甲磺酸多沙唑嗪合成工艺 本发明涉及一种药物合成工艺，特别是甲磺酸多沙唑嗪的合成新工艺。
随着社会向老年化的趋势发展，高血压和心脑血管病已成为老年人的常见病，在抗高血压病的药物中，甲磺酸多沙唑嗪已成为国外普遍应用的新一代一线药物，而我国目前正在研究开发。根据文献报导(1.J.Med.chem，1987.30.40-45；2.J.Med.chem1987.30，49-57)，该药物的制造方法是采用邻苯二酚和环氧丙烷作用，经环合、氧化、氯化、胺化再与6.7-二甲氧基-2-氯-4-氨基喹唑啉缩合得盐酸多沙唑嗪，再经成盐得最终产品。本工艺路线的环合和氧化反应收得率低，特别是氧化反应的收得率很低(一般在25-30％)，且会产生重金属污水污染环境，氯化反应时设备腐蚀严重。
本发明的目的是提供一条新的合成路线，革除了氧化、氯化反应，从而达到操作简便、原料消耗少、收得率高、成本低的目的。
本发明是以如下的方式来实现的：用邻苯二酚在碱金属氢氧化物或胺类溶液下加入2，3-二溴丙酸酯(邻苯二酚与2，3-二溴丙酸酯的加入量的克分子比为0.5∶1-1∶0.5，2，3-二溴丙酸酯为1-5个碳原子的醇的酯。)搅拌反应得1，4-苯并二噁烷-2-甲酸酯，再与哌嗪反应，得1-(1，4-苯并二噁烷-2-甲酰基哌嗪，(1，4-苯并二噁烷-2-甲酸酯与哌嗪的克分子比为1∶10-10∶1，其反应在强酸性液中进行，所用的酸可以是盐酸、硫酸、磷酸等强酸。)最后与6，7-二甲氧基-2-氯-4-氨基喹唑啉缩合，经成盐后得最终产品甲磺酸多沙唑嗪。其反应方程式和流程为：
以下对本发明的实施作进一步详细的描述：
一、环合
投料量：邻苯二酚 55g
2，3-二溴丙酸甲酯 123g
10％氢氧化钠液 440g
在反应瓶中先加入邻苯二酚和氢氧化钠溶液、搅拌下，滴加2，3-二溴丙酸甲酯，搅拌反应4小时，产物用氯仿萃取，氯仿层合并浓缩，得1，4-苯并二噁烷-2-甲酸甲酯，产量75.7g(收率78％)。
二、胺化
投料量：1，4-苯并二噁烷-2-甲酸甲酯 91g
(简称甲酯)
哌嗪 86g
正丁醇 615ml
盐酸 50ml
在反应瓶中投入哌嗪、正丁醇、盐酸和甲酯，搅拌，回流反应4小时，冷却，加水300ml，加稀碱至PH10，静置，分去水层，油层水洗，加水300ml用稀盐酸酸化至PH1，分出水层，水层用氨水调至碱性，抽滤、干燥，得1-(1，4-苯并二噁烷-2-甲酰基)哌嗪。熔点105-110℃，产量85.0g(收率68.5％)。
三、盐酸多沙唑嗪：在反应瓶中投入6，7-二甲氧基-2-氯-4-氨基喹唑啉140g(0.58Mol)、1-(1，4-苯并二噁烷-2-甲酰基)哌嗪150g(0.60Mol)丁醇2L，搅拌升温回流反应3.5小时，降温至80℃，过滤，洗涤，干燥，得盐酸多沙唑嗪251g(收率88％)。熔点289-290℃。
四、甲磺酸多沙唑嗪：将盐酸多沙唑嗪72.5g溶于氯仿，加氨水碱化至PH10，分去水层，氯仿层用水洗一次，缓缓加入甲烷磺酸14g，析出白色固体，冷冻过滤，烘干，得甲磺酸多沙唑嗪，产量74.5g(收率93％)。
本发明的新工艺把已有技术的六个反应步骤缩短为四个反应步骤，从而大大缩短了工艺流程，减少了反应(生产)时间，并且节约了原材料的消耗，提高了产品的收得率，降低了成本，并且操作简便，大大减少了生产过程中地“三废”对环境的污染。
实施例1：
一、环合反应：在反应瓶中投入邻苯二酚55g(0.5Mol)，10％氢氧化钠液440g。搅拌下滴加2，3-二溴丙酸甲酯123g(0.5Mol)，加完升温回流4小时，冷至室温，产物用氯仿萃取，氯仿层合并浓缩，得1，4-苯并二噁烷-2-甲酸甲酯，产量75.7g(收率78％)。
二、胺化反应：在反应瓶中投入哌嗪86g(1Mol)、正丁醇615ml、盐酸50ml和1，4-苯并二噁烷-2-甲酸甲酯97g(0.5Mol)，搅拌回流反应4小时，冷却加水300ml，用碱中和至PH10，静置，分去水层，油层水洗后，加水300ml用盐酸酸化至PH1，分出水层，水层用氨水调至PH9，抽滤、干燥，得1-(1，4-苯并二噁烷-2-甲酰基)哌嗪。熔点105-110℃，产量85.0g(收率68.5％)。
三、盐酸多沙唑嗪：在反应瓶中投入6，7-二甲氧化-2-氯-4-氨基喹唑啉140g(0.58Mol)、1-(1，4-苯并二烷-2-甲酰基)哌嗪150g(0.60Mol)丁醇2L，搅拌升温回流反应3.5小时，降温至80℃，过滤，洗涤，干燥，得盐酸多沙唑嗪251g(收率88％)。熔点289-290℃。
四、甲磺酸多沙唑嗪：将盐酸多沙唑嗪72.5g溶于氯仿，加氨水碱化至PH10，分去水层，氯仿层用水洗一次，缓缓加入甲烷磺酸14g，析出白色固体，冷冻过滤，烘干，得甲磺酸多沙唑嗪，产量74.5g(收率93％)。
实施例2：
一、环合反应：在反应瓶中投入邻苯二酚82.5g(0.75Mol)，10％氢氧化钾440g。搅拌下滴加2，3-二溴丙酸乙酯130g(0.5Mol)，滴加后升温回流反应8小时，冷至室温，产物用氯仿萃取，氯仿层合并浓缩，得1，4-苯并二噁烷-2-甲酸乙酯，产量78g(收率75％)。
二、胺化反应：在反应瓶中投入哌嗪120.4g(1Mol)、正丁醇500ml、1，4-苯并二噁烷-2-甲酸甲酯104g(0.5Mol)，搅拌下滴加硫酸68.6g(0.70Mol)，搅拌回流反应4小时，冷却加水300ml，加碱碱化至PH10，静置，分去水层，油层水洗后，加水300ml用盐酸酸化至PH1，分出水层，水层用氨水调至PH9，抽滤、干燥，得1-(1，4-苯并二噁烷-2-甲酰基)哌嗪。熔点105-110℃，产量80.7g(收率65.1％)。
盐酸多沙唑嗪与甲磺酸多沙唑嗪的工艺与实施例1相同。