碱的存在下和反应惰性溶剂中、于约-78℃-约25℃的温度下反应约1小时-约24小时，其中Z1是卤素、甲磺酰氧基或对-甲苯磺酰氧基，生成式VIII的化合物，其中Pt如上述定义；

    (c)将所述式VIII的化合物与适当的酸在反应惰性溶剂中、于约-30℃-约25℃的温度下反应约1小时-约10小时，生成式IX的化合物，

    (d)在反应惰性溶剂中，用D-酒石酸将式IX的化合物拆分，生成式X化合物的D-酒石酸盐，

    (e)将所述式X化合物的D-酒石酸盐与式XI的化合物、肽偶联剂和碱在反应惰性溶剂中反应，其中Boc是叔-丁氧基羰基，生成式XII的化合物，和

    (f)将式XII的化合物在标准的脱叔-丁氧羰基条件下反应，生成式VI的化合物，

    一个优选的方法R(称作方法S)是这样的方法，其中：

    在步骤(a)中，所述羰基等价物是N，N’-碳酰二咪唑、光气、双光气或三光气；

    在步骤(b)中，所述碱是双(三甲基甲硅烷基)氨基化钾、双(三甲基甲硅烷基)氨基化钠、氨基化钠、氨基化钾、(C1-C4)烷醇钠或(C1-C4)烷醇钾，和

    在步骤(e)中，所述肽偶联剂是EEDQ、EDC、DCC或1-丙烷膦酸环状酸酐；

    一个优选的方法S(称作方法T)是这样的方法，其中：

    在步骤(a)中，所述羰基等价物是N，N’-碳酰二咪唑，并且所述反应惰性溶剂是二氯甲烷；

    在步骤(b)中，所述碱是双(三甲基甲硅烷基)氨基化钾、双(三甲基甲硅烷基)氨基化钠，并且所述反应惰性溶剂是N，N-二甲基甲酰胺、甲苯、四氢呋喃或其混合物；

    在步骤(c)中，所述酸是甲磺酸，并且所述反应惰性溶剂是二氯甲烷；

    在步骤(d)中，所述反应惰性溶剂是丙酮和水的混合物；

    在步骤(e)中，所述肽偶联剂是1-丙烷膦酸环状酸酐，所述碱是三乙胺，并且所述反应惰性溶剂是乙酸乙酯；和

    在步骤(f)中，所述标准的脱叔丁氧羰基条件包括在甲醇中使用盐酸。

    本发明具体涉及了制备2-氨基-N-{1(R)-苄氧基甲基-2-[1，3-二氧代-8a(S)-吡啶-2-基甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-六氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基]-2-氧代-乙基}-2-甲基-丙酰胺的方法T。

    按照以下方式可以很容易地制得本发明的式I中间体。下文中还详细描述了制备如式I、II和VI的化合物的方法。

    在本发明说明书和权利要求书中公开的结构式中，下列术语具有以下含义，除非另有说明：

    所述烷基包括那些链长为直链或支链构型的可以任选含有一个或多个双键或叁键的烷基。这种烷基的例子是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、异己基、烯丙基、乙炔基、丙烯基、丁间二烯基、己烯基和类似基团。

    当C0-烷基出现在定义中时，它表示单一共价键。

    如上所述的烷氧基包括那些链长为直链或支链构型的可以任选含有一个或多个双键或叁键的烷氧基。这种烷氧基的例子是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、己氧基、异己氧基、烯丙氧基、2-丙炔基氧基、异丁烯氧基、己烯氧基等。

    术语“卤素”或“卤代”包括卤素原子氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)。

    术语“卤代烷基”包括如上所述的被一个或多个上述卤素原子取代的烷基。

    术语“卤代环烷基”是指包括被一个或多个上述卤素原子取代的环烷基。

    术语“芳基”是指包括苯基、萘基、含有1-4个杂原子的芳香性5元环、含有1-4个杂原子的芳香性6元环以及含有1-4个杂原子的稠合的5元和/或6元双环，所述杂原子为氮、硫或氧。这种芳香性杂环的例子是吡啶、噻吩、呋喃、苯并噻吩、四唑、吲哚、N-甲基吲哚、二氢吲哚、N-甲酰基吲哚、苯并咪唑、噻唑、嘧啶和噻二唑。

    术语“羰基等价物”是指含有两个直接与羰基部分相连的离去基团的化合物。当羰基等价物与两个亲核性试剂反应时，所述亲核性试剂置换掉两个离去基团，从而在两个亲核性试剂之间插入一个羰基。优选的羰基等价物包括碳酰二咪唑、光气、双光气和三光气。更优选的羰基等价物是碳酰二咪唑。

    术语“预形成的异氰酸酯”是指可用作试剂并且与就地形成的异氰酸酯相反的异氰酸酯。预形成的异氰酸酯的例子是异氰酸甲酯。

    在本说明书中，下列缩写具有如下含义：

    Boc           叔-丁氧基羰基

    CBZ           苄氧基羰基

    CDI           N，N’-羰基二咪唑

    DCC           二环己基碳二亚胺

    DMF           N，N-二甲基甲酰胺

    EEDQ          2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉

    EDC           1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐

    EtOAc         乙酸乙酯

    FMOC           9-芴基甲氧基羰基

    Hex            己烷

    HPLC           高压液体色谱

    Hz             赫兹

    KHMDS          双(三甲基甲硅烷基)氨基化钾

    MHz            兆赫兹

    MS             质谱

    MTBE           叔-丁基甲基醚

    NMR            核磁共振

    PPAA           1-丙烷膦酸环状酸酐

    THF            四氢呋喃

    上述定义的某些术语可以在此处的不同结构式中不止出现一次。在各个情况中，这些术语将彼此独立地定义。常规合成：

    本发明的制备方法易于按照如下合成路线完成。

    合成路线1

    按照合成路线1，可以从其中R3为(C1-C4)烷基的式1-1所示的哌嗪-2-甲酸酯制备得到其中Pt为氨基保护基并且R2定义如上的式III化合物。例如，在所属领域技术人员熟知的标准条件下用适当的氨基保护基保护哌嗪-2-甲酸乙酯，得到其中R3是乙基的式IV化合物，将所得化合物与预先形成的异氰酸酯或与式R2-NH2所示胺和羰基等价物(例如碳酰二咪唑、光气、双光气或三光气)反应得到式III的化合物。

    在合成路线1中，任何所属肽化学领域技术人员已知的氨基保护基均可被用于保护哌嗪环的4位。在这些保护基中，Boc因其对后继的反应条件稳定而特别适合采用。例如，可以按照该领域专业人员已知的方法用Boc保护哌嗪-2-甲酸乙酯4位上的氨基。例如，在碱如三乙胺、4-二甲基氨基吡啶、二异丙基乙基胺、氢氧化钾或氢氧化钠的存在下，将哌嗪-2-甲酸乙酯与二碳酸二叔丁酯反应。该反应是在约0℃-约80℃的温度下反应约1小时-约24小时。优选在0℃下和二氯甲烷中对胺进行保护。

    在适当叔胺的存在下和反应惰性溶剂中，将式IV的化合物与式R2-NH2所示胺及羰基等价物在约0℃-约80℃的温度下反应约1小时-约72小时。适用的反应惰性溶剂是二氯甲烷。适用的羰基等价物包括碳酰二咪唑、光气、双光气和三光气。更优选碳酰二咪唑。适当的叔胺包括三乙胺和二异丙基乙基胺。更优选三乙胺。式IV的化合物也可以在反应惰性溶剂中和约室温-约60℃的温度下与异氰酸酯如异氰酸甲酯反应。适用的溶剂是回流的丙酮。合成路线2

    按照合成路线2，中间体式I化合物可以从式III化合物制得。例如，在适当的碱的存在下将式III化合物与式R1-Z所示烷基化试剂反应得到式I化合物，其中R1定义如上并且Z为适当的离去基团。适用的离去基团包括甲磺酰氧基、对-甲苯磺酰氧基和卤素。在一个更优选的合成路线中，R1-Z是2-吡啶甲基氯。适用的碱包括碱性氨基化物和碱性(C1-C4)烷醇类化合物，例如乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钾或双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基化钠或双(三甲基甲硅烷基)氨基化钾。烷基化反应可以在反应惰性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙醚、甲苯等中反应。该反应在约-78℃-约25℃下进行约1小时-约24小时。当烷基化试剂含有环氮原子如2-吡啶甲基氯时，优选采用烷基化试剂的游离碱形式。

    烷基化作用完全后，通过进行所属领域已知的脱保护方法脱去式I化合物中的氨基保护基(Pt)。例如，当Pt是CBZ时，通过催化氢化脱除CBZ基。在氢化混合物中可以加入酸，如盐酸或三氟乙酸，以确保反应完全。在脱除CBZ中优选选用钯类催化剂。

    此外，当Pt是优选保护基Boc时，专业人员可以用酸处理式I化合物以影响脱保护作用。适用于这种脱保护作用的酸适宜包括三氟乙酸、甲磺酸和稀盐酸。在对所述Boc-保护的胺脱保护时，更优选在极性溶剂如甲醇、乙醇和二氯甲烷中和约-30℃-约25℃的温度下，用甲磺酸处理式III化合物约1小时-约24小时。

    由此制备的式V化合物是外消旋形式。可以按照下述合成路线3对式V化合物进行光学拆分得到式X化合物。合成路线3

    按照合成路线3，通过用D-酒石酸在适当的混合溶剂体系中处理式V化合物可以将式V化合物拆分成其分离的如式X所示的旋光对映体，所述混合溶剂体系含有极性有机溶剂和水(例如酮类化合物/水，如丙酮/水，或醇/水，如甲醇/水)。分离非对映异构体的方法是所属领域技术人员已知的。合成路线4

    按照合成路线4，式X化合物与式XIV化合物缩合生成式XV化合物。该缩合反应是在适当的肽偶联剂(如EEDQ、EDC、DCC或PPAA)和碱(例如三乙胺或二异丙基乙基胺)的存在下、在反应惰性溶剂中和约-55℃-约0℃的温度下进行约半小时-约8小时。优选的反应惰性溶剂包括乙酸乙酯、四氢呋喃和二氯甲烷。更优选乙酸乙酯。PPAA是较适宜的肽偶联剂。较优选的碱是三乙胺。通常，式XIV化合物上的保护基(P)是Boc，其脱除方法可以采用上述方法或该领域专业人员已知的其它方法，例如在《有机合成中的保护基》，Greene&Wuts.编辑(JohnWiley&Sons，纽约，1981)中公开的方法。

    可以在此缩合反应中采用式X化合物的游离碱。式X化合物的游离碱形式是通过用氢氧化铵或碳酸氢钠水溶液处理式X化合物形成的。合成路线5

    如合成路线5所示，通过在适当的溶剂(如DMF或THF)中，将式5-1的氨基酸(其中Pt是适当的离去基团)用碱(如碳酸钾或氢化钠)处理并进而用甲磺酸苄酯、对甲苯磺酸苄酯或苄基卤化物如溴化苄)处理可以得到中间体式5-2的醚。胺脱保护后由5-2转化为5-3。合成路线6

    如合成路线6所示，中间体式6-2是通过在偶联剂如EDC的存在下和惰性溶剂如二氯甲烷中用羟基琥珀酰胺处理式6-1的酸来制得。在约室温下和溶剂如DMF中，用式5-3的氨基酸在碱(如二异丙基乙基胺或三乙胺)的存在下处理6-2，生成式XI的化合物。

    按照所属领域专业人员熟知的方法可合成哌嗪-2-甲酸(C1-C4)烷基酯，例如按照《合成》，1992，1065-1066中描述的方法制备。譬如，通过已知方法将2，3-二溴丙酸乙酯和N，N’-二苄基亚乙二胺偶合制得哌嗪-2-甲酸乙酯。该反应一般是在碱如三乙胺的存在下、于反应惰性溶剂中和约25℃-约100℃的温度下进行约1小时-约24小时，优选在氮气下反应。特别适用于该反应的溶剂是甲苯。通过氢化可以脱除N-苄基得到哌嗪-2-甲酸烷基酯。

    而且，哌嗪-2-甲酸(C1-C4)烷基酯可以通过将哌嗪-2-甲酸在适当的酸性催化剂(如硫酸、盐酸或对-甲苯磺酸)的存在下用乙醇酯化，得到哌嗪-2-甲酸乙酯(例如M.D.Armstrong等人，美国化学学会会志，77：6049-6051；(1955))。

    如结构式中的楔形键所示，按照本发明所述方法制备的式II化合物均至少含有两个不对称中心。分子中还可以含有其它不对称中心，这取决于分子上多种取代基的性质。每个这样的不对称中心将产生两个旋光异构体，并且这意味着式II代表的化合物包括所有这些旋光异构体，它们可以是部分纯化的已分离单一旋光异构体、其外消旋混合物或非对映异构体的混合物。

    按照本发明方法制备的式II和式VI化合物一般是以其可药用酸加成盐的形式分离出来，例如衍生自无机酸和有机酸的盐。所述酸的例子是盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、马来酸、琥珀酸、D-酒石酸、L-酒石酸、丙二酸、甲磺酸等。此外，某些含有酸性官能团如羧基的化合物可以以其无机盐的形式分离，其中的抗衡离子选自钠、钾、锂、钙、镁等，以及有机碱。

    取约1当量的式II化合物并且令其与约1当量成盐所需的相应的酸接触，可以形成可药用盐。按照常规的已知方法将所得盐处理并分离。

    根据国际专利申请PCT/IB98/00873中公开的，由本发明所述方法制备的式II所示的生长激素促分泌剂是适合在体外用于了解生长激素的分泌如何调节在脑垂体水平的独特工具。因此式II的化合物适用于下列用途并且可以给药。此外，式II化合物的剂量决定如下。

    被保护氨基酸衍生物中许多是可购得的，其中的氨基保护基例如是Boc、CBZ、FMOC、苄基或乙氧基羰基。其它被保护氨基酸衍生物可以按照所属领域技术人员熟知的方法制备。一些取代的哌嗪类化合物和哌啶类化合物可以市购，并且文献中还公开了许多其它的哌嗪类化合物和4-取代的哌啶类化合物。多种杂环被取代的哌啶类化合物和哌嗪类化合物可以按照文献公开的方法利用衍生的杂环中间体制得。此外，此类化合物的杂环可以通过标准方式衍生，例如该领域专业人员熟知的用CDI偶合、氢化芳香性杂环等。

    本发明的许多反应涉及了含有氨基保护基(Pt)的化合物，所述氨基保护基可以是任何适于保护的已知基团。苄氧基羰基可以通过许多方法脱除，其中包括用氢在钯或铂催化剂下、于质子溶剂(如甲醇)中催化氢化。优选的催化剂是碳载氢氧化钯或碳载钯。可采用1-1000psi的氢气压力；优选该压力为10-70psi。而且，可以通过转移氢化脱除苄氧基羰基。

    在可有可无的助溶剂(如二氯甲烷或甲醇)存在下和约-30℃-约70℃，优选约-5℃-约35℃的温度下，用强酸如三氟乙酸、甲磺酸或盐酸脱去Boc保护基。

    胺上的苄基可通过多种方法脱去，其中包括用氢在钯催化剂下、于质子溶剂(如甲醇)中催化氢化。可采用1-1000psi的氢气压力；优选该压力为10-70psi。在《有机合成中的保护基》，John Wiley&Sons，NewYork，1981，常规方法A：(用浓盐酸脱去Boc-保护的胺上的Boc保护基)中详细描述了这些和其它保护基的引入和脱除方法：将Boc保护的胺溶解在最小体积的乙醇中，并且将所得溶液冷却至约0℃，加入浓盐酸(一般约1-4ml/mmol Boc保护的胺)，将反应混合物升至室温并且搅拌约1小时-约2.5小时(或用薄层层析判断起始原料完全消失成为极性更高的产物所需的时间)。将所得溶液或悬浮液浓缩并将残余物与补加的乙醇共蒸发若干次，得到盐酸胺，该产物可以不用纯化，或根据具体需要纯化。实施例1步骤1：1，4-二苄基哌嗪-2-甲酸乙酯

    在氮气和40℃的条件下，向搅拌中的2，3-二溴丙酸乙酯(142.7g，0.549mol)在无水甲苯(2000mL)中的溶液内加入N，N’-二苄基乙二胺(132g，0.549mol)，再加入三乙胺(110.8g，1.098mol)(立刻形成大量白色沉淀，因此必须充分搅拌)。在80℃下将混合物加热过夜，冷却并过滤。随后用水洗涤滤液，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余的油用于下一步反应而不需要进一步纯化(GC-MS显示在6.79处有一个峰)，或用柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷1∶4)。粗产物的重量：169.6g(91％)。

    任何存在于产物中的杂质可以在下面的步骤中通过粒化除去。步骤2：哌嗪-2-甲酸乙酯

    方法A：将1，4-二苄基哌嗪-2-甲酸乙酯(步骤1制得，33.8g，0.1mol)溶解在乙醇(500ml)中，在室温和50psi的条件下，用10％碳载钯(10g)在10当量乙酸(60g)的存在下氢化过夜。将混合物经硅藻土Celite垫过滤除去催化剂。用乙醇洗涤催化剂。将滤液/洗涤液合并和浓缩得到黄色浆液。向黄色浆液中加入50ml乙酸乙酯和50ml己烷。在室温下将悬浮液搅拌1小时，并且通过过滤收集生成的白色固体，得到24g(88％)本标题化合物。

    方法B：在氮气下，向搅拌中的1，4-二苄基哌嗪-2-甲酸乙酯(步骤1制得，6.929g，20.5mmol)在无水甲醇(120ml)中的溶液内加入10％碳载钯(6.0g)和无水甲酸铵(10.25g，162.5mmol)。将所得混合物在氮气下回流3小时。将该混合物经硅藻土Celite垫过滤除去催化剂。用甲醇洗涤催化剂。将滤液浓缩得到黄色浆液。向黄色浆液中加入3ml乙酸，该乙酸存在于20ml乙酸乙酯/20ml己烷中。将搅拌后沉淀出的白色固体通过过滤收集，得到4.85g(86％)本标题化合物。步骤3：哌嗪-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-乙酯

    在0℃和充分搅拌的条件下，向溶于二氯甲烷(250ml)中的二碳酸二叔丁酯(40.72g，0.186mol)溶液内缓慢加入哌嗪-2-甲酸乙酯(按照步骤2的方法制备，48.69g，0.178mol)和三乙胺(89.74g，0.889mol)在二氯甲烷(600ml)中的混合物。将混合物搅拌过夜。随后用水洗涤反应混合物，硫酸镁干燥并浓缩，得到43.22g粗产物(94％)。该产物可用于下步反应而无需纯化。步骤4：1，3-二氧代-2-(2，2，2-三氟-乙基)-六氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-甲酸叔丁酯

    将三乙胺(47.60g，0.47mol)加入到N，N’-碳酰二咪唑(65.38g，0.403mol)和盐酸2，2，2-三氟乙胺(63.75g，0.47mol)在二氯甲烷(800ml)中的悬浮液内。将混合物搅拌两天。向该溶液中加入溶于在二氯甲烷(350ml)中的哌嗪-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-乙酯(按照步骤3制得，43.22g，0.168mol)，并且将所得溶液在室温下搅拌2天。用250ml水稀释该溶液并用二氯甲烷(3×350ml)提取。通过在己烷中粒化提纯产物，得到57.80g(100％)本标题化合物。步骤5：1，3-二氧代-8a-吡啶-2-基甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-六氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-甲酸叔丁酯

    在火焰干燥的玻璃器皿中，将1，3-二氧代-2-(2，2，2-三氟-乙基)-六氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-甲酸叔丁酯(按照步骤4制备，10.11g，30mmol)溶解在150ml DMF/30ml THF中并且冷却至-78℃。滴加入双(三甲基甲硅烷基)氨基化钾(KHMDS，0.5M的溶液，90ml，45mmol)并且在-78℃下搅拌1小时。在另一玻璃器皿中，将2-吡啶甲基氯盐酸化物(14.76g，90mmol)与饱和碳酸氢钠水溶液(150ml)反应，用二氯甲烷(3×150ml)提取，用硫酸镁干燥、蒸发并加入50ml用一些分子筛处理的无水THF。将所得2-吡啶甲基氯游离碱的溶液用注射器加入到-78℃的反应混合物中，并且升至室温过夜。蒸发甲苯和THF，将所得的DMF溶液用150ml水/150ml IPE分离。向该溶液中加入1，4-二氮杂双环[2，2，2]辛烷(7.3g，65mmol)和碳酸钾(12g，90mmol)，并且将溶液搅拌1小时以除去过量的2-吡啶甲基氯。分离有机溶剂，通过蒸发得到11.45g(89％)基本上纯净的本标题化合物。步骤6：8a-吡啶-2-基甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1，3-二酮

    向溶于二氯甲烷(20ml)中的1，3-二氧代-8a-吡啶-2-基甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-六氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-甲酸叔丁酯(按照步骤5制备，1.89g，4.4mmol)溶液中加入甲磺酸(2.14g，22mmol)。在室温下将反应混合物搅拌1小时。在该溶液中加入三乙胺(2.45g，24.2mmol)。依次用100ml的水和盐水洗涤有机层并用硫酸镁干燥并浓缩，得到1.4g黄色油状的本标题化合物(97％)。在己烷中粒化或冷却后油状物固化。步骤7：8a(S)-吡啶-2-基甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1，3-二酮

    向溶于丙酮(2120ml)和水(212ml)中的8a-吡啶-2-基甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1，3-二酮(按照步骤6制备，106g，0.325mol)溶液中加入D-酒石酸(48.46g，0.325mol)。生成白色沉淀并且将其粒化3小时。通过抽滤收集固体并用丙酮洗涤。将含有溶剂的固体置于丙酮(1000ml)中并在56℃下搅拌过夜。第二天上午抽滤出固体并干燥，得到56g手性的本标题化合物的D-酒石酸盐(收率：理论值的73％)。手性HPLC显示其光学纯度为98∶2。

    在乙酸乙酯中与饱和碳酸氢钠一起搅拌可从酒石酸盐得到游离碱，收率96％。步骤8：(1-(1-(R)-苄氧基甲基-2-(1，3-二氧代-8a(S)-吡啶-2-基甲基-2(2，2，2-三氟-乙基)-六氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-2-氧代-乙基氨基甲酰基)-1-甲基-乙基-氨基甲酸叔丁酯

    在0℃下，向溶于乙酸乙酯中的步骤7的标题化合物(10.0g，30.5mmol)和制备2的标题化合物(13.9g，36.6mmol)的溶液中加入三乙胺(17ml，122mmol)，随后缓慢加入50％1-丙烷膦酸环状酸酐(18.1mL，30.5mmol)的乙酸乙酯溶液，并且使反应升至室温。反应约15小时后，用乙酸乙酯从饱和碳酸氢钠水溶液提取反应液，将合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，真空浓缩，通过硅胶色谱、用含有0％-1％-5％甲醇的氯仿作为洗脱剂纯化产物，得到无色泡沫状的本标题化合物(19.5g，92％)。步骤9：2-氨基-N-(1(R)-苄氧基甲基-2-(1，3-二氧代-8a(S)-吡啶-2-基甲基-2(2，2，2-三氟-乙基)-六氢-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基)-2-氧代-乙基)-2-甲基-丙酰胺盐酸盐

    按照常规方法A将步骤8中的标题化合物(17.5g，25.3mmol)脱保护，得到无色固体。产物用乙醚研制得到本标题化合物(13.6g，90％)：+APcl MS(M+H)+591。

                               制备12-叔-丁氧基羰基-氨基-2-甲基-丙酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯

    在氮气氛和室温下，将溶于无水二氯甲烷(1.4L)中的N-羟基琥珀酰亚胺(112g，0.973mol)、N-叔-丁氧基羰基-α-甲基丙氨酸(197g，0.969mol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺(186g，0.970mol)的溶液搅拌约18小时。将反应混合物分别用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤三次，随后用盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机层，过滤并真空浓缩，得到白色固体的制备1的标题化合物(256g，88％)：PBMS(M+18)+318；1HNMR＝250MHz(CDCl3)δ：4.91(NH，brs，1H)，2.84(-CO(CH2)2CO-，s，4H)，1.67(Me，s，6H)，1.48(BOC，s，9H)。

                               制备23-苄氧基-2-(2-叔-丁氧基羰基氨基-2-甲基-丙酰氨基)-丙酸

    在室温下，向溶于水/二噁烷(250/1000ml)中的D-O-苄基丝氨酸(106g，0.532mol)和制备1的标题化合物(160g，0.532mmol)的溶液中缓慢加入三乙胺(223g，1.60mol)。将反应加热至约50℃并且在氮气氛下搅拌约15小时。随后真空除去溶剂，加入乙酸乙酯，用10％的盐酸水溶液将搅拌的混合物酸化为pH2-3。用硫酸钠干燥有机层，过滤并真空浓缩，得到制备2的标题化合物(200g，99％)：-APcl MS(M-1)-379；1H NMR＝300MHz(甲醇-d4)δ：7.69(NH，d，1H)，7.32(Ph，m，5H)，4.60(CHCO2H，m，1H)，4.51(CH2Ph，s，2H)，3.81(CH2OBz，m，2H)，1.41(Me，s，6H)，1.40(BOC，s，9H)。