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新颖的化合物、它们的制备和用途
    【发明领域】

    本发明涉及新颖的化合物、含有它们的药物组合物、制备该化合物的方法和它们作为药物的用途。更具体地说，本发明的化合物可以用于治疗和/或预防由核受体、特别是过氧化物酶体增殖蛋白激活性受体(PPAR)介导的疾病。

    【发明背景】

    冠状动脉疾病(CAD)是II型糖尿病和代谢综合征患者(也就是属于葡萄糖耐量减少、胰岛素抵抗、高甘油三酯血和/或肥胖的“致命性四联症”类患者)死亡的主要原因。

    降低血脂的贝特类和抗糖尿病的噻唑烷二酮类分别显示适度有效的甘油三酯-降低活性，不过它们的效力或作用不足以选择来单独作为治疗经常在II型糖尿病或代谢综合征患者中观察到的血脂异常。噻唑烷二酮类还能有效地降低II型糖尿病动物模型和人类的循环葡萄糖水平。不过，贝特类化合物对血糖没有有益效果。关于这些化合物的分子作用的研究表明，噻唑烷二酮类和贝特类是通过激活过氧化物酶体增殖蛋白激活性受体(PPAR)家族的不同转录因子而发挥它们的作用，分别导致特异性酶和载脂蛋白的表达增加和减少，两者在血浆甘油三酯含量的调节中都扮演关键角色。一方面，贝特类是PPARα激活剂，主要在肝内发挥作用。另一方面，噻唑烷二酮类是PPARγ的高亲和性配体，主要作用于脂肪组织。

    脂肪组织在脊椎动物在脂质体内稳态和能量平衡维持中扮演重要角色。脂肪细胞在营养流入期间以甘油三酯地形式贮存能量，在营养缺乏时以游离脂肪酸的形式释放之。白脂肪组织的发育是贯穿生命始终的连续分化过程的结果。大量证据证明PPAPγ活化在引发和调节这种细胞分化中的重要作用。若干高度特异化的蛋白质在脂肪细胞分化期间被诱导，它们大多数参与脂质贮存和代谢。从PPAPγ活化到葡萄糖代谢改变(最显著的是肌肉中的胰岛素抵抗降低)的确切的联系尚不得而知。可能的联系是经由游离脂肪酸从而PPARγ的活化诱导脂肪组织而非肌肉组织中的脂蛋白脂肪酶(LPL)、脂肪酸转运蛋白(FATP)和酰基-CoA合成酶(ACS)。这继而戏剧性地减少血浆中的游离脂肪酸浓度，并且由于细胞水平上的底物竞争，骨骼肌和其他代谢率高的组织从脂肪酸氧化转换到葡萄糖氧化，结果是胰岛素抵抗降低。

    PPARα参与刺激脂肪酸的β-氧化。在啮齿动物中，PPARα介导的参与脂肪酸代谢的基因表达的改变归因于过氧化物酶体增殖的现象，后者是一种多向性细胞应答，主要限于肝脏和肾脏，能够引起啮齿动物的肝癌生成。在人类中没有见到过氧化物酶体增殖的现象。除了它在啮齿动物过氧化物酶体增殖中的作用以外，PPARα还参与啮齿动物和人类HDL胆固醇水平的控制。这种作用至少在部分程度上基于PPARα介导的主要HDL载脂蛋白、即apoA-1和apo A-11的转录调节。贝特类和脂肪酸的血甘油三酯降低作用也涉及PPARα，可以总结如下：(I)由于脂蛋白脂肪酶和apo C-III水平改变，增加脂肪分解和残余粒子廓清率，(II)通过诱导脂肪酸结合蛋白和酰基-CoA合成酶，刺激细胞的脂肪酸摄取和它们随后转化为酰基-CoA衍生物，(III)诱导脂肪酸β-氧化途径，(IV)减少脂肪酸和甘油三酯的合成，最后(V)减少VLDL的产生。因此，增强富含甘油三酯的离子的分解代谢以及减少VLDL离子的分泌都构成贝特类降低血脂的作用机理。

    已经报道了大量化合物可用于治疗高血糖、高血脂和高胆固醇血(美国专利5,306,726、PCT公报No.WO91/19702、WO95/03038、WO96/04260、WO94/13650、WO94/01420、WO97/36579、WO97/25042、WO95/17394、WO99/08501、WO99/19313和WO99/16758)。

    发明概述

    单纯地降低葡萄糖没有克服与II型糖尿病和代谢综合征有关的大血管并发症。II型糖尿病和代谢综合征的新疗法因此必须致力于降低外表与这些综合征有关的高甘油三酯血，以及减轻高血糖。

    贝特类和噻唑烷二酮类的临床活性表明，对显示联合的PPARα与PPARγ活化的化合物的研究应当发现有效降低葡萄糖与甘油三酯的药物，它们在II型糖尿病和代谢综合征(也就是葡萄糖耐量减少、胰岛素抵抗、高甘油三酯血和/或肥胖)的治疗中具有巨大的潜力。

    发明的详细说明因此，本发明涉及通式(I)化合物：

    其中A是芳基或杂芳基，其中A可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自羟基、卤素、全卤甲基、全卤甲氧基、酰基、氰基、氨基、C1-6-烷基氨基、C1-6-二烷基氨基、亚甲二氧基、芳烯基、芳炔基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、芳烷基、杂芳烷基、芳基氨基，或者

    A可选地被C1-6-烷基、C2-6-烯基或C2-6-炔基取代，它们各自可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自C1-6-烷氧羰基或羧基，或者

    A可选地被C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基或C2-6-烯氧基取代，它们各自可选地被一个或多个卤素取代，或者

    A可选地被芳氧基、芳硫基或芳烷氧基取代，它们各自可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自C1-6-烷氧基、硝基、羧基或C1-6-烷氧羰基；和

    X1和X2独立地是

    氢，

    芳基或杂芳基，它们各自可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自羟基、芳氧基、芳硫基、芳烷氧基、杂芳氧基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、卤素、全卤甲基、全卤甲氧基、酰基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、氰基、氨基、C1-6-烷基氨基、C1-6-二烷基氨基、芳基氨基或亚甲二氧基，或者

    芳基或杂芳基，它们各自可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自C1-6-烷基、C2-6-烯基或C2-6-炔基，它们各自可选地被羟基取代；或者

    A选自由下列组成的环系：

                              图1

    其中A与式(I)其余部分的连接点如图1化学式上所示，其中A可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、羟基、芳氧基、芳硫基、芳烷氧基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、卤素、全卤甲基、全卤甲氧基、酰基、芳烷基、杂芳烷基、氰基、氨基、C1-6-烷基氨基、C1-6-二烷基氨基、芳基氨基或亚甲二氧基；和

    其中X1和X2是氢；和

    R5是氢或C1-6-烷基；和

    Y是氢，或者

    Y是C1-12-烷基、C2-12-烯基、C2-12-炔基、C4-12-烯炔基、芳烷基或杂芳烷基，它们各自可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、C1-6-烷基、全卤甲基、羟基、芳基、杂芳基、羧基或氨基；和

    Z是氢、卤素、羟基，或者

    Z是C1-6-烷基或C1-6-烷氧基，它们各自可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、羟基、羧基、氨基、氰基或C1-6-烷氧基；和

    Q是O、S或NR6，其中R6是氢、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C4-6-烯炔基、芳烷基、杂芳烷基，其中R6可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、羟基、C1-6-烷氧基、氨基或羧基；和

    Ar是亚芳基、亚杂芳基或二价杂环基，它们各自可以可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自C1-6-烷基、芳基或C1-6-烷氧基，它们各自可以可选地被卤素、羟基、羧基、氰基或杂环基取代；和

    R1是氢、羟基或卤素；或者R1与R2一起构成一条键；和

    R2是氢或C1-6-烷基；或者R2与R1一起构成一条键；和

    R3是氢，或者

    R3是C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C4-6-烯炔基、芳基、芳烷基、C1-6-烷氧基C1-6-烷基、酰基、杂环基、杂芳基或杂芳烷基，它们各自可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、全卤甲基、羟基或氰基；和

    R4是氢、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C4-6-烯炔基或芳基；和

    n是从0至3的整数；

    m是从0至1的整数；

    或其药学上可接受的盐，或其药学上可接受的溶剂化物，或任何的互变异构型、立体异构体、立体异构体混合物-包括外消旋混合物，或多晶型。

    在优选的实施方式中，本发明涉及式(I)化合物

    其中A是芳基或杂芳基，其中A可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自羟基、卤素、全卤甲基、全卤甲氧基、酰基、氰基、氨基、C1-6-烷基氨基、C1-6-二烷基氨基、亚甲二氧基、芳烯基、芳炔基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、芳烷基、杂芳烷基、芳基氨基，或者

    A可选地被C1-6-烷基、C2-6-烯基或C2-6-炔基取代，它们各自可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自C1-6-烷氧羰基或羧基，或者

    A可选地被C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基或C2-6-烯氧基取代，它们各自可选地被一个或多个卤素取代，或者

    A可选地被芳氧基、芳硫基或芳烷氧基取代，它们各自可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自C1-6-烷氧基、硝基、羧基或C1-6-烷氧羰基；和

    X1和X2独立地是

    氢，

    芳基或杂芳基，它们各自可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自羟基、芳氧基、芳硫基、芳烷氧基、杂芳氧基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、卤素、全卤甲基、全卤甲氧基、酰基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、氰基、氨基、C1-6-烷基氨基、C1-6-二烷基氨基、芳基氨基或亚甲二氧基，或者

    芳基或杂芳基，它们各自可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自C1-6-烷基、C2-6-烯基或C2-6-炔基，它们各自可选地被羟基取代；或者

    A选自由下列组成的环系：

                             图1

    其中A与式(I)其余部分的连接点如图1化学式上所示，其中A可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、羟基、芳氧基、芳硫基、芳烷氧基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、卤素、全卤甲基、全卤甲氧基、酰基、芳烷基、杂芳烷基、氰基、氨基、C1-6-烷基氨基、C1-6-二烷基氨基、芳基氨基或亚甲二氧基；和

    其中X1和X2是氢；和

    R5是氢或C1-6-烷基；和

    Y是氢，或者

    Y是C1-12-烷基、C2-12-烯基、C2-12-炔基、C4-12-烯炔基、芳烷基或杂芳烷基，它们各自可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、C1-6-烷基、全卤甲基、羟基、芳基、杂芳基、羧基或氨基；和

    Z是氢、卤素、羟基，或者

    Z是C1-6-烷基或C1-6-烷氧基，它们各自可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、羟基、羧基、氨基、氰基或C1-6-烷氧基；

    Q是O、S或NR6，其中R6是氢、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C4-6-烯炔基、芳烷基、杂芳烷基，其中R6可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、羟基、C1-6-烷氧基、氨基或羧基；和

    Ar是亚芳基、亚杂芳基或二价杂环基，它们各自可以可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自C1-6-烷基、芳基或C1-6-烷氧基，它们各自可以可选地被卤素、羟基、羧基、氰基或杂环基取代；和

    R1是氢、羟基或卤素；或者R1与R2一起构成一条键；和

    R2是氢或C1-6-烷基；或者R2与R1一起构成一条键；和

    R3是氢，或者

    R3是C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C4-6-烯炔基、芳基、芳烷基、C1-6-烷氧基C1-6-烷基、酰基、杂环基、杂芳基或杂芳烷基，它们各自可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、全卤甲基、羟基或氰基；和

    R4是氢、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C4-6-烯炔基或芳基；和

    n是从1至3的整数；和

    m是1；

    或其药学上可接受的盐，或其药学上可接受的溶剂化物，或任意的互变异构型、立体异构体、立体异构体混合物，包括外消旋混合物，或多晶型。

    在另一种优选的实施方式中，本发明涉及式(I)化合物

    其中A是芳基或杂芳基，其中A可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、羟基、芳氧基、芳硫基、芳烷氧基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、卤素、全卤甲基、全卤甲氧基、酰基、芳烷基、杂芳烷基、氰基、氨基、C1-6-烷基氨基、C1-6-二烷基氨基、芳基氨基或亚甲二氧基，和

    X1和X2独立地是氢、可选地被一个或多个取代基取代的芳基或杂芳基，取代基选自C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、羟基、芳氧基、芳硫基、芳烷氧基、杂芳氧基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、卤素、全卤甲基、全卤甲氧基、酰基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、氰基、氨基、C1-6-烷基氨基、C1-6-二烷基氨基、芳基氨基或亚甲二氧基；或者

    其中A选自由下列组成的环系：

                              图1

    其中A与式(I)其余部分的连接点是如图1化学结构所示，和其中A可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、羟基、芳氧基、芳硫基、芳烷氧基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、卤素、全卤甲基、全卤甲氧基、酰基、芳烷基、杂芳烷基、氰基、氨基、C1-6-烷基氨基、C1-6-二烷基氨基、芳基氨基或亚甲二氧基，和其中X1和X2是氢；和

    R5是氢或C1-6-烷基；和

    Y是氢、C1-12-烷基、C2-12-烯基、C2-12-炔基、C4-12-烯炔基、芳烷基或杂芳烷基其可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、C1-6-烷基、全卤甲基、羟基、芳基、杂芳基、羧基或氨基；和

    Z是氢、卤素、羟基、C1-6-烷基或和C1-6-烷氧基其可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、羟基、羧基、氨基、氰基或C1-6-烷氧基；

    Q是O、S或NR6，其中R6是氢、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C4-6-烯炔基、芳烷基、杂芳烷基，和其中R6可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、羟基、C1-6-烷氧基、氨基或羧基；和

    Ar是亚芳基、亚杂芳基或二价杂环基，它们各自可以可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自C1-6-烷基、芳基或C1-6-烷氧基，它们各自可以可选地被卤素、羟基、羧基、氰基或杂环基取代；和

    R1是氢、羟基或卤素；或者R1与R2一起构成一条键；

    R2是氢或C1-6-烷基；或者R2与R1一起构成一条键；

    R3是氢、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C4-6-烯炔基、芳基、芳烷基、C1-6-烷氧基C1-6-烷基、酰基、杂环基、杂芳基或杂芳烷基其可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、全卤甲基、羟基或氰基；和

    R4是氢、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C4-6-烯炔基或芳基；和

    n是从0至3的整数；

    m是从0至1的整数。

    在另一种优选的实施方式中，本发明涉及式(I)化合物

    其中A是芳基或杂芳基，其中A可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、羟基、芳氧基、芳硫基、芳烷氧基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、卤素、全卤甲基、全卤甲氧基、酰基、芳烷基、杂芳烷基、氰基、氨基、C1-6-烷基氨基、C1-6-二烷基氨基、芳基氨基或亚甲二氧基；或者

    若X1和X2是氢，则A选自由下列组成的环系：

    其中A可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、羟基、芳氧基、芳硫基、芳烷氧基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、卤素、全卤甲基、全卤甲氧基、酰基、芳烷基、杂芳烷基、氰基、氨基、C1-6-烷基氨基、C1-6-二烷基氨基、芳基氨基或亚甲二氧基；和

    R5是氢或C1-6-烷基；和

    X1和X2独立地是氢、可选地被一个或多个取代基取代的芳基或杂芳基，取代基选自C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、羟基、芳氧基、芳硫基、芳烷氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、卤素、全卤甲基、全卤甲氧基、酰基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、氰基、氨基、C1-6-烷基氨基、C1-6-二烷基氨基、芳基氨基或亚甲二氧基；和

    Y是氢、可选地被一个或多个取代基取代的C1-12-烷基、C2-12-烯基、C2-12-炔基、C4-12-烯炔基、芳烷基或杂芳烷基，取代基选自卤素、C1-6-烷基、全卤甲基、羟基、芳基、杂芳基、羧基或氨基；和

    Z是氢、卤素、羟基、可选地被一个或多个取代基取代的C1-6-烷基或C1-6-烷氧基，取代基选自卤素、羟基、羧基、氨基、氰基或C1-6-烷氧基；和

    Q是O、S或NR6，其中R6是氢、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C4-6-烯炔基、芳烷基、杂芳烷基，其中R6可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、羟基、C1-6-烷氧基、氨基或羧基；和

    Ar是亚芳基、亚杂芳基或二价杂环基，它们各自可以可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自C1-6-烷基、芳基或C1-6-烷氧基，它们各自可以可选地被卤素、羟基、羧基、氰基或杂环基取代；和

    R1是氢、羟基或卤素；或者R1与R2一起构成一条键；

    R2是氢或C1-6-烷基；或者R2与R1一起构成一条键；

    R3是氢、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C4-6-烯炔基、芳基、芳烷基、C1-6-烷氧基C1-6-烷基、酰基、杂环基、杂芳基或杂芳烷基其可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、全卤甲基、羟基或氰基；和

    R4是氢、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C4-6-烯炔基或芳基；和

    n是从0至3的整数；

    m是从0至1的整数。

    在另一种优选的实施方式中，本发明涉及式I化合物，其中A是可选地被一个或多个取代基取代的芳基或杂芳基，取代基选自C1-6-烷基、C2-6-烯基，它们各自可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自C1-6-烷氧羰基或羧基，或者

    A可选地被芳氧基取代，该芳氧基可选地被一个或多个C1-6-烷氧基取代，或者

    A可选地被芳烷氧基取代，该芳烷氧基可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自C1-6-烷氧基、硝基、羧基或C1-6-烷氧羰基，或者

    A可选地被C1-6-烷氧基取代，该烷氧基可选地被一个或多个卤素取代，或者

    A可选地被芳烯基、C2-6-烯氧基、芳炔基、卤素、全卤甲基、全卤甲氧基、酰基、芳烷基或亚甲二氧基取代。

    在另一种优选的实施方式中，本发明涉及式I化合物，其中A是可选地被一个或多个取代基取代的芳基、杂芳基或取代基选自芳氧基、芳硫基、芳烷氧基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、卤素、全卤甲基、芳烷基、杂芳烷基、杂芳氧基或杂芳烷氧基。

    在另一种优选的实施方式中，本发明涉及式I化合物，其中A是可选地被一个或多个取代基取代的芳基，取代基选自芳氧基、芳硫基、芳烷氧基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、卤素、全卤甲基、芳烷基、杂芳烷基、杂芳氧基或杂芳烷氧基。

    在另一种优选的实施方式中，本发明涉及式I化合物，其中A是可选地被一个或多个取代基取代的芳基，取代基选自C1-6-烷基、C2-6-烯基，它们各自可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自C1-6-烷氧羰基或羧基，或者

    A可选地被芳氧基取代，该芳氧基可选地被一个或多个C1-6-烷氧基取代，或者

    A可选地被芳烷氧基取代，该芳烷氧基可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自C1-6-烷氧基、硝基、羧基或C1-6-烷氧羰基，或者

    A可选地被C1-6-烷氧基取代，该烷氧基可选地被一个或多个卤素取代，或者

    A可选地被芳烯基、C2-6-烯氧基、芳炔基、卤素、全卤甲基、全卤甲氧基、酰基、芳烷基或亚甲二氧基取代。

    在另一种优选的实施方式中，本发明涉及式I化合物，其中A是可选地被一个或多个取代基取代的芳基，取代基选自C1-6-烷基，或者

    A可选地被芳氧基取代，该芳氧基可选地被一个或多个C1-6-烷氧基取代，或者

    A可选地被芳烷氧基取代，该芳烷氧基可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自C1-6-烷氧基，或者

    A可选地被C1-6-烷氧基取代，该烷氧基可选地被一个或多个卤素取代，或者

    A可选地被芳烯基、芳炔基、卤素、全卤甲基、全卤甲氧基或芳烷基取代。

    在另一种优选的实施方式中，本发明涉及式I化合物，其中A是可选地被一个或多个取代基取代的杂芳基，取代基选自芳氧基、芳硫基、芳烷氧基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、卤素、全卤甲基、芳烷基、杂芳烷基、杂芳氧基或杂芳烷氧基。

    在另一种优选的实施方式中，本发明涉及式I化合物，其中A是杂芳基。

    在另一种优选的实施方式中，本发明涉及式I化合物，其中A是可选地被一个或多个取代基取代的取代基选自芳氧基、芳硫基、芳烷氧基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、卤素、全卤甲基、芳烷基、杂芳烷基、杂芳氧基或杂芳烷氧基。

    在另一种优选的实施方式中，本发明涉及式I化合物，其中A是可选地被一个或多个取代基取代的取代基选自C1-6-烷基，和其中R5是氢或C1-6-烷基。

    在另一种优选的实施方式中，本发明涉及式I化合物，其中X1和X2独立地是氢、可选地被一个或多个取代基取代的芳基或杂芳基，取代基选自芳氧基、芳硫基、芳烷氧基、卤素、全卤甲基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂芳氧基或杂芳烷氧基。

    在另一种优选的实施方式中，本发明涉及式I化合物，其中X1和X2独立地是

    氢，

    芳基或杂芳基，可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、酰基、芳基，或者

    芳基或杂芳基，可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自C1-6-烷基、C2-6-炔基，它们各自可选地被羟基取代。

    在另一种优选的实施方式中，本发明涉及式I化合物，其中X1和X2独立地是

    氢，或者

    芳基或杂芳基，可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素。

    在另一种优选的实施方式中，本发明涉及式I化合物，其中X1和X2独立地是氢或者可选地被一个或多个取代基取代的芳基，取代基选自芳氧基、芳硫基、芳烷氧基、卤素、全卤甲基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂芳氧基或杂芳烷氧基。

    在另一种优选的实施方式中，本发明涉及式I化合物，其中X1和X2独立地是

    氢，

    芳基，可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、酰基、芳基，或者

    芳基，可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自C1-6-烷基、C2-6-炔基，它们各自可选地被羟基取代。

    在另一种优选的实施方式中，本发明涉及式I化合物，其中X1和X2独立地是

    氢，或者

    苯基其可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素。

    在另一种优选的实施方式中，本发明涉及式I化合物，其中X1和X2独立地是氢或者可选地被一个或多个取代基取代的杂芳基，取代基选自芳氧基、芳硫基、芳烷氧基、卤素、全卤甲基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂芳氧基或杂芳烷氧基。

    在另一种优选的实施方式中，本发明涉及式I化合物，其中X1和X2独立地是氢或杂芳基。

    在另一种优选的实施方式中，本发明涉及式I化合物，其中X1和X2独立地是氢。

    在另一种优选的实施方式中，本发明涉及式I化合物，其中Y是氢或C1-12-烷基。

    在另一种优选的实施方式中，本发明涉及式I化合物，其中Y是氢或甲基。

    在另一种优选的实施方式中，本发明涉及式I化合物，其中Z是氢或C1-6-烷氧基。

    在另一种优选的实施方式中，本发明涉及式I化合物，其中Z是氢或C1-6-烷基。

    在另一种优选的实施方式中，本发明涉及式I化合物，其中Z是氢。

    在另一种优选的实施方式中，本发明涉及式I化合物，其中Q是O。

    在另一种优选的实施方式中，本发明涉及式I化合物，其中Ar是可选地被一个或多个取代基取代的亚芳基，取代基选自C1-6-烷基或C1-6-烷氧基，它们各自可以可选地被羧基取代。

    在另一种优选的实施方式中，本发明涉及式I化合物，其中Ar是亚芳基。

    在另一种优选的实施方式中，本发明涉及式I化合物，其中R1是氢，或者R1与R2一起构成一条键。

    在另一种优选的实施方式中，本发明涉及式I化合物，其中R1是氢。

    在另一种优选的实施方式中，本发明涉及式I化合物，其中R2是氢，或者R2与R1一起构成一条键。

    在另一种优选的实施方式中，本发明涉及式I化合物，其中R2是氢。

    在另一种优选的实施方式中，本发明涉及式I化合物，其中R3是C1-6-烷基或芳烷基。

    在另一种优选的实施方式中，本发明涉及式I化合物，其中R3是C1-6-烷基。

    在另一种优选的实施方式中，本发明涉及式I化合物，其中R4是氢或C1-3-烷基。

    在另一种优选的实施方式中，本发明涉及式I化合物，其中R4是氢。

    在另一种优选的实施方式中，本发明涉及式I化合物，其中n是1。

    在另一种优选的实施方式中，本发明涉及式I化合物，其中m是1。

    在另一种优选的实施方式中，本发明涉及式I化合物，其中烷基是甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基、环丙基或环戊基。

    在另一种优选的实施方式中，本发明涉及式I化合物，其中烯基是乙烯基或1-丙烯基。

    在另一种优选的实施方式中，本发明涉及式I化合物，其中炔基是乙炔基、1-丙炔基和2-丙炔基。

    在另一种优选的实施方式中，本发明涉及式I化合物，其中烷氧基是甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、异丙氧基或环戊氧基。

    在另一种优选的实施方式中，本发明涉及式I化合物，其中烷硫基是甲硫基、乙硫基、丙硫基或环戊硫基。

    在另一种优选的实施方式中，本发明涉及式I化合物，其中芳基是可选地被卤素取代的苯基。

    在另一种优选的实施方式中，本发明涉及式I化合物，其中亚芳基是可选地被卤素取代的亚苯基。

    在另一种优选的实施方式中，本发明涉及式I化合物，其中卤素是氟或氯。

    在另一种优选的实施方式中，本发明涉及式I化合物，其中全卤甲基是三氟甲基。

    在另一种优选的实施方式中，本发明涉及式I化合物，其中酰基是乙酰基。

    在另一种优选的实施方式中，本发明涉及式I化合物，其中杂芳基是呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、吲哚、苯并咪唑或苯并呋喃。

    在另一种优选的实施方式中，本发明涉及式I化合物，其中杂芳基是呋喃、吡咯、吲哚或苯并呋喃。

    在另一种优选的实施方式中，本发明涉及式I化合物，其中杂亚芳基是呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡唑、三唑、吡啶、吡嗪、嘧啶或哒嗪。

    在另一种优选的实施方式中，本发明涉及式I化合物，其中芳烷基是苄基或苯乙基。

    在另一种优选的实施方式中，本发明涉及式I化合物，其中芳氧基是苯氧基。

    在另一种优选的实施方式中，本发明涉及式I化合物，其中芳烷氧基是苄氧基。

    在另一种优选的实施方式中，本发明涉及式I化合物，其中n是从1至3的整数，m是1。

    在另一种优选的实施方式中，本发明涉及式I化合物，其中取代基Z和Y是按反式构型排列的。

    在另一种优选的实施方式中，本发明涉及式I化合物，其中取代基Z和Y是按顺式构型排列的。

    优选的本发明化合物是：

    (E)-(S)-乙基3-[4-(3-联苯-4-基-丁-2-烯氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸酯，

    (E)-(S)-3-[4-(3-联苯-4-基-丁-2-烯氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸，

    (E)-(S)-3-{4-[3-(4′-溴-联苯-4-基)-丁-2-烯氧基)-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯，

    (E)-(S)-3-{4-[3-(4′-溴-联苯-4-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，

    (E)-(S)-2-乙氧基-3-{4-[3-(4-苯氧基-苯基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-丙酸乙酯，

    (E)-(S)-2-乙氧基-3-{4-[3-(4-苯氧基-苯基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-丙酸，

    (E)-(S)-2-乙氧基-3-(4-{3-[4-(4-甲氧基-苯氧基)-苯基]-丁-2-烯氧基}-苯基)-丙酸乙酯，

    (E)-(S)-2-乙氧基-3-(4-{3-[4-(4-甲氧基-苯氧基)-苯基]-丁-2-烯氧基}-苯基)-丙酸，

    (E)-(S)-2-乙氧基-3-{4-[3-(9H-芴-2-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-丙酸乙酯，

    (E)-(S)-2-乙氧基-3-{4-[3-(9H-芴-2-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-丙酸，

    (E)-(S)-3-{4-[3-(3，4-二甲氧基-苯基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯，

    (E)-(S)-3-{4-[3-(3，4-二甲氧基-苯基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，

    (E)-(S)-3-{4-[3-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯，

    (E)-(S)-3-{4-[3-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，

    (E)-(S)-3-[4-(3-联苯-4-基-烯丙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸乙酯，

    (E)-(S)-3-[4-(3-联苯-4-基-烯丙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸，

    (E)-(S)-2-乙氧基-3-[4-(3-萘-2-基-丁-2-烯氧基)-苯基]-丙酸乙酯，

    (E)-(S)-2-乙氧基-3-[4-(3-萘-2-基-丁-2-烯氧基)-苯基]-丙酸，

    (E)-(S)-2-乙氧基-3-[4-(3-吡啶-2-基-丁-2-烯氧基)-苯基]-丙酸乙酯，

    (E)-(S)-2-乙氧基-3-[4-(3-吡啶-2-基-丁-2-烯氧基)-苯基]-丙酸，

    (E)-(S)-3-{4-[3-(3，5-双-苄氧基-苯基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯，

    (E)-(S)-3-{4-[3-(3，5-双-苄氧基-苯基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，

    (E)-(S)-2-乙氧基-3-[4-(3-萘-2-基-烯丙氧基)-苯基]-丙酸乙酯，

    (E)-(S)-2-乙氧基-3-[4-(3-萘-2-基-烯丙氧基)-苯基]-丙酸，

    (E)-(S)-2-乙氧基-3-{4-[3-(3-苯氧基-苯基)-烯丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯，

    (E)-(S)-2-乙氧基-3-{4-[3-(3-苯氧基-苯基)-烯丙氧基]-苯基}-丙酸，

    (S)-3-[4-(2-苯并呋喃-3-基-烯丙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸乙酯，

    (S)-3-[4-(2-苯并呋喃-3-基-烯丙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸；

    或其与药学上可接受的酸或碱的盐，或任意旋光异构体或旋光异构体混合物，包括外消旋混合物，或任意互变异构型。

    也优选的本发明化合物是：

    (E)-(S)-3-{4-[3-(4-苄氧基-苯基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯，

    (E)-(S)-3-{4-[3-(4-苄氧基-苯基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，

    (E)-(S)-3-[4-(3-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-烯丙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸乙酯，

    (E)-(S)-3-[4-(3-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-烯丙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸，

    (E)-(S)-3-{4-[3-(4-烯丙氧基-苯基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯，

    (E)-(S)-3-{4-[3-(4-烯丙氧基-苯基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，

    (E)-(S)-3-[4-(3-苯并呋喃-7-基-烯丙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸乙酯，

    (E)-(S)-3-[4-(3-苯并呋喃-7-基-烯丙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸，

    (S)-3-[4-(3-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基-烯丙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸乙酯，

    (S)-3-[4-(3-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基-烯丙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸，

    (E)-(S)-2-乙氧基-3-(4-[3-(9H-芴-2-基)-烯丙氧基]-苯基)-丙酸乙酯，

    (E)-(S)-2-乙氧基-3-(4-[3-(9H-芴-2-基)-烯丙氧基]-苯基)-丙酸，

    (S)-2-乙氧基-3-[4-(3-喹啉-2-基-烯丙氧基)-苯基]-丙酸乙酯，

    (S)-2-乙氧基-3-[4-(3-喹啉-2-基-烯丙氧基)-苯基]-丙酸，

    (E)-(S)-3-{4-[3-(3，5-双-苄氧基-苯基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯，

    (E)-(S)-3-{4-[3-(3，5-双-苄氧基-苯基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，

    (E)-(S)-3-{4-[3-(3，5-二甲氧基-苯基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯，

    (E)-(S)-3-{4-[3-(3，5-二甲氧基-苯基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，

    (E)-(S)-2-乙氧基-3-[4-(3-菲-9-基-烯丙氧基)-苯基]-丙酸乙酯，

    (E)-(S)-2-乙氧基-3-{4-[3-(2-甲氧基-萘-1-基)-烯丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯，

    (E)-(S)-2-乙氧基-3-4-[3-(2-甲氧基-萘-1-基)-烯丙氧基]-苯基}-丙酸，

    (E)-(S)-乙基3-{4-[3-(4-溴苯基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸酯，

    (E)-(S)-3-{4-[3-(4-溴苯基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，

    (E)-(S)-乙基3-{4-[3-(4′-氯-联苯-4-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸酯，

    (E)-(S)-3-{4-[3-(4′-氯-联苯-4-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，

    (E)-(S)-乙基2-乙氧基-3-{4-[3-(5′-异丙基-2′-甲氧基-联苯-4-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-丙酸酯，

    (E)-(S)-2-乙氧基-3-{4-[3-(5′-异丙基-2′-甲氧基-联苯-4-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}丙酸，

    (E-(S)-乙基2-乙氧基-3-{4-[3-(5′-氯-2′-甲氧基-联苯-4-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-丙酸酯，

    (E)-(S)-3-{4-[3-(5′-氯-2′-甲氧基-联苯-4-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，

    (E)-(S)-乙基3-{4-[3-(2′，3′-二氯-联苯-4-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸酯，

    (E)-(S)-3-{4-[3-(2′，3′-二氯-联苯-4-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，

    (E)-(S)-乙基3-{4-[3-(2′，6′-二甲氧基-联苯-4-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-2-乙氧基丙酸酯，

    (E)-(S)-3-{4-[3-(2′，6′-二甲氧基-联苯-4-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，

    (E)-(S)-乙基3-{4-[3-(4-溴苯基)-2-甲基-丁-2-烯氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸酯，

    (E)-(S)-3-{4-[3-(4-溴苯基)-2-甲基-丁-2-烯氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，

    (Z)-(S)-乙基3-{4-[3-(4-溴苯基)-2-甲基-丁-2-烯氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸酯，

    (Z)-(S)-3-{4-[3-(4-溴苯基)-2-甲基-丁-2-烯氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，

    (E)-(S)-乙基2-乙氧基-3-[4-(3-[1，1′；3′，1″]三联苯-4″-基-丁-2-烯氧基)-苯基]-丙酸酯，

    (E)-(S)-2-乙氧基-3-[4-(3-[1，1′；3′，1″]三联苯-4″-基-丁-2-烯氧基)-苯基]-丙酸，

    (E)-(S)-乙基2-乙氧基-3-{4-[3-(3′-甲基-联苯-4-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-丙酸酯，

    (E)-(S)-2-乙氧基-3-{4-[3-(3′-甲基-联苯-4-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-丙酸，

    (E)-(S)-3-{4-[3-(3′-乙酰基-联苯-4-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸酯，

    (E)-(S)-2-乙氧基-3-{4-[3-(5′-异丙基-2′-甲氧基-联苯-4-基)-烯丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯，

    (E)-(S)-2-乙氧基-3-{4-[3-(5′-异丙基-2′-甲氧基-联苯-4-基)-烯丙氧基]-苯基}-丙酸，

    (E)-(S)-3-{4-[3-(3，5-二苯乙烯基-苯基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯，

    (E)-(S)-3-{4-[3-(3，5-二苯乙烯基-苯基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸；

    或其与药学上可接受的酸或碱的盐，或任意旋光异构体或旋光异构体混合物，包括外消旋混合物，或任意互变异构型。

    也优选的本发明化合物是：

    (E)-(S)-3-{4-[3-(3，5-二异丙基-苯基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯，

    (E)-(S)-3-{4-[3-(3，5-二异丙基-苯基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，

    (S)-3-{4-[3-(3-溴-5-苯乙烯基-苯基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯，

    (S)-3-4-[3-(3-溴-5-苯乙烯基-苯基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，

    (E)-(S)-2-乙氧基-3-[4-(3-苯基-烯丙氧基)-苯基]-丙酸乙酯，

    (E)-(S)-2-乙氧基-3-[4-(3-苯基-烯丙氧基)-苯基]-丙酸，

    (E)-(S)-3-{4-[3-(2′，3′-二氯-联苯-4-基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯，

    (E)-(S)-3-{4-[3-(2′，3′-二氯-联苯-4-基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，

    (E)-(S)-3-{4-[3-(3，5-双-苯乙炔基-苯基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯，

    (E)-(S)-3-4-[3-(3，5-双-苯乙炔基-苯基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，

    (E)-(S)-3-{4-[3-(3，5-二苯乙基-苯基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯，

    (E)-(S)-3-{4-[3-(3，5-二苯乙基-苯基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，

    3-{4-[3-(3，5-双-环戊氧基-苯基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯，

    (E)-(S)-3-{4-[3-(3，5-双-环戊氧基-苯基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，

    (E)-(S)-3-(4-{3-[3，5-双-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-烯丙氧基}-苯基)-2-乙氧基-丙酸乙酯，

    (E)-(S)-3-(4-{3-[3，5-双-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-烯丙氧基}-苯基)-2-乙氧基-丙酸，

    (E)-(S)-乙基2-乙氧基-3-{4-[3-(4-呋喃-2-基-苯基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-丙酸酯，

    (E)-(S)-乙基2-乙氧基-3-{4-[3-(2′-甲基-联苯-4-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-丙酸酯，

    (E)-(S)-2-乙氧基-3-{4-[3-(2′-甲基-联苯-4-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-丙酸，

    (E)-(S)-乙基3-{4-[3-(2′，5′-二甲氧基-联苯-4-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸酯，

    (E)-(S)-3-{4-[3-(2′，5′-二甲氧基-联苯-4-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，

    (E)-(S)-乙基3-{4-[3-(4-溴苯基)-2-乙基-丁-2-烯氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸酯，

    (E)-(S)-3-{4-[3-(4-溴苯基)-2-乙基-丁-2-烯氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，

    (Z)-(S)-乙基3-{4-[3-(4-溴苯基)-2-乙基-丁-2-烯氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸酯，

    (Z)-(S)-3-{4-[3-(4-溴苯基)-2-乙基-丁-2-烯氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，

    (E)-(S)-乙基3-{4-[3-(4′-叔丁基-联苯-4-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸酯，

    (E)-(S)-乙基3-4-[3-(3′，5′-双-三氟甲基-联苯-4-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸酯，

    (E)-(S)-3-{4-[3-(3′，5′-双-三氟甲基-联苯-4-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，

    (E)-(S)-乙基2-乙氧基-3-{4-[3-(4′-异丙基-联苯-4-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-丙酸酯，

    (E)-(S)-2-乙氧基-3-{4-[3-(4′-异丙基-联苯-4-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-丙酸，

    (E)-(S)-3-{4-[3-(3，5-二甲氧基-苯基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯，

    (E)-(S)-3-{4-[3-(3′-乙酰基-联苯-4-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，

    (E)-(S)-乙基3-{4-[3-(4′-乙酰基-联苯-4-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸酯，

    (E)-(S)-3-{4-[3-(4′-乙酰基-联苯-4-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，

    (E)-(S)-乙基2-乙氧基-3-[4-(3-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基-烯丙氧基)-苯基]-丙酸酯，

    (E)-(S)-2-乙氧基-3-[4-(3-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基-烯丙氧基)-苯基]-丙酸，

    (E，E)-(S)-乙基3-(4′-{3-[4-(2-乙氧基-2-乙氧羰基-乙基)-苯氧基]-1-甲基-丙烯基}-联苯-3-基)-丁-2-烯酸酯，

    (E，E)-(S)-3-(4′-{3-[4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯氧基]-1-甲基-丙烯基}-联苯-3-基)-丁-2-烯酸，

    (E)-(S)-乙基2-乙氧基-3-{4-[3-(3′-甲氧基-联苯-4-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-丙酸酯，

    (E)-(S)-2-乙氧基-3-{4-[3-(3′-甲氧基-联苯-4-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-丙酸，

    (E)-(S，S/R)-乙基2-乙氧基-3-(4-{3-[3′-(1-羟基-乙基)-联苯-4-基]-丁-2-烯氧基}-苯基)-丙酸酯，

    (E)-(S，S/R)-2-乙氧基-3-(4-{3-[3′-(1-羟基-乙基)-联苯-4-基]-丁-2-烯氧基}-苯基)-丙酸，

    (E)-(S)-乙基3-{4-[3-(3，5-二溴苯基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸酯，

    (E)-(S)-3-{4-[3-(3，5-二溴苯基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，

    (E)-(S)-乙基3-{4-[3-(3，5-二溴苯基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸酯，

    (E)-(S)-3-{4-[3-(3，5-二溴苯基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，

    (E)-(S)-乙基3-{4-[3-(4，4″-二-叔丁基)-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸酯，

    (E)-(S)-3-{4-[3-(4，4″-二-叔丁基)-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基丙酸，

    (E)-(S)-乙基3-{4-[3-(3′，5′-二溴-联苯-4-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸酯，

    (E)-(S)-3-{4-[3-(3′，5′-二溴-联苯-4-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，

    (E)-(S)-乙基3-{4-[3-(3′，5′-二氯-联苯-4-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-2-乙氧基丙酸酯，

    (E)-(S)-3-{4-[3-(3′，5′-二氯-联苯-4-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，

    (E)-(S)-乙基3-{4-[3-(3′，5-二氯-联苯-4-基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸酯，

    (E)-(S)-3-{4-[3-(3′，5′-二氯-联苯-4-基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，

    (E)-(S)-乙基3-{4-[3-(3′，5′-二-叔丁基-联苯-4-基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸酯，

    (E)-(S)-3-{4-[3-(3′，5′-二-叔丁基-联苯-4-基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，

    (E)-(S)-乙基3-{4-[3-(3′，5′-二-叔丁基-联苯-4-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-2-乙氧基丙酸酯，

    (E)-(S)-3-{4-[3-(3′，5′-二-叔丁基-联苯-4-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，

    (E)-(S/R)-乙基3-[4-(3-联苯-4-基-丁-2-烯氧基)-苯基]-2-异丙氧基-丙酸酯，

    (E)-(S/R)-3-[4-(3-联苯-4-基-丁-2-烯氧基)-苯基]-2-异丙氧基-丙酸，

    (E)-(S/R)-乙基3-[4-(3-联苯-4-基-丁-2-烯氧基)-苯基]-2-丁氧基-丙酸酯，

    (E)-(S/R)-3-[4-(3-联苯-4-基-丁-2-烯氧基)-苯基]-2-丁氧基-丙酸，

    (E)-(S/R)-乙基3-[4-(3-联苯-4-基-丁-2-烯氧基)-苯基]-2-己氧基-丙酸酯，

    (E)-(S/R)-3-[4-(3-联苯-4-基-丁-2-烯氧基)-苯基]-2-己氧基-丙酸，

    (E)-(S/R)-乙基3-[4-(3-联苯-4-基-丁-2-烯氧基)-苯基]-2-(3-苯基-丙氧基)-丙酸酯，

    (E)-(S/R)-3-[4-(3-联苯-4-基-丁-2-烯氧基)-苯基]-2-(3-苯基-丙氧基)-丙酸，

    (E)-(S/R)-乙基3-[4-(3-联苯-4-基-丁-2-烯氧基)-苯基]-2-(4-苯基-丁氧基)-丙酸酯，

    (E)-(S/R)-3-[4-(3-联苯-4-基-丁-2-烯氧基)-苯基]-2-(4-苯基-丁氧基)-丙酸，

    (E)-(S/R)-丙基3-[4-(3-联苯-4-基-丁-2-烯氧基)-苯基]-2-丙氧基-丙酸酯，

    (E)-(S/R)-3-[4-(3-联苯-4-基-丁-2-烯氧基)-苯基]-2-丙氧基-丙酸，

    (E)-(S)-3-{4-[3-(3，5-二乙氧基-苯基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯，

    (E)-(S)-3-{4-[3-(3，5-二乙氧基-苯基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，

    (E)-(S)-3-{4-[3-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯，

    (E)-(S)-3-{4-[3-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，

    (E)-(R，S)-3-[4-(3-联苯-4-基-烯丙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸乙酯，

    (E)-(R，S)-3-[4-(3-联苯-4-基-烯丙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸，

    (E)-(S)-4-(3-{3-[4-(2-乙氧基-2-乙氧羰基-乙基)-苯氧基]-丙烯基}-苯氧基甲基)-苯甲酸甲酯，

    (E)-(S)-4-(3-{3-[4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯氧基]-丙烯基}-苯氧基甲基)-苯甲酸；

    或其与药学上可接受的酸或碱的盐，或任意旋光异构体或旋光异构体混合物，包括外消旋混合物，或任意互变异构型。

    也优选的本发明化合物是：

    (E)-(S)-乙基2-乙氧基-3-{4-[3-(4′-氟-联苯-4-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-丙酸酯，

    (E)-(S)-2-乙氧基-3-{4-[3-(4′-氟-联苯-4-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-丙酸，

    (E)-(S)-乙基2-乙氧基-3-{4-[3-(4-碘苯基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-丙酸酯；

    或其与药学上可接受的酸或碱的盐，或任意旋光异构体或旋光异构体混合物，包括外消旋混合物，或任意互变异构型。

    在上述结构式和本说明书全文中，下列术语具有所示含义：

    本文所用的术语“C1-12-烷基”，单独或联合，是要包括指定长度的烷基，它们是直链或支链或环状构型，例如代表环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基等。典型的C1-12-烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、异己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基等，尤其优选的是甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基、环丙基和环戊基。

    本文所用的术语“C2-12-烯基”代表烯属不饱和的支链或直链基团，具有2至指定数目的碳原子和至少一个双键。这类基团的实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、烯丙基、异丙烯基、1，3-丁二烯基、1-丁烯基、己烯基、戊烯基等，尤其优选的是乙烯基和1-丙烯基。

    本文所用的术语“C2-12-炔基”代表不饱和的支链或直链基团，具有2至指定数目的碳原子和至少一个叁键。这类基团的实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基等，尤其优选的是乙炔基、1-丙炔基和2-丙炔基。

    本文所用的术语“C4-12-烯炔基”代表不饱和的支链或直链烃基，具有4至指定数目的碳原子和至少一个双键与至少一个叁键。这类基团的实例包括但不限于1-戊烯-4-炔、3-戊烯-1-炔、1，3-己二烯-5-炔等。

    本文所用的术语“C1-6-烷氧基”，单独或联合，是要包括指定长度的C1-6-烷基，它是通过一个醚氧连接的直链或支链或环状构型，其游离的价键来自该醚氧。直链烷氧基的实例是甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等，尤其优选的是甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基。支链烷氧基的实例是异丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、异戊氧基、异己氧基等，尤其优选的是异丙氧基。环烷氧基的实例是环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等，尤其优选的是环戊氧基。

    本文所用的术语“C1-6-烷硫基”，单独或联合，指的是直链或支链或环状一价取代基，包含通过二价硫原子连接的C1-6-烷基，其游离的价键来自该硫原子，并且具有1至6个碳原子，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、戊硫基等，尤其优选的是甲硫基、乙硫基和丙硫基。环烷硫基的实例是环丙硫基、环丁硫基、环戊硫基、环己硫基等，尤其优选的是环戊硫基。

    本文所用的术语“C1-6-烷基氨基”，单独或联合，指的是直链或支链或环状一价取代基，包含通过氨基连接的C1-6-烷基，其游离的价键来自该氮原子，例如甲氨基、乙氨基、丙氨基、丁氨基、戊氨基等。环烷基氨基的实例是环丙氨基、环丁氨基、环戊氨基、环己氨基等。

    本文所用的术语“芳基氨基”，单独或联合，指的是通过氨基连接的具有一个游离价键的如本文所定义的芳基，其游离的价键来自该氮原子，例如苯氨基、萘氨基等。

    本文所用的术语“C1-6-烷氧基C1-6-烷基”，单独或联合，指的是连接有如本文所定义的C1-6-烷氧基的如本文所定义的C1-6-烷基，例如甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基等。

    术语“芳基”是要包括二环的芳族环，例如碳环的芳族环，选自由苯基和萘基(1-萘基或2-萘基)组成的组，其可选地被卤素、氨基、羟基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、羧基或C1-6-烷基酯等取代，尤其优选的是被卤素取代。

    术语“亚芳基”是要包括二价芳族环，例如碳环的芳族环，选自由亚苯基、亚萘基等组成的组，其可选地被卤素、氨基、羟基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、羧基或C1-6-烷基酯等取代。

    术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘，尤其优选的是氟和氯。

    术语“全卤甲基”表示三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基或三碘甲基，尤其优选的是三氟甲基。

    本文所用的术语“C1-6-二烷基氨基”指的是这样一种氨基，其中两个氢原子独立地被具有所示数目的碳原子的、直链或支链饱和烃链取代；例如二甲氨基、N-乙基-N-甲基氨基、二乙氨基、二丙氨基、N-(正丁基)-N-甲基氨基、二(正戊基)氨基等。

    本文所用的术语“酰基”指的是这样一种一价取代基，包含通过羰基连接的C1-6-烷基；例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、新戊酰基、戊酰基等，尤其优选的是乙酰基。

    本文所用的术语“杂芳基”单独或联合，指的是这样一种一价取代基，其包含5-6元单环芳族体系或9-10元二环芳族体系，含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子，例如呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡唑、三唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、异噻唑、异噁唑、噁唑、噁二唑、噻二唑、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、吲哚、苯并咪唑、苯并呋喃、蝶啶和嘌呤等，优选的是呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、吲哚、苯并咪唑、苯并呋喃，尤其优选的是呋喃、吡咯、吲哚和苯并呋喃。

    本文所用的术语“杂亚芳基”单独或联合指的是这样一种二价基团，包含5-6元单环芳族体系或9-10元二环芳族体系，含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子，例如呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡唑、三唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、异噻唑、异噁唑、噁唑、噁二唑、噻二唑、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、吲哚、苯并咪唑、苯并呋喃、蝶啶和嘌呤等，尤其优选的是呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡唑、三唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪。

    本文所用的术语“杂芳氧基”单独或联合指的是与氧原子连接的、如本文所定义的杂芳基，其游离的价键来自该氧原子，例如与氧连接的吡咯、咪唑、吡唑、三唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、异噻唑、异噁唑、噁唑、噁二唑、噻二唑、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、吲哚、苯并咪唑、苯并呋喃、蝶啶和嘌呤等。

    本文所用的术语“芳烷基”指的是含有被芳族烃取代的1至6个碳的直链或支链饱和碳链；例如苄基、苯乙基、3-苯丙基、1-萘甲基、2-(1-萘基)乙基等，尤其优选的是苄基和苯乙基。

    本文所用的术语“芳氧基”指的是苯氧基、1-萘氧基、2-萘氧基等，尤其优选的是苯氧基。

    本文所用的术语“芳烷氧基”指的是被芳族烃取代的C1-6-烷氧基，例如苄氧基、苯乙氧基、3-苯丙氧基、1-萘甲氧基、2-(1-萘基)乙氧基等，尤其优选的是苄氧基。

    本文所用的术语“杂芳烷基”指的是被杂芳基取代的、含有1至6个碳的直链或支链饱和碳链；例如(2-呋喃基)甲基、(3-呋喃基)甲基、(2-噻吩基)甲基、(3-噻吩基)甲基、(2-吡啶基)甲基、1-甲基-1-(2-嘧啶基)乙基等。

    本文所用的术语“杂芳烷氧基”指的是与氧原子连接的如本文所定义的杂芳烷基，其游离的价键来自该氧原子，例如与氧连接的(2-呋喃基)甲基、(3-呋喃基)甲基、(2-噻吩基)甲基、(3-噻吩基)甲基、(2-吡啶基)甲基、1-甲基-1-(2-嘧啶基)乙基等。

    本文所用的术语“芳硫基”，单独或联合，指的是通过二价硫原子连接的芳基，其游离的价键来自该硫原子，该芳基可选地被C1-6-烷基、卤素、羟基或C1-6-烷氧基单或多取代；例如苯硫基、(4-甲基苯基)-硫、(2-氯苯基硫)等。

    本文所用的词“杂环基”表示一价饱和或不饱和的单环非芳族基团，含有一个或多个、例如一至四个碳原子和一至四个N、O或S原子或其组合。该“杂环基”包括但不限于具有一个杂原子的5-元杂环(例如吡咯烷、吡咯啉等)；在1，2或1，3位具有两个杂原子的5-元杂环(例如吡唑啉、吡唑烷、1，2-氧硫杂环戊烷、咪唑烷、咪唑啉、4-噁唑酮等)；具有三个杂原子的5-元杂环(例如四氢呋喃等)；具有四个杂原子的5-元杂环；具有一个杂原子的6-元杂环(例如哌啶等)；具有两个杂原子的6-元杂环(例如哌嗪、吗啉等)、具有三个杂原子的6-元杂环；和具有四个杂原子的6-元杂环等。

    本文所用的“二价杂环基”表示二价饱和或不饱和的单环体系，含有一个或多个例如一至四个碳原子、和一至四个N、O或S原子或其组合。二价杂环基这词包括但不限于具有一个杂原子的5-元杂环(例如吡咯烷、吡咯啉等)；在1，2或1，3位具有两个杂原子的5-元杂环(例如吡唑啉、吡唑烷、1，2-氧硫杂环戊烷、咪唑烷、咪唑啉、4-噁唑酮等)；具有三个杂原子的5-元杂环(例如四氢呋喃等)；具有四个杂原子的5-元杂环；具有一个杂原子的6-元杂环(例如哌啶等)；具有两个杂原子的6-元杂环(例如哌嗪、吗啉等)；具有三个杂原子的6-元杂环；和具有四个杂原子的6-元杂环等。

    本文所用的术语“治疗”包括这类疾病的治疗、预防和处理。

    某些如上所定义的术语可以在上式(I)中出现一次以上，在这种情况下每个术语应当是彼此独立地被定义的。

    本发明还涵盖本发明化合物的药学上可接受的盐。这样的盐包括药学上可接受的酸加成盐、药学上可接受的碱加成盐、药学上可接受的金属盐、铵与烷基化铵盐。酸加成盐包括无机酸以及有机酸的盐。适合的无机酸的代表性实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸、硝酸等。适合的有机酸的代表性实例包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、柠檬酸、富马酸、乙醇酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水杨酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、酒石酸、抗坏血酸、扑酸、双亚甲基水杨酸、乙二磺酸、葡萄糖酸、柠康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、EDTA、乙醇酸、对-氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、高氯酸盐、硼酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、羟基萘甲酸盐、甘油磷酸盐、酮戊二酸盐等。药学上可接受的无机或有机酸加成盐的进一步实例包括列举在J.Pharm.Sci.(药物科学杂志)1977，66，2中的药学上可接受的盐，引用在此作为参考文献。金属盐的实例包括锂、钠、钾、镁盐等。铵与烷基化铵盐的实例包括铵、甲铵、二甲铵、三甲铵、乙铵、羟乙铵、二乙铵、丁铵、四甲铵盐等。有机碱的实例包括赖氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺、胆碱等。

    药学上可接受的盐是这样制备的，在溶剂中，例如乙醚、THF、甲醇、叔丁醇、二噁烷、异丙醇、乙醇等，使式I化合物与1至4当量的碱反应，例如氢氧化钠、甲醇钠、氢化钠、叔丁醇钾、氢氧化钙、氢氧化镁等。可以使用溶剂的混合物。还可以使用有机碱，例如赖氨酸、精氨酸、二乙醇胺、胆碱、胍和它们的衍生物等。或者，酸加成盐，其无论用在哪里都是在溶剂中用酸处理而制备的，该溶剂例如乙酸乙酯、乙醚、醇、丙酮、THF、二噁烷等，还可以使用溶剂的混合物。所用的酸例如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、对-甲苯磺酸、甲磺酸、乙酸、柠檬酸、马来酸、水杨酸、羟萘甲酸、抗坏血酸、棕榈酸、琥珀酸、苯甲酸、苯磺酸、酒石酸等。

    构成本发明一部分的化合物的立体异构体可以这样制备，使用制备过程中只要可能的单一对映异构型反应剂，或者在单一对映异构型的反应剂或催化剂存在下进行反应，或者通过常规方法拆分立体异构体混合物。有些优选的方法包括微生物拆分法、酶拆分法的使用，拆分与手性酸所生成的非对映异构盐，手性酸的例子为可用在任何地方的扁桃酸、樟脑磺酸、酒石酸、乳酸等，或者拆分与手性碱所生成的非对映异构盐，手性碱例如布鲁辛、(R)-或(S)-苯乙胺、金鸡纳生物碱和它们的衍生物等。常用的方法由Jaques等编辑在＂Enantiomers，Racemates and Resolution＂(Wiley Interscience，1981)中。更具体地，通过手性的胺、氨基酸、从氨基酸衍生的氨基醇的处理，可以将式I化合物转化为非对映异构酰胺的1∶1混合物；可以采用常规反应条件将酸转化为酰胺；可以通过分级结晶法或色谱法分离非对映异构体，以及通过水解纯的非对映异构酰胺可以制备式I化合物的立体异构体。

    通过式I化合物在不同条件下的结晶可以制备构成本发明一部分的通式I化合物的各种多晶型。例如，通常使用不同的溶剂或它们的混合物进行重结晶；在不同温度下结晶；在结晶期间按各种方式冷却，从非常快到非常慢的冷却。通过加热或熔化化合物再逐步或迅速冷却，也可以得到多晶型。可以通过固体探针NMR光谱、IR光谱、示差扫描量热法、粉末X-射线衍射或其他技术测定多晶型的存在。

    本发明还涵盖本发明化合物的前体药物，它们在给药后经历代谢过程的化学转化，然后变为活性药理物质。一般来说，这类前体药物将是本发明化合物的功能衍生物，它们容易在体内转化为所需的式(I)化合物。关于适合的前体药物衍生物的选择和制备的常规工艺例如描述在＂Design of Prodrugs＂，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985中。

    本发明还涵盖本发明化合物的活性代谢产物。

    此外，本发明式I化合物可以用于治疗和/或预防由核受体、特别是过氧化物酶体增殖蛋白激活性受体(PPAR)介导的疾病。

    在进一步方面，本发明涉及治疗和/或预防I型或II型糖尿病的方法。

    在更进一步方面，本发明涉及一种或多种通式I化合物或其药学上可接受的盐的用途，用于制备治疗和/或预防I型或II型糖尿病的药物。

    在更进一步方面，本发明化合物可用于治疗和/或预防IGT。

    在更进一步方面，本发明化合物可用于治疗和/或预防2型糖尿病。

    在更进一步方面，本发明化合物可用于延缓或防止从IGT发展为2型糖尿病。

    在更进一步方面，本发明化合物可用于延缓或防止从非胰岛素需要性2型糖尿病发展为胰岛素需要性2型糖尿病。

    在另一方面，本发明化合物减少血液葡萄糖和甘油三酯水平，因此可用于治疗和/或预防疾病和障碍，例如糖尿病和/或肥胖。

    在另一方面，本发明化合物可用于治疗和/或预防胰岛素抵抗(2型糖尿病)、葡萄糖耐量减少、血脂异常、与X综合征有关的障碍，例如高血压、肥胖、胰岛素抵抗、高血糖、动脉粥样硬化、高血脂、冠状动脉疾病、心肌缺血和其他心血管障碍。

    在另一方面，本发明化合物有效减少哺乳动物细胞例如朗格罕氏岛β细胞的编程性细胞死亡。

    在另一方面，本发明化合物可用于治疗某些肾疾病，包括肾小球性肾炎、肾小球硬化、肾病综合征、高血压性肾硬化。

    在另一方面，本发明化合物还可用于改善痴呆的认知功能、治疗糖尿病并发症、牛皮癣、多囊性卵巢综合征(PCOS)和预防与治疗骨损失，例如骨质疏松。

    本发明还涉及药物组合物，包含至少一种式I化合物或其任意的旋光或几何异构体或互变型(包括这些的混合物)或其药学上可接受的盐作为活性成分，以及一种或多种药学上可接受的载体或稀释剂。

    此外，本发明涉及通式I化合物或它们的互变型、它们的立体异构体、它们的多晶型、它们的药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂化物的用途，用于制备药物组合物，该组合物用于治疗和/或预防由核受体、特别是过氧化物酶体增殖蛋白激活性受体(PPAR)介导的疾病，例如上文提到的疾病。

    本发明还涉及上述新颖的化合物、它们的衍生物、它们的类似物、它们的互变型、它们的立体异构体、它们的多晶型、它们的药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物的制备方法。

    该方法包含：

    a)

    在碱的存在下，例如氢化钠、EtONa等，使式II化合物

    其中A、X1、X2和Y是如上所定义的，通过Wittig过程例如与(EtO)2PO(CHZ)(CH2)tCOOR6(其中R6是烷基)反应，得到式III化合物其中A、X1、X2、Y、Z和R6是如上所定义的，其中t是0-2，和

    b)

    用适合的试剂例如氢化二异丁基铝还原式III化合物，其中A、X1、X2、Y、Z、R6和t是如上所定义的，得到式IV化合物

    其中A、X1、X2、Y、Z和t是如上所定义的，和

    c)

    在Mitsunobu条件下，利用三苯膦/偶氮二羧酸二乙酯等试剂，使式IV化合物—其中A、X1、X2、Y、Z和t是如上所定义的—与式V化合物反应

    其中Q、Ar、R1、R2、R3、R4和m是如上所定义的，得到式I化合物，其中A、X1、X2、Y、Z、Q、Ar、R1、R2、R3、R4、n和m是如上所定义的，但是R4不是H，n和m不是0，和

    d)

    将式IV化合物——其中A、X1、X2、Y、Z和t是如上所定义的——中的OH官能度转化为适当的离去基团(L)，例如对-甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、卤素(在实施例中方法按照：Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie，Alkohole III，6/1b，Thieme Verlag 1984，4th Ed.，pp.927-939；ComprehensiveOrganic Transformations.A guide to functional group preparations，VCHPublishers 1989，1st Ed.，pp.353-363)、三氟甲磺酸酯等，得到式VI化合物

    e)

    使式VI化合物

    其中L是离去基团，例如对-甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、卤素、三氟甲磺酸酯等，其中A、X1、X2、Y、Z和t是如上所定义的，与式V化合物反应

    其中Q、Ar、R1、R2、R3、R4和m是如上所定义的，得到式I化合物，其中A、X1、X2、Y、Z、Q、Ar、R1、R2、R3、R4、n和m是如上所定义的，但是R4不是H，n和m不是0，或者

    e)

    在Friedel-Crafts催化剂的存在下，例如三氯化铝，使式VII化合物

    其中A、X1和X2是如上所定义的，

    通过Friedel-Crafts酰化作用，在实施例中与ClOCCHZ(CH2)nR7(其中n和Z是如上所定义的，R7是卤素或OH)反应，得到式VIII化合物

    其中A、X1、X2、Z、R7和n是如上所定义的，和

    f)

    使式VIII化合物—其中A、X1、X2、Z和R7是如上所定义的—与Grignard试剂，例如MgBrY或锂试剂例如LiY，或有机锌试剂例如ZnY反应，其中Y是如上所定义的，再经过酸处理，得到式IX化合物

    其中A、X1、X2、Z、Y、R7和n是如上所定义的，和

    g)

    在碱性条件下，例如碳酸钾/丙酮(如果R7是卤素)，或者在Mitsunobu条件下(如果R7是OH)，利用三苯膦/偶氮二羧酸二乙酯等试剂，使式IX化合物——其中A、X1、X2、Z、Y、R7和n是如上所定义的——与式V化合物反应

    其中Q、Ar、R1、R2、R3、R4和m是如上所定义的，但是m不是0，得到式I化合物，其中A、X1、X2、Y、Z、Q、Ar、R1、R2、R3、R4、n和m是如上所定义的，但是R4不是H，n和m不是0，或者

    h)

    式I化合物的化学或酶皂化

    其中A、X1、X2、Y、Z、Q、Ar、R1、R2、R3、R4、n和m是如上所定义的，但是R4不是H，得到式I化合物，其中A、X1、X2、Y、Z、Q、Ar、R1、R2、R3、R4、n和m是如上所定义的，但是R4是H。

    i)

    化合物I、III、IV、VI和IX的反-顺或顺-反异构化(Arai等，Chem.Rev.(化学评论)，93，pp 23-39，1993；J.March，Advanced Organic Chemistry，4th Ed.，J.Wiley & Sons，New York 1992，pp.218，245，745)。

    药理学方法

    体外PPARα与PPARγ活化活性

    原理

    PPAR基因转录活化测定是基于分别编码嵌合供试蛋白和报道蛋白的两种质粒向人HEK293细胞内的瞬间转染而进行的。嵌合供试蛋白是来自酵母GAL4转录因子的DNA结合结构域(DBD)与人PPAR蛋白的配体结合结构域(LBD)的融合体。除了配体结合袋以外，PPAR LBD还隐匿天然的活化结构域(激活功能2＝AF2)，允许融合蛋白充当PPAR配体依赖性转录因子。GAL4DBD将迫使融合蛋白仅与Gal4增强子结合(后者没有一个存在于HEK293细胞内)。报道质粒含有驱动萤火虫荧光素酶蛋白表达的Gal4增强子。转染后，HEK293细胞表达GAL4-DBD-PPAR-LBD融合蛋白。该融合蛋白继而将与控制荧光素酶表达的Gal4增强子结合，并在没有配体的存在下什么也不做。一旦向细胞加入PPAR配体，响应于PPAR蛋白的活化将大量产生荧光素酶蛋白。通过加入适当底物后的发射光测量荧光素酶蛋白的量。

    方法

    体外反式活化测定

    细胞培养和转染：HEK293细胞生长在DMEM+10％FCS中。在转染前一天将细胞接种在96孔平皿中，得到转染时的融合率为50-80％。按照厂商的指导(Roche)，使用FuGene转染试剂，每孔转染总计0.8μg的DNA，其中含有0.64μg pM1α/γLBD、0.1μg pCMVβGal、0.08μg pGL2Gal4DBD和0.02μg pADVANTAGE。使细胞表达蛋白质达48小时，然后加入化合物。

    质粒：使用通过mRNA分别从肝脏和脂肪组织的逆转录所合成的cDNA，通过PCR扩增得到人PPARα与γ。将扩增后的cDNA克隆到pCR2.1内，测序。通过PCR生成每种PPAR同种型的配体结合结构域(LBD)(PPARα：aa 167-C末端；PPARγ：aa 165-C末端)，通过框架内的亚克隆片段与酵母转录因子GAL4的DNA结合结构域(DBD)融合到载体pM1内，生成质粒pM1αLBD和pM1γLBD。通过测序检验确保融合。报道基因是这样构建的，向生成质粒pGL2(GAL4)5的载体pGL2启动子(Promega)中插入编码GAL4识别序列的五个重复片段(5xCGGAGTACTGTCCTCCG(AG))的寡核苷酸。pCMVβGa1购自Clontech，而pADVANTAGE购自Promega。

    荧光素酶测定：抽吸包括供试化合物的培养基，向每孔加入含有1mMMg++和Ca++的100μl PBS。按照厂商的指导(Packard Instruments)，利用LucLite试剂盒进行荧光素酶测定。在Packard Instruments top-counter上按SPC模式量化光的发射。为了测量β-半乳糖苷酶活性，将来自每份转染溶胞产物的25μl上清液转移至新的微量滴定皿内。利用来自Promega的试剂盒在微孔平皿内进行β-半乳糖苷酶测定，在微量滴定皿读数器中读数。β-半乳糖苷酶数据用于校正(转染效率、细胞生长等)荧光素酶数据。

    化合物：将全部化合物溶于DMSO，按1∶1000稀释加入细胞。试验五种浓度的化合物，从0.01至30μM，一式四份。将细胞用化合物处理24小时，然后进行荧光素酶测定。每种化合物都在三次独立的实验中进行试验。利用GraphPad PRISM 3.02(GraphPad Software，San Diego，CA)经由非线性回归计算EC50值。结果以平均值表示。

                               表1

              根据本发明实施例的体外PPARα与PPARγ活化                                    体外活化                        PPARα          PPARγ  实施例No.    EC50，μM   最大％a  EC50，μM     最大％b    4          3.1          212                        0.72         156    9          0.038        234                        0.35         125    27         0.10         185                        0.11         99    57         0.38         178                        0.70         110    124        0.35         102                        0.30         83    134        2.90         122                        0.89         155

    在至少三次独立的实验中试验化合物的五种浓度，从0.01至30μM。没有计算关于化合物在30μM下产生低于25％反式活化的EC50。a和b分别是相对于Wyl4643(大约相当于100％的20倍)和罗格列酮(rosiglitazone)(大约相当于100％的120倍)所得最大活化的倍数。

    药物组合物

    另一方面，本发明在其范围内包括药物组合物，包含至少一种通式I化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分，以及药学上可接受的载体或稀释剂。

    本发明化合物还可以与一种或多种另外的药理活性物质联合给药，该活性物质例如选自抗肥胖剂、抗糖尿病剂、抗高血压剂、用于治疗和/或预防由糖尿病所导致或与之有关的并发症的药物和用于治疗和/或预防由肥胖所导致或与之有关的并发症和障碍的药物。

    因而，在发明的进一步方面，本发明化合物可以与一种或多种抗肥胖剂或食欲调节剂联合给药。

    这类药物可以选自CART(可卡因苯丙胺调节性转录)激动剂、NPY(神经肽Y)拮抗剂、MC4(变黑皮质素(melanocortin)4)激动剂、阿立新拮抗剂、TNF(肿瘤坏死因子)激动剂、CRF(促肾上腺皮质激素释放因子)激动剂、CRFBP(促肾上腺皮质激素释放因子结合蛋白)拮抗剂、尿皮质激素激动剂、β3激动剂、MSH(促黑激素)激动剂、MCH(黑素细胞收缩激素)拮抗剂、CCK(缩胆囊素)激动剂、血清素再摄取抑制剂、血清素与去甲肾上腺素再摄取抑制剂、混和型血清素与去甲肾上腺素能化合物、5HT(血清素)激动剂、铃蟾肽激动剂、神经节肽拮抗剂、生长激素、生长激素释放性化合物、TRH(促甲状腺激素释放激素)激动剂、UCP2或3(解偶联蛋白2或3)调制剂、苗条蛋白激动剂、DA激动剂(溴隐亭、doprexin)、脂肪酶/淀粉酶抑制剂、RXR(类视黄醇X受体)调制剂或TRβ激动剂。

    在本发明的一种实施方式中，抗肥胖剂是苗条蛋白。

    在另一种实施方式中，抗肥胖剂是右苯丙胺或苯丙胺。

    在另一种实施方式中，抗肥胖剂是芬氟拉明或右芬氟拉明。

    在另一种实施方式中，抗肥胖剂是西布曲明。

    在进一步的实施方式中，抗肥胖剂是奥利司他。

    在另一种实施方式中，抗肥胖剂是马吲哚或芬特明。

    适合的抗糖尿病剂包含胰岛素、GLP-1(高血糖素样肽-1)衍生物，例如公开在Novo Nordisk A/S的WO98/08871中的那些，引用在此作为参考文献，以及口服有效的降血糖剂。

    口服有效的降血糖剂优选地包含磺酰脲类、双胍类、氯茴苯酸(meglitinides)、糖苷酶抑制剂、高血糖素拮抗剂，例如公开在Novo Nordisk A/S和Agouron Pharmaceuticals Inc.的WO99/01423中的那些；GLP-1激动剂、钾通道开放剂，例如公开在Novo Nordisk A/S的WO97/26265和WO99/03861中的那些，引用在此作为参考文献；DPP-IV(二肽基肽酶-IV)抑制剂、参与糖异生和/或糖原分解刺激的肝酶的抑制剂、葡萄糖摄取调制剂、改变脂质代谢的化合物，例如抗高脂血剂和抗脂血剂，如HMG CoA抑制剂(他汀类)，降低食物摄入的化合物、RXR激动剂和作用于β-细胞的ATP-依赖性钾通道的药物。

    在本发明的一种实施方式中，本发明化合物是与胰岛素联合给药的。

    在进一步的实施方式中，本发明化合物是与一种磺酰脲联合给药的，例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪或格列齐特。

    在另一种实施方式中，本发明化合物是与一种双胍联合给药的，例如甲福明。

    在另外一种实施方式中，本发明化合物是与一种氯茴苯酸联合给药的，例如瑞格列奈或senaglinide。

    在进一步的实施方式中，本发明化合物是与一种α-糖苷酶联合给药的，例如米格列醇或阿卡糖。

    在另一种实施方式中，本发明化合物是与一种作用于ATP-依赖性β-细胞钾通道的试剂联合给药的，例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列齐特或瑞格列奈。

    此外，本发明化合物可以与nateglinide联合给药。

    在另外一种实施方式中，本发明化合物是与一种抗高脂血剂或抗脂血剂联合给药的，例如考来烯胺、考来替泊、氯贝特、吉非贝齐、洛伐他汀、普伐他汀、西伐他汀、普罗布考或右旋甲状腺素。

    在进一步的实施方式中，本发明化合物是与一种以上上述化合物联合给药的，例如一种磺酰脲与甲福明、一种磺酰脲与阿卡糖、瑞格列奈与甲福明、胰岛素与一种磺酰脲、胰岛素与甲福明、胰岛素、胰岛素与洛伐他汀的组合等。

    此外，本发明化合物可以与一种或多种抗高血压剂联合给药。抗高血压剂的实例是β-阻滞剂，例如阿普洛尔、阿替洛尔、噻吗洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔和美托洛尔；ACE(血管紧张素转化酶)抑制剂，例如贝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、喹那普利和雷米普利；钙通道阻滞剂，例如硝苯地平、非洛地平、尼卡地平、依拉地平、尼莫地平、地尔硫和维拉帕米；和α-阻滞剂，例如多沙唑嗪、乌拉地尔、哌唑嗪和特拉唑嗪。进一步可以参考Remington：The Science and Practice of Pharmacy(药学科学与实践)，第19版，Gennaro，Ed.，Mack Publishing Co.，Easton，PA，1995。

    应当理解，根据本发明的化合物与一种或多种上述化合物和可视情况与一种或多种进一步的药理活性物质的任何适合的组合都被视为属于本发明的范围。

    含有本发明化合物的药物组合物可以通过常规工艺加以制备，例如Remington：The Science and Practice of Pharmacy(药学科学与实践)，第19版，1995所述。组合物可以呈现常规剂型，例如胶囊剂、片剂、气雾剂、溶液、悬液或局部用药剂型。

    典型的组合物包括式I化合物或其药学上可接受的酸加成盐以及药学上可接受的赋形剂，后者可以是一种载体或稀释剂，或者是被载体稀释的，或者是被载体包封的，其可以是胶囊、药囊、纸或其他容器的形式。在制备组合物时，可以使用用于药物组合物制备的常规工艺。例如，通常将活性化合物与载体混合，或者用载体稀释，或者包封在载体内，其可以是安瓿、胶囊、药囊、纸或其他容器的形式。当载体充当稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体物质，其作用是作为活性化合物的载体、赋形剂或介质。活性化合物可以被吸附在粒状固体容器上，例如药囊。一些适合的载体实例是水、盐溶液、醇、聚乙二醇、多羟基乙氧基化蓖麻油、花生油、橄榄油、明胶(gelatine)、乳糖、白土、蔗糖、环糊精、直链淀粉、硬脂酸镁、滑石、明胶(gelatin)、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸或纤维素的低级烷基醚、硅酸、脂肪酸、脂肪酸胺、脂肪酸单甘油酯与二甘油酯、季戊四醇脂肪酸酯、聚氧乙烯、羟甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。类似地，载体或稀释剂可以包括本领域已知的缓释的材料，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，单用或者与蜡混合。这些制剂还可以包括湿润剂、乳化与悬浮剂、防腐剂、甜味剂或矫味剂。本发明的制剂经过本领域熟知程序的配制，可以在对患者给药后提供活性成分的快速、持续或延缓释放。

    可以将药物组合物灭菌，如果需要的话，与助剂、乳化剂、影响渗透压的盐、缓冲剂和/或着色物质等混合，它们不会与活性化合物发生有害的反应

    给药的途径可以是任意途径，该途径有效地转运活性化合物至适当或所需的作用部位，例如口服、鼻、肺、透皮或肠胃外，例如直肠、药库、皮下、静脉内、尿道内、肌内、鼻内、眼科溶液或软膏剂，口服途径是优选的。

    如果使用固体载体进行口服给药，那么可以将制剂压片、以粉末或颗粒形式置于硬胶囊内或者它可以是锭剂或糖锭的形式。如果使用液体载体，那么制剂可以是糖浆剂、乳剂、软胶囊剂或无菌可注射溶液的形式，例如水性或非水性液体悬液或溶液。

    关于鼻用药，该制剂可以含有溶解或悬浮在液体载体、特别是水性载体中的式I化合物，用于气雾剂用药。该载体可以含有添加剂例如增溶剂，例如丙二醇表面活性剂、吸附增强剂例如卵磷脂(磷脂酰胆碱)或环糊精，或防腐剂，例如对羟基苯甲酸酯。

    关于肠胃外用药，特别适合的是可注射的溶液或悬液，优选为水溶液，其含溶解在多羟基化蓖麻油中的活性化合物。

    含有滑石和/或碳水化合物载体或粘合剂等的片剂、锭剂或胶囊剂特别适合于口服用药。片剂、锭剂或胶囊剂优选的载体包括乳糖、玉米淀粉和/或马铃薯淀粉。在可以采用甜味载体的情况下，可以使用糖浆剂或酏剂。

    可以通过常规压片工艺制备的典型片剂可以含有：

    片心：

    活性化合物(游离化合物或其盐)                    5mg

    胶体二氧化硅(Aerosil)                           1.5mg

    微晶纤维素(Avicel)                              70mg

    改性纤维素胶(Ac-Di-Sol)                         7.5mg

    硬脂酸镁                                        Ad.

    包衣：

    HPMC                                            约9mg

    *Mywacett 9-40T                                约0.9mg

    *酰化单甘油酯，用作膜包衣的增塑剂。

    本发明化合物可以在需要治疗、预防、消除、减轻或改善涉及血糖调节的疾病时对哺乳动物给药，尤其是人。这类哺乳动物也包括动物，即驯养的动物，例如家庭宠物，和非驯养的动物，例如野生动物。

    本发明化合物在宽泛的剂量范围内都是有效的。例如，在成人的治疗中，可以使用约0.05至约100mg、优选约0.1至约100mg每天的剂量。最优选的剂量是约0.1mg至约70mg每天。在选择针对患者的方案时，可能经常有必要开始于约2至约70mg每天的剂量，当疾病受到控制时，再减少剂量至低达约0.1至约10mg每天。精确的剂量将取决于给药的方式、所需的疗法、给药的剂型、受治疗者和受治疗者的体重、和主治医师或兽医的选择和经验

    一般来说，将本发明化合物分散在单位剂型内，每单位剂量包含约0.1至约100mg活性成分以及药学上可接受的载体。

    通常，适合口服、鼻、肺或透皮给药的剂型包含约0.001mg至约100mg、优选约0.01mg至约50mg式I化合物以及药学上可接受的载体或稀释剂。

    本文所述任何新的特征或特征的组合被视为本发明的基本要素。

                              实施例

    下列实施例进一步阐述用于制备式I化合物和含有它们的制剂的方法，但该方法不被解释为限制性的。

    化合物的结构是通过元素分析(MA)、核磁共振(NMR)或质谱(MS)确认的。NMR漂移(δ)是以百万分之浓度(ppm)给出的，仅给出所选择的峰。Mp是熔点，以℃给出。柱色谱法是利用W.C.Still等，J.Org.Chem.(有机化学杂志)1978，43，2923-2925所述工艺在Merck硅胶60(Art 9385)上进行的。用作原料的化合物是已知的化合物或容易通过本来已知的方法制备的化合物。

    缩写：

    THF：                               四氢呋喃

    DIBAL-H：                           氢化二异丁基铝

    Na2SO4：                          硫酸钠

    MgSO4：                            硫酸镁

    DMSO：                              二甲基亚砜

    CDCl3：                            氘代氯仿

    DMF：                               N，N-二甲基甲酰胺

    HCl：                               盐酸

    DME：                               1，2-二甲氧基乙烷

    min：                               分钟

    h：                                 小时

    实施例1(E)-(S)-乙基3-[4-(3-联苯-4-基-丁-2-烯氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸酯a)在20℃下，向乙醇(45ml)中加入钠(1.75g，73.4mmol)，搅拌混合物，直至金属完全反应。加入膦酰乙酸三乙酯(14.69g，73.4mmol)，将混合物搅拌5min，然后向搅拌着的溶液中加入4-乙酰基联苯(12.00g，61.1mmol)。将混合物在室温下搅拌24h，过滤所得悬液，收集滤饼，从乙醇中重结晶，得到(E)-3-联苯-4-基-丁-2-烯酸乙酯，为白色晶体；5.73g(36％)

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.32(3H，t)，2.62(3H，d)，4.21(2H，q)，6.2(1H，d)，7.31-7.65(9H，m).MS：267(M+)，266(100％)，221，194，178.

    微量分析计算值％C：81.00，H：7.0.实测值C：80.86，H：6.90.

    b)

    在-70℃下，历经20min向搅拌着的3-联苯-4-基-丁-2-烯酸乙酯(2.66g，10.0mmol)的无水THF(100ml)溶液中滴加1M DIBAL-H的甲苯溶液(40ml，40mmol)，将混合物搅拌30min。加入甲醇(2ml)，然后加入饱和含水罗谢尔盐(100ml)，将所得混合物用乙酸乙酯(200ml)萃取，分离，将有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，在真空中蒸发并干燥，得到(E)-3-联苯-4-基-丁-2-烯-1-醇，为无色晶体；1.94g(86％)

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.40(1H，brs)，2.12(3H，d)，4.45(2H，dd)，6.05(1H，dt)，7.35-7.7(9H，m).MS：225(M+)，224(100％)，209，181，165.

    微量分析计算值％C：86.00，H：7.00.实测值C：85.67，H：7.29

    c)

    在0℃下，向搅拌着的三苯膦(0.656g，2.2mmol)与(E)-3-联苯-4-基-丁-2-烯-1-醇(0.270g，1.2mmol)的无水THF(20ml)溶液中加入偶氮二羧酸二乙酯(0.346ml，2.2mmol)，将混合物搅拌5min。加入(S)-乙基2-乙氧基-3-(4-羟基-苯基)-丙酸酯(0.238g，1.0mmol)的无水THF(10ml)溶液，使混合物温热至室温，继续搅拌48h。在真空中蒸发所得混合物，残余物经过硅胶柱色谱纯化(含20％乙酸乙酯的正庚烷)，得到(E)-(S)-乙基3-[4-(3-联苯-4-基-丁-2-烯氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸酯，为一种油；0.288g(65％).

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.13-1.25(6H，m)，2.13(3H，d)，2.94(2H，d)，3.29-3.37(1H，m)，3.54-3.61(1H，m)，3.97(1H，t)，4.1(2H，q)，4.70(2H，d)，6.11(1H，dt)，6.86(2H，d)，7.16(2H，d)，7.25-7.63(9H，m).

    实施例2

    (E)-(S)-3-[4-(3-联苯-4-基-丁-2-烯氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸

    向(E)-(S)-乙基3-[4-(3-联苯-4-基-丁-2-烯氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸酯(实施例1)(0.100g，0.225mmol)的乙醇(20ml)溶液中加入氢氧化钠(1M，0.45ml，0.45mmol)，将混合物在70℃下搅拌2.5h。冷却至室温后，使所得混合物在水(50ml)与乙酸乙酯之间分配，收集含水相。将含水相用1N盐酸(5ml)酸化，用乙酸乙酯(100ml)萃取，收集有机相，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，蒸发，得到(E)-(S)-3-[4-(3-联苯-4-基-丁-2-烯氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸，为白色固体；0.014g(15％).

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.19(3H，t)，2.63(3H，d)，2.93(1H，dd)，3.1(1H，dd)，3.4-3.65(2H，m)，4.1(2H，q)，4.72(2H，d)，6.1(1H，dt)，6.9(2H，d)，7.2(2H，d)，7.35-7.60(9H，m).

    实施例3

    (E)-(S)-3-{4-[3-(4’-溴-联苯-4-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯

    a)

    按照类似于实施例1a所述程序，从4-(4-溴苯基)苯乙酮(12.0g，0.044mol)、钠(1.25g，0.052mol)和膦酰乙酸三乙酯(11.73g，0.052mol)制备(E)-3-(4’-溴-联苯-4-基)-丁-2-烯酸乙酯，得到11.97g(80％).

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.32(3H，t)，2.61(3H，d)，4.23(2H，q)，6.19(1H，d)，7.40-7.58(8H，m).

    b)

    按照类似于实施例1b所述程序，从(E)-3-(4’-溴-联苯-4-基)-丁-2-烯酸乙酯(3.45g，10.0mmol)和DIBAL-H(1M甲苯溶液，40ml，40mmol)制备(E)-3-(4’-溴-联苯-4-基)-丁-2-烯-1-醇，得到1.68g(55％)。

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：2.14(3H，d)，4.4(2H，t)，6.05(1H，dt)，7.45-7.55(8H，m)

    c)

    按照类似于实施例1c所述程序，从(E)-3-(4’-溴-联苯-4-基)-丁-2-烯-1-醇(0.364g，1.2mmol)、三苯膦(0.328g，1.3mmol)、偶氮二羧酸二乙酯(0.173ml，1.1mmol)和(S)-乙基2-乙氧基-3-(4-羟基-苯基)-丙酸酯(0.238g，1.0mmol)制备标题化合物，得到0.180g(34％)(E)-(S)-3-{4-[3-(4’-溴-联苯-4-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-2-乙氧基丙酸乙酯。

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.15-1.25(6H，m)，2.15(3H，d)，2.95(2H，d)3.29-3.4(1H，m)，3.5-3.65(1H，m)，3.96(1H，t)，4.15(2H，q)，4.75(2H，dd)，6.11(1H，dt)，6.85(2H，d)，7.14(2H，d)，7.4-7.55(8H，m).

    实施例4

    (E)-(S)-3-{4-[3-(4’-溴-联苯-4-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸

    按照类似于实施例2所述程序，从(E)-(S)-3-{4-[3-(4’-溴-联苯-4-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-2-乙氧基丙酸乙酯(实施例3)(0.150g，0.29mmol)和氢氧化钠(1M，0.45ml，0.45mmol)制备标题化合物，得到0.180g(34％)(E)-(S)-3-{4-[3-(4’-溴-联苯-4-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸。

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.14(3H，t)，2.13(3H，d)，2.86-3.10(2H，m)，3.37-3.45(1H，m)，3.55-3.65(1H，m)，4.05(2H，q)，4.70(2H，dd)，6.12(1H，dt)，6.9(2H，d)，7.1 8(2H，d)，7.4-7.60(8H，m).

    实施例5

    (E)-(S)-2-乙氧基-3-{4-[3-(4-苯氧基-苯基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-丙酸乙酯

    按照类似于实施例3所述顺序，从4-苯氧基苯乙酮(12.0g，0.056mol)制备标题化合物，得到0.190g(41％)(E)-(S)-2-乙氧基-3-{4-[3-(4-苯氧基-苯基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-丙酸乙酯。

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.2(6H，m)，2.12(3H，s)，2.97(2H，d)，3.30-3.42(1H，m)，3.59-3.70(1H，m)，3.98(1H，t)，4.15(2H，q)，4.73(2H，dd)，6.05(1H，dt)，6.85-7.45(13H，m).

    实施例6

    (E)-(S)-2-乙氧基-3-{4-[3-(4-苯氧基-苯基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-丙酸

    按照类似于实施例2所述程序，从(E)-(S)-2-乙氧基-3-{4-[3-(4-苯氧基-苯基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-丙酸乙酯(实施例5)(0.170g，0.37mmol)和氢氧化钠(1M，0.74ml，0.74mmol)制备标题化合物，得到0.136g(85％)(E)-(S)-2-乙氧基-3-{4-[3-(4-苯氧基-苯基)-丁-2-烯氧基]苯基}-丙酸。

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.14(3H，t)，2.13(3H，d)，2.86-3.10(2H，m)，3-38-3.45(1H，m)，3.55-3.65(1H，m)，4.05(2H，q)，4.70(2H，dd)，6.12(1H，dt)，6.9(2H，d)，7.18(2H，d)，7.4-7.60(8H，m).

    实施例7

    (E)-(S)-2-乙氧基-3-(4-{3-[4-(4-甲氧基-苯氧基)-苯基]-丁-2-烯氧基}-苯基)-丙酸乙酯

    按照类似于实施例3所述顺序，从4-(4-甲氧基苯氧基)苯乙酮(2.63g，0.011mmol)制备标题化合物，得到0.200g(41％)(E)-(S)-2-乙氧基-3-(4-{3-[4-(4-甲氧基-苯氧基)-苯基]-丁-2-烯氧基}-苯基)-丙酸乙酯。

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.15-1.23(6H，m)，2.12(3H，s)，2.97(2H，d)，3.30-3.40(1H，m)，3.57-3.65(1H，m)，3.80(3H，s)，3.98(1H，t)，4.18(2H，q)，4.63(2H，dd)，5.97-6.05(1H，m)，6.85-6.96(8H，m)，7.15(2H，d)，7.35(2H，d).

    MS 490(M+)，417，359(100％)，269.

    实施例8

    (E)-(S)-2-乙氧基-3-(4-{3-[4-(4-甲氧基-苯氧基)-苯基]-丁-2-烯氧基}-苯基)-丙酸

    按照类似于实施例2所述程序，从(E)-(S)-2-乙氧基-3-(4-{3-[4-(4-甲氧基-苯氧基)苯基]-丁-2-烯氧基}-苯基)-丙酸乙酯(实施例7)(0.176g，0.36mmol)和氢氧化钠(1M，0.74ml，0.74mmol)制备标题化合物，得到0.140g(84％)(E)-(S)-2-乙氧基-3-(4-{3-[4-(4-甲氧基-苯氧基)-苯基]-丁-2-烯氧基}-苯基)-丙酸。

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.15(3H，t)，2.1(3H，s)，2.9-3.1(2H，m)，3.36-3.43(1H，m)，3.55-3.64(1H，m)，3.78(3H，s)，4.00(1H，dd)，4.70(2H，dd)，6.0(1H，dt)，6.8-6.9(8H，m)，7.19(2H，d)，7.35(2H，d).

    MS 462(M+)(100％)，436，359，252.

    实施例9

    (E)-(S)-2-乙氧基-3-{4-[3-(9H-芴-2-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-丙酸乙酯

    按照类似于实施例3所述顺序，从2-乙酰基芴(12.0g，0.058mmol)制备标题化合物，得到0.200g(41％)(E)-(S)-2-乙氧基-3-{4-[3-(9H-芴-2-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-丙酸乙酯。

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.16-1.22(6H，m)，2.2(3H，s)，2.96(2H，d)，3.30-3.40(1H，m)，3.51-3.65(1H，m)，3.9(2H，s)，3.98(1H，t)，4.15(2H，q)，4.75(2H，d)，6.04-6.13(1H，m)，6.88(2H，d)，7.17(2H，d)，7.3-7.8(7H，m).

    MS 456(M+)，410，325(100％)，238.

    微量分析计算值％C：78.92，H：7.06.实测值C：78.72，H：7.30.

    实施例10

    (E)-(S)-2-乙氧基-3-{4-[3-(9H-芴-2-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-丙酸

    按照类似于实施例2所述程序，从(E)-(S)-2-乙氧基-3-{4-[3-(9H-芴-2-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-丙酸乙酯(实施例9)(0.230g，0.504mol)和氢氧化钠(1M，1.008ml，1.008mmol)制备标题化合物，得到0.140g(84％)(E)-(S)-2-乙氧基-3-{4-[3-(9H-芴-2-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-丙酸。

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.20(3H，t)，2.18(3H，s)，2.9-3.15(2H，m)，3.4-3.6(2H，m)，3.87(2H，s)，4.05(1H，dd)，4.75(2H，d)，6.11(1H，dt)，6.88(2H，d)，7.17(2H，d)，7.3-7.8(7H，m).

    实施例11

    (E)-(S)-3-{4-[3-(3，4-二甲氧基-苯基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯

    按照类似于实施例3所述顺序，从3，4-二甲氧基苯乙酮(10.00g，0.055mol)制备标题化合物，得到0.160g(31％)(E)-(S)-3-{4-[3-(3，4-二甲氧基-苯基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯。

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.1-1.19(6H，m)，2.17(3H，s)，2.98(2H，d)，3.37-3.45(1H，m)，3.58-3.65(1H，m)，3.9(6H，ds)，4.02(1H，t)，4.15(2H，q)，4.7(2H，d)，6.0(1H，dt)，6.81-6.86(3H，m)，7.0(2H，d)，7.15(2H，d).

    MS 428(M+)，382，355，297(100％)，207.

    实施例12

    (E)-(S)-3-{4-[3-(3，4-二甲氧基-苯基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸

    按照类似于实施例2所述程序，从(E)-(S)-3-{4-[3-(3，4-二甲氧基-苯基)-丁-2-烯氧基]苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯(实施例11)(0.150g，0.350mmol)和氢氧化钠(1M，1.05ml，1.05mmol)制备标题化合物，得到0.120g(86％)(E)-(S)-3-{4-[3-(3，4-二甲氧基-苯基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸。

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.15(3H，t)，2.15(3H，s)，2.9-3.15(2H，m)，3.40-3.48(1H，m)，3.56-3.63(1H，m)，3.9(6H，ds)，4.08(1H，dd)，4.75(2H，d)，6.01(1H，dt)，6.80-6.91(3H，m)，7.0(2H，d)，7.15(2H，d).

    实施例13

    (E)-(S)-3-{4-[3-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯

    按照类似于实施例3所述顺序，从3，5-双(三氟甲基)苯乙酮(5.12g，0.02mol)制备标题化合物，得到0.370g(73％)(E)-(S)-3-{4-[3-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯。

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.1-1.25(6H，m)，2.20(3H，s)，2.97(2H，d)，3.3-3.4(1H，m)，3.62-3.7(1H，m)，4.0(1H，t)，4.15(2H，q)，4.75(2H，d)，6.2(1H，dt)，6.85(2H，d)，7.2(2H，d)，7.78(1H，br s)，7.87(2H，br s).

    MS 504(M+)，458，431(100％)，373，267，192

    实施例14

    (E)-(S)-3-{4-[3-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸

    按照类似于实施例2所述程序，从(E)-(S)-3-{4-[3-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯(实施例13)(0.200g，0.396mmol)和氢氧化钠(1M，0.792ml，0.792mmol)制备标题化合物，得到0.150g(79％)(E)-(S)-3-{4-[3-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸。

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.12(3H，t)，2.18(3H，s)，2.9(1H，dd)，3.1(1H，dd)，3.34-3.42(1H，m)，3.5-3.65(1H，m)，4.0(1H，dd)，4.7(2H，d)，6.11(1H，dt)，6.83(2H，d)，7.19(2H，d)7.72(1H，br s)，7.83(2H，br s).

    实施例15

    (E)-(S)-3-[4-(3-联苯-4-基-烯丙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸乙酯

    按照类似于实施例3b-c所述顺序，从3-联苯-4-基-丙烯酸乙酯(2.5g，0.01mol)制备标题化合物，得到0.370g(73％)(E)-(S)-3-[4-(3-联苯-4-基-烯丙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸乙酯。

    1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.1-1.25(6H，m)，2.97(2H，d)，3.3-3.4(1H，m)，3.52-3.7(1H，m)，4.0(1H，t)，4.15(2H，q)，4.75(2H，dd)，6.35-6.5(1H，dt)，6.75(1H，d)，6.87(2H，d)，7.15(2H，d)，7.4-7.65(9H，m).

    实施例16

    (E)-(S)-3-[4-(3-联苯-4-基-烯丙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸

    按照类似于实施例2所述程序，从(E)-(S)-3-[4-(3-联苯-4-基-烯丙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸乙酯(实施例15)(0.200g，0.464mmol)和氢氧化钠(1M，0.928ml，0.928mmol)制备标题化合物，得到0.043g(23％)(E)-(S)-3-[4-(3-联苯-4-基-烯丙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸。

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.15(3H，t)，2.9(1H，dd)，3.12(1H，dd)3.45-3.55(2H，m)，3.84-3.96(2H，m)，4.1(1H，dd)，4.7(2H，d)，6.35-6.5(1H，dt)，6.78(1H，d)，6.88(2H，d)，7.15(2H，d)7.4-7.6(9H，m).

    实施例17

    (E)-(S)-2-乙氧基-3-[4-(3-萘-2-基-丁-2-烯氧基)-苯基]-丙酸乙酯

    按照类似于实施例3所述顺序，从2-萘乙酮(10.0g，0.06mol)制备标题化合物，得到0.190g(38％)(E)-(S)-2-乙氧基-3-[4-(3-萘-2-基-丁-2-烯氧基)-苯基]-丙酸乙酯。

    1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.1-1.2(6H，m)，2.20(3H，s)，2.95(2H，d)，3.3-3.4(1H，m)，3.52-3.65(1H，m)，3.95(1H，t)，4.15(2H，q)，4.76(2H，d)，6.2(1H，t)，6.85(2H，d)，7.15(2H，d)，7.35-7.42(2H，m)，7.6(1H，dd)，7.75-7.85(4H，m).

    实施例18

    (E)-(S)-2-乙氧基-3-[4-(3-萘-2-基-丁-2-烯氧基)-苯基]-丙酸

    按照类似于实施例2所述程序，从(E)-(S)-2-乙氧基-3-[4-(3-萘-2-基-丁-2-烯氧基)-苯基]-丙酸乙酯(实施例17)(0.165g，0.394mmol)和氢氧化钠(1M，0.789ml，0.789mmol)制备标题化合物，得到0.030g(19％)(E)-(S)-2-乙氧基-3-[4-(3-萘-2-基-丁-2-烯氧基)苯基]-丙酸。

    1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.13(3H，t)，2.18(3H，s)，2.95(1H，dd)，3.05(1H，dd)，3.3-3.45(1H，m)，3.65-3.63(1H，m)，3.95(1H，dd)，4.72(2H，d)，6.15(1H，t)，6.84(2H，d)，7.14(2H，d)，7.35-7.45(2H，m)，7.6(1H，d)，7.7-7.8(4H，m).

    实施例19

    (E)-(S)-2-乙氧基-3-[4-(3-吡啶-2-基-丁-2-烯氧基)-苯基]-丙酸乙酯

    按照类似于实施例3所述顺序，从2-乙酰吡啶(9.6g，0.08mol)制备标题化合物，得到0.230g(23％)(E)-(S)-2-乙氧基-3-[4-(3-吡啶-2-基-丁-2-烯氧基)-苯基]-丙酸乙酯。

    1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.1-2.5(6H，m)，2.21(3H，s)，2.97(2H，d)，3.3-3.4(1H，m)，3.58-3.64(1H，m)，3.97(1H，t)，4.15(2H，q)，4.78(2H，d)，6.65(1H，t)，6.85(2H，d)，7.05-7.15(3H，m)，7.42(2H，d)，7.6(1H，dd)，8,52(1H，d).

    实施例20

    )-(S)-2-乙氧基-3-[4-(3-吡啶-2-基-丁-2-烯氧基)-苯基]-丙酸

    按照类似于实施例2所述程序，从(E)-(S)-2-乙氧基-3-[4-(3-吡啶-2-基-丁-2-烯氧基)-苯基]-丙酸乙酯(实施例19)(0.220g，0.595mmol)和氢氧化钠(1M，1.19ml，1.19mmol)制备标题化合物，得到0.200g(98％)(E)-(S)-2-乙氧基-3-[4-(3-吡啶-2-基-丁-2-烯氧基)-苯基]-丙酸。

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.2(3H，t)，2.1(3H，s)，2.7-2.85(1H，m)，3.0-3.25(2H，m)，3.5-3.6(1H，m)，3.8-3.92(1H，m)，4.6(2H，d)，6.5(1H，t)，6.75(2H，d)，7.1-7.2(3H，m)，7.35(1H，d)，7.6(1H，t)，8.5(1H，d).

    实施例21

    (E)-(S)-3-{4-[3-(3，5-双-苄氧基-苯基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯

    按照类似于实施例3所述顺序，从3，5-二苄氧基苯乙酮(6.64g，0.02mol)制备标题化合物，得到0.460g(53％)(E)-(S)-3-{4-[3-(3，5-双-苄氧基-苯基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯。

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.1-1.21(6H，m)，2.14(3H，s)，2.95(2H，d)3.28-3.41(1H，m)，3.51-3.65(1H，m)，3.94(1H，t)，4.12(2H，q)，4.7(2H，d)，5.05(4H，s)，6.05(1H，t)，6.53-6.57(1H，m)，6.67(2H，d)，6.85(2H，d)，7.12(2H，d)，7.3-7.45(10H，m).

    实施例22

    (E)-(S)-3-{4-[3-(3，5-双-苄氧基-苯基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸

    按照类似于实施例2所述程序，从(E)-(S)-3-{4-[3-(3，5-双-苄氧基-苯基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯(实施例21)(0.430g，0.741mmol)和氢氧化钠(1M，1.5ml，1.5mmol)制备标题化合物，得到0.300g(73％)(E)-(S)-3-{4-[3-(3，5-双-苄氧基-苯基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸。

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.15(3H，t)，2.1(3H，s)，2.95(1H，dd)，3.05(1H，dd)，3.36-3.44(1H，m)，3.57-3.65(1H，m)，4.05(1H，dd)，4.68(2H，d)，5.05(4H，s)，6.05(1H，t)，6.52(1H，m)，6.65(2H，d)，6.85(2H，d)，7.15(2H，d)，7.3-7.45(10H，m).

    实施例23

    (E)-(S)-2-乙氧基-3-[4-(3-萘-2-基-烯丙氧基)-苯基]-丙酸乙酯

    a)

    在0℃下，历经10min向搅拌着的氢化钠(60％油分散系，1.44g，36.0mmol)的无水THF(145ml)悬液中加入膦酰乙酸三乙酯(8.9g，40.0mmol)。在0℃下搅拌15min后，加入2-萘甲醛(3.12g，20.0mmol)的无水THF(15ml)溶液，使混合物缓慢温热至室温，继续搅拌16h。将反应混合物用水(100ml)猝灭，用1N盐酸酸化至pH6。加入另外的水(200ml)，分离有机相，含水相进一步用乙酸乙酯(300ml)萃取。合并有机相，用水洗涤(200ml×3)，干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩，得到6.5g粗的(E)-3-萘-2-基-丙烯酸乙酯。

    b)

    按照类似于实施例1b所述程序还原粗的(E)-3-萘-2-基-丙烯酸乙酯(4.5g，20.0mmol)。产物经过快速柱色谱纯化，得到3.1g(86％)(E)-3-萘-2-基-丙-2-烯-1-醇。

    c)

    在氮气氛下，将(E)-3-萘-2-基-丙-2-烯-1-醇(190mg，0.8mmol)、三丁膦(323mg，1.6mmol)和(S)-2-乙氧基-3-(4-羟基-苯基)-丙酸乙酯(184mg，1.0mmol)连续溶于无水苯(20ml)。在0℃和搅拌下加入固体1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶(403mg，1.6mmol)。10min后，使反应系温热至室温，继续搅拌1h。在真空中浓缩反应混合物，产物经过快速柱色谱纯化，用庚烷/乙酸乙酯(3∶2)洗脱，得到180mg(55％)标题化合物。

    1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.15(t，3H)，1,22(t，3H)，2.95(d，2H)，3.28-3.40(m，1H)，3.55-3.65(m，1H)，3.96(t，1H)，4.15(q，2H)，4.72(dd，2H)，6.53(dt，1H)，6.83-6.93(m，3H)，7.18(d，2H)，7.40-7.50(m，2H)，7.1 3(dd，1H)，7.72-7.85(m，4H).

    实施例24

    (E)-(S)-2-乙氧基-3-[4-(3-萘-2-基-烯丙氧基)-苯基]-丙酸

    在35℃下，将(E)-(S)-2-乙氧基-3-[4-(3-萘-2-基-烯丙氧基)-苯基]-丙酸乙酯(实施例23)(170mg，0.42mmol)溶于乙醇(20ml)，加入氢氧化钠(1N，2.1ml，2.1mmol)。将混合物在35℃下搅拌1h，在真空中蒸发乙醇，混合物用1N盐酸酸化至pH1。通过乙酸乙酯萃取(30ml×2)分离产物。合并有机相，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发，得到155mg(98％)标题化合物，为晶体。

    1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.18(t，3H)，2.90-3.12(m，2H)，3.35-3.48(m，1H)，3.55-3.68(m，1H)，4.03(q，1H)，4.70(dd，2H)，6.52(dt，1H)，6.80-6.95(m，3H)，7.18(d，2H)，7.40-7.48(m，2H)，7.60(dd，1H)，7.70-7.80(m，4H).

    实施例25

    (E)-(S)-2-乙氧基-3-{4-[3-(3-苯氧基-苯基)-烯丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯

    按照类似于实施例23所述顺序，从3-苯氧基苯甲醛(4.0g，20.0mmol)制备标题化合物。

    1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.15(t，3H)，1,22(t，3H)，2.95(d，2H)，3.30-3.40(m，1H)，3.55-3.68(m，1H)，3.98(t，1H)，4.15(q，2H)，4.72(dd，2H)，6.38(dt，1H)，6.67(d，1H)，6.83-6.93(m，3H)，6.97-7.20(m，7H)，7.22-7.38(m，3H).

    实施例26

    (E)-(S)-2-乙氧基-3-{4-[3-(3-苯氧基-苯基)-烯丙氧基]-苯基}-丙酸

    将(E)-(S)-2-乙氧基-3-{4-[3-(3-苯氧基-苯基)-烯丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯(实施例25)(150mg，0.34mmol)溶于乙醇(7ml)，加入氢氧化钠(1N，4.4ml，4.4mmol)。轻微加热混合物，得到澄清溶液，然后在室温下搅拌1.5h。在真空中蒸发乙醇，混合物用1N盐酸酸化至pH1。通过乙酸乙酯萃取(40ml×2)分离产物。合并有机相，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发，得到130mg(91％)标题化合物，为一种油。

    1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.18(t，3H)，2.95(dd，1H)，3.08(dd，1H)，3.38-3.50(m，1H)，3.55-3-65(m，1H)，4.05(q，1H)，4.65(dd，1H)，6.35(dt，1H)，6.66(d，1H)，6.85-6.92(m，3H)，6.98-7.20(m，7H)，7.25-7.40(m，3H).

    实施例27

    (S)-3-[4-(2-苯并呋喃-3-基-烯丙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸乙酯

    按照类似于实施例23所述顺序，从苯并[b]呋喃-2-甲醛(9.8g，0.07mol)制备标题化合物。

    1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.15(t，3H)，1.22(t，3H)，2.95(d，2H)，3.30-3.42(m，1H)，3.55-3.65(m，1H)，3.98(t，1H)，4.15(q，2H)，4.73(d，2H)，6.65-6.70(m，3H)，6.88(d，2H)，7.15(d，2H)，7.20-7.30(m，2H)，7.45(d，1H)，7.53(d，1H).

    实施例28

    (S)-3-[4-(2-苯并呋喃-3-基-烯丙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸

    按照类似于实施例26所述程序，从(S)-3-[4-(2-苯并呋喃-3-基-烯丙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸乙酯(实施例27)(127mg，0.3mmol)制备标题化合物。

    1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.15(t，3H)，3.30(dd，1H)，3.08(dd，1H)，2.38-3.50(m，1H)，3.55-3.65(m，1H)，4.05(q，1H)，4.72(d，2H)，6.55-6.68(m，3H)，6.90(d，1H)，7.13-7.30(m，5H)，7.42(d，1H)，7.50(d，1H).

    实施例29

    (E)-(S)-3-{4-[3-(4-苄氧基-苯基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯

    按照类似于实施例23所述顺序，从4-苄氧基苯甲醛(21.2g，0.1mol)制备标题化合物。在HPLC上纯化标题化合物，用乙酸乙酯/庚烷(20∶80)作为洗脱剂。

    1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.15(t，3H)，1.22(t，3H)，2.95(d，2H)，3.35(m，1H)，3.6(m，1H)，3.98(t，1H)，4.15(q，2H)，4.65(dd，2H)，5.05(s，2H)，2.28(dt，1H)，6.65(d，1H)，6.85(d，2H)，6.93(d，2H)，7.15(d，2H)，7.30-7.48(m，7H).

    实施例30

    (E)-(S)-3-{4-[3-(4-苄氧基-苯基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸

    按照类似于实施例26所述程序，从(E)-(S)-3-{4-[3-(4-苄氧基-苯基)-烯丙氧基]苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯(实施例29)(80mg，0.17mmol)制备标题化合物。

    1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.18(t，3H)，2.95(dd，1H)，3.12(dd，1H)，3.45-3.60(m，2H)，4.15(dd，1H)，4.65(dd，2H)，5.06(s，2H)，6.25(dt，1H)，6.65(d，1H)，6.90(d，2H)，6.93(d，2H)，7.15(d，2H)，7.30-7.45(m，7H).

    实施例31

    (E)-(S)-3-[4-(3-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-烯丙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸乙酯

    按照类似于实施例23所述顺序，从胡椒醛(3.0g，20mmol)制备标题化合物。在HPLC上纯化标题化合物，用乙酸乙酯/庚烷(10∶90)作为洗脱剂。

    1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.15(t，3H)，1.22(t，3H)，2.96(d，2H)，3.30-3.42(m，1H)，3.55-3.65(m，1H)，3.97(t，1H)，4.15(q，2H)，4.63(dd，2H)，5.96(s，2H)，6.25(dt，1H)，6.63(d，1H)，6,75(d，1H)，6.80-6.90(m，3H)，6.95(d，1H)，7.15(d，2H).

    实施例32

    (E)-(S)-3-[4-(3-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-烯丙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸

    按照类似于实施例26所述程序，从(E)-(S)-3-[4-(3-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-烯丙氧基)-苯基]2-乙氧基-丙酸乙酯(实施例31)(100mg，0.25mmol)制备标题化合物。

    1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.18(t，3H)，2.95(dd，1H)，3.08(dd，1H)，3.38-3.50(m，1H)，3.55-3.68(m，1H)，4.05(dd，1H)，4.65(dd，2H)，5.95(s，2H)，6.25(dt，1H)，6.63(d，1H)，6.75(d，1H)，6.83(dd，1H)，6.88(d，2H)，6.95(d，1H)，7.17(d，2H).

    实施例33

    (E)-(S)-3-{4-[3-(4-烯丙氧基-苯基)-烯丙氧基]-苯基)-2-乙氧基-丙酸乙酯

    按照类似于实施例23所述顺序，从4-烯丙氧基苯甲醛(3.24g，20mmol)制备标题化合物。在HPLC上纯化标题化合物，用乙酸乙酯/庚烷(10∶90)作为洗脱剂。

    1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.18(t，3H)，1.22(t，3H)，2.95(d，2H)，3.30-3.42(m，1H)，3.55-3.68(m，1H)，3.98(t，1H)，4.17(q，2H)，4.53(d，2H)，4.65(dd，2H)，5.29(dd，1H)，5.40(dd，1H)，5.97-6.13(m，1H)，6.28(dt，1H)，6.65(d，1H)，6.88(d，4H)，7.15(d，2H)，7.35(d，2H).

    实施例34

    (E)-(S)-3-{4-[3-(4-烯丙氧基-苯基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸

    按照类似于实施例26所述程序，从(E)-(S)-3-{4-[3-(4-烯丙氧基-苯基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯(实施例33)(40mg，0.1mmol)制备标题化合物。

    1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.18(t，3H)，2.95(dd，1H)，3.10(dd，1H)，3.39-3.50(m，1H)，3.53-3.65(m，1H)，4.05(dd，1H)，4.53(d，2H)，4.65(d，2H)，5.29(dd，1H)，5.40(dd，1H)，5.98-6.14(m，1H)，6.28(dt，1H)，6.65(d，1H)，6.85-6.95(m，4H)，7.15(d，2H)，7.35(d，2H).

    实施例35

    (E)-(S)-3-[4-(3-苯并呋喃-7-基-烯丙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸乙酯

    按照类似于实施例23所述顺序，从苯并呋喃-7-甲醛(1.46g，10mmol)制备标题化合物。

    1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.15(t，3H)，1.22(t，3H)，2.95(d，2H)，3.30-3.42(m，1H)，3.55-3.65(m，1H)，3.98(t，1H)，4.15(q，2H)，4.75(dd，2H)，6.79(d，1H)，6.87-7.00(m，4H)，7.13-7.30(m，4H)，7.50(dd，1H)，7.65(d，1H).

    实施例36

    (E)-(S)-3-[4-(3-苯并呋喃-7-基-烯丙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸

    按照类似于实施例26所述程序，从(E)-(S)-3-[4-(3-苯并呋喃-7-基-烯丙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸乙酯(实施例35)(100mg，0.25mmol)制备标题化合物。

    1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.15(t，3H)，2.95(dd，1H)，3.08(dd，1H)，3.35-3.48(m，1H)3.55-3.68(m，1H)，4.03(dd，1H)，4.75(dd，2H)，6.78(d，1H)，6.90-7.00(m，4H)，7.13-7.32(m，4H)，7.50(dd，1H)，7.65(d，1H)，10.1(bs，1H).

    实施例37

    (S)-3-[4-(3-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基-烯丙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸乙酯

    按照类似于实施例23所述顺序，从2，3-亚甲二氧基苯甲醛(1.5g，10mmol)制备标题化合物。

    1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.18(t，3H)，1.22(t，3H)，2.95(d，2H)，3.30-3.42(m，1H)，3.55-3.65(m，1H)，3.97(t，1H)，4.15(q，2H)，4.65(d，2H)，6.00(s，2H)，6.55-6.92(m，7H)，7.15(d，2H).

    实施例38

    (S)-3-[4-(3-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基-烯丙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸

    按照类似于实施例26所述程序，从(S)-3-[4-(3-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基-烯丙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸乙酯(实施例37)(100mg，0.24mmol)制备标题化合物。

    1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.17(t，3H)，2.95(dd，1H)，3.05(dd，1H)，3.35-3.48(m，1H)，3.55-3.68(m，1H)，4.03(dd，1H)，4.65(d，2H)，6.00(s，2H)，6.55-6.95(m，7H)，7.19(d，2H).

    实施例39

    (E)-(S)-2-乙氧基-3-(4-[3-(9H-芴-2-基)-烯丙氧基]-苯基)-丙酸乙酯

    按照类似于实施例23所述顺序，从芴-2-甲醛(9.7g，50mmol)制备标题化合物。

    1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.18(t，3H)，1.22(t，3H)，2.97(d，2H)，3.32-3.42(m，1H)，3.55-3.67(m，1H)，3.90(s，2H)，3.98(t，1H)，4.16(q，2H)，4.70(dd，2H)，6.45(dt，1H)，6.80(d，1H)，6.90(d，2H)，7.1(d，2H)，7.24-7.46(m，3H)，7.55(d，1H)，7.62(s，1H)，7.72-7.80(m，2H).

    实施例40

    (E)-(S)-2-乙氧基-3-(4-[3-(9H-芴-2-基)-烯丙氧基]-苯基)-丙酸

    按照类似于实施例26所述程序，从(E)-(S)-2-乙氧基-3-(4-[3-(9H-芴-2-基)-烯丙氧基]-苯基)-丙酸乙酯(实施例39)(275mg，0.6mmol)制备标题化合物。

    1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.20(t，3H)，3.46(dd，1H)，3.12(dd，1H)，3.43-3.65(m，2H)，3.90(s，2H)，4.05(dd，1H)，4.70(dd，2H)，6.46(dt，1H)，6.80(d，1H)，6.92(d，2H)，7.17(d，2H)，7.23-7.46(m，3H)，7.53(d，1H)，7.60(s，1H)，7.70-7.80(m，2H).

    实施例41

    (S)-2-乙氧基-3-[4-(3-喹啉-2-基-烯丙氧基)-苯基]-丙酸乙酯

    按照类似于实施例23所述顺序，从2-喹啉-甲醛(5.12g，32.5mmol)制备标题化合物。

    1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.18(t，3H)，1.22(t，3H)，2.98(d，2H)，3.32-3.42(m，1H)，3.55-3.66(m，1H)，3.98(t，1H)，4.17(q，2H)，4.80(d，2H)，6.92(d，2H)，7.02(m，2H)，7.18(d，2H)，7.47-7.60(m，2H)，7.70(dt，1H)，7.78(d，1H)，8.05(d，1H)，8.13(d，1H).

    实施例42

    (S)-2-乙氧基-3-[4-(3-喹啉-2-基-烯丙氧基)-苯基]-丙酸

    将(S)-2-乙氧基-3-[4-(3-喹啉-2-基-烯丙氧基)-苯基]-丙酸乙酯(实施例41)(150mg，0.37mmol)溶于乙醇(2ml)，加入氢氧化钠(1N，2.0ml，2.0mmol)。将混合物在室温下搅拌16h。在真空中浓缩反应混合物，加入2-丙醇(2ml)和二乙醚(2ml)。过滤分离标题化合物。

    1H NMR(CDCl3/MeOD，300MHz)δ：1.12(t，3H)，2.83(dd，1H)，3.02(dd，1H)，3.32(m，1H)，3.56(dd，1H)，3.84(dd，1H)，4.85(d，2H)，6.90-7.10(m，4H)，7.25(m，2H)，7.5-7.6(m，1H)，7.68-7.75(m，2H)，7.85(d，1H)，8.03(d，1H)，8.23(d，1H).

    实施例43

    (E)-(S)-3-{4-[3-(3，5-双-苄氧基-苯基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯

    按照类似于实施例23所述顺序，从3，5-二苄氧基苯甲醛(3.1g，9.7mmol)制备标题化合物。

    1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.16(t，3H)，1.22(t，3H)，2.96(d，2H)，3.30-3.42(m，1H)，3.54-3.65(m，1H)，3.98(t，1H)，4.17(q，2H)，4.65(d，2H)，5.02(s，4H)，6.38(dt，1H)，6.55(s，1H)，6.58-6.70(m，3H)，6.88(d，2H)，7.15(d，2H)，7.30-7.45(m，10H).

    实施例44

    (E)-(S)-3-{4-[3-(3，5-双-苄氧基-苯基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸

    按照类似于实施例26所述程序，从(E)-(S)-3-{4-[3-(3，5-双-苄氧基-苯基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯(实施例43)(587mg，1.1mmol)制备标题化合物。

    1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.15(t，3H)，2.95(dd，1H)，3.08(dd，1H)，3.38-3.48(m，1H)，3.54-3.65(m，1H)，4.03(dd，1H)，4.65(d，2H)，5.03(s，4H)，6.35(dt，1H)，6.54(t，1H)，6.60-6.70(m，3H)，6.88(d，2H)，7.16(d，2H)，7.30-7.45(m，10H).

    实施例45

    (E)-(S)-3-{4-[3-(3，5-二甲氧基-苯基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯

    按照类似于实施例23所述顺序，从3，5-二甲氧基苯甲醛(5.5g，33.1mmol)制备标题化合物。

    1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.18(t，3H)，1.22(t，3H)，2.95(d，2H)，3.30-3.40(m，1H)，3.53-3.65(m，1H)，3.78(s，6H)，3.97(t，1H)，4.15(q，2H)，4.65(dd，1H)，6.33-6.43(m，2H)，6.55(d，2H)，6.88(d，2H)，7.15(d，2H).

    实施例46

    (E)-(S)-3-{4-[3-(3，5-二甲氧基-苯基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸

    按照类似于实施例26所述程序，从(E)-(S)-3-{4-[3-(3，5-二甲氧基-苯基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯(实施例45)(300mg，0.7mmol)制备标题化合物。

    1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.18(t，3H)，2.95(dd，1H)，3.07(dd，1H)，3.37-3.48(m，1H)，3.55-3.67(m，1H)，3.80(s，6H)，4.05(dd，1H)，4.67(d，2H)，6.33-6.45(m，1H)，6.55(d，2H)，6.65(d，1H)，6.88(d，2H)，7.18(d，2H).

    实施例47

    (E)-(S)-2-乙氧基-3-[4-(3-菲-9-基-烯丙氧基)-苯基]-丙酸乙酯

    按照类似于实施例23所述顺序，从菲-9-甲醛(4.1g，20.0mmol)制备标题化合物。

    1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.16(t，3H)，1.22(t，3H)，2.95(d，2H)，3.30-3.42(m，1H)，3.53-3.65(m，1H)，3.98(t，1H)，4.15(q，2H)，4.47(d，2H)，6.47(dt，1H)，6.74(d，2H)，7.08(d，2H)，7.38(d，1H)，7.53-7.70(m，4H)，7.82(s，1H)，7.85(d，1H)，8.15(d，1H)，8.65(d，1H)，8.72(d，1H).

    实施例48

    (E)-(S)-2-乙氧基-3-{4-[3-(2-甲氧基-萘-1-基)-烯丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯

    按照类似于实施例23所述顺序，从2-甲氧基-1-萘甲醛(4.1g，22.1mmol)制备标题化合物。

    1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.16(t，3H)，1.22(t，3H)，2.97(d，2H)，3.30-3.42(m，1H)，3.55-3.65(m，1H)，3.93(s，3H)，3.97(t，1H)，4.15(q，2H)，4.85(d，2H)，6.48(dt，1H)，6.95(d，2H)，7.10-7.35(m，5H)，7.45(dt，1H)，7.75-7.78(m，2H)，8.12(d，1H).

    实施例49

    (E)-(S)-2-乙氧基-3-{4-[3-(2-甲氧基-萘-1-基)-烯丙氧基]-苯基}-丙酸

    按照类似于实施例26所述程序，从(E)-(S)-2-乙氧基-3-{4-[3-(2-甲氧基-萘-1-基)-烯丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯(实施例48)(327mg，0.75mmol)制备标题化合物。

    1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.16(t，3H)，2.95(dd，1H)，3.08(dd，1H)，3.35-3.48(m，1H)，3.53-3.65(m，1H)，3.93(s，3H)，4.05(dd，1H)，4.82(dd，2H)，6.49(dt，1H)，6.95(d，2H)，7.13(d，1H)，7.20(d，2H)，7.23-7.35(m，2H)，7.44(dt，1H)，7.74(d，2H)，8.12(d，1H).

    实施例50

    (E)-(S)-乙基3-{4-[3-(4-溴苯基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸酯

    a)

    在20℃下，向乙醇(250ml)中加入钠(5.52g，0.24mol)，搅拌混合物直至金属完全反应。加入膦酰乙酸三乙酯(62.72g，0.28mol)，将混合物搅拌20min，然后加入4-溴苯乙酮(39.81g，0.20mol)的乙醇(250ml)溶液，将反应混合物在回流下加热至80℃达17h。冷却溶液，蒸发乙醇，使所得橙色残余物在1N HCl(200ml)与乙酸乙酯(200ml)之间分配。收集含水层，进一步用乙酸乙酯萃取(2×200ml)。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发，得到橙色的胶。经过硅胶柱色谱纯化(含3％二乙醚的正庚烷洗脱剂)，得到产物(E)-乙基3-(4-溴苯基)-丁-2-烯酸酯，为无色的油；44.08g(82％)

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.31(3H，t)，2.54(3H，s)，4.21(2H，q)，6.11(1H，s)，7.34(2H，dm)，7.48(2H，dm).MS：268/270(M+)，240/242，239/241，196/198，116，115(100％).

    微量分析计算值％C：53.55，H：4.87.实测值％C：53.86，H：4.90.

    b)

    在-70℃下，历经30min向搅拌着的(E)-乙基3-(4-溴苯基)-丁-2-烯酸酯(4.55g，16.92mmol)的无水THF(100ml)溶液中滴加1M DIBAL-H的甲苯溶液(42ml，42mmol)，将混合物搅拌1h。小心地加入甲醇(5ml)，然后加入1N HCl(300ml)，所得混合物用乙酸乙酯萃取(3×200ml)。合并有机萃取液，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，蒸发，得到粗产物，为不完全白色固体，经过热的1∶4乙醚/正庚烷(250ml)重结晶纯化，得到产物(E)-3-(4-溴苯基)-丁-2-烯-1-醇，为无色针晶；3.10g(81％)

    Mpt.58-59.5℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.41(1H，br s)，2.05(3H，d)，4.36(2H，d)，5.96(1H，tq)，7.27(2H，dm)，7.44(2H，dm).MS：226/228(M+)，211/213，193/195，183/185，147(100％)，132，129，115.微量分析计算值％C：52.89，H：4.88，Br：35.18.实测值C：53.24，H：4.86，Br：35.08.

    c)

    在0-5℃下，向搅拌着的三丁膦(0.74ml，0.61g，3.0mmol)、(S)-乙基2-乙氧基-3-(4-羟基苯基)-丙酸酯(0.500g，2.10mmol)与(E)-3-(4-溴苯基)-丁-2-烯-1-醇(0.454g，2.0mmol)的无水苯(20ml)溶液中加入偶氮二羧酸二哌啶化物(0.756g，3.0mmol)，使混合物温热至室温，搅拌2.5天。所得混合物用水和乙酸乙酯(各50ml)稀释，收集含水层，进一步用乙酸乙酯(50ml)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发。粗产物然后经过硅胶柱色谱纯化(含20％乙酸乙酯的正庚烷洗脱剂)，得到(E)-(S)-乙基3-{4-[3-(4-溴苯基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸酯，为一种油；0.780g(87％).

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.17(3H，t)，1.22(3H，t)，2.10(3H，s)，2.96(2H，d)，3.30-3.45(1H，m)，3.55-3.70(1H，m)，3.98(1H，t)，4.17(2H，q)，4.70(2H，d)，6.04(1H，t)，6.86(2H，m)，7.16(2H，m)，7.29(2H，m)，7.44(2H，m).

    实施例51

    (E)-(S)-3-{4-[3-(4-溴苯基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸

    向(E)-(S)-乙基3-{4-[3-(4-溴苯基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸酯(实施例50)(0.245g，0.548mmol)的乙醇(10ml)溶液中加入氢氧化钠(1M，1.10ml，1.10mmol)，将混合物在室温下搅拌18h。使所得混合物在水(50ml)与乙酸乙酯(50ml)之间分配，含水层用1N HCl酸化至pH1。分离含水层，进一步用乙酸乙酯萃取(2×50ml)。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发，在40℃下真空干燥18h，得到(E)-(S)-3-{4-[3-(4-溴苯基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，为无色的胶，含有0.1摩尔当量的乙酸乙酯；0.22g(96％).

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.18(3H，t)，1.26(乙酸乙酯杂质，0.3H，t)，2.04(乙酸乙酯杂质，0.2H，s)，2.11(3H，s)，2.96(1H，dd)，3.08(1H，dd)，3.40-3.55(1H，m)，3.55-3.68(1H，m)，4.06(1H，dd)，4.15(乙酸乙酯杂质，0.2H，q)，4.70(2H，d)，6.04(1H，t)，6.88(2H，m)，7.17(2H，m)，7.29(2H，m)，7.44(2H，m)，没有观察到羧酸质子。

    LCMS：441/443(M+Na)，209/211(100％).

    实施例52

    (E)-(S)-乙基3-{4-[3-(4′-氯-联苯-4-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸酯

    a)

    在氮下，向搅拌着的(E)-乙基3-(4-溴苯基)-丁-2-烯酸酯(1.5g，5.57mmol)(如实施例50a所述制备)的DME(70ml)溶液中加入四(三苯膦)钯(0)(0.26g，0.22mmol，4mol％)，将所得橙色溶液在室温下搅拌10min。然后加入2M碳酸钠水溶液(16.7ml，33.4mmol)，将混合物搅拌10min，然后加入4-氯苯基代硼酸(1.3g，8.36mmol)，将反应混合物在回流下加热至80℃达18h。反应混合物用1N HCl(100ml)稀释，将产物萃取在乙酸乙酯(2×100ml)中。合并有机萃取液，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发，得到粗产物，经过硅胶柱色谱纯化(含20％乙酸乙酯的正庚烷洗脱剂)，得到产物(E)-乙基3-(4’-氯-联苯-4-基)-丁-2-烯酸酯，为无色固体；1.17g(70％).

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.33(3H，t)，2.60(3H，s)，4.23(2H，q)，6.20(1H，s)，7.41(2H，m)，7.52(2H，m).MS：300/302(100％，M+)，271/273，255/257，228/230.165.

    b)

    在-70℃下，历经10min向搅拌着的(E)-乙基3-(4’-氯-联苯-4-基)-丁-2-烯酸酯(1.0g，3.32mmol)的无水THF(25ml)溶液中滴加1M DIBAL-H的甲苯溶液(10ml，10mmol)，使混合物历经4h温热至室温。小心地加入甲醇(1ml)，然后加入1N HCl(50ml)，所得混合物用乙酸乙酯萃取(2×50ml)。合并有机萃取液，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发，得到产物(E)-3-(4’-氯-联苯-4-基)-丁-2-烯-1-醇，为无色固体；0.86g(100％).

    Mpt.137-142℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.79(1H，brs)，2.11(3H，d)，4.40(2H，d)，6.05(1H，tq)，7.41(2H，dm)，7.45-7.60(6H，m).

    c)

    在0-5℃下，向搅拌着的三丁膦(0.71ml，0.58g，2.9mmol)、(S)-乙基2-乙氧基-3-(4-羟基苯基)-丙酸酯(0.483g，2.03mmol)与(E)-3-(4’-氯-联苯-4-基)-丁-2-烯-1-醇(0.500g，1.93mmol)的无水苯(15ml)溶液中加入偶氮二羧酸二哌啶化物(0.731g，2.9mmol)，使混合物温热至室温，搅拌3h。所得混合物用水和乙酸乙酯(各30ml)稀释，收集含水层，进一步用乙酸乙酯(30ml)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发。粗产物然后经过硅胶柱色谱纯化(含20％乙酸乙酯的正庚烷洗脱剂)，得到(E)-(S)-乙基3-{4-[3-(4’-氯-联苯-4-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸酯，为一种胶；0.69g(75％).

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.17(3H，t)，1.23(3H，t)，2.16(3H，s)，2.96(2H，d)，3.30-3.45(1H，m)，3.55-3.68(1H，m)，3.98(1H，t)，4.17(2H，q)，4.74(2H，d)，6.12(1H，t)，6.88(2H，m)，7.18(2H，m)，7.40(2H，m)，7.45-7.60(6H，m).

    实施例53

    (E)-(S)-3-{4-[3-(4′-氯-联苯-4-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸

    向(E)-(S)-乙基3-{4-[3-(4’-氯-联苯-4-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸酯(实施例52)(0.600g，1.25mmol)的乙醇(10ml)溶液中加入氢氧化钠(1M，2.3ml，2.3mmol)，将混合物在室温下搅拌18h，然后加热至80℃达2h。使所得混合物在水(50ml)与乙酸乙酯(50ml)之间分配，含水层用1N HCl酸化至pH1。分离含水层，进一步用乙酸乙酯萃取(2×50ml)。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发，在40℃下真空干燥72h，得到(E)-(S)-3-{4-[3-(4’-氯-联苯-4-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，为无色固体；0.53g(94％).

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.18(3H，t)，2.16(3H，s)，2.97(1H，dd)，3.08(1H，dd)，3.40-3.53(1H，m)，3.55-3-68(1H，m)，4.07(1H，dd)，4.74(2H，d)，6.11(1H，t)，6.90(2H，m)，7.17(2H，m)，7.39(2H，m)，7.45-7.60(6H，m)，没有观察到羧酸质子。

    实施例54

    (E)-(S)-乙基2-乙氧基-3-{4-[3-(5′-异丙基-2′-甲氧基-联苯-4-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-丙酸酯

    a)

    在氮下，向搅拌着的(E)-3-(4-溴苯基)-丁-2-烯-1-醇(1.0g，4.40mmol)(如实施例50b所述制备)的DME(55ml)溶液中加入四(三苯膦)钯(O)(0.20g，0.18mmol，4mol％)，将所得橙色溶液在室温下搅拌10min。然后加入2M碳酸钠水溶液(13.2ml，26.4mmol)，将混合物搅拌10min，然后加入5-异丙基-2-甲氧基苯基代硼酸(1.28g，6.60mmol)，将反应混合物在回流下加热至80℃达18h。反应混合物用1N HCl(100ml)稀释，将产物萃取在乙酸乙酯(2×100ml)中。合并有机萃取液，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发，得到粗产物，经过硅胶柱色谱纯化(含1％甲醇的二氯甲烷洗脱剂)，得到产物3-(5’-异丙基-2’-甲氧基-联苯-4-基)-丁-2-烯-1-醇，为无色的油；1.15g(88％).

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.26(6H，d)，1.33(1H，br t)，2.12(3H，s)，2.91(1H，七重峰)，3.80(3H，s)，4.39(2H，brt)，6.04(1H，7)，6.92(1H，d)，7.15-7.20(2H，m)，7.42-7.55(4H，m).

    MS：296(100％，M+)，281，263，253.

    b)

    在0-5℃下，向搅拌着的三丁膦(0.74ml，0.61g，3.0mmol)、(S)-乙基2-乙氧基-3-(4-羟基苯基)-丙酸酯(0.50g，2.10mmol)与3-(5’-异丙基-2’-甲氧基-联苯-4-基)-丁-2-烯-1-醇(0.593g，2.0mmol)的无水苯(15ml)溶液中加入偶氮二羧酸二哌啶化物(0.756g，3.0mmol)，使混合物温热至室温，搅拌4h。所得混合物用水(100ml)和乙酸乙酯(50ml)稀释，收集含水层，进一步用乙酸乙酯(50ml)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发。粗产物然后经过硅胶柱色谱纯化(含10％乙酸乙酯的正庚烷洗脱剂)，得到(E)-(S)-乙基2-乙氧基-3-{4-[3-(5’-异丙基-2’-甲氧基-联苯-4-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-丙酸酯，为无色的油；0.67g(65％).

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.17(3H，t)，1.22(3H，t)，1.26(6H，d)，2.16(3H，s)，2.91(1H，七重峰)，2.96(2H，d)，3.30-3.45(1H，m)，3.54-3.66(1H，m)，3.79(3H，s)，3.98(1H，t)，4.17(2H，q)，4.74(2H，d)，6.10(1H，t)，6.84-6.95(3H，m)，7.12-7.20(4H，m)，7.42-7.57(4H，m).

    实施例55

    (E)-(S)-2-乙氧基-3-{4-[3-(5′-异丙基-2′-甲氧基-联苯-4-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-丙酸

    按照类似于实施例51所述程序，从(E)-(S)-乙基2-乙氧基-3-{4-[3-(5′-异丙基-2′-甲氧基-联苯-4-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-丙酸酯(实施例54)(0.50g，0.968mmol)和氢氧化钠(1M，1.93ml，1.93mmol)制备标题化合物，得到(E)-(S)-2-乙氧基-3-{4-[3-(5′-异丙基-2′-甲氧基-联苯-4-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-丙酸，为无色的胶，含有0.44mol当量的乙酸乙酯；0.48g(94％).

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.18(3H，t)，1.26(6H，d)，1.26(乙酸乙酯杂质，1.32H，t)，2.04(乙酸乙酯杂质，0.88H，s)，2.16(3H，s)，2.82-3.02(2H，m)，3.08(1H，dd)，3.40-3.52(1H，m)，3.52-3.68(1H，m)，3.79(3H，s)，4.06(1H，dd)，4.15(乙酸乙酯杂质，0.88H，q)，4.75(2H，d)，6.09(1H，t)，6.88-6.95(3H，m)，7.12-7.20(4H，m)，7.42-7.57(4H，m)，没有观察到羧酸质子。

    实施例56

    (E)-(S)-乙基2-乙氧基-3-{4-[3-(5′-氯-2′-甲氧基-联苯-4-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-丙酸酯

    a)

    按照类似于实施例52a所述程序，从5-氯-2-甲氧基苯基代硼酸(1.0g，5.36mmol)和(E)-乙基3-(4-溴苯基)-丁-2-烯酸酯(0.96g，3.57mmol)制备(E)-乙基3-(5′-氯-2′-甲氧基-联苯-4-基)-丁-2-烯酸酯(1.07g，收率91％)。

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.33(3H，t)，2.60(3H，s)，3.81(3H，s)，4.23(2H，q)，6.20(1H，s)，6.91(1H，d)，7.25-7.33(2H，m)，7.47-7.57(4H，m).MS：330/332(100％，M+).

    b)

    类似于实施例52b所述程序，用DIBAL-H还原(E)-乙基3-(5′-氯-2′-甲氧基-联苯-4-基)-丁-2-烯酸酯(0.90g，2.72mmol)，得到(E)-3-(5′-氯-2′-甲氧基-联苯-4-基)-丁-2-烯-1-醇，为无色的油；0.785g(100％).

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.49(1H，br s)，2.11(3H，s)，3.80(3H，s)，4.39(2H，d)，6.04(1H，t)，6.90(1H，d)，7.22-7.32(2H，m)，7.47-7.57(4H，m).MS：288/290(100％，M+)，270/272，255/257，245/247.

    c)

    按照类似于实施例52c所述程序，从(E)-3-(5′-氯-2′-甲氧基-联苯-4-基)-丁-2-烯-1-醇(0.50g，1.73mmol)和(S)-乙基2-乙氧基-3-(4-羟基苯基)-丙酸酯(0.433g，1.82mmol)制备标题化合物(0.54g，收率61％)。

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.17(3H，t)，1.23(3H，t)，2.16(3H，s)，2.96(2H，d)，3.30-3.43(1H，m)，3.55-3.65(1H，m)，3.79(3H，s)，3.98(1H，t)，4.17(2H，q)，4.74(2H，d)，6.10(1H，t)，6.84-6.92(3H，m)，7.12-7.20(2H，m)，7.22-7.32(2H，m)，7.45-7.50(4H，m).

    LCMS：33 1/333(M+Na).

    实施例57

    (E)-(S)-3-{4-[3-(5′-氯-2′-甲氧基-联苯-4-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸

    按照类似于实施例51所述程序，从(E)-(S)-乙基2-乙氧基-3-{4-[3-(5′-氯-2′-甲氧基联苯-4-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-丙酸酯(实施例56)(0.47g，0.92mmol)和氢氧化钠(1M，1.8ml，1.8mmol)制备标题化合物，得到(E)-(S)-3-{4-[3-(5′-氯-2′-甲氧基-联苯-4-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，为无色的胶，含有0.2mol当量的乙酸乙酯；0.43g(98％).

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.19(3H，t)，1.26(乙酸乙酯杂质，0.6H，t)，2.04(乙酸乙酯杂质，0.4H，s)，2.16(3H，s)，2.96(1H，dd)，3.10(1H，dd)，3.42-3.52(1H，m)，3.53-3.68(1H，m)，3.80(3H，s)，4.07(1H，dd)，4.12(乙酸乙酯杂质，0.4H)，4.74(2H，d)，6.10(1H，t)，6.85-6.95(3H，m)，7.12-7.20(2H，m)，7.21-7.32(2H，m)，7.45-7.50(4H，m)，没有观察到羧酸质子.

    LCMS：503/505(M+Na).

    实施例58

    (E)-(S)-乙基3-{4-[3-(2′，3′-二氯-联苯-4-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸酯

    a)

    按照类似于实施例52a所述程序，从2，3-二氯苯基代硼酸(1.26g，6.60mmol)和(E)-乙基3-(4-溴苯基)-丁-2-烯酸酯(1.0g，4.40mmol)制备(E)-乙基3-(2′，3′-二氯-联苯-4-基)-丁-2-烯酸酯(1.07g，收率73％)。

    Mpt.64-66℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.33(3H，t)，2.62(3H，d)，4.23(2H，q)，6.21(1H，m)，7.20-7.30(2H，m)，7.40-7.50(3H，m)，7.50-7.60(2H，m).MS：334/336/338(100％，M+)，305/307/309，289/291/293，262/264/266，189/191.

    b)

    按照类似于实施例52b所述程序，用DIBAL-H还原(E)-乙基3-(2′，3′-二氯-联苯-4-基)-丁-2-烯酸酯(1.07g，3.19mmol)，得到(E)-3-(2′，3′-二氯-联苯-4-基)-丁-2-烯-1-醇，为无色固体；0.74g(79％).

    Mpt.95-100℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.45(1H，br s)，2.13(3H，s)，4.40(2H，d)，6.07(1H，t)，7.20-7.28(2H，m)，7.35-7.42(2H，m)，7.42-7.53(3H，m).

    c)

    按照类似于实施例52c所述程序，从(E)-3-(2′，3′-二氯-联苯-4-基)-丁-2-烯-1-醇(0.293g，1.0mmol)和(S)-乙基2-乙氧基-3-(4-羟基苯基)-丙酸酯(0.25g，1.05mmol)制备标题化合物(0.41g，收率80％)。

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.17(3H，t)，1.23(3H，t)，2.18(3H，s)，2.96(2H，d)，3.30-3.43(1H，m)，3.55-3.65(1H，m)，3.98(1H，t)，4.17(2H，q)，4.75(2H，d)，6.13(1H，t)，6.84-6.92(2H，m)，7.12-7.20(2H，m)，7.21-7.32(2H，m)，7.35-7.42(2H，m)，7.43-7.53(3H，m).

    实施例59

    (E)-(S)-3-{4-[3-(2′，3′-二氯-联苯-4-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸

    按照类似于实施例51所述程序，从(E)-(S)-乙基3-{4-[3-(2′，3′-二氯-联苯-4-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸酯(实施例58)(0.325g，0.63mmol)和氢氧化钠(1M，1.27ml，1.27mmol)制备标题化合物，得到(E)-(S)-3-{4-[3-(2′，3′-二氯-联苯-4-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，为一种胶，含有0.28mol当量的乙酸乙酯；0.24g(80％).

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.19(3H，t)，1.26(乙酸乙酯杂质，0.84H，t)，2.05(乙酸乙酯杂质，0.56H，s)，2.18(3H，m)，2.98(1H，dd)，3.08(1H，dd)，3.42-3.52(1H，m)，3.53-3.68(1H，m)，3.80(3H，s)，4.07(1H，dd)，4.12(乙酸乙酯杂质，0.56H)，4.75(2H，d)，6.13(1H，tm)，6.85-6.95(2H，m)，7.14-7.20(2H，m)，7.21-7.30(2H，m)，7.35-7.42(2H，m)，7.42-7.53(3H，m)，没有观察到羧酸质子。

    实施例60

    (E)-(S)-乙基3-{4-[3-(2′，6′-二甲氧基-联苯-4-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸酯

    a)

    按照类似于实施例52a所述程序，从2，6-二甲氧基苯基代硼酸(1.20g，6.60mmol)和(E)-乙基3-(4-溴苯基)-丁-2-烯酸酯(1.0g，4.40mmol)制备(E)-乙基3-(2′，6′-二甲氧基-联苯-4-基)-丁-2-烯酸酯(1.02g，收率73％)。

    Mpt.120-123.5℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.32(3H，t)，2.62(3H，d)，3.75(6H，s)，4.23(2H，q)，6.22(1H，m)，6.67(2H，d)，7.29(1H，t)，7.38(2H，dm)，7.53(2H，dm).MS：326(100％，M+)，297，281.

    b)

    按照类似于实施例52b所述程序，用DIBAL-H还原(E)-乙基3-(2′，6′-二甲氧基-联苯-4-基)-丁-2-烯酸酯(0.90g，2.76mmol)，得到(E)-3-(2′，6′-二甲氧基-联苯-4-基)-丁-2-烯-1-醇，为无色固体；0.82g(100％).

    Mpt.70-75℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.44(1H，br s)，2.12(3H，d)，3.74(6H，s)，4.38(2H，d)，6.06(1H，tm)，6.66(2H，d)，7.13-7.37(3H，m)，7.42-7.50(2H，m).MS：284(100％，M+)，266，251，241.

    c)

    按照类似于实施例52c所述程序，从(E)-3-(2′，6′-二甲氧基-联苯-4-基)-丁-2-烯-1-醇(0.50g，1.76mmol)和(S)-乙基2-乙氧基-3-(4-羟基苯基)-丙酸酯(0.44g，1.85mmol)制备标题化合物(0.41g，收率80％)。

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.17(3H，t)，1.22(3H，t)，2.16(3H，m)，2.96(2H，d)，3.30-3.43(1H，m)，3.53-3.65(1H，m)，3.73(6H，s)，3.97(1H，t)，4.17(2H，q)，4.75(2H，d)，6.10(1H，tm)，6.66(2H，d)，6.84-6.90(2H，m)，7.13-7.20(2H，m)，7.27(1H，t)，7.30-7.38(2H，m)，7.45-7.52(2H，m).LCMS：527(M+Na)，267(100％).

    实施例61

    (E)-(S)-3-{4-[3-(2′，6′-二甲氧基-联苯-4-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸

    按照类似于实施例51所述程序，从(E)-(S)-乙基3-{4-[3-(2′，6′-二甲氧基-联苯-4-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸酯(实施例60)(0.565g，1.12mmol)和氢氧化钠(1M，2.20ml，2.20mmol)制备标题化合物，得到(E)-(S)-3-{4-[3-(2′，6′-二甲氧基-联苯-4-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，为一种胶；0.49g(92％).

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.18(3H，t)，2.16(3H，m)，2.98(1H，dd)，3.08(1H，dd)，3.42-3.52(1H，m)，3.53-3.68(1H，m)，3.73(6H，s)，4.07(1H，dd)，4.75(2H，d)，6.10(1H，tm)，6.66(2H，d)，6.86-6.92(2H，m)，7.13-7.20(2H，m)，7.27(1H，t)，7.28-7.35(2H，m)，7.45-7.50(2H，m)，没有观察到羧酸质子。LCMS：499(M+)，267(100％).

    实施例62

    (E)-(S)-乙基3-{4-[3-(4-溴苯基)-2-甲基-丁-2-烯氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸酯

    a)

    在20℃下，向乙醇(50ml)中加入钠(1.37g，59.6mmol)，搅拌混合物直至金属完全反应。加入膦酰乙酸三乙酯(17.78g，74.62mmol)，将混合物搅拌20min，然后加入4-溴苯乙酮(9.90g，49.74mmol)的乙醇(50ml)溶液，将反应混合物在回流下加热至80℃达17h。冷却溶液，蒸发乙醇，使所得橙色残余物在1N HCl(100ml)与乙酸乙酯(100ml)之间分配。收集含水层，进一步用乙酸乙酯萃取(2×200ml)。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发，得到橙色的胶。经过硅胶柱色谱纯化(含2％二乙醚的正庚烷洗脱剂)，得到两种双键异构体产物，为无色的油。

    (E)-乙基3-(4-溴苯基)-2-甲基-丁-2-烯酸酯；5.38g(38％).

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.34(3H，t)，1.75(3H，m)，2.22(3H，m)，4.26(2H，q)，7.04(2H，dm)，7.49(2H，dm).MS：282/284(M+)，253/255，237/239，208/210，175，157，130，129(100％)，115.

    和(Z)-乙基3-(4-溴苯基)-2-甲基-丁-2-烯酸酯；3.15g(22％).

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：0.90(3H，t)，2.01(3H，s)，2.06(3H，s)，3.88(2H，q)，7.00(2H，dm)，7.41(2H，dm).MS：282/284(M+)，253/255，237/239，208/210，157，130，129(100％)，115.

    b)

    按照类似于实施例52b所述程序，用DIBAL-H还原(E)-乙基3-(4-溴苯基)-2-甲基-丁-2-烯酸酯(2.83g，9.99mmol)，得到(E)-3-(4-溴苯基)-2-甲基-丁-2-烯-1-醇，为无色的油；1.82g(75％).

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.60(1H，br s)，1.66(3H，m)，2.00(3H，m)，4.29(2H，s)，7.01(2H，dm)，7.44(2H，dm).MS：240/242(M+)，225/227，183/185(100％)，161，146，143，128，115.

    c)

    按照类似于实施例52c所述程序，从(E)-3-(4-溴苯基)-2-甲基-丁-2-烯-1-醇(0.50g，2.07mmol)和(S)-乙基2-乙氧基-3-(4-羟基苯基)-丙酸酯(0.519g，2.18mmol)制备标题化合物(0.83g，收率87％)。

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.18(3H，t)，1.23(3H，t)，1.68(3H，m)，2.04(3H，m)，2.97(2H，d)，3.30-3.43(1H，m)，3.53-3.68(1H，m)，3.98(1H，t)，4.18(2H，q)，4.61(2H，s)，6.88(2H，dm)，7.04(2H，dm)，7.17(2H，dm)，7.45(2H，dm).

    实施例63

    (E)-(S)-3-{4-[3-(4-溴苯基)-2-甲基-丁-2-烯氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸

    按照类似于实施例51所述程序，从(E)-(S)-乙基3-{4-[3-(4-溴苯基)-2-甲基-丁-2-烯氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸酯(实施例62)(0.710g，1.54mmol)和氢氧化钠(1M，3.10ml，3.10mmol)制备标题化合物，得到(E)-(S)-3-{4-[3-(4-溴苯基)-2-甲基-丁-2-烯氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，为无色固体，含有大约13mol％的乙酸乙酯杂质；0.67g(98％).

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.19(3H，t)，1.68(3H，m)，2.04(3H，m)，2.98(1H，dd)，3.08(1H，dd)，3.42-3.54(1 H，m)，3.54-3.68(1H，m)，4.07(1H，dd)，4.61(2H，s)，6.90(2H，dm)，7.04(2H，dm)，7.17(2H，dm)，7.45(2H，dm)，没有观察到羧酸质子。

    实施例64

    (Z)-(S)-乙基3-{4-[3-(4-溴苯基)-2-甲基-丁-2-烯氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸酯

    a)

    按照类似于实施例52b所述程序，用DIBAL-H还原如实施例62a所述制备的(Z)-乙基3-(4-溴苯基)-2-甲基-丁-2-烯酸酯(1.42g，5.01mmol)得到(Z)-3-(4-溴苯基)-2-甲基-丁-2-烯-1-醇，为无色的油；1.19g(98％).

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.38(1H，br s)，1.89(3H，s)，1.97(3H，s)，3.92(2H，s)，7.01(2H，dm)，7.42(2H，dm).MS：240/242(M+)，225/227，183/185(100％)，161，146，143，128，115.

    c)

    按照类似于实施例52c所述程序，从(Z)-3-(4-溴苯基)-2-甲基-丁-2-烯-1-醇(0.50g，2.07mmol)和(S)-乙基2-乙氧基-3-(4-羟基苯基)-丙酸酯(0.519g，2.18mmol)制备标题化合物(0.91g，收率95％)。

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.16(3H，t)，1.21(3H，t)，1.93(3H，s)，2.02(3H，s)，2.93(2H，d)，3.28-3.42(1H，m)，3.53-3.68(1H，m)，3.95(1H，t)，4.16(2H，q)，4.25(2H，s)，6.69(2H，dm)，7.04(2H，dm)，7.09(2H，dm)，7.41(2H，dm).

    实施例65

    (Z)-(S)-3-{4-[3-(4-溴苯基)-2-甲基-丁-2-烯氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸

    按照类似于实施例51所述程序，从(Z)-(S)-乙基3-{4-[3-(4-溴苯基)-2-甲基-丁-2-烯氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸酯(实施例64)(0.82g，1.78mmol)和氢氧化钠(1M，3.60ml，3.60mmol)制备标题化合物，得到(Z)-(S)-3-{4-[3-(4-溴苯基)-2-甲基-丁-2-烯氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，为无色固体，含有大约15mol％的乙酸乙酯杂质；0.766g(100％).

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.17(3H，t)，1.93(3H，s)，2.02(3H，s)，2.93(1H，dd)，3.04(1H，dd)，3.40-3.52(1H，m)，3.52-3.65(1H，m)，4.03(1H，dd)，4.26(2H，s)，6.71(2H，dm)，7.04(2H，dm)，7.09(2H，dm)，7.41(2H，dm)，没有观察到羧酸质子。

    实施例66

    (E)-(S)-乙基2-乙氧基-3-[4-(3-[1，1′；3′，1″]三联苯-4″-基-丁-2-烯氧基)-苯基]-丙酸酯

    a)

    按照类似于实施例52a所述程序，从3-联苯代硼酸(1.31g，6.60mmol)和(E)-乙基3-(4-溴苯基)-丁-2-烯酸酯(1.0g，4.40mmol)制备(E)-乙基3-[1，1′；3′，1″]三联苯-4″-基-丁-2-烯酸酯(1.02g，收率68％)。

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.33(3H，t)，2.62(3H，d)，4.23(2H，q)，6.21(1H，s)，7.30-7.70(12H，m)，7.82(1H，m).LCMS：343(100％，M+)，297.

    b)

    按照类似于实施例52b所述程序，用DIBAL-H还原(E)-乙基3-[1，1′；3′，1″]三联苯-4″-基-丁-2-烯酸酯(0.95g，2.77mmol)，得到(E)-3-[1，1′；3′，1″]三联苯-4″-基-丁-2-烯-1-醇，为无色固体；0.81g(97％).

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.37(1H，br s)，2.13(3H，s)，4.40(2H，d)，6.06(1H，tm)，7.30-7.70(12H，m)，7.81(1H，m).LCMS：283(100％，M+H-H2O).

    微量分析计算值％C：87.96，H：6.71.实测值％C：87.85，H：6.74.

    c)

    按照类似于实施例52c所述程序，从(E)-3-[1，1′；3′，1″]三联苯-4″-基-丁-2-烯-1-醇(0.30g，1.0mmol)和(S)-乙基2-乙氧基-3-(4-羟基苯基)-丙酸酯(0.25g，1.05mmol)制备标题化合物(0.41g，收率80％)。

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.17(3H，t)，1.22(3H，t)，2.18(3H，s)，2.96(2H，d)，3.30-3.43(1H，m)，3.55-3.68(1H，m)，3.98(1H，t)，4.1 7(2H，q)，4.75(2H，d)，6.13(1H，t)，6.89(2H，dm)，7.17(2H，dm)，7.30-7.70(12H，m)，7.81(1H，m).

    微量分析计算值％C：80.74，H：6.97.实测值％C：80.84，H：7.28.

    实施例67

    (E)-(S)-2-乙氧基-3-[4-(3-[1，1′；3′，1″]三联苯-4″-基-丁-2-烯氧基)-苯基]-丙酸

    按照类似于实施例51所述程序，从(E)-(S)-乙基2-乙氧基-3-[4-(3-[1，1′；3′，1″]三联苯-4″-基-丁-2-烯氧基)-苯基]-丙酸酯(实施例66)(0.185g，0.36mmol)和氢氧化钠(1M，0.71ml，0.71mmol)制备标题化合物，得到(E)-(S)-2-乙氧基-3-[4-(3-[1，1′；3′，1″]三联苯-4″-基-丁-2-烯氧基)-苯基]-丙酸，为一种胶；0.145g(83％).

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.19(3H，t)，2.18(3H，m)，2.99(1H，dd)，3.09(1H，dd)，3.40-3.53(1H，m)，3.53-3.68(1H，m)，4.07(1H，dd)，4.75(2H，d)，6.13(1H，tm)，6.90(2H，dm)，7.17(2H，dm)，7.30-7.70(12H，m)，7.81(1H，m)，没有观察到羧酸质子。

    实施例68

    (E)-(S)-乙基2-乙氧基-3-{4-[3-(3′-甲基-联苯-4-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-丙酸酯

    a)

    按照类似于实施例52a所述程序，从3-甲苯基代硼酸(0.90g，6.60mmol)和(E)-乙基3-(4-溴苯基)-丁-2-烯酸酯(1.0g，4.40mmol)制备(E)-3-(3′-甲基-联苯-4-基)-丁-2-烯酸酯(0.795g，收率65％)。

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.33(3H，t)，2.43(3H，s)，2.61(3H，s)，4.23(2H，q)，6.20(1H，s)，7.18(1H，dm)，7.34(1H，tm)，7.41(2H，dm)，7.52-7.63(4H，m).LCMS：281(M+H)，235(100％).

    b)

    按照类似于实施例52b所述程序，用DIBAL-H还原(E)-3-(3′-甲基-联苯-4-基)-丁-2-烯酸酯(0.74g，2.64mmol)，得到(E)-3-(3′-甲基-联苯-4-基)-丁-2-烯-1-醇，为无色固体；0.63g(85％).

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.36(1H，br s)，2.12(3H，s)，2.42(3H，s)，4.39(2H，d)，6.05(1H，tm)，7.16(1H，dm)，7.33(1H，tm)，7.40(2H，dm)，7.48(2H，dm)，7.56(2H，dm).LCMS：221(100％，M+H-H2O).

    c)

    按照类似于实施例52c所述程序，从(E)-3-(3′-甲基-联苯-4-基)-丁-2-烯-1-醇(0.238g，1.0mmol)和(S)-乙基2-乙氧基-3-(4-羟基苯基)-丙酸酯(0.25g，1.05mmol)制备标题化合物(0.365g，收率78％)。

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.17(3H，t)，1.22(3H，t)，2.17(3H，s)，2.42(3H，s)，2.96(2H，d)，3.30-3.43(1H，m)，3.55-3.68(1H，m)，3.98(1H，t)，4.17(2H，q)，4.74(2H，d)，6.11(1H，t)，6.90(2H，dm)，7.13-7.23(3H，m)，7.33(1H，t)，7.36-7.44(2H，m)，7.45-7.60(4H，m).

    微量分析计算值％C：78.57，H：7.47.实测值％C：78.90，H：7.70.

    实施例69

    (E)-(S)-2-乙氧基-3-{4-[3-(3′-甲基-联苯-4-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-丙酸

    按照类似于实施例51所述程序，从(E)-(S)-2-乙氧基-3-{4-[3-(3′-甲基-联苯-4-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-丙酸酯(实施例68)(0.225g，0.49mmol)和氢氧化钠(1M，0.98ml，0.98mmol)制备标题化合物，得到(E)-(S)-2-乙氧基-3-{4-[3-(3′-甲基-联苯-4-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-丙酸，为一种胶；0.20g(95％).

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.18(3H，t)，2.17(3H，m)，2.42(3H，s)，2.97(1H，dd)，3.09(1H，dd)，3.42-3.54(1H，m)，3.55-3.68(1H，m)，4.07(1H，dd)，4.75(2H，d)，6.11(1H，tm)，6.90(2H，dm)，7.10-7.23(3H，m)，7.35(1H，t)，7.37-7.44(2H，m)，7.45-7.60(4H，m)，没有观察到羧酸质子。

    实施例70

    (E)-(S)-乙基3-{4-[3-(3′-乙酰基-联苯-4-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸酯

    a)

    按照类似于实施例54所述程序，使3-乙酰基苯基代硼酸(7.10g，43.3mmol)与(E)-3-(4-溴苯基)-丁-2-烯-1-醇(5.76g，25.0mmol)偶联，得到(E)-3-(3′-乙酰基-联苯-4-基)-丁-2-烯-1-醇，为不完全白色固体；5.33g(79％)。使该固体从乙醇水溶液中重结晶，得到第一批非常纯的(E)-3-(3′-乙酰基联苯-4-基)-丁-2-烯-1-醇，为无色板状物；2.78g(41％)和第二批(E)-3-(3′-乙酰基-联苯-4-基)-丁-2-烯-1-醇，为无定形的不完全白色固体；2.53g(37％).

    Mpt.85-86℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.46(1H，brt)，2.13(3H，d)，2.66(3H，s)，4.41(2H，brt)，6.07(1H，tm)，7.50-7.62(5H，m)，7.80(1H，dm)，7.92(1H，dm)，8.19(1H，m).MS：266(M+)，251，(M-Me)，248(M-H20)，223(100％).微量分析计算值％C：81.17，H：6.81.实测值％C：81.22，H：6.83.

    b)

    按照类似于实施例52c所述程序，从(E)-3-(3′-乙酰基-联苯-4-基)-丁-2-烯-1-醇(0.133g，0.50mmol)和(S)-乙基2-乙氧基-3-(4-羟基苯基)-丙酸酯(0.125g，0.525mmol)制备标题化合物(0.16g，收率65％)。

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.17(3H，t)，1.23(3H，t)，2.18(3H，s)，2.66(3H，s)，2.92(2H，d)，3.30-3.43(1H，m)，3.55-3.68(1H，m)，3.98(1H，t)，4.17(2H，q)，4.75(2H，d)，6.13(1H，t)，6.89(2H，dm)，7.17(2H，dm)，7.50-7.64(5H，m)，7.80(1H，dm)，7.92(1H，dm)，8.19(1H，m).

    实施例71

    (E)-(S)-2-乙氧基-3-{4-[3-(5′-异丙基-2′-甲氧基-联苯-4-基)-烯丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯

    a)

    按照类似于实施例23a所述程序，从4-溴苯甲醛(20.0g，0.11mol)制备(E)-3-(4-溴-苯基)-丙烯酸乙酯。

    b)

    按照实施例52a所述程序，使(E)-3-(4-溴-苯基)-丙烯酸乙酯(450mg，2.0mmol)与5-异丙基-2-甲氧基-苯代硼酸(776mg，4.0mmol)反应，得到(E)-3-(5′-异丙基-2′-甲氧基-联苯-4-基)-丙烯酸乙酯。

    c)

    按照类似于实施例52b所述程序，用DIBAL-H还原(E)-3-(5′-异丙基-2′-甲氧基-联苯-4-基)-丙烯酸乙酯，得到(E)-3-(5′-异丙基-2′-甲氧基-联苯-4-基)-丙-2-烯-1-醇。

    d)

    按照类似于52c所述程序，从(E)-3-(5′-异丙基-2′-甲氧基-联苯-4-基)-丙-2-烯-1-醇制备标题化合物。

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.13-1.30(m，12H)，2.85-3.0(m，3H)，3.30-3.42(m，1H)，3.53-3.67(m，1H)，2.78(s，3H)，3.98(t，1H)，4.15(q，2H)，4.70(dd，2H)，6.43(dt，1H)，6.75(d，1H)，6.85-6.95(m，3H)，7.15(d，4H)，7.44(d，2H)，7.52(d，2H).

    实施例72

    (E)-(S)-2-乙氧基-3-{4-[3-(5′-异丙基-2′-甲氧基-联苯-4-基)-烯丙氧基]-苯基}-丙酸

    按照类似于实施例26所述程序，从(E)-(S)-2-乙氧基-3-{4-[3-(5′-异丙基-2′-甲氧基-联苯-4-基)-烯丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯(实施例71)(370mg，0.78mmol)制备标题化合物。

    1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.18(t，3H)，1.26(d，6H)，2.85-3.03(m，2H)，3.08(dd，1H)，3.35-3.48(m，1H)，3.55-3.68(m，1H)，3.75(s，3H)，4.03(dd，1H)，4.67(d，2H)，6.43(dt，1H)，6.75(d.1H)，6.87-6.95(m，3H)，7.1 3-7.23(m，4H)，7.43(d，2H)，7.53(d，2H).

    实施例73

    (E)-(S)-3-{4-[3-(3，5-二苯乙烯基-苯基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯

    a)

    将Bu4NBr(2.0g，6.3mmol)、K2CO3(7.8g，56.7mmol)、Pd(OAc)2(250mg，1.1mmol)和苯乙烯(20ml，175mmol)在氮下搅拌5min。向该混合物中加入3，5-二溴苯甲醛(5.0g，18.9mmol)的无水DMF(5.0ml)溶液，将混合物在65℃下搅拌16h。反应混合物用乙酸乙酯(20ml)稀释，过滤溶液。将滤液用水稀释，用乙酸乙酯萃取(3×50ml)。合并有机层，经MgSO4干燥，在真空下浓缩。向残余物加入甲苯/石油醚(1∶1)的混合物(50ml)，过滤分离3，5-二苯乙烯基苯甲醛(4.95g，85％)。

    b)

    按照类似于实施例23b-c所述顺序，从3，5-二苯乙烯基-苯甲醛(3.8g，10.0mmol)制备标题化合物。

    1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.15(t，3H)，1.22(t，3H)，2.98(d，2H)，3.32-3.42(m，1H)，3.55-3.68(m，1H)，3.98(t，1H)，4.12(t，1H)，4.18(q，2H)，4.72(dd，2H)，6.50(dt，1H)，6.78(d，1H)，6.90(d，1H)，7.08-7.32(m，8H)，7.39(t，4H)，7.45(s，2H)，7.53(d，5H).

    实施例74

    (E)-(S)-3-{4-[3-(3，5-二苯乙烯基-苯基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸

    将(E)-(S)-3-{4-[3-(3，5-二苯乙烯基-苯基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯(实施例73)(335mg，0.6mmol)溶于温热的乙醇(20ml)，加入氢氧化钠(1N，0.9ml，0.9mmol)。将混合物在室温下搅拌16h。过滤分离标题化合物的钠盐，用乙醇/水(10∶1)洗涤，得到190mg(57％)。

    1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.98(t，3H)，2.63(dd，1H)，2.85(dd，1H)，3.05-3.15(m，1H)，3.50-3.64(m，2H)，4.75(d，2H)，6.68(dt，1H)，6.80(d，1H)，6.90(d，2H)，7.15(d，2H)，7.25-7.48(m，10H)，7.60-7.70(m，6H)，7.75(s，1H).

    实施例75

    (E)-(S)-3-{4-[3-(3，5-二异丙氧基-苯基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯

    a)

    向3，5-二羟基苯甲醛(3.0g，22.0mmol)的DMF(17ml)溶液中加入碳酸钾(12.1g，87.0mmol)和2-溴丙烷(28.5g，232mmol)。将反应混合物在100℃下加热3h。将混合物过滤，用乙酸乙酯洗涤。向滤液加入水，分离有机相。含水相再用乙酸乙酯萃取一次。合并有机相，干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩。残余物经过快速色谱纯化，用甲苯洗脱，得到3.8g(79％)3，5-二异丙氧基-苯甲醛，为黄色的油。

    1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.35(d，12H)，4.60(七重峰，2H)，6.68(t，1H)，6.97(d，2H).

    b)

    按照类似于实施例23所述顺序，从3，5-二异丙氧基-苯甲醛制备标题化合物。

    1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.15(t，3H)，1.22(t，3H)，1.32(d，12H)，2.96(d，2H)，3.32-3.42(m，1H)，3.55-3.65(m，1H)，3.98(t，1H)，4.16(q，2H)，4.53(七重峰，2H)，4.65(dd，2H)，6.30-6.40(m，2H)，6.52(d，2H)，6.62(d，1H)，6.88(d，2H)，7.15(d，2H).

    实施例76

    (E)-(S)-3-{4-[3-(3，5-二异丙氧基-苯基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸

    按照类似于实施例26所述程序，从(E)-(S)-3-{4-[3-(3，5-二异丙氧基-苯基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯(实施例75)(800mg，1.7mmol)制备标题化合物。

    1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.18(t，3H)，1.32(d，12H)，2.95(dd，1H)，3.10(dd，1H)，3.40-3.52(m，1H)，3.55-3.65(m，1H)，4.05(dd，1H)，4.53(七重峰，2H)，6.30-6.40(m，2H)，6.52(d，2H)，6.62(d，1H)，6.88(d，2H)，7.15(d，2H).

    实施例77

    (S)-3-{4-[3-(3-溴-5-苯乙烯基-苯基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯

    a)

    将苯乙烯(2.0g，18.9mmol)、碳酸钾(7.8g，56.7mmol)、溴化四-N-丁铵(2.0g，6.3mmol)与乙酸钯(II)(250mg，1.11mmol)的混合物在氮下搅拌10min。加入3，5-二溴苯甲醛(5.0g，18.9mmol)的无水DMF(10ml)溶液，将混合物在65℃下加热16h。在真空中浓缩反应混合物，产物经过快速色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯1∶4)，得到1.7g 3-溴-5-苯乙烯基-苯甲醛。

    b)

    按照类似于实施例23所述顺序，从3-溴-5-苯乙烯基-苯甲醛制备标题化合物。

    1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.18(t，3H)，1.23(t，3H)，2.96(d，2H)，3.30-3.42(m，1H)，3.55-3.65(m，1H)，3.98(t，1H)，4.15(q，2H)，4.68(d，2H)，6.43(dt，1H)，6.66(d，1H)，6.88(d，2H)，6.93-7.56(m，12H).

    实施例78

    (S)-3-{4-[3-(3-溴-5-苯乙烯基-苯基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸

    按照类似于实施例26所述程序，从(S)-3-{4-[3-(3-溴-5-苯乙烯基-苯基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯(实施例77)(800mg，1.7mmol)制备标题化合物。

    1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.18(t，3H)，2.98(dd，1H)，3.10(dd，1H)，3.40-3.53(m，1H)，3.54-3.68(m，1H)，4.05(dd，1H)，4.68(dd，2H)，6.43(dt，1H)，6.68(s，1H)，6.88(d，2H)，6.94-7.56(m，12H).

    实施例79

    (E)-(S)-2-乙氧基-3-[4-(3-苯基-烯丙氧基)-苯基]-丙酸乙酯

    按照类似于实施例23c所述顺序，从3-苯基-丙-1-烯-1-醇(270mg，2.0mmol)制备标题化合物。

    1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.18(t，3H)，1.22(t，3H)，2.95(d，2H)，3.30-3.42(m，1H)，3.53-3.65(m，1H)，3.98(t，1H)，4.15(q，2H)，4.68(dd，2H)，6.41(dt，1H)，6.73(dt，1H)，6.88(d，2H)，7.15(d，2H)，7.21-7.38(m，3H)，7.38-7.43(m，2H).

    实施例80

    (E)-(S)-2-乙氧基-3-[4-(3-苯基-烯丙氧基)-苯基]-丙酸

    按照类似于实施例26所述程序，从(E)-(S)-2-乙氧基-3-[4-(3-苯基-烯丙氧基)-苯基]-丙酸乙酯(实施例79)(700mg，2.0mmol)制备标题化合物。

    1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.18(t，3H)，2.95(dd，1H)，3.10(dd，1H)，4.42-3.53(m，1H)，3.53-3.64(m，1H)，4.05(dd，1H)，4.68(dd，2H)，6.42(dt，1H)，6.72(d，1H)，6.89(d，2H)，7.15(d，1H)，7.22-7.37(m，3H)，7.40(d，2H).

    实施例81

    (E)-(S)-3-{4-[3-(2′，3′-二氯-联苯-4-基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯

    a)

    按照类似于实施例23a所述顺序，从3-溴苯甲醛(20.0g，0.11mol)制备(E)-3-(4-溴-苯基)-丙烯酸乙酯。

    b)

    按照类似于实施例52a-c所述顺序，从(E)-3-(4-溴-苯基)-丙烯酸乙酯和2，3-二氯苯代硼酸制备标题化合物。

    1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.18(t，3H)，1.23(t，3H)，2.95(d，2H)，3.30-3.42(m，1H)，3.53-3.65(m，1H)，3.98(t，1H)，4.15(q，2H)，4.70(dd，2H)，6.47(dt，1H)，6.7(d，1H)，6.88(d，2H)，7.15(d，2H)，7.20-7.28(m，2H)，7.35(d，2H)，7.43-7.52(m，3H).

    实施例82

    (E)-(S)-3-{4-[3-(2′，3′-二氯-联苯-4-基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸

    按照类似于实施例26所述程序，从(E)-(S)-3-{4-[3-(2′，3′-二氯-联苯-4-基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯(实施例81)制备标题化合物。

    1H NMR(MeOD，300MHz)δ：1.12(t，3H)，2.88(dd，1H)，3.0(dd，1H)，3.30-3.42(m，1H)，3.3-3.65(m，1H)，4.0(dd，1H)，4.70(dd，2H)，6.52(dt，1H)，6.80(d，1H)，6.90(d，2H)，7.18(d，2H)，7.25-7.40(m，4H)，7.48-7.55(m，3H).

    实施例83

    (E)-(S)-3-{4-[3-(3，5-双-苯乙炔基-苯基)-烯丙氧基]-苯基)-2-乙氧基-丙酸乙酯

    a)

    将碳酸钾(2.1g，15.2mmol)、溴化四-N-丁铵(0.75g，2.4mmol)与乙酸钯(II)(75mg，0.33mmol)在无水DMF(8ml)中的混合物在氮下搅拌10min。加入3-(3，5-二溴苯基)-丙烯酸乙酯(1.2g，3.6mmol)，在冰上冷却混合物。加入苯乙炔(4.0ml，36.0mmol)，将混合物在室温下搅拌7天。向反应混合物加入水，用乙酸乙酯萃取(×3)产物。合并有机相，干燥，在真空中浓缩，得到粗的3-(3，5-双-苯乙炔基-苯基)-丙烯酸乙酯。

    b)

    按照类似于实施例23b-c所述顺序，从3-(3，5-双-苯乙炔基-苯基)-丙烯酸乙酯制备标题化合物。

    1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.18(t，3H)，1.23(t，3H)，2.96(d，2H)，3.30-3.42(m，1H)，3.55-3.67(m，1H)，3.98(t，1H)，4.15(q，2H)，4.70(d，2H)，6.46(dt，1H)，6.68(d，1H)，6.88(d，2H)，7.15(d，2H)，7.30-7.38(m，6H)，7.48-7.58(m，6H)，7.60(s，1H).

    实施例84

    (E)-(S)-3-{4-[3-(3，5-双-苯乙炔基-苯基)-烯丙氧基]-苯基)-2-乙氧基-丙酸

    按照类似于实施例26所述程序，从(E)-(S)-3-{4-[3-(3，5-双-苯乙炔基-苯基)-烯丙氧基]-苯基)-2-乙氧基-丙酸乙酯(实施例83)(130mg，0.24mmol)制备标题化合物。

    1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.18(t，3H)，2.96(dd，1H)，3.98(dd，1H)，3.37-3.48(m，1H)，3.53-3.67(m，1H)，4.03(dd，1H)，4.68(d，2H)，6.47(dt，1H)，6.68(d，1H)，6.88(d，2H)，7.18(d，2H)，7.30-7.42(m，6H)，7.48-7.58(m，6H)，7.60(s，1H).

    实施例85

    (E)-(S)-3-{4-[3-(3，5-二苯乙基-苯基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯

    a)

    将3，5-二苯乙烯基-苯甲醛(2.0g，6.44mmol)(如实施例79所述制备)的乙酸乙酯(150ml)溶液在3atm下氢化16h，使用5％Pd-C(2g)作为催化剂。过滤除去催化剂，蒸发溶剂，得到(3，5-二苯乙基-苯基)-甲醇(2.0g)，为一种油。

    b)

    向(3，5-二苯乙基-苯基)-甲醇(2.0g，6.4mmol)的无水二氯甲烷(30ml)溶液中加入氯铬酸吡啶鎓(1.4g，6.4mmol)，将混合物在室温下搅拌16h。产物经过快速色谱纯化，用二氯甲烷作为溶剂，得到1.3g 3，5-二苯乙基-苯甲醛。

    c)

    制备标题化合物，按照类似于实施例23所述顺序，从3，5-二苯乙基-苯甲醛制备标题化合物。

    实施例86

    (E)-(S)-3-{4-[3-(3，5-二苯乙基-苯基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸

    按照类似于实施例26所述程序，从(E)-(S)-3-{4-[3-(3，5-二苯乙基-苯基)-烯丙氧基]苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯(实施例85)(449mg，0.80mmol)制备标题化合物。

    1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.18(t，3H)，2.96(dd，1H)，3.08(dd，1H)，3.35-3.48(m，1H)，3.55-3.67(m，1H)，4.03(dd，1H)，4.65(dd，1H)，6.35(dt，1H)，6.68(d，1H)，6.82-6.92(m，3H)，7.04(d，2H)，7.12-7.32(m，12H).

    实施例87

    3-{4-[3-(3，5-双-环戊氧基-苯基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯

    按照类似于实施例75所述顺序，从二羟基苯甲醛(1.0g，7.2mmol)和环戊基溴(4.0g，29.0mmol)制备标题化合物。

    1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.18(t，3H)，1.21(t，3H)，1.50-1.68(m，4H)，1.68-1.97(m，12H)，2.95(d，2H)，3.28-3.42(m，1H)，3.54-3.65(m，1H)，3.97(t，1H)，4.15(q，2H)，4.67(dd，2H)，4.67-4.77(m，2H)，6.28-6.40(m，2H)，6.50(d，2H)，6.60(d，1H)，6.87(d，2H)，7.15(d，2H).

    实施例88

    (E)-(S)-3-{4-[3-(3，5-双-环戊氧基-苯基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸

    按照类似于实施例26所述程序，从(E)-(S)-3-{4-[3-(3，5-双-环戊氧基-苯基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯(实施例87)(220mg，0.42mmol)制备标题化合物。

    1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.18(t，3H)，1.52-1.70(m，4H)，1.70-1.98(m，12H)，2.95(dd，1H)，3.07(dd，1H)，3.37-3.48(m，1H)，3.55-3.65(m，1H)，4.03(dd，1H)，4.65(dd，2H)，4.70-4.78(m，2H)，6.29-6.40(m，2H)，6.50(d，2H)，6.60(d，1H)，6.88(d，2H)，7.15(d，2H).

    实施例89

    (E)-(S)-3-(4-{3-[3，5-双-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-烯丙氧基}-苯基)-2-乙氧基-丙酸乙酯

    a)

    向3，5-二羟基苯甲醛(2.0g，14.5mmol)的DMF(35ml)溶液中加入碳酸钾(11.0g，80.0mmol)和1，1，1-三氟-2-碘乙烷(33.3g，160mmol)。将反应混合物在50℃密封反应釜内加热7天。过滤混合物，用乙酸乙酯洗涤。向滤液加入水，分离有机相。含水相再用乙酸乙酯萃取一次。合并有机相，干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩。残余物经过快速色谱纯化，用甲苯洗脱，得到906mg(18％)3，5-双(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯甲醛。

    1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：4.43(q，4H)，6.85(t，1H)，7.15(d，2H)，9.95(s，1H).

    b)

    按照类似于实施例23所述顺序，从3，5-双-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯甲醛制备标题化合物。

    1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.15(t，3H)，1.22(t，3H)，2.95(d，2H)，3.30-3.40(m，1H)，3.55-3.67(m，1H)，3.97(t，1H)，4.15(q，2H)，4.33(q，4H)，4.65(d，2H)，6.32-6.48(m，2H)，6.55-6.70(m，3H)，6.85(d，2H)，7.15(d，2H).

    实施例90

    (E)-(S)-3-(4-{3-[3，5-双-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-烯丙氧基}-苯基)-2-乙氧基-丙酸

    按照类似于实施例26所述程序，从(E)-(S)-3-(4-{3-[3，5-双-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]烯丙氧基}-苯基)-2-乙氧基-丙酸乙酯(实施例89)(200mg，0.36mmol)制备标题化合物。

    1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.20(t，3H)，2.97(dd，1H)，3.10(dd，1H)，3.41-3.53(m，1H)，3.55-3.68(m，1H)，4.05(dd，1H)，4.35(q，4H)，4.67(d，2H)，6.35-6.48(m，2H)，6.60-6.70(m，3H)，6.87(d，2H)，7.15(d，2H).

    实施例91

    (E)-(S)-乙基2-乙氧基-3-{4-[3-(4-呋喃-2-基-苯基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-丙酸酯

    a)

    在20℃下，向乙醇(250ml)中加入钠(5.52g，0.24mol)，搅拌混合物直至金属完全反应。加入膦酰乙酸三乙酯(62.72g，0.28mol)的乙醇(50ml)溶液，将混合物搅拌20min，然后加入4-碘苯乙酮(49.21g，0.20mol)的乙醇(300ml)溶液，将反应混合物在回流下加热至80℃达17h。冷却溶液，蒸发乙醇，使所得橙色残余物在1N HCl(200ml)与乙酸乙酯(200ml)之间分配。收集含水层，进一步用乙酸乙酯萃取(3×200ml)。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发，得到橙色/黄色的油。经过硅胶柱色谱纯化(含2％二乙醚的正庚烷洗脱剂)，得到产物(E)-乙基3-(4-碘苯基)-丁-2-烯酸酯，为淡黄色油；54.83g(87％)

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.31(3H，t)，2.53(3H，s)，4.21(2H，q)，6.11(1H，s)，7.20(2H，dm)，7.69(2H，dm).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：13.0(q)，16.4(q)，58.6(t)，93.7(s)，116.2(d)，126.7(d)，136.3(d)，140.3(s)，152.8(s)，165.2(s).MS：316(M+)，287，271，244，144，115(100％).微量分析计算值％C：45.59，H：4.14.实测值％C：45.72，H：4.20.

    b)

    在氮下，向搅拌着的(E)-乙基3-(4-碘苯基)-丁-2-烯酸酯(3.16g，10.0mmol)的DME(100ml)溶液中加入四(三苯膦)钯(O)(0.69g，0.60mmol，6mol％)，将所得橙色溶液在室温下搅拌10min。然后加入2M碳酸钠水溶液(30.0ml，60.0mmol)，将混合物搅拌10min，然后加入呋喃-2-代硼酸(2.25g，20.11mmol)，将反应混合物在回流下加热至80℃达20h。将反应混合物冷却，用水(100ml)稀释，将产物萃取在乙酸乙酯(3×100ml)中。合并有机萃取液，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发，得到粗产物，经过硅胶柱色谱纯化(含3％二乙醚的正庚烷洗脱剂)，得到产物(E)-乙基3-(4-呋喃-2-基-苯基)-丁-2-烯酸酯，为不完全白色固体；2.46g(96％).

    Mpt.85.5-56.5℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.32(3H，t)，2.59(3H，d)，4.22(2H，q)，6.18(1H，m)，6.49(1H，dd)，6.70(1H，d)，7.46-7.56(3H，m)，7.66(2H，dm).MS：256(100％，M+)，227，211，184，153，115.微量分析计算值％C：74.98，H：6.29.实测值％C：74.99，H：6.39.

    c)

    按照类似于实施例50b所述程序，用DIBAL-H还原(E)-乙基3-(4-呋喃-2-基-苯基)-丁-2-烯酸酯，得到无色固体(E)-3-(4-呋喃-2-基-苯基)-丁-2-烯-1-醇。

    d)

    按照类似于实施例52c所述程序，从(E)-3-(4-呋喃-2-基-苯基)-丁-2-烯-1-醇(430mg，2.0mmol)和(S)-乙基2-乙氧基-3-(4-羟基苯基)-丙酸酯(526mg，2.21mmol)制备标题化合物(678mg，77％)。

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.17(3H，t)，1.22(3H，t)，2.14(3H，d)，2.96(2H，d)，3.31-3.41(1H，m)，3.55-3.66(1H，m)，3.98(1H，t)，4.16(2H，q)，4.73(2H，d)，6.10(1H，tm)，6.47(1H，dd)，6.64(1H，d)，6.88(2H，dm)，7.17(2H，dm)，7.43-7.48(3H，m)，7.62(2H，dm).LCMS：457(M+Na)，452(M+NH4)，197(100％).

    实施例92

    (E)-(S)-乙基2-乙氧基-3-{4-[3-(2′-甲基-联苯-4-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-丙酸酯

    a)

    按照类似于实施例91b所述程序，从(E)-乙基3-(4-碘苯基)-丁-2-烯酸酯(实施例91a)和邻-甲苯基代硼酸制备无色固体(E)-乙基3-(2′-甲基-联苯-4-基)-丁-2-烯酸酯。

    b)

    按照类似于实施例50b所述程序，通过(E)-乙基3-(2′-甲基-联苯-4-基)-丁-2-烯酸酯的DIBAL-H还原作用制备无色的油(E)-3-(2′-甲基-联苯-4-基)-丁-2-烯-1-醇。

    c)

    按照类似于实施例52c所述程序，从(E)-3-(2′-甲基-联苯-4-基)-丁-2-烯-1-醇(1.19g，4.99mmol)和(S)-乙基2-乙氧基-3-(4-羟基苯基)-丙酸酯(1.31g，6.48mmol)制备标题化合物(1.80g，78％)。

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.17(3H，t)，1.22(3H，t)，2.17(3H，d)，2.28(3H，s)，2.96(2H，d)，3.30-3.41(1H，m)，3.54-3.66(1H，m)，3.98(1H，t)，4.16(2H，q)，4.74(2H，d)，6.11(1H，tm)，6.88(2H，dm)，7.16(2H，dm)，7.20-7.32(6H，m)，7.47(2H，dm).LCMS：679(M+221)，633(679-EtOH)，481(M+Na)，476(M+NH4)，221(100％).

    实施例93

    (E)-(S)-2-乙氧基-3-{4-[3-(2′-甲基-联苯-4-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-丙酸

    按照类似于实施例51所述程序，用氢氧化钠水解(E)-(S)-乙基2-乙氧基-3-{4-[3-(2′-甲基-联苯-4-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-丙酸酯(实施例92)(918mg，2.0mmol)，制备标题化合物，得到(E)-(S)-2-乙氧基-3-{4-[3-(2′-甲基-联苯-4-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-丙酸，为无色的胶，含有0.25mol当量的乙酸乙酯；586mg(64％).

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.17(3H，t)，1.27(0.75H，t，AcOEt)，2.04(0.75H，s，AcOEt)，2.19(3H，d)，2.29(3H，s)，2.96(1H，dd)，3.09(1H，dd)，3.41-3.53(1H，m)，3.53-3.65(1H，m)，4.06(1H，dd)，4.12(0.5H，q，AcOEt)，4.75(2H，d)，6.12(1H，tm)，6.89(2H，dm)，7.16(2H，dm)，7.20-7.34(6H，m)，7.48(2H，dm)，没有观察到羧酸质子。LCMS：651(M+221)，453(M+Na)，221(100％).

    实施例94

    (E)-(S)-乙基3-{4-[3-(2′，5′-二甲氧基-联苯-4-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸酯

    a)

    按照类似于实施例52a所述程序，从(E)-乙基3-(4-溴苯基)-丁-2-烯酸酯(实施例50a)和2，5-二甲氧基苯基代硼酸制备无色的油(E)-乙基3-(2′，5′-二甲氧基-联苯-4-基)-丁-2-烯酸酯。

    b)

    按照类似于实施例52b所述程序，通过(E)-乙基3-(2′，5′-二甲氧基-联苯-4-基)-丁-2-烯酸酯的DIBAL-H还原作用制备无色的胶(E)-3-(2′，5′-二甲氧基-联苯-4-基)-丁-2-烯-1-醇。

    c)

    按照类似于实施例52c所述程序，从(E)-3-(2′，5′-二甲氧基-联苯-4-基)-丁-2-烯-1-醇(0.711g，2.50mmol)和(S)-乙基2-乙氧基-3-(4-羟基苯基)-丙酸酯(0.655g，2.75mmol)制备标题化合物(0.765g，61％)。

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.17(3H，t)，1.22(3H，t)，2.16(3H，d)，2.96(2H，d)，3.31-3.41(1H，m)，3.55-3.65(1H，m)，3.76(3H，s)，3.81(3H，s)，3.98(1H，t)，4.17(2H，q)，4.74(2H，d)，6.10(1H，tm)，6.81-6.95(5H，m)，7.16(2H，dm)，7.45-7.53(4H，m).LCMS：771(M+267)，527(M+Na)，422(M+NH4)，267(100％).

    实施例95

    (E)-(S)-3-{4-[3-(2′，5′-二甲氧基-联苯-4-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸

    按照类似于实施例51所述程序，从(E)-(S)-乙基3-{4-[3-(2′，5′-二甲氧基-联苯-4-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸酯(实施例94)(0.62g，1.23mmol)和氢氧化钠(1M，2.0ml，2.0mmol)制备标题化合物，得到(E)-(S)-3-{4-[3-(2′，5′-二甲氧基-联苯-4-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，为无色玻璃状物；0.485g(83％).

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.18(3H，t)，2.16(3H，d)，2.96(1H，dd)，3.10(1H，dd)，3.42-3.51(1H，m)，3.51-3.65(1H，m)，3.75(3H，s)，3.80(3H，s)，4.05(1H，dd)，4.74(2H，d)，6.10(1H，tm)，6.81-6.94(5H，m)，7.17(2H，dm)，7.43-7.53(4H，m)，没有观察到羧酸质子.LCMS：743(M+267)，499(M+Na)，494(M+NH4)，267(100％).

    实施例96

    (E)-(S)-乙基3-{4-[3-(4-溴苯基)-2-乙基-丁-2-烯氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸酯

    a)

    在0℃下，向搅拌着的氢化钠(50％矿物油分散系，2.90g，60.4mmol)的无水THF(30ml)悬液中滴加2-膦酰丁酸三乙酯(17.7g，70.0mmol)的无水THF(30ml)溶液，将混合物搅拌30min。历经20min加入4-溴苯乙酮(7.96g，39.99mmol)的THF(80ml)溶液，使所得混合物温热至室温，继续搅拌过夜。然后在室温下加入第二批2-膦酰丁酸三乙酯(10.11g，40.1mmol)和氢化钠(2.90g，60.4mmol)，继续搅拌另外24h；在此阶段TLC显示仍然存在大量未反应的4-溴苯乙酮原料。向反应系加入1N HCl(200ml)和乙酸乙酯(100ml)，收集有机层，含水层用乙酸乙酯萃取(3×100ml)。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩，得到橙色的胶，经过硅胶柱色谱纯化(含2％二乙醚的正庚烷洗脱剂)，得到橙色的油(E/Z)-乙基3-(4-溴苯基)-2-乙基-丁-2-烯酸酯(3.47g，29％)，为双键异构体的混合物。

    b)

    在-70℃下，向搅拌着的(E/Z)-乙基3-(4-溴苯基)-2-乙基-丁-2-烯酸酯(3.45g，11.6mmol)的THF(100ml)溶液中滴加DIBAL-H的甲苯溶液(1M，29.0ml，29.0mmol)，将溶液搅拌40min。小心地加入甲醇(1ml)，然后加入1NHCl(300ml)和乙酸乙酯(200ml)。分离含水层，进一步用乙酸乙酯萃取(2×150ml)。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩，得到橙色的胶，通过硅胶柱色谱(含15％乙酸乙酯的正庚烷洗脱剂)分离为两种主要成分。这两种产物按洗脱顺序是(Z)-3-(4-溴-苯基)-2-乙基-丁-2-烯-1-醇(0.365g，12％)和(E)-3-(4-溴苯基)-2-乙基-丁-2-烯-1-醇(0.89g，30％)。

    c)

    按照类似于实施例52c所述程序，从(E)-3-(4-溴苯基)-2-乙基-丁-2-烯-1-醇(510mg，2.0mmol)和(S)-乙基2-乙氧基-3-(4-羟基苯基)-丙酸酯(500mg，2.10mmol)制备标题化合物(843mg，89％)。

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：0.94(3H，t)，1.20(3H，t)，1.23(3H，t)，2.01(3H，s)，2.05(2H，q)，2.97(2H，d)，3.31-3.43(1H，m)，3.54-3.68(1H，m)，3.99(1H，t)，4.17(2H，q)，4.61(2H，s)，6.89(2H，dm)，7.04(2H，dm)，7.18(2H，dm)，7.45(2H，dm).

    实施例97

    (E)-(S)-3-{4-[3-(4-溴苯基)-2-乙基-丁-2-烯氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸

    按照类似于实施例51所述程序，从(E)-(S)-乙基3-{4-[3-(4-溴苯基)-2-乙基-丁-2-烯氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸酯(实施例96)(0.78g，1.64mmol)和氢氧化钠(1M，3.3ml，3.3mmol)制备标题化合物，得到(E)-(S)-3-{4-[3-(4-溴苯基)-2-乙基-丁-2-烯氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，为淡黄色油，含有少量二氯甲烷；0.703g(96％).

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.19(3H，t)，1.26(乙酸乙酯杂质，0.6H，t)，2.04(乙酸乙酯杂质，0.4H，s)，2.16(3H，s)，2.96(1H，dd)，3.10(1H，dd)，3.42-3.52(1H，m)，3.53-3.68(1H，m)，3.80(3H，s)，4.07(1H，dd)，4.12(乙酸乙酯杂质，0.4H)，4.74(2H，d)，5.30(CH2Cl2，痕量)，6.10(1H，t)，6.85-6.95(3H，m)，7.12-7.20(2H，m)，7.21-7.32(2H，m)，7.45-7.50(4H，m)，没有观察到羧酸质子。

    实施例98

    (Z)-(S)-乙基3-{4-[3-(4-溴苯基)-2-乙基-丁-2-烯氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸酯

    按照类似于实施例52c所述程序，从(Z)-3-(4-溴苯基)-2-乙基-丁-2-烯-1-醇(如实施例96b所述制备)(355mg，1.39mmol)和(S)-乙基2-乙氧基3-(4-羟基苯基)-丙酸酯(348mg，1.46mmol)制备标题化合物(535mg，81％)。

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.11(3H，t)，1.16(3H，t)，1.21(3H，t)，2.04(3H，s)，2.37(2H，q)，2.93(2H，d)，3.29-3.40(1H，m)，3.53-3.65(1H，m)，3.95(1H，t)，4.16(2H，q)，4.25(2H，s)，6.70(2H，dm)，7.03-7.12(4H，m)，7.40(2H，dm).微量分析计算值％C：63.16，H：6.57.实测值％C：63.34，H：6.66.

    实施例99

    (Z)-(S)-3-{4-[3-(4-溴苯基)-2-乙基-丁-2-烯氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸

    按照类似于实施例51所述程序，从(Z)-(S)-乙基3-{4-[3-(4-溴苯基)-2-乙基-丁-2-烯氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸酯(实施例98)(475mg，1.0mmol)和氢氧化钠(1M，2.0ml，2.0mmol)制备标题化合物，得到(Z)-(S)-3-{4-[3-(4-溴苯基)-2-乙基-丁-2-烯氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸(0.424g，95％)，为淡黄色油。

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.11(3H，t)，1.18(3H，t)，2.04(3H，s)，2.37(2H，q)，2.94(1H，dd)，3.04(1H，dd)，3.40-3.53(1H，m)，3.53-3.64(1H，m)，4.03(1H，dd)，4.25(2H，s)，6.71(2H，dm)，7.02-7.14(4H，m)，7.40(2H，dm)，没有观察到羧酸质子。

    实施例100

    (E)-(S)-乙基3-{4-[3-(4′-叔丁基-联苯-4-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸酯

    a)

    按照类似于实施例52a所述程序，从(E)-乙基3-(4-溴苯基)-丁-2-烯酸酯(实施例50a)和4-叔丁基苯基代硼酸制备无色的油(E)-乙基3-(4′-叔丁基-联苯-4-基)-丁-2-烯酸酯。

    b)

    按照类似于实施例52b所述程序，通过(E)-乙基3-(4′-叔丁基-联苯-4-基)-丁-2-烯酸酯的DIBAL-H还原作用制备无色的胶(E)-3-(4′-叔丁基-联苯-4-基)-丁-2-烯-1-醇。

    c)

    按照类似于实施例52c所述程序，从(E)-3-(4′-叔丁基-联苯-4-基)-丁-2-烯-1-醇(0.280g，1.00mmol)和(S)-乙基2-乙氧基-3-(4-羟基苯基)-丙酸酯(0.250g，1.05mmol)制备标题化合物(0.375g，75％)，为无色的胶。

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.17(3H，t)，1.22(3H，t)，1.37(9H，s)，2.17(3H，d)，2.97(2H，d)，3.30-3.43(1H，m)，3.53-3.67(1H，m)，3.98(1H，t)，4.17(2H，q)，4.73(2H，d)，6.11(1H，tm)，6.88(2H，dm)，7.17(2H，dm)，7.43-7.60(8H，m).LCMS：763(M+263)，523(M+Na)，263(100％).

    实施例101

    (E)-(S)-乙基3-{4-[3-(3′，5′-双-三氟甲基-联苯-4-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸酯

    a)

    按照类似于实施例91b所述程序，从(E)-乙基3-(4-碘苯基)-丁-2-烯酸酯(实施例91a)和3，5-双(三氟甲基)苯基代硼酸制备无色固体(E)-乙基3-(3′，5′-双-三氟甲基-联苯-4-基)-丁-2-烯酸酯。

    b)

    按照类似于实施例50b所述程序，通过(E)-乙基3-(3′，5′-双-三氟甲基-联苯-4-基)-丁-2-烯酸酯的DIBAL-H还原作用制备无色固体(E)-3-(3′，5′-双-三氟甲基-联苯-4-基)-丁-2-烯-1-醇。

    c)

    按照类似于实施例52c所述程序，从(E)-3-(3′，5′-双-三氟甲基-联苯-4-基)-丁-2-烯-1-醇(500mg，1.39mmol)和(S)-乙基2-乙氧基-3-(4-羟基苯基)-丙酸酯(348mg，1.46mmol)制备标题化合物(656mg，81％)，为无色的油。

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.17(3H，t)，1.23(3H，t)，2.18(3H，d)，2.97(2H，d)，3.30-3.43(1H，m)，3.56-3.69(1H，m)，3.98(1H，t)，4.17(2H，q)，4.75(2H，d)，6.15(1H，tm)，6.89(2H，dm)，7.18(2H，dm)，7.52-7.62(4H，m)，7.85(1H，s)，8.01(2H，s).LCMS：603(100％，M+Na)，598(M+NH4)，343.

    实施例102

    (E)-(S)-3-{4-[3-(3′，5′-双-三氟甲基-联苯-4-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸

    按照类似于实施例51所述程序，从(E)-(S)-乙基3-{4-[3-(3′，5′-双-三氟甲基-联苯-4-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸酯(实施例101)(625mg，1.08mmol)和氢氧化钠(1M，4.3ml，4.3mmol)制备标题化合物，得到(E)-(S)-3-{4-[3-(3′，5′-双-三氟甲基-联苯-4-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸(535mg，90％)，为无色的胶。

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.20(3H，t)，2.18(3H，d)，2.98(1H，dd)，3.10(1H，dd)，3.43-3.53(1H，m)，3.53-3.66(1H，m)，4.07(1H，dd)，4.76(2H，d)，6.15(1H，tm)，6.90(2H，dm)，7.19(2H，dm)，7.50-7.62(4H，m)，7.85(1H，s)，8.01(2H，s)，没有观察到羧酸质子。

    实施例103

    (E)-(S)-乙基2-乙氧基-3-{4-[3-(4′-异丙基-联苯-4-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-丙酸酯

    a)

    按照类似于实施例52a所述程序，从(E)-乙基3-(4-溴苯基)-丁-2-烯酸酯(实施例50a)和4-异丙基苯基代硼酸制备无色固体(E)-乙基3-(4′-异丙基-联苯-4-基)-丁-2-烯酸酯。

    Mpt.96.5-97.5℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.29(6H，d)，1.32(3H，t)，2.61(3H，d)，2.97(1H，七重峰)，4.22(2H，q)，6.20(1H，m)，7.32(2H，dm)，7.50-7.65(6H，m).MS：308(100％，M+)，293，178.微量分析计算值％C：81.78，H：7.84.实测值％C：81.96，H：8.22.

    b)

    按照类似于实施例50b所述程序，通过(E)-乙基3-(4′-异丙基-联苯-4-基)-丁-2-烯酸酯的DIBAL-H还原作用制备无色固体(E)-3-(4′-异丙基-联苯-4-基)-丁-2-烯-1-醇。

    Mpt.110.5-112.5℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.29(6H，d)，2.10(3H，s)，2.94(1H，七重峰)，4.37(2H，d)，6.03(1H，t)，7.29(2H，dm)，7.40-7.60(6H，m).MS：266(M+)，251(M-Me)，223(100％，M-i-Pr).微量分析计算值％C：85.67，H：8.32.实测值％C：85.55，H：8.55.

    c)

    按照类似于实施例52c所述程序，从(E)-3-(4′-异丙基-联苯-4-基)-丁-2-烯-1-醇(266mg，1.00mmol)和(S)-乙基2-乙氧基-3-(4-羟基苯基)-丙酸酯(250mg，1.05mmol)制备标题化合物(410mg，84％)，为无色固体。

    Mpt.70-73℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.17(3H，t)，1.22(3H，t)，1.29(6H，d)，2.17(3H，d)，2.89-3.01(3H，m)，3.30-3.41(1H，m)，3.55-3.66(1H，m)，3.98(1H，t)，4.17(2H，q)，4.74(2H，d)，6.11(1H，tm)，6.88(2H，dm)，7.17(2H，dm)，7.30(2H，dm)，7.46-7.57(6H，m).LCMS：735(M+249)，509(M+Na)249(100％).

    实施例104

    (E)-(S)-2-乙氧基-3-{4-[3-(4′-异丙基-联苯-4-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-丙酸

    按照类似于实施例51所述程序，从(E)-(S)-乙基2-乙氧基-3-{4-[3-(4′-异丙基-联苯-4-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-丙酸酯(实施例103)(400mg，0.822mmol)和氢氧化钠(1M，3.29ml，3.29mmol)制备标题化合物，得到(E)-(S)-2-乙氧基-3-{4-[3-(4′-异丙基-联苯-4-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-丙酸(380mg，100％)，为米色固体。

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.19(3H，t)，1.29(6H，d)，2.17(3H，d)，2.89-3.01(2H，m)，3.10(1H，dd)，3.42-3.64(2H，m)，4.06(1H，dd)，4.74(2H，d)，6.11(1H，tm)，6.90(2H，dm)，7.16(2H，dm)，7.30(2H，dm)，7.46-7.57(6H，m)，没有观察到羧酸质子。LCMS：707(M+249)，481(M+Na)，249(100％).

    实施例105

    (E)-(S)-3-{4-[3-(3，5-二甲氧基-苯基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯

    按照类似于实施例3所述顺序，从3′，5′-二甲氧基苯乙酮(7.0g，0.0388mol)制备标题化合物，得到0.165g(35％)(E)-(S)-3-{4-[3-(3，5-二甲氧基-苯基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯。

    1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.1-1.27(6H，m)，2.97(2H，d)，3.3-3.4(1H，m)，3.52-3.7(1H，m)，4.0(1H，t)，4.15(2H，q)，4.7(2H，d)，)，6.39(1H，dd)，6.57(2H，dd)，6.88(2H，d)，7.17(2H，d).

    实施例106

    (E)-(S)-3-{4-[3-(3′-乙酰基-联苯-4-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸

    按照类似于实施例51所述程序，从(E)-(S)-乙基3-{4-[3-(3′-乙酰基-联苯-4-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸酯(实施例105)(140mg，0.288mmol)和氢氧化钠(1M，0.58ml，0.58mmol)制备标题化合物，得到(E)-(S)-3-{4-[3-(3′-乙酰基-联苯-4-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸(33mg，25％)，为黄色固体。

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.19(3H，t)，2.18(3H，d)，2.66(3H，s)，2.97(1H，dd)，3.10(1H，dd)，3.41-3.65(2H，m)，4.07(1H，dd)，4.75(2H，d)，6.13(1H，tm)，6.90(2H，dm)，7.17(2H，dm)，7.49-7.63(5H，m)，7.80(1H，dm)，7.93(1H，dm)，8.19(1H，m)，没有观察到羧酸质子。LCMS：707(M+249)，481(M+Na)，249(100％).

    实施例107

    (E)-(S)-乙基3-{4-[3-(4′-乙酰基-联苯-4-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸酯

    a)

    按照类似于实施例50b所述程序，通过(E)-乙基3-(4-碘苯基)-丁-2-烯酸酯(实施例91a)的DIBAL-H还原作用制备(E)-3-(4-碘苯基)-丁-2-烯-1-醇。

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.36(1H，br s)，2.04(3H，d)，2.66(3H，s)，4.36(2H，br d)，5.96(1H，tm)，7.15(2H，dm)，7.65(2H，dm).

    b)

    按照类似于实施例54a所述程序，从4-乙酰基苯基代硼酸和(E)-3-(4-碘苯基)-丁-2-烯-1-醇制备淡黄色固体(E)-1-[4′-(3-羟基-1-甲基-丙烯基)-联苯-4-基]-乙酮。

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.55(1H，br s)，2.12(3H，d)，2.64(3H，s)，4.41(2H，d)，6.07(1H，tm)，7.52(2H，dm)，7.61(2H，dm)，7.70(2H，dm)，8.03(2H，dm).

    c)

    按照类似于实施例52c所述程序，从(E)-1-[4′-(3-羟基-1-甲基-丙烯基)-联苯-4-基]-乙酮(200mg，0.75mmol)和(S)-乙基2-乙氧基-3-(4-羟基苯基)-丙酸酯(188mg，0.79mmol)制备标题化合物(275mg，75％)。

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.17(3H，t)，1.23(3H，t)，2.18(3H，d)，2.64(3H，s)，2.97(2H，d)，3.30-3.42(1H，m)，3.55-3.67(1H，m)，3.98(1H，t)，4.17(2H，q)，4.75(2H，d)，6.14(1H，tm)，6.89(2H，dm)，7.17(2H，dm)，7.54(2H，dm)，7.61(2H，dm)，7.70(2H，dm)，8.03(2H，dm).

    实施例108

    (E)-(S)-3-{4-[3-(4′-乙酰基-联苯-4-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸

    按照类似于实施例51所述程序，从(E)-(S)-乙基3-{4-[3-(4′-乙酰基-联苯-4-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸酯(实施例107)(200mg，0.411mmol)和氢氧化钠(1M，1.64ml，1.64mmol)制备标题化合物，得到(E)-(S)-3-{4-[3-(4′-乙酰基-联苯-4-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸(70mg，37％)，为黄色固体。

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.19(3H，t)，2.18(3H，d)，2.64(3H，s)，2.97(1H，dd)，3.11(1H，dd)，3.45-3.65(2H，m)，4.08(1H，dd)，4.75(2H，d)，6.14(1H，tm)，6.90(2H，dm)，7.17(2H，dm)，7.54(2H，dm)，7.61(2H，dm)，7.70(2H，dm)，8.03(2H，dm)，没有观察到羧酸质子。LCMS：707(M+249)，459(M+H)，249(100％).

    实施例109

    (E)-(S)-乙基2-乙氧基-3-[4-(3-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基-烯丙氧基)-苯基]-丙酸酯

    a)

    在20℃下，向乙醇(50ml)中加入钠(0.90g，39.1mmol)，搅拌混合物直至金属完全反应。加入膦酰乙酸三乙酯(10.1g，45mmol)，将混合物搅拌10min，然后加入3，5-二溴苯甲醛(7.92g，30mmol)的乙醇(50ml)溶液，将反应混合物在回流下加热至80℃达72h。冷却溶液，蒸发乙醇，使所得黄色残余物在1N HCl(100ml)与乙酸乙酯(100ml)之间分配。收集含水层，进一步用乙酸乙酯萃取(3×100ml)。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发，得到黄色固体。经过硅胶柱色谱纯化(含2％二乙醚的正庚烷洗脱剂)，得到产物(E)-乙基3-(3，5-二溴苯基)-丙烯酸酯，为无色固体；4.54g(45％)

    Mpt.80-82℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.33(3H，t)，4.27(2H，q)，6.42(1H，d)，7.51(1H，d)，7.58(2H，d)，7.66(1H，t).MS：336/334/332(M+)，308/306/304，291/289/287(100％，MOet)，180/182.

    b)

    按照类似于实施例52a所述程序，从(E)-乙基3-(3，5-二溴苯基)-丙烯酸酯和苯基代硼酸制备无色固体(E)-乙基3-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基-丙烯酸酯。

    Mpt.78.5-81.5℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.36(3H，t)，4.29(2H，q)，6.58(1H，d)，7.33-7.54(6H，m)，7.60-7.68(4H，m)，7.72(2H，d)，7.81(1H，t)，7.82(1H，d).MS：328(100％，M+)，283，256，252，241，239.

    c)

    按照类似于实施例52b所述程序，通过(E)-乙基3-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基-丙烯酸酯的DIBAL-H还原作用制备无色固体(E)-3-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基-丙-2-烯-1-醇。

    Mpt.140-141.5℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.54(1H，br s)，4.38(2H，d)，6.50(1H，dt)，6.75(1H，d)，7.30-7.52(6H，m)，7.53-7.73(7H，m).MS：286(M+)，258(100％)，243，230，165，91，77.

    d)

    按照类似于实施例52c所述程序，从(E)-3-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基-丙-2-烯-1-醇(300mg，1.05mmol)和(S)-乙基2-乙氧基-3-(4-羟基苯基)-丙酸酯(262mg，1.10mmol)制备标题化合物(426mg，80％)。

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.16(3H，t)，1.22(3H，t)，2.96(2H，d)，3.29-3.41(1H，m)，3.54-3.66(1H，m)，3.98(1H，t)，4.16(2H，q)，4.73(2H，d)，6.54(1H，dt)，6.85(1H，d)，6.90(2H，dm)，7.17(2H，dm)，7.30-7.50(6H，m)，7.55-7.71(7H，m).LCMS：775(M+269)，729(100％，M+269-EtOH)，461(M+H-EtOH)，269.

    实施例110

    (E)-(S)-2-乙氧基-3-[4-(3-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基-烯丙氧基)-苯基]-丙酸

    按照类似于实施例51所述程序，从(E)-(S)-乙基2-乙氧基-3-[4-(3-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基-烯丙氧基)-苯基]-丙酸酯(实施例109)(405mg，0.8mmol)和氢氧化钠(1M，1.6ml，1.6mmol)制备标题化合物，得到(E)-(S)-2-乙氧基-3-[4-(3-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基-烯丙氧基)-苯基]-丙酸(352mg，92％)，为无色玻璃状物。

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.18(3H，t)，2.97(1H，dd)，3.09(1H，dd)，3.41-3.53(1H，m)，3.53-3.65(1H，m)，4.07(1H，dd)，4.73(2H，dd)，6.54(1H，dt)，6.85(1H，dm)，6.92(2H，dm)，7.17(2H，dm)，7.32-7.50(6H，m)，7.55-7.71(7H，m)，没有观察到羧酸质子.LCMS：747(M+269)，501(M+Na)，496(M+NH4)，269(100％).

    实施例111

    (E，E)-(S)-乙基3-(4′{3-[4-(2-乙氧基-2-乙氧羰基-乙基)-苯氧基]-1-甲基-丙烯基}联苯-3-基)-丁-2-烯酸酯

    a)

    通过类似于实施例50a所述的反应，从(E)-1-[4′-(3-羟基-1-甲基-丙烯基)-联苯-3-基]-乙酮(实施例105a)和膦酰乙酸三乙酯制备黄色的油(E，E)-乙基3-[4′-(3-羟基-1-甲基-丙烯基)-联苯-3-基]-丁-2-烯酸酯。

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.33(3H，t)，1.37(1H，brt)，2.13(3H，d)，2.62(3H，d)，4.23(2H，q)，4.41(2H，brt)，6.06(1H，tm)，6.19(1H，m)，7.40-7.62(7H，m)，7.68(1H，m).MS：336(M+)，334，308，293，43(100％).

    b)

    按照类似于实施例52c所述程序，从(E，E)-乙基3-[4′-(3-羟基-1-甲基-丙烯基)-联苯-3-基]-丁-2-烯酸酯(235mg，0.70mmol)和(S)-乙基2-乙氧基-3-(4-羟基苯基)-丙酸酯(175mg，0.73mmol)制备标题化合物(230mg，58％)。

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.17(3H，t)，1.23(3H，t)，1.33(3H，t)，2.17(3H，d)，2.62(3H，d)，2.96(2H，d)，3.30-3.42(1H，m)，3.55-3.67(1H，m)，3.98(1H，t)，4.17(2H，q)，4.23(2H，q)，4.75(2H，d)，6.13(1H，tm)，6.20(1H，m)，6.89(2H，dm)，7.17(2H，dm)，7.42-7.62(7H，m)，7.67(1H，m).MS：556(M+)，319(100％).

    实施例112

    (E，E)-(S)-3-(4′-{3-[4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯氧基]-1-甲基-丙烯基}-联苯-3-基)-丁-2-烯酸

    按照类似于实施例51所述程序，从(E，E)-(S)-乙基3-(4′{3-[4-(2-乙氧基-2-乙氧羰基-乙基)-苯氧基]-1-甲基-丙烯基}联苯-3-基)-丁-2-烯酸酯(实施例111)(190mg，0.34mmol)和氢氧化钠(1M，1.4ml，1.4mmol)制备标题化合物，得到(E，E)-(S)-3-(4′-{3-[4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯氧基]-1-甲基-丙烯基}-联苯-3-基)-丁-2-烯酸(135mg，79％)，为无色固体。

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.19(3H，t)，2.18(3H，m)，2.64(3H，s)，3.01(1H，dd)，3.08(1H，dd)，3.40-3.70(2H，m)，4.07(1H，dd)，4.75(2H，dd)，6.12(1H，br m)，6.23(1H，s)，6.89(2H，dm)，7.18(2H，dm)，7.40-7.70(8H，m)，没有观察到羧酸质子。

    实施例113

    (E)-(S)-乙基2-乙氧基-3-{4-[3-(3′-甲氧基-联苯-4-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-丙酸酯

    a)

    按照类似于实施例52a所述程序，从(E)-乙基3-(4-溴苯基)-丁-2-烯酸酯(实施例50a)和3-甲氧基苯基代硼酸制备无色的油(E)-乙基3-(3′-甲氧基-联苯-4-基)-丁-2-烯酸酯。

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.33(3H，t)，2.61(3H，d)，3.87(3H，s)，4.23(2H，q)，6.20(1H，m)，6.91(1H，ddd)，7.13(1H，dd)，7.19(1H，ddd)，7.37(1H，dd)，7.51-7.62(4H，m).MS：296(100％，M+)，281，267，251，224.微量分析计算值％C：77.00，H：6.80.实测值％C：77.02，H：6.93.

    b)

    如实施例52b所述，通过(E)-乙基3-(3′-甲氧基-联苯-4-基)-丁-2-烯酸酯的DIBAL-H还原作用制备无色固体(E)-3-(3′-甲氧基-联苯-4-基)-丁-2-烯-1-醇

    Mpt.62-68℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.40(1H，br s)，2.12(3H，d)，3.87(3H，s)，4.39(2H，d)，6.05(1H，tm)，6.89(1H，ddd)，7.13(1H，dd)，7.19(1H，ddd)，7.35(1H，dd)，7.49(2H，dm)，7.56(2H，dm).MS：254(M+)，239，211(100％).

    c)

    按照类似于实施例52c所述程序，从(E)-3-(3′-甲氧基-联苯-4-基)-丁-2-烯-1-醇(254mg，1.00mmol)和(S)-乙基2-乙氧基-3-(4-羟基苯基)-丙酸酯(250mg，1.05mmol)制备标题化合物(280mg，59％)，为无色固体。

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.17(3H，t)，1.22(3H，t)，2.17(3H，d)，2.96(2H，d)，3.30-3.42(1H，m)，3.55-3.67(1H，m)，3.87(3H，s)，3.98(1H，t)，4.17(2H，q)，4.74(2H，d)，6.12(1H，tm)，6.85-6.92(3H，m)，7.11-7.22(4H，m)，7.35(1H，dd)，7.47-7.59(4H，m).MS：474(M+)，237(100％).微量分析计算值％C：75.92，H：7.22.实测值％C：76.04，H：7.39.

    实施例114

    (E)-(S)-2-乙氧基-3-{4-[3-(3′-甲氧基-联苯-4-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-丙酸

    按照类似于实施例51所述程序，从(E)-(S)-乙基2-乙氧基-3-{4-[3-(3′-甲氧基-联苯-4-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-丙酸酯(实施例113)(230mg，0.49mmol)和氢氧化钠(1M，0.97ml，0.97mmol)制备标题化合物，得到(E)-(S)-2-乙氧基-3-{4-[3-(3′-甲氧基-联苯-4-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-丙酸(183mg，85％)，为无色固体。

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.18(3H，t)，2.17(3H，d)，2.97(1H，dd)，3.10(1H，dd)；3.41-3.53(1H，m)，3.53-3.65(1H，m)，3.87(3H，s)，4.07(1H，dd)，4.74(2H，dd)，6.11(1H，tm)，6.86-6.93(3H，m)，7.11-7.22(4H，m)，7.35(1H，dd)，7.47-7.59(4H，m)，没有观察到羧酸质子。LCMS：683(M+237)，469(M+Na)，237(100％).

    实施例115

    (E)-(S，S/R)-乙基2-乙氧基-3-(4-{3-[3′-(1-羟基-乙基)-联苯-4-基]-丁-2-烯氧基}-苯基)丙酸酯

    a)

    按照类似于实施例52b所述程序，通过(E)-1-[4’-(3-羟基-1-甲基-丙烯基)-联苯-3-基]-乙酮(实施例105a)的DIBAL-H还原作用制备无色固体(E)-(S/R)-3-[3’-(1-羟基-乙基)-联苯-4-基]-丁-2-烯-1-醇。

    Mpt.94-100℃.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.37(3H，d)，2.02(3H，d)，4.18(2H，br dd)，4.75(1H，br t，OH)，4.78(1H，dq)，5.21(1H，d，OH)，5.98(1H，tm)，7.33(1H，dm)，7.40(1H，dd)，7.48-7.54(3H，m)，7.60-7.66(3H，m).MS：268(100％，M+)，253，235，225.微量分析计算值％C：80.56，H：7.51.实测值％C：80.21，H：7.78.

    b)

    按照类似于实施例52c所述程序，从(E)-(S/R)-3-[3′-(1羟基-乙基)-联苯-4-基]-丁-2-烯-1-醇(500mg，1.86mmol)和(S)-乙基2-乙氧基-3-(4-羟基苯基)-丙酸酯(422mg，1.77mmol)制备标题化合物(490mg，57％)。

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.17(3H，t)，1.22(3H，t)，1.56(3H，d)，1.89(1H，d，OH)，2.18(3H，d)，2.97(2H，d)，3.30-3.42(1H，m)，3.54-3.66(1H，m)，3.98(1H，t)，4.17(2H，q)，4.75(2H，d)，4.99(1H，dq)，6.12(1H，tm)，6.85(2H，dm)，7.18(2H，dm)，7.32-7.48(2H，m)，7.48-7.67(6H，m).

    实施例116

    (E)-(S，S/R)-2-乙氧基-3-(4-{3-[3′-(1-羟基-乙基)-联苯-4-基]-丁-2-烯氧基}-苯基)-丙酸

    按照类似于实施例51所述程序，从(E)-(S，S/R)-乙基2-乙氧基-3-(4-{3-[3′-(1-羟基-乙基)-联苯-4-基]-丁-2-烯氧基}-苯基)丙酸酯(实施例115)(460mg，0.94mmol)和氢氧化钠(1M，1.9ml，1.9mmol)制备标题化合物，得到(E)-(S，S/R)-2-乙氧基-3-(4-{3-[3′-(1-羟基-乙基)-联苯-4-基]-丁-2-烯氧基}-苯基)-丙酸(434mg，100％)，为无色的胶。

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.18(3H，t)，1.55(3H，d)，2.17(3H，d)，2.96(1H，dd)，3.09(1H，dd)，3.41-3.53(1H，m)，3.54-3.66(1H，m)，4.06(1H，dd)，4.75(2H，d)，4.98(1H，q)，6.12(1H，tm)，6.90(2H，dm)，7.17(2H，dm)，7.32-7.46(2H，m)，7.47-7.63(6H，m)，没有观察到羧酸质子。

    实施例117

    (E)-(S)-乙基3-{4-[3-(3，5-二溴苯基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸酯

    a)

    在室温下，向乙醇(50ml)中加入钠(0.49g，21.3mmol)，搅拌混合物直至金属完全反应。加入膦酰乙酸三乙酯(5.49g，24.5mmol)，将溶液搅拌15min，然后加入3，5-二溴苯乙酮(4.60g，16.6mmol)的乙醇(100ml)溶液，将反应混合物在回流下加热至80℃达72h。冷却溶液，蒸发乙醇，使所得橙色残余物在1N HCl(150ml)与乙酸乙酯(150ml)之间分配。收集含水层，进一步用乙酸乙酯萃取(2×100ml)。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发，得到橙色/黄色的胶。经过硅胶柱色谱纯化(含3％二乙醚的正庚烷洗脱剂)，得到产物(E)-乙基3-(3，5-二溴苯基)-丁-2-烯酸酯，为无色的蜡；4.06g(70％)

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.32(3H，t)，2.51(3H，d)，4.22(2H，q)，6.09(1H，m)，7.52(2H，d)，7.64(1H，t).MS：350/348/346(M+)，304/302/300(M-EtOH)，115(100％).微量分析计算值％C：41.41，H：3.48，Br：45.92.实测值％C：41.75，H：3.52，Br：45.62.

    b)

    按照类似于实施例50b所述程序用DIBAL-H还原(E)-乙基3-(3，5-二溴苯基)-丁-2-烯酸酯，得到无色的油(E)-3-(3，5-二溴苯基)-丁-2-烯-1-醇。

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.64(1H，br s)，2.01(3H，d)，4.36(2H，d)，5.96(1H，tm)，7.46(2H，d)，7.54(1H，t).MS：308/306/304(M+)，293/291/289(M-Me)，266/264/262，227/225/223，131，128，115(100％)，102.

    c)

    按照类似于实施例52c所述程序，从(E)-3-(3，5-二溴-苯基)-丁-2-烯-1-醇(612mg，2.0mmol)和(S)-乙基2-乙氧基-3-(4-羟基苯基)-丙酸酯(500mg，2.10mmol)制备标题化合物(851mg，81％)。

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.17(3H，t)，1.23(3H，t)，2.09(3H，d)，2.96(2H，d)，3.30-3.42(1H，m)，3.54-3.66(1H，m)，3.98(1H，t)，4.17(2H，q)，4.69(2H，d)，6.04(1H，tm)，6.85(2H，dm)，7.16(2H，dm)，7.48(2H，d)，7.57(1H，t).LCMS：551/549/547(100％，M+Na)，546/544/542(M+NH4)，483/481/479(M+H-EtOH).

    实施例118

    (E)-(S)-3-{4-[3-(3，5-二溴苯基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸

    按照类似于实施例51所述程序，从(E)-(S)-乙基3-{4-[3-(3，5-二溴苯基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸酯(实施例117)(840mg，1.60mmol)和氢氧化钠(1M，16ml，16mmol)制备标题化合物，得到(E)-(S)-3-{4-[3-(3，5-二溴苯基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸(781mg，98％)，为无色的胶。

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.19(3H，t)，2.08(3H，d)，2.96(1H，dd)，3.09(1H，dd)，3.41-3.53(1H，m)，3.55-3.67(1H，m)，4.07(1H，dd)，4.70(2H，d)，6.04(1H，tm)，6.87(2H，dm)，7.17(2H，dm)，7.48(2H，d)，7.58(1H，t)，没有观察到羧酸质子。LCMS：523/521/519(100％，M+Na)，518/516/514(M+NH4)，455/453/451(M+H-EtOH)，291/289/287.

    实施例119

    (E)-(S)-乙基3-{4-[3-(3，5-二溴苯基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸酯

    a)

    按照类似于实施例50b所述程序，用DIBAL-H还原(E)-乙基3-(3，5-二溴苯基)-丙烯酸酯(实施例109a)，得到无色固体(E)-3-(3，5-二溴苯基)-丙-2-烯-1-醇。

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.52(1H，t，OH)，4.35(2H，ddd)，6.36(1H，dt)，6.50(1H，dm)，7.44(2H，d)，7.53(1H，t).LCMS：277/275/273(100％，M+H-H2O)，196/194(M+H-H2O-Br)，100.

    b)

    按照类似于实施例52c所述程序，从(E)-3-(3，5-二溴苯基)-丙-2-烯-1-醇(584mg，2.0mmol)和(S)-乙基2-乙氧基-3-(4-羟基苯基)-丙酸酯(500mg，2.10mmol)制备标题化合物(780mg，78％)。

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.17(3H，t)，1.22(3H，t)，2.96(2H，d)，3.30-3.42(1H，m)，3.55-3.67(1H，m)，3.97(1H，t)，4.17(2H，q)，4.68(2H，dd)，6.41(1H，dt)，6.59(1H，dm)，6.86(2H，dm)，7.17(2H，dm)，7.46(2H，d)，7.53(1H，t).

    实施例120

    (E)-(S)-3-{4-[3-(3，5-二溴苯基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸

    按照类似于实施例51所述程序，从(E)-(S)-乙基3-{4-[3-(3，5-二溴苯基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸酯(实施例119)(512mg，1.0mmol)和氢氧化钠(1M，10ml，10mmol)制备标题化合物，得到(E)-(S)-3-{4-[3-(3，5-二溴苯基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸(96mg，20％)，为无色的胶。

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.19(3H，t)，2.97(1H，dd)，3.09(1H，dd)，3.40-3.66(2H，m)，4.06(1H，dd)，4.68(2H，dd)，6.42(1H，dt)，6.59(1H，dm)，6.88(2H，dm)，7.18(2H，dm)，7.46(2H，d)，7.58(1H，t)，没有观察到羧酸质子。LCMS：509/507/505(M+Na)，504/502/500(100％，M+NH4)，441/439/437(M+H-EtOH)，277/275/273.

    实施例121

    (E)-(S)-乙基3-{4-[3-(4，4″-二-叔丁基-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基丙酸酯

    按照类似于实施例52a所述程序，从(E)-乙基3-(3，5-二溴苯基)-丙烯酸酯(实施例109a)和4-叔丁基苯基代硼酸制备无色玻璃状物(E)-乙基3-(4，4″-二-叔丁基-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基)-丙烯酸酯。

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.36(3H，t)，1.38(18H，s)，4.29(2H，q)，6.55(1H，d)，7.43-7.52(4H，m)，7.52-7.61(4H，m)，7.70(2H，d)，7.81(1H，t)，7.82(1H，d).MS：440(M+)，425(100％，M-Me)，205.

    b)

    按照类似于实施例52b所述程序，通过(E)-乙基3-(4，4″-二-叔丁基-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基)-丙烯酸酯的DIBAL-H还原作用制备无色的胶(E)-3-(4，4″-二-叔丁基-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基)-丙-2-烯-1-醇。

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.37(18H，s)，1.48(1H，brt)，4.37(2H，m)，6.49(1H，dt)，6.75(1H，dm)，7.45-7.52(4H，m)，7.54-7.61(6H，m)，7.68(1H，t).LCMS：779(M+381)，761(779 H2O)，437，421(M+Na)，399(M+H，381(100％，M+H-H2O).

    c)

    按照类似于实施例52c所述程序，从(E)-3-(4，4″-二-叔丁基-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基)-丙-2-烯-1-醇(300mg，0.75mmol)和(S)-乙基2-乙氧基-3-(4-羟基苯基)-丙酸酯(188mg，0.79mmol)制备标题化合物(368mg，79％)。

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.17(3H，t)，1.22(3H，t)，1.37(18H，s)，2.96(2H，d)，3.30-3.43(1H，m)，3.54-3.67(1H，m)，3.98(1H，t)，4.16(2H，q)，4.72(2H，d)，6.52(1H，dt)，6.85(1H，d)，6.90(2H，dm)，7.18(2H，dm)，7.44-7.52(4H，m)，7.54-7.63(6H，m)，7.69(1H，m).LCMS：641(100％，M+Na)，636(M+NH4)，381.

    实施例122

    (E)-(S)-3-{4-[3-(4，4″-二-叔丁基-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基丙酸

    按照类似于实施例51所述程序，从(E)-(S)-乙基3-{4-[3-(4，4″-二-叔丁基-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基丙酸酯(实施例121)(345mg，0.56mmol)和氢氧化钠(1M，1.1ml，1.1mmol)制备标题化合物，得到(E)-(S)-3-{4-[3-(4，4″-二-叔丁基-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基丙酸(284mg，86％)，为无色泡沫。

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.18(3H，t)，1.38(18H，s)，2.97(1H，dd)，3.10(1H，dd)，3.41-3.65(2H，m)，4.07(1H，dd)，4.72(2H，dm)，6.52(1H，dt)，6.85(1H，d)，6.92(2H，dm)，7.17(2H，dm)，7.44-7.52(4H，m)，7.55-7.62(6H，m)，7.69(1 H，m)，没有观察到羧酸质子。

    实施例123

    (E)-(S)-乙基3-{4-[3-(3′，5′-二溴-联苯-4-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸酯

    a)

    按照类似于实施例52a所述程序，从(E)-乙基3-(4-碘苯基)-丁-2-烯酸酯(实施例91a)和3，5-二溴苯代硼酸制备无色的胶(E)-乙基3-(3′，5′-二溴-联苯-4-基)-丁-2-烯酸酯。

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.33(3H，t)，2.61(3H，d)，4.22(2H，q)，6.20(1H，m)，7.44-7.80(7H，m).LCMS：427/425/423(100％，M+H)，381/379/377(M+H-EtOH).

    b)

    按照类似于实施例52b所述程序，通过(E)-乙基3-(3′，5′-二溴-联苯-4-基)-丁-2-烯酸酯的DIBAL-H还原作用制备无色的胶(E)-3-(3′，5′-二溴-联苯-4-基)-丁-2-烯-1-醇，产物是通过制备型HPLC进行纯化的。

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.45(1H，br s)，2.12(3H，d)，4.41(2H，d)，6.05(1H，tm)，7.45-7.54(4H，m)，7.62(1H，t)，7.66(2H，d).LCMS：367/365/363(100％，M+H-H2O)，286/284.

    c)

    按照类似于实施例52c所述程序，从(E)-3-(3′，5′-二溴-联苯-4-基)-丁-2-烯-1-醇(135mg，0.35mmol)和(S)-乙基2-乙氧基-3-(4-羟基苯基)-丙酸酯(90mg，0.38mmol)制备标题化合物(177mg，83％)，为无色的胶。

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.17(3H，t)，1.23(3H，t)，2.16(3H，d)，2.96(2H，d)，3.31-3.43(1H，m)，3.55-3.67(1H，m)，3.98(1H，t)，4.17(2H，q)，4.74(2H，d)，6.13(1H，tm)，6.88(2H，dm)，7.17(2H，dm)，7.45-7.56(4H，m)，7.63(1H，t)，7.66(2H，d).LCMS：627/625/623(100％，M+Na)，365.

    实施例124

    (E)-(S)-3-{4-[3-(3′，5′-二溴-联苯-4-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸

    按照类似于实施例51所述程序，从(E)-(S)-乙基3-{4-[3-(3′，5′-二溴-联苯-4-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸酯(实施例123)(110mg，0.1 8mmol)和氢氧化钠(1M，1.0ml，1.0mmol)制备标题化合物，得到(E)-(S)-3-{4-[3-(3′，5′-二溴-联苯-4-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸(90mg，86％)，为无色的胶

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.20(3H，t)，2.18(3H，d)，2.99(1H，dd)，3.12(1H，dd)，3.43-3.68(2H，m)，4.08(1H，dd)，4.75(2H，d)，6.13(1H，tm)，6.91(2H，dm)，7.19(2H，dm)，7.45-7.60(4H，m)，7.60-7.74(3H，m)，没有观察到羧酸质子。LCMS：599/597/595(100％，M+Na)，365.

    实施例125

    (E)-(S)-乙基3-{4-[3-(3′，5′-二氯-联苯-4-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸酯

    a)

    按照类似于实施例52a所述程序，从(E)-乙基3-(4-碘苯基)-丁-2-烯酸酯(实施例91a)和3，5-二氯苯代硼酸制备无色固体(E)-乙基3-(3′，5′-二氯-联苯-4-基)-丁-2-烯酸酯。

    Mpt.96.3-97.3℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.33(3H，t)，2.61(3H，d)，4.23(2H，q)，6.19(1H，m)，7.35(1H，t)，7.47(2H，d)，7.51-7.61(4H，m).LCMS：335/337/339(100％，M+H)，289/291/293(M+H-EtOH).微量分析计算值％C：64.49，H：4.81，Cl：21.15；实测值C：64.41，H：4.80，Cl：20.80.

    b)

    按照类似于实施例52b所述程序，通过(E)-乙基3-(3′，5′-二氯-联苯-4-基)-丁-2-烯酸酯的DIBAL-H还原作用制备无色的油(E)-3-(3′，5′-二氯-联苯-4-基)-丁-2-烯-1-醇。

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.39(1H，br s)，2.12(3H，d)，4.40(2H，d)，6.05(1H，tm)，7.33(1H，t)，7.46(2H，d)，7.45-7.65(4H，m).MS：296/294/292(100％，M+)，281/279/277(M-Me)，278/276/274(M-H2O)，253/251/249.

    c)

    按照类似于实施例52c所述程序，从(E)-3-(3′，5′-二氯-联苯-4-基)-丁-2-烯-1-醇(586mg，2.0mmol)和(S)-乙基2-乙氧基-3-(4-羟基苯基)-丙酸酯(500mg，2.10mmol)制备标题化合物(794mg，77％)，为无色的胶。

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.17(3H，t)，1.23(3H，t)，2.17(3H，d)，2.96(2H，d)，3.30-3.42(1H，m)，3.55-3.67(1H，m)，3.98(1H，t)，4.17(2H，q)，4.74(2H，d)，6.13(1H，tm)，6.88(2H，dm)，7.18(2H，dm)，7.33(1H，t)，7.46(2H，d)，7.48-7.54(4H，m).LCMS：539/537/535(100％，M+Na)，534/532/530(M+NH4)，279/277/275.

    实施例126

    (E)-(S)-3-{4-[3-(3′，5′-二氯-联苯-4-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸

    按照类似于实施例51所述程序，从(E)-(S)-乙基3-{4-[3-(3′，5′-二氯-联苯-4-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸酯(实施例125)(513mg，1.0mmol)和氢氧化钠(1M，5.0ml，5.0mmol)制备标题化合物，得到(E)-(S)-3-{4-[3-(3′，5′-二氯-联苯-4-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸(422mg，87％)，为无色玻璃状物。

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.19(3H，t)，2.16(3H，d)，2.97(1H，dd)，3.09(1H，dd)，3.40-3.54(H，m)，3.54-3.67(1H，m)，4.07(1H，dd)，4.74(2H，d)，6.12(1H，tm)，6.90(2H，dm)，7.18(2H，dm)，7.32(1H，t)，7.46(2H，d)，7.48-7.55(4H，m)，没有观察到羧酸质子。LCMS：511/509/507(100％，M+Na)，279/277/275.

    实施例127

    (E)-(S)-乙基3-{4-[3-(3′，5′-二氯-联苯-4-基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸酯

    a)

    按照类似于实施例52a所述程序，从(E)-乙基3-(4-溴苯基)-丙烯酸酯(实施例71a)和3，5-二氯苯代硼酸制备无色固体(E)-乙基3-(3′，5′-二氯-联苯-4-基)-丙烯酸酯。

    Mpt.70-78℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.35(3H，t)，4.29(2H，q)，6.49(1H，d)，7.36(1H，t)，7.47(2H，d)，7.53-7.64(4H，m)，7.71(1H，d).LCMS：325/323/321(100％，M+H).微量分析计算值％C：63.57，H：4.39；实测值C：63.37，H：4.43.

    b)

    按照类似于实施例52b所述程序，通过(E)-乙基3-(3′，5′-二氯-联苯-4-基)-丙烯酸酯的DIBAL-H还原作用制备无色的胶(E)-3-(3′，5′-二氯-联苯-4-基)-丙-2-烯-1-醇。

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.47(1H，br t)，4.36(2H，ddd)，6.43(1H，dt)，6.65(1H，dm)，7.33(1H，t)，7.37-7.55(6H，m).MS：282/280/278(100％，M+)，239/237/235.226/224/222.

    c)

    按照类似于实施例52c所述程序，从(E)-3-(3′，5′-二氯-联苯-4-基)-丙-2-烯-1-醇(559mg，2.0mmol)和(S)-乙基2-乙氧基-3-(4-羟基苯基)-丙酸酯(500mg，2.10mmol)制备标题化合物(732mg，70％)，为黄色的胶(含有0.25摩尔当量的乙酸乙酯)。

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.17(3H，t)，1.22(3H，t)，1.25(0.75H，t，AcOEt)，2.04(0.75H，s，AcOEt)，2.97(2H，d)，3.30-3.41(1H，m)，3.53-3.67(1H，m)，3.98(1H，t)，4.12(0.5H，q，AcOEt)，4.17(2H，q)，4.71(2H，dd)，6.47(1H，dt)，6.76(1H，dm)，6.89(2H，dm)，7.17(2H，dm)，7.33(1H，t)，7.43-7.55(6H，m).LCMS：525/523/521(100％，M+Na)，265/263/261.

    实施例128

    (E)-(S)-3-{4-[3-(3′，5′-二氯-联苯-4-基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸

    按照类似于实施例51所述程序，从(E)-(S)-乙基3-{4-[3-(3′，5′-二氯-联苯-4-基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸酯(实施例127)(522mg，1.0mmol)和氢氧化钠(1M，10.0ml，10.0mmol)制备标题化合物，得到(E)-(S)-3-{4-[3-(3′，5′-二氯-联苯-4-基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸(325mg，67％)，为无色的蜡，含有0.167摩尔当量的AcOEt。

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.19(3H，t)，1.26(0.5H，t，AcOEt)，2.04(0.5H，s，AcOEt)，2.97(1H，dd)，3.09(1H，dd)，3.41-3.53(1H，m)，3.53-3.68(1H，m)，4.07(1H，dd)，4.12(0.33H，q，AcOEt)，4.71(2H，dd)，6.48(1H，dt)，6.76(1H，dm)，6.91(2H，dm)，7.18(2H，dm)，7.33(1H，t)，7.40-7.60(6H，m)，没有观察到羧酸质子。LCMS：497/495/493(100％，M+Na)，492/490/488(M+NH4)，265/263/261.

    实施例129

    (E)-(S)-乙基3-{4-[3-(3′，5′-二-叔丁基-联苯-4-基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸酯

    a)

    按照类似于实施例52b所述程序，通过(E)-乙基3-(4-溴-苯基)-丙烯酸酯(实施例71a)的DIBAL-H还原作用制备无色固体(E)-3-(4-溴-苯基)-丙-2-烯-1-醇。

    Mpt.65.5-67.5℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.50(1H，br s)，4.33(2H，d)，6.35(1H，dt)，6.55(1H，d)，7.23(2H，dm)，7.43(2H，dm).MS：214/212(M+)，171/169，158/156，133(M-Br，100％)，115，91，77.

    b)

    向搅拌着的(E)-3-(4-溴-苯基)-丙-2-烯-1-醇(3.20g，15.0mmol)与咪唑(2.72g，18.0mmol)的无水二氯甲烷(75ml)溶液中加入叔丁基氯代二甲基硅烷(1.33g，19.5mmol)，将所得混合物在室温下搅拌18h，有无色沉淀生成。混合物用二氯甲烷(100ml)和1N盐酸(100ml)稀释。分离含水层，进一步用二氯甲烷萃取(2×100ml)，合并有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发。产物经过硅胶柱色谱纯化(含1％二乙醚的正庚烷洗脱剂)，得到无色固体(E)-[3-(4-溴-苯基)-烯丙氧基]-叔丁基二甲基硅烷(4.39g，89％)。

    Mpt.46.5-48℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：0.11(6H，s)，0.94(9H，s)，4.34(2H，dd)，6.27(1H，dt)，6.54(1H，dt)，7.24(2H，dm)，7.42(2H，dm)，7.71(1H，d).微量分析计算值％C：55.04，H：7.08，Br：24.41；实测值C：54.81，H：7.22，Br：24.51.

    c)

    在-78℃下，向搅拌着的(E)-[3-(4-溴-苯基)-烯丙氧基]-叔丁基二甲基硅烷(982mg，3.0mmol)的THF(10ml)溶液中加入叔丁基锂(1.7M戊烷溶液，3.5ml，6.0mmol)，将所得溶液搅拌45min。加入硼酸三甲酯(0.51ml，4.50mmol)，使溶液历经2h温热至室温，蒸发溶剂，得到粗的代硼酸酯，为黄色的胶，将其溶于DME(10ml)。向搅拌着的1-溴-3，5-二叔丁基苯(538mg，2.0mmol)的DME(20ml)溶液中加入四(三苯膦)钯(O)(69mg，0.06mmol)，将溶液搅拌10min，加入碳酸钠水溶液(2M，9ml，18.0mmol)，继续搅拌另外10min。加入代硼酸酯溶液，将混合物在回流下加热至80℃达24h。所得混合物用1N HCl(50ml)稀释，将产物萃取到乙酸乙酯中(3×50ml)，合并萃取液，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发。将所得黄色的胶溶于无水THF(20ml)，加入氟化四正丁基铵(1.26g，4.0mmol)，将溶液在室温下搅拌18h。所得混合物用1N HCl(50ml)稀释，将产物萃取到乙酸乙酯中(2×50ml)。合并有机相，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发，得到无色玻璃状物(E)-3-(3′，5′-二-叔丁基联苯-4-基)-丙-2-烯-1-醇(127mg，20％)。

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.38(18H，s)，1.45(1H，brt)，4.35(2H，brt)，6.41(1H，dt)，6.66(1H，br dm)，7.40-7.49(5H，m)，7.53-7.58(2H，m).MS：322(M+)，307(100％，M-Me)，57.

    d)

    按照类似于实施例52c所述程序，从(E)-3-(3′，5′-二-叔丁基联苯-4-基)-丙-2-烯-1-醇(127mg，0.39mmol)和(S)-乙基2-乙氧基-3-(4-羟基苯基)-丙酸酯(99mg，0.41mmol)制备标题化合物(110mg，51％)。

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.17(3H，t)，1.23(3H，t)，1.38(18H，s)，2.97(2H，d)，3.29-3.42(1H，m)，3.53-3.67(1H，m)，3.98(1H，t)，4.17(2H，q)，4.70(2H，dd)，6.45(1H，dt)，6.77(1H，dm)，6.90(2H，dm)，7.18(2H，dm)，7.40-7.60(7H，m).

    实施例130

    (E)-(S)-3-{4-[3-(3′，5′-二-叔丁基-联苯-4-基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸

    按照类似于实施例51所述程序，从(E)-(S)-乙基3-{4-[3-(3′，5′-二-叔丁基-联苯-4-基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸酯(实施例129)(110mg，0.20mmol)和氢氧化钠(1M，0.8ml，0.8mmol)制备标题化合物，得到(E)-(S)-3-{4-[3-(3′，5′-二-叔丁基-联苯-4-基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸(92mg，88％)，为无色固体。

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.20(3H，t)，1.38(18H，s)，2.97(1H，dd)，3.10(1H，dd)，3.40-3.65(2H，m)，4.07(1H，dd)，4.70(2H，dd)，6.45(1H，dt)，6.77(1H，dm)，6.90(2H，dm)，7.18(2H，dm)，7.38-7.60(7H，m)，没有观察到羧酸质子。

    实施例131

    (E)-(S)-乙基3-{4-[3-(3′，5′-二-叔丁基-联苯-4-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸酯

    a)

    按照类似于实施例129b所述程序，从(E)-3-(4-溴苯基)-丁-2-烯-1-醇(实施例50b)、咪唑和叔丁基氯代二甲基硅烷制备无色的油(E)-[3-(4-溴苯基)-丁-2-烯氧基]-叔丁基-二甲基硅烷。

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：0.10(6H，s)，0.92(9H，s)，4.37(2H，d)，5.88(1H，tm)，7.25(2H，dm)，7.42(2H，dm).MS：342/340(M+)，327/325(M-Me)，285/283(M-Bu)，130，75(100％).

    b)

    经由类似于实施例129c所述的金属化、代硼酸化、交叉偶联和去保护顺序，制备无色的蜡(E)-3-(3′，5′-二-叔丁基-联苯-4-基)-丁-2-烯-1-醇。

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.26(1H，br m)，1.38(18H，s)，2.12(3H，d)，4.40(2H，br t)，6.05(1H，dt)，7.40-7.42(3H，m)，7.43-7.59(4H，m).LCMS：331(M+H)，319(100％，M+H-H2O).

    c)

    按照类似于实施例52c所述程序，从(E)-3-(3′，5′-二-叔丁基-联苯-4-基)-丁-2-烯-1-醇(350mg，1.04mmol)和(S)-乙基2-乙氧基-3-(4-羟基苯基)-丙酸酯(260mg，1.09mmol)制备标题化合物(429mg，74％)。

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.17(3H，t)，1.22(3H，t)，1.38(18H，s)，2.17(3H，d)，2.96(2H，d)，3.30-3.43(1H，m)，3.55-3.68(1H，m)，3.98(1H，t)，4.17(2H，q)，4.75(2H，d)，6.11(1H，tm)，6.89(2H，dm)，7.17(2H，dm)，7.40-7.45(3H，m)，7.46-7.60(4H，m).LCMS：579(100％，M+Na)，574(M+NH4)，511(M+H-EtOH).

    实施例132

    (E)-(S)-3-{4-[3-(3′，5′-二-叔丁基-联苯-4-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸

    按照类似于实施例51所述程序，从(E)-(S)-乙基3-{4-[3-(3′，5′-二-叔丁基-联苯-4-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-2-乙氧基丙酸酯(实施例131)(400mg，0.72mmol)和氢氧化钠(1M，2.9ml，2.9mmol)制备标题化合物，得到(E)-(S)-3-{4-[3-(3′，5′-二-叔丁基-联苯-4-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸(315mg，83％)，为无色的胶。

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.19(3H，t)，1.39(18H，s)，2.18(3H，d)，2.97(1H，dd)，3.10(1H，dd)，3.40-3.67(2H，m)，4.07(1H，dd)，4.70(2H，d)，6.11(1H，tm)，6.90(2H，dm)，7.18(2H，dm)，7.40-7.45(3H，m)，7.46-7.60(4H，m)，没有观察到羧酸质子。LCMS：847(M+319)，551(M+Na)，319(100％).

    实施例133

    (E)-(S/R)-乙基3-[4-(3-联苯-4-基-丁-2-烯氧基)-苯基]-2-异丙氧基-丙酸酯

    a)

    按照C.J.Moody等(Tetrahedron(四面体)，1992，48，3991-4004)所述方法，通过乙酸铑(II)二聚物催化的重氮-(二乙氧基磷酰基)-乙酸乙酯与异丙醇的反应制备(S/R)-乙基2-(二乙氧基磷酰基)-2-异丙氧基-乙酸酯，为淡绿色油

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.21(3H，d)，1.23(3H，d)，1.28-1.39(9H，m)，3.74(1H，七重峰)，4.15-4.35(6H，m)，4.39(1H，d，JHP＝19.9Hz).LCMS：283(M+H)，241(100％)，213.

    b)

    在0℃下，向搅拌着的氢化钠(60％矿物油分散系，0.92g，23.0mmol)的THF(20ml)悬液中滴加(S/R)-乙基2-(二乙氧基磷酰基)-2-异丙氧基-乙酸酯(6.40g，22.7mmol)的THF(20ml)溶液，将所得混合物搅拌30min。加入4-苄氧基苯甲醛(3.21g，15.1mmol)的THF(20ml)溶液，使所得溶液温热至室温，继续搅拌72h。混合物小心地用1N HCl(150ml)稀释，将产物萃取到乙酸乙酯中(3×100ml)，合并有机相，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发，得到黄色的胶，经过硅胶柱色谱纯化(含10％乙酸乙酯的正庚烷洗脱剂)，得到中间体(E/Z)-乙基3-(4-苄氧基苯基)-2-异丙氧基-丙烯酸酯，为无色的胶。

    将(E/Z)-乙基3-(4-苄氧基苯基)-2-异丙氧基-丙烯酸酯溶于乙醇(100ml)，加入披钯活性炭(10wt％，0.80g，0.75mmol)，使混合物在30Ib/in2 H2压力下氢化18h。通过C盐过滤除去催化剂，蒸发溶剂，得到(S/R)-乙基3-(4-羟基苯基)-2-异丙氧基-丙酸酯(3.44g，90％)，为淡橙色胶。

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：0.98(3H，d)，1.15(3H，d)，1.24(3H，t)，2.82-2.98(2H，m)，3.51(1H，七重峰)，4.02(1H，dd)，4.17(2H，q)，5.49(1H，brs)，6.75(2H，dm)，7.09(2H，dm).LCMS：275(M+Na)，253(M+H)，235，211，193，151，137(100％).

    c)

    按照类似于实施例52c所述程序，从(S/R)-乙基3-(4-羟基苯基)-2-异丙氧基-丙酸酯(280mg，1.11mmol)和(E)-3-联苯-4-基-丁-2-烯-1-醇(225mg，1.0mmol)制备标题化合物(324mg，70％)。

    Mpt.79-81℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：0.97(3H，d)，1.16(3H，d)，1.24(3H，t)，2.17(3H，d)，2.85-3.02(2H，m)，3.51(1H，七重峰)，4.01(1H，dd)，4.08-4.25(2H，m)，4.75(2H，d)，6.11(1H，tm)，6.88(2H，dm)，7.17(2H，dm)，7.30-7.38(1H，m)，7.40-7.65(8H，m).LCMS：665(M+207)，481(M+Na)，476(M+NH4)，207(100％).

    实施例134

    (E)-(S/R)-3-[4-(3-联苯-4-基-丁-2-烯氧基)-苯基]-2-异丙氧基-丙酸

    按照类似于实施例51所述程序，从(E)-(S/R)-乙基3-[4-(3-联苯-4-基-丁-2-烯氧基)-苯基]-2-异丙氧基-丙酸酯(实施例133)(230mg，0.50mmol)和氢氧化钠(1M，1.5ml，1.5mmol)制备标题化合物，得到(E)-(S/R)-3-[4-(3-联苯-4-基-丁-2-烯氧基)-苯基]-2-异丙氧基-丙酸(190mg，88％)，为无色固体。

    Mpt.125-127.5℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.03(3H，d)，1.16(3H，d)，2.17(3H，d)，2.90(1H，dd)，3.08(1H，dd)，3.55(1H，七重峰)，4.10(1H，dd)，4.75(2H，d)，6.12(1H，tm)，6.90(2H，dm)，7.17(2H，dm)，7.30-7.38(1H，m)，7.40-7.65(8H，m)，没有观察到羧酸质子。LCMS：637(M+207)，453(M+Na)，448(M+NH4)，207(100％).

    实施例135

    (E)-(S/R)-乙基3-[4-(3-联苯-4-基-丁-2-烯氧基)-苯基]-2-丁氧基-丙酸酯

    a)

    将二-丁氧基乙酸丁酯(23.75g，91.2mmol)与乙酰氯(15.5ml，218mmol)和碘(0.2g，0.79mmol)混和，将所得褐色溶液在回流下加热至60℃达6h。然后在减压下分步蒸馏产物，得到(S/R)-丁基2-丁氧基-2-氯-乙酸酯(17.58g，79％)，为橙色的油。

    Bpt.130-135℃/约15mmHg.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：0.89-0.99(6H，m)，1.41(4H，六重峰)，1.60-1.75(4H，m)，3.60(1H，dt)，3.98(1H，dt)，4.25(2H，t)，5.81(1H，s).

    b)

    将亚磷酸三乙酯(13.05ml，75.0mmol)与(S/R)-丁基2-丁氧基-2-氯-乙酸酯(16.70g，75.0mmol)的混合物在回流下加热至140℃达6h。在减压下分步蒸馏所得油，得到产物(S/R)-丁基2-丁氧基-2-(二乙氧基磷酰基)-乙酸酯(20.42g，84％)，为无色的油。

    Bpt.170-175℃/1-5mmHg.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：0.87-0.99(6H，m)，1.30-1.49(10H，m)，1.57-1.73(4H，m)，3.52(1H，dt)，3.66(1H，dt)，4.15-4.30(6H，m)，4.30(1H，d，JHP＝19Hz).LCMS：325(100％，M+H)，269，167.

    c)

    在0℃下，向搅拌着的氢化钠(55％矿物油分散系，2.61g，59.8mmol)的THF(50ml)溶液中滴加(S/R)-丁基2-丁氧基-2-(二乙氧基磷酰基)-乙酸酯(14.60g，45.0mmol)的THF(40ml)溶液，将所得混合物搅拌30min。加入4-苄氧基苯甲醛(6.37g，30.0mmol)的THF(50ml)溶液，使所得溶液温热至室温，继续搅拌48h。混合物小心地用1N HCl(200ml)稀释，将产物萃取到乙酸乙酯中(4×100ml)，合并有机相，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发，得到黄色的胶，经过硅胶柱色谱纯化(含10％乙酸乙酯的正庚烷洗脱剂)，得到中间体(E/Z)-丁基3-(4-苄氧基苯基)-2-丁氧基-丙烯酸酯，为无色的胶。

    将(E/Z)-丁基3-(4-苄氧基苯基)-2-丁氧基-丙烯酸酯溶于乙醇(200ml)，加入披钯活性炭(10wt％，1.60g，1.5mmol)，使混合物在30Ib/in2 H2压力下氢化18h。通过C盐过滤除去催化剂，蒸发溶剂，得到橙色的胶，含有(S/R)-丁基3-(4-羟基苯基)-2-丁氧基-丙酸酯和反式酯化产物(S/R)-乙基3-(4-羟基苯基)-2-丁氧基-丙酸酯。它们经过硅胶柱色谱分离(含15％乙酸乙酯的正庚烷洗脱剂)，按洗脱顺序得到(S/R)-丁基3-(4-羟基苯基)-2-丁氧基-丙酸酯(6.74g，76％)和反式酯化产物(S/R)-乙基3-(4-羟基苯基)-2-丁氧基-丙酸酯(0.40g，5％)，为无色的油。

    (S/R)-丁基3-(4-羟基苯基)-2-丁氧基-丙酸酯：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：0.85(3H，t)，0.91(3H，t)，1.22-1.43(4H，m)，1.43-1.65(4H，m)，2.89-2.98(2H，m)，3.28(1H，dt)，3.54(1H，dt)，3.97(1H，dd)，4.11(2H，t)，5.56(1H，brs)，6.74(2H，dm)，7.08(2H，dm).LCMS：317(M+Na)，295(M+H)，221(100％，M+H-BuOH)，193，179，165，137.

    (S/R)-乙基3-(4-羟基苯基)-2-丁氧基-丙酸酯：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：0.85(3H，t)，1.23(3H，t)，1.21-1.39(2H，m)，1.43-1.60(2H，m)，2.89-2.99(2H，m)，3.28(1H，dt)，3.55(1H，dt)，3.97(1H，dd)，4.17(2H，q)，5.63(1H，brs)，6.74(2H，dm)，7.08(2H，dm).LCMS：289(M+Na)，267(M+H)，193(100％，M+H-BuOH)，151，137.

    d)

    按照类似于实施例52c所述程序，从(S/R)-乙基3-(4-羟基苯基)-2-丁氧基-丙酸酯(385mg，1.45mmol)和(E)-3-联苯-4-基-丁-2-烯-1-醇(280mg，1.25mmol)制备标题化合物(420mg，71％)。

    Mpt.62-63.5℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：0.85(3H，t)，1.23(3H，t)，1.20-1.40(2H，m)，2.17(3H，d)，2.90-3.00(2H，m)，3.27(1H，dt)，3.55(1H，dt)，3.95(1H，dd)，4.10-4.23(2H，m)，4.74(2H，d)，6.11(1H，tm)，6.88(2H，dm)，7.17(2H，dm)，7.30-7.38(1H，m)，7.40-7.63(8H，m).LCMS：679(M+207)，495(M+Na)，490(M+NH4)，207(100％).

    实施例136

    (E)-(S/R)-3-[4-(3-联苯-4-基-丁-2-烯氧基)-苯基]-2-丁氧基-丙酸

    按照类似于实施例51所述程序，从(E)-(S/R)-乙基3-[4-(3-联苯-4-基-丁-2-烯氧基)-苯基]-2-丁氧基-丙酸酯(实施例135)(331mg，0.70mmol)和氢氧化钠(1M，2.1ml，2.1mmol)制备标题化合物，得到(E)-(S/R)-3-[4-(3-联苯-4-基-丁-2-烯氧基)-苯基]-2-丁氧基-丙酸(42mg，13％)，为无色固体。

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：0.87(3H，t)，1.21-1.38(2H，m)，1.47-1.60(2H，m)，2.17(3H，br s)，2.96(1H，dd)，3.09(1H，dd)，3.33-3.44(1H，m)，3.47-3.60(1H，m)，4.04(1H，dd)，4.75(2H，d)，6.12(1H，br t)，6.90(2H，dm)，7.17(2H，dm)，7.30-7.38(1H，m)，7.38-7.65(8H，m)，没有观察到羧酸质子。LCMS：651(M+207)，467(100％，M+Na)，207.

    实施例137

    (E)-(S/R)-乙基3-[4-(3-联苯-4-基-丁-2-烯氧基)-苯基]-2-己氧基-丙酸酯

    a)

    按照类似于实施例133a所述方法，通过乙酸铑(II)二聚物催化的重氮-(二乙氧基磷酰基)-乙酸乙酯与1-己醇的反应制备(S/R)-乙基2-(二乙氧基磷酰基)-2-己氧基-乙酸酯，为淡绿色油。

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：0.88(3H，t)，1.23-1.44(15H，m)，1.57-1.69(2H，m)，3.51(1H，dt)，3.65(1H，dt)，4.15-4.38(7H，m).LCMS：671(2M+Na)，649(2M+H)，325(100％，M+H)，297，241.

    b)

    在0℃下，向搅拌着的(S/R)-乙基2-(二乙氧基磷酰基)-2-己氧基-乙酸酯(8.12g，25.0mmol)的THF(50ml)溶液中分小部分加入氢化钠(60％矿物油分散系，1.0g，25.0mmol)，将所得悬液搅拌30min。加入4-苄氧基苯甲醛(4.25g，20.0mmol)，使所得溶液温热至室温，继续搅拌4h。混合物小心地用0.5N HCl(150ml)稀释，将产物萃取到乙酸乙酯中(4×75ml)，合并有机相，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发，得到橙色的胶，经过硅胶柱色谱纯化(含15％乙酸乙酯的正庚烷洗脱剂)，得到中间体(E/Z)-乙基3-(4-苄氧基苯基)-2-己氧基-丙烯酸酯，为淡黄色油。

    将(E/Z)-乙基3-(4-苄氧基苯基)-2-己氧基-丙烯酸酯溶于乙醇(150ml)，加入披钯活性炭(10wt％，1.40g，1.32mmol)，使混合物在30Ib/in2 H2压力下氢化18h。通过C盐过滤除去催化剂，蒸发溶剂，得到无色的胶，经过硅胶柱色谱纯化(含10％乙酸乙酯的正庚烷洗脱剂)，得到(S/R)-乙基3-(4-羟基苯基)-2-己氧基-丙酸酯(1.83g，30％)，为无色的胶。

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：0.85(3H，t)，1.14-1.32(9H，m)，1.45-1.60(2H，m)，2.94(2H，d)，3.28(1H，dt)，3.54(1H，dt)，3.97(1H，dd)，4.17(2H，q)，5.95(1H，br s)，6.74(2H，dm)，7.07(2H，dm).MS：294(M+)，221(M-COOEt)，192(M-己醇)，137，107(100％).

    c)

    按照类似于实施例52c所述程序，从(S/R)-乙基3-(4-羟基苯基)-2-己氧基-丙酸酯(215mg，0.72mmol)和(E)-3-联苯-4-基-丁-2-烯-1-醇(137mg，0.61mmol)制备标题化合物(248mg，81％)，为蜡状固体。

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：0.86(3H，t)，1.13-1.35(9H，m)，1.46-1.60(2H，m)，2.17(3H，br s)，2.88-3.00(2H，m)，3.26(1H，dt)，3.55(1H，dt)，3.95(1H，dd)，4.10-4.23(2H，m)，4.74(2H，d)，6.12(1H，tm)，6.88(2H，dm)，7.17(2H，dm)，7.30-7.37(1H，m)，7.40-7.63(8H，m).

    实施例138

    (E)-(S/R)-3-[4-(3-联苯-4-基-丁-2-烯氧基)-苯基]-2-己氧基-丙酸

    按照类似于实施例51所述程序，从(E)-(S/R)-乙基3-[4-(3-联苯-4-基-丁-2-烯氧基)-苯基]-2-己氧基-丙酸酯(实施例137)(172mg，0.34mmol)和氢氧化钠(1M，1.0ml，1.0mmol)制备标题化合物，得到(E)-(S/R)-3-[4-(3-联苯-4-基-丁-2-烯氧基)-苯基]-2-己氧基-丙酸(160mg，99％)，为无色固体。

    Mpt.117-119℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：0.87(3H，t)，1.13-1.38(6H，m)，1.45-1.60(2H，m)，2.17(3H，d)，2.96(1H，dd)，3.10(1H，dd)，3.40(1H，dt)，3.53(1H，dt)，4.05(1H，dd)，4.75(2H，d)，6.12(1H，tm)，6.90(2H，dm)，7.16(2H，dm)，7.30-7.38(1H，m)，7.40-7.63(8H，m)，没有观察到羧酸质子。

    实施例139

    (E)-(S/R)-乙基3-[4-(3-联苯-4-基-丁-2-烯氧基)-苯基]-2-(3-苯基-丙氧基)-丙酸酯

    a)

    按照类似于实施例133a所述方法，通过乙酸铑(II)二聚物催化的3-苯基-1-丙醇与重氮-(二乙氧基磷酰基)-乙酸乙酯的反应制备(S/R)-乙基2-(二乙氧基磷酰基)-2-(3-苯基-丙氧基)-乙酸酯，为淡绿色油。

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.23-1.40(9H，m)，1.98(2H，五重峰)，2.72(2H，t)，3.52(1H，dt)，3.67(1H，dt)，4.15-4.35(7H，m)，7.12-7.22(3H，m)，7.22-7.32(2H，m).

    b)

    在0℃下，向搅拌着的氢化钠(60％矿物油分散系，2.35g，58.8mmol)与4-苄氧基苯甲醛(4.20g，19.8mmol)在THF(50ml)中的混合物中滴加(S/R)-乙基2-(二乙氧基磷酰基)-2-(3-苯基-丙氧基)-乙酸酯(14.2g，39.6mmol)的THF(50ml)溶液，使所得混合物历经18h缓慢温热至室温。混合物小心地用水(150ml)稀释，将产物萃取到乙酸乙酯中(2×150ml)，合并有机相，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发，得到(E/Z)-乙基3-(4-苄氧基苯基)-2-(3-苯基-丙氧基)-丙烯酸酯，为黄色的油。

    将(E/Z)-乙基3-(4-苄氧基苯基)-2-(3-苯基-丙氧基)-丙烯酸酯溶于乙醇(50ml)，加入披钯活性炭(10wt％，1.0g，0.94mmol)，使混合物在30Ib/in2 H2压力下氢化18h。通过C盐过滤除去催化剂，蒸发溶剂，得到无色的油。

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.23(3H，t)，1.72-1.97(2H，m)，2.52-2.64(2H，m)，2.87-3.02(2H，m)，3.17-3.27(1H，m)，3.53-3.63(1H，m)，3.94(1H，dd)，4.17(2H，q)，4.93(1H，s)，6.76(2H，dm)，7.02-7.29(7H，m).

    c)

    按照类似于实施例52c所述程序，从(S/R)-乙基3-(4-羟基苯基)-2-(3-苯基-丙氧基)-丙酸酯(172mg，0.53mmol)和(E)-3-联苯-4-基-丁-2-烯-1-醇(112mg，0.50mmol)制备标题化合物(150mg，56％)，为蜡状固体。

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.23(3H，t)，1.72-1.97(2H，m)，2.16(3H，brs)，2.51-2.65(2H，m)，2.89-3.05(2H，m)，3.17-3.27(1H，m)，3.59(1H，dt)，3.95(1H，dd)，4.18(2H，q)，4.74(2H，d)，6.11(1H，tm)，6.90(2H，dm)，7.01-7.63(16H，m).LCMS：741(M+207)，557(100％，M+Na)，552(M+NH4)，207.

    实施例140

    (E)-(S/R)-3-[4-(3-联苯-4-基-丁-2-烯氧基)-苯基]-2-(3-苯基-丙氧基)-丙酸

    按照类似于实施例51所述程序，从(E)-(S/R)-乙基3-[4-(3-联苯-4-基-丁-2-烯氧基)-苯基]-2-(3-苯基-丙氧基)-丙酸酯(实施例139)(130mg，0.24mmol)和氢氧化钠(1M，0.73ml，0.73mmol)制备标题化合物，得到(E)-(S/R)-3-[4-(3-联苯-4-基-丁-2-烯氧基)-苯基]-2-(3-苯基-丙氧基)-丙酸(90mg，73％)，为无色固体。

    Mpt.115-117℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.75-1.98(2H，m)，2.16(3H，d)，2.52-2.68(2H，m)，2.96(1H，dd)，3.10(1H，dd)，3.36(1H，dt)，3.57(1H，dt)，4.03(1H，dd)，4.74(2H，d)，6.11(1H，tm)，6.91(2H，dm)，7.06(2H，dm)，7.12-7.63(14H，m)，没有观察到羧酸质子。LCMS：529(M+Na)，525(M+NH4)，207(100％).

    实施例141

    (E)-(S/R)-乙基3-[4-(3-联苯-4-基-丁-2-烯氧基)-苯基]-2-(4-苯基-丁氧基)-丙酸酯

    a)

    按照类似于实施例133a所述方法，通过乙酸铑(II)二聚物催化的4-苯基-1-丁醇与重氮-(二乙氧基磷酰基)-乙酸乙酯的反应制备(S/R)-乙基2-(二乙氧基磷酰基)-2-(4-苯基-丁氧基)-乙酸酯，为淡绿色油。

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.25-1.40(9H，m)，1.60-1.78(4H，m)，2.63(2H，t)，3.47-3.56(1H，m)，3.61-3.70(1H，m)，4.12-4.35(7H，m)，7.12-7.21(3H，m)，7.21-7.31(2H，m).LCMS：745(2M+H)，373(100％，M+H)，241.

    b)

    在0℃下，向搅拌着的氢化钠(60％矿物油分散系，2.52g，63.0mmol)的THF(30ml)悬液中滴加(S/R)-乙基2-(二乙氧基磷酰基)-2-(4-苯基-丁氧基)-乙酸酯(15.64g，42.0mmol)的THF(30ml)溶液，将所得混合物搅拌20min。加入4-苄氧基苯甲醛(4.46g，21.0mmol)，使混合物温热，导致剧烈的反应。将混合物冷却，小心地用0.5N HCl(150ml)稀释，将产物萃取到乙酸乙酯中(2×150ml)，合并有机相，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发，得到(E/Z)-乙基3-(4-苄氧基苯基)-2-(4-苯基-丁氧基)-丙烯酸酯，为黄色的油。

    将(E/Z)-乙基3-(4-苄氧基苯基)-2-(4-苯基-丁氧基)-丙烯酸酯溶于乙醇(175ml)，加入披钯活性炭(10wt％，0.50g，0.47mmol)，使混合物在30Ib/in2 H2压力下氢化18h。通过C盐过滤除去催化剂，蒸发溶剂，得到无色的胶，经过硅胶柱色谱纯化，得到(S/R)-乙基3-(4-羟基苯基)-2-(4-苯基丁氧基)-丙酸酯(1.73g，24％)，为无色的油。

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.22(3H，t)，1.50-1.67(4H，m)，2.50-2.60(2H，m)，2.85-3.0(2H，m)，3.21-3.31(1H，m)，3.53-3.63(1H，m)，3.94(1H，dd)，4.16(2H，q)，6.72(2H，dm)，7.06-7.31(7H，m)，没有观察到苯酚质子。

    c)

    按照类似于实施例52c所述程序，从(S/R)-乙基3-(4-羟基苯基)-2-(4-苯基丁氧基)-丙酸酯(200mg，0.58mmol)和(E)-3-联苯-4-基-丁-2-烯-1-醇(125mg，0.56mmol)制备标题化合物(245mg，80％)。

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.22(3H，t)，1.50-1.68(4H，m)，2.1 6(3H，d)，2.50-2.60(2H，m)，2.88-3.02(2H，m)，3.21-3.33(1H，m)，3.52-3.64(1H，m)，3.95(1H，dd)，4.17(2H，q)，4.72(2H，d)，6.11(1H，tm)，6.87(2H，dm)，7.06-7.63(16H，m).

    实施例142

    (E)-(S/R)-3-[4-(3-联苯-4-基-丁-2-烯氧基)-苯基]-2-(4-苯基-丁氧基)-丙酸

    按照类似于实施例51所述程序，从(E)-(S/R)-乙基3-[4-(3-联苯-4-基-丁-2-烯氧基)-苯基]-2-(4-苯基-丁氧基)-丙酸酯(实施例141)(225mg，0.41mmol)和氢氧化钠(1M，1.64ml，1.64mmol)制备标题化合物，得到(E)-(S/R)-3-[4-(3-联苯-4-基-丁-2-烯氧基)-苯基]-2-(4-苯基-丁氧基)-丙酸(210mg，99％)，为淡黄色固体。

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.50-1.70(4H，m)，2.17(3H，d)，2.53-2.61(2H，m)，2.95(1H，dd)，3.09(1H，dd)，3.34-3.44(1H，m)，3.50-3.60(1H，m)，4.04(1H，dd)，4.72(2H，d)，6.11(1H，tm)，6.88(2H，dm)，7.06-7.63(16H，m)，没有观察到羧酸质子。

    实施例143

    (E)-(S/R)-丙基3-[4-(3-联苯-4-基-丁-2-烯氧基)-苯基]-2-丙氧基-丙酸酯

    a)

    按照Bourguignon和Wermuth(Bourguignon，J.J.；Wermuth，C.G.J.Org.Chem.(有机化学杂志)1981，46，4889-4894)所述方法制备二吗啉代乙酸吗啉鎓：在0℃下，向搅拌着的乙醛酸一水合物(92.06g，1.0mol)的乙醇(500ml)溶液中加入吗啉(310ml，3.55mol)的乙醇(100ml)溶液，将所得混合物冷冻60h，有无色沉淀生成。过滤收集固体，用二乙醚洗涤(2×300ml)，在30℃下真空干燥，得到二吗啉代乙酸吗啉鎓(298g，94％)，为无色固体，含有少量的水。

    Mpt.139-139.5℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：2.83(12H，br m)，3.26(1H，s)；3.78(12H，br m)，7.78(2H，br s).微量分析计算值％C：52.93，H：8.58，N：13.24，水：0.1％；实测值C：52.84，H：8.84，N：13.15，水：0.1％.

    b)

    利用基于Kerfanto和Jegou(Kerfanto，M.；Jegou，D.Compt.Rendus.1965，261(11)，2232-2233)所述方法，向搅拌着的盐酸(94.3g，6.5mol)的1-丙醇(600ml)溶液中加入二吗啉代乙酸吗啉鎓(127g，0.40mol)，将所得混合物在回流下加热至80℃达2h。过滤所得无色悬液以除去盐酸吗啉，在减压下分步蒸馏滤液，得到过量1-丙醇和无色的油2，2-二丙氧基乙酸丙酯(57.14g，65％)

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：0.86-1.05(9H，m)，1.55-1.78(6H，m)，3.47-3.65(4H，m)，4.15(2H，t)，4.89(1H，s).

    c)

    将2，2-二丙氧基乙酸丙酯(43.66g，0.20mol)、乙酰氯(28ml，0.394mol)与碘(0.25g，1.0mmol)的混合物在回流下加热至55℃达16h。由于GC分析显示仍然存在一些2，2-二丙氧基乙酸丙酯原料，因此加入第二部分的乙酰氯(14ml，0.197mol)和碘(0.25g，1.0mmol)，继续加热另外6h。然后在减压下分步蒸馏产物，得到(S/R)-丙基2-氯-2-丙氧基乙酸酯(32.67g，84％)，为淡橙色油(存在痕量的碘)。

    Bpt.116-119.5℃/约10mmHg.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：0.97(3H，t)，0.98(3H，t)，1.63-1.82(4H，m)，3.58(1H，dt)，3.93(1H，dt)，4.13-4.26(2H，m)，5.83(1H，s).

    d)

    向(S/R)-丙基2-氯-2-丙氧基乙酸酯(29.21g，0.15mol)加入亚磷酸三乙酯(27ml，0.155mol)，导致淡橙色乙酸酯立即脱色，将所得混合物在回流下加热至140℃达6h，有无色气体放出。然后在减压下分步蒸馏混合物，得到产物(S/R)-丙基2-(二乙氧基磷酰基)-2-丙氧基乙酸酯(35.78g，80％)，为无色的油

    Bpt.155-160℃/约3mmHg.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：0.95(3H，t)，0.98(3H，t)，1.31-1.39(6H，m)，1.60-1.76(4H，m)，3.49(1H，dt)，3.62(1H，dt)，4.12-4.30(6H，m)，4.31(1H，d，JHP＝19Hz).

    e)

    在0℃下，向搅拌着的氢化钠(60％矿物油分散系，2.50g，62.5mmol)的THF(50ml)悬液中滴加(S/R)-丙基2-(二乙氧基磷酰基)-2-丙氧基乙酸酯(18.52g，62.5mmol)的THF(50ml)溶液，将所得混合物搅拌30min。加入4-苄氧基苯甲醛(10.62g，50.0mmol)的THF(100ml)溶液，使所得溶液温热至室温，继续搅拌24h。TLC显示仍然存在可观量的未反应的4-苄氧基苯甲醛，因此加入另外一部分氢化钠(60％矿物油分散系，1.0g，25.0mmol)，继续搅拌另外18h。混合物小心地用0.5N HCl(400ml)稀释，将产物萃取到乙酸乙酯中(3×200ml)，合并有机相，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发，得到黄色的胶，经过硅胶柱色谱纯化(含10％乙酸乙酯的正庚烷洗脱剂)，得到中间体(E/Z)-丙基3-(4-苄氧基苯基)-2-丙氧基-丙烯酸酯，为无色的胶。

    将(E/Z)-丙基3-(4-苄氧基苯基)-2-丙氧基-丙烯酸酯溶于乙醇(200ml)，加入披钯活性炭(10wt％，2.18g，2.05mmol)，使混合物在30Ib/in2 H2压力下氢化20h。通过C盐过滤除去催化剂，蒸发溶剂，得到橙色的胶，含有(S/R)-3-(4-羟基苯基)-2-丙氧基-丙酸的丙基酯和乙基酯(通过反式酯化作用生成)。它们经过硅胶柱色谱分离(含15％乙酸乙酯的正庚烷洗脱剂)，按洗脱顺序得到(S/R)-丙基3-(4-羟基苯基)-2-丙氧基-丙酸酯(4.52g，41％)和(S/R)-丙基与(S/R)-乙基3-(4-羟基苯基)-2-丙氧基-丙酸酯的混合物(4.98g，约45％)，为无色的油

    (S/R)-丙基3-(4-羟基苯基)-2-丙氧基-丙酸酯：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：0.84(3H，t)，0.90(3H，t)，1.48-1.69(4H，m)，2.95(2H，d)，3.25(1H，dt)，3.52(1H，dt)，4.00(1H，t)，4.07(2H，t)，6.43(1H，br s)，6.74(2H，dm)，7.07(2H，dm).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：10.2(q)，10.3(q)，21.8(t)，22.7(t)，38.4(t)，66.6(t)，72.5(t)，80.6(d)，115.2(d)，128.5(s)，130.4(d)，154.7(s)，173.2(s).MS：266(M+)，206(M-PrOH)，179，164，137，107(100％).

    f)

    按照类似于实施例52c所述程序，从(S/R)-丙基3-(4-羟基苯基)-2-丙氧基-丙酸酯(280mg，1.05mmol)和(E)-3-联苯-4-基-丁-2-烯-1-醇(224mg，1.0mmol)制备标题化合物(350mg，74％)。

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：0.85(3H，t)，0.90(3H，t)，1.49-1.69(4H，m)，2.17(3H，d)，3.91-3.02(2H，m)，3.23(1H，dt)，3.52(1H，dt)，3.97(1H，dd)，4.07(2H，t)，4.74(2H，d)，6.11(1H，tm)，6.88(2H，dm)，7.17(2H，dm)，7.30-7.38(1H，m)，7.40-7.63(8H，m).LCMS：679(M+207)，495(100％，M+Na)，490(M+NH4)，207.

    实施例144

    (E)-(S/R)-3-[4-(3-联苯-4-基-丁-2-烯氧基)-苯基]-2-丙氧基-丙酸

    按照类似于实施例51所述程序，从(E)-(S/R)-丙基3-[4-(3-联苯-4-基-丁-2-烯氧基)-苯基]-2-丙氧基-丙酸酯(实施例143)(330mg，0.70mmol)和氢氧化钠(1M，1.4ml，1.4mmol)制备标题化合物，得到(E)-(S/R)-3-[4-(3-联苯-4-基-丁-2-烯氧基)-苯基]-2-丙氧基-丙酸(300mg，100％)，为无色的胶。

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：0.88(3H，t)，1.58(2H，六重峰)，2.17(3H，s)，2.96(1H，dd)，3.10(1H，dd)，3.37(1H，dt)，3.50(1H，dt)，4.06(1H，dd)，4.75(2H，d)，6.11(1H，t)，6.90(2H，dm)，7.17(2H，dm)，7.30-7.38(1H，m)，7.40-7.63(8H，m)，没有观察到羧酸质子。LCMS：637(M+207)，453(100％，M+Na)，207.

    实施例145

    (E)-(S)-3-{4-[3-(3，5-二乙氧基-苯基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯

    按照类似于实施例75所述顺序，从3，5-二羟基苯甲醛(3.0g，22.0mmol)和乙基碘(17.2g，110mmol)制备标题化合物。

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.15(t，3H)，1.20(t，3H)，1.38(t，6H)，2.95(d，2H)，3.30-3.40(m，1H)，3.53-3.65(m，1H)，3.98(q，4H)，4.1 5(q，2H)，4.63(d，2H)，6.28-6.40(m，2H)，6.53(d，2H)，6.60(d，1H)，6.87(d，2H)，7.15(d，2H).

    实施例146

    (E)-(S)-3-{4-[3-(3，5-二乙氧基-苯基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸

    按照类似于实施例26所述程序，从(E)-(S)-3-{4-[3-(3，5-二乙氧基-苯基)-烯丙氧基]苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯(730mg，1.6mmol)制备标题化合物。

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.15(t，3H)，1.22(t，3H)，1.38(t，6H)，2.95(d，2H)，3.28-3.38(m，1H)，3.53-3.65(m，1H)，3.98(q，4H)，4.15(q，2H)，4.63(d，2H)，6.28-6.40(m，2H)，6.53(d，2H)，6.60(d，1H)，6.85(d，2H)，7.1 5(d，2H).

    实施例147

    (E)-(S)-3-{4-[3-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯

    按照类似于实施例23所述顺序，从3，5-双(三氟甲基)苯甲醛(5.0g，20.7mmol)制备标题化合物。在HPLC上纯化标题化合物，用乙酸乙酯/庚烷(20∶80)作为洗脱剂。

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.15(t，3H)，1.22(t，3H)，2.97(d，2H)，3.30-3.42(m，1H)，3.55-3.67(m，1H)，3.98(t，1H)，4.18(q，2H)，4.72(d，2H)，6.55(dt，1H)，6.80(d，1H)，6.89(d，2H)，7.18(d，2H)，7.75(bs，1H)，7.82(bs，2H).

    实施例148

    (E)-(S)-3-{4-[3-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸

    按照类似于实施例26所述程序，从(E)-(S)-3-{4-[3-(3，5-双-三氟甲基-苯基)烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯(0.58g，1.2mmol)制备标题化合物。

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.18(t，3H)，2.98(dd，1H)，3.08(dd，1H)，3.36-3.48(m，1H)，3.58-3.71(m，1H)，4.05(dd，1H)，4.72(d，2H)，6.55(dt，1H)，6.80(d，1H)，6.89(d，2H)，7.20(d，2H)，7.75(bs，1H)，7.82(bs，2H).

    实施例149

    (E)-(R，S)-3-[4-(3-联苯-4-基-烯丙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸乙酯

    按照类似于实施例3c所述程序，从3-联苯-4-基-丙-2-烯-1-醇(0.25g，0.001mol)制备标题化合物，得到0.050g(E)-(R，S)-3-[4-(3-联苯-4-基-烯丙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸乙酯。

    1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.1-1.26(6H，m)，2.97(2H，d)，3.3-3.4(1H，m)，3.52-3.7(1H，m)，4.0(1H，t)，4.15(2H，q)，4.75(2H，dd)，6.35-6.5(1H，dt)，6.75(1H，d)，6.87(2H，d)，7.15(2H，d)，7.4-7.7(9H，m).

    实施例150

    (E)-(R，S)-3-[4-(3-联苯-4-基-烯丙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸

    按照类似于实施例2所述程序，从(E)-(R，S)-3-[4-(3-联苯-4-基-烯丙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸乙酯(实施例149)(0.040g)制备标题化合物，得到0.0045g(E)-(R，S)-3-[4-(3-联苯-4-基-烯丙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸。

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.14(3H，t)，2.85(1H，dd)，3.1(1H，dd)3.42-3.57(2H，m)，3.84-3.96(2H，m)，4.1(1H，dd)，4.7(2H，d)，6.3-6.5(1H，dt)，6.78(1H，d)，6.88(2H，d)，7.15(2H，d)7.4-7.6(9H，m).

    实施例151

    (E)-(S)-4-(3-{3-[4-(2-乙氧基-2-乙氧羰基-乙基)-苯氧基]-丙烯基}-苯氧基甲基)-苯甲酸甲酯

    a)

    按照类似于实施例1a-b所述程序，从3-羟基苯甲醛(6.0g，0.049mol)制备(E)-3-(3-羟基-丙烯基)-苯酚，得到1.5g。

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.4(1H，t)，4.27(2H，m)，4.88(1H，s)，6.35(1H，dt)，6.57(1H，d)，6.68(1H，dd)，6.87(1H，s)，6.96(1H，d)，7.19(1H，dd).

    b)

    将(E)-3-(3-羟基-丙烯基)-苯酚(0.5g，3.33mmol)、4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(763mg，3.33mmol)与碳酸钾(1.8g，13.3mmol)在丙酮(40ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入水(30ml)，用1N HCl酸化，用乙酸乙酯(90ml)萃取。将有机相用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发，在真空中干燥，得到954mg(96％)(E)-4-[3-(3-羟基-丙烯基)-苯氧基甲基]-苯甲酸甲酯。

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：3.8(3H，s)，4.24(2H，d)，5.15(2H，s)，6.3(1H，dt)，6.57(1H，d)，7.0(2H，d)，7.2(1H，d)，7.51(2H，d)，8.08(2H，d).

    c)

    按照类似于实施例3c所述程序，从(E)-4-[3-(3-羟基-丙烯基)-苯氧基甲基]-苯甲酸甲酯(0.298g，1.0mmol)制备标题化合物，得到0.184g(35％)(E)-(S)-4-(3-{3-[4-(2-乙氧基-2-乙氧羰基-乙基)-苯氧基]-丙烯基}-苯氧基甲基)-苯甲酸甲酯。

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.15-1.35(6H，m)，2.9(2H，d)3.3-3.45(1H，m)，3.53-3.68(，1H，m)，3.89(3H，s)，3.97(1H，t)，4.13(2H，q)，4.68(2H，dd)，5.15(2H，s)，6.35(1H，dt)，6.62(1H，d)，6.87(3H，d)，7.05(2H，d)，7.13-7.3(3H，m)，7.5(2H，d)，8.10(2H，d).

    实施例152

    (E)-(S)-4-(3-{3-[4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯氧基]-丙烯基}-苯氧基甲基)-苯甲酸

    按照类似于实施例2所述程序，从(E)-(S)-4-(3-{3-[4-(2-乙氧基-2-乙氧羰基-乙基)-苯氧基]-丙烯基}-苯氧基甲基)-苯甲酸甲酯(实施例151)(0.220g)制备标题化合物，得到0.160g(77％)(E)-(S)-4-(3-{3-[4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯氧基]-丙烯基}-苯氧基甲基)-苯甲酸。

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.17(3H，t)，2.9-3.15(2H，m)3.3-3.68(2H，m)，4.1(2H，q)，4.67(2H，d)，5.17(2H，s)，6.35(1H，dt)，6.68(1H，d)，6.86(3H，d)，7.05(2H，d)，7.12-7.32(3H，m)，7.52(2H，d)，8.12(2H，d).

    实施例153

    (E)-(S)-乙基2-乙氧基-3-{4-[3-(4′-氟-联苯-4-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-丙酸酯

    a)

    按照类似于实施例52a所述程序，从(E)-乙基3-(4-碘苯基)-丁-2-烯酸酯(实施例91a)和4-氟苯代硼酸制备无色固体(E)-乙基3-(4′-氟-联苯-4-基)-丁-2-烯酸酯。

    Mpt.63.5-64.5℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.33(3H，t)，2.61(3H，d)，4.23(2H，q)，6.20(1H，m)，7.14(2H，dd)，7.52-7.62(6H，m).MS：284(100％，M+)，255，239，212，196.微量分析计算值％C：76.04，H：6.03；实测值C：76.10，H：6.17.

    b)

    按照类似于实施例52b所述程序，通过(E)-乙基3-(4′-氟-联苯-4-基)-丁-2-烯酸酯的DIBAL-H还原作用制备无色固体(E)-3-(4′-氟-联苯-4-基)-丁-2-烯-1-醇。

    Mpt.120.5-122℃(正庚烷).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.39(1H，br s)，2.12(3H，d)，4.40(2H，d)，6.05(1H，tm)，7.12(2H，dd)，7.42-7.60(6H，m).MS：242(100％，M+)，227(M-Me)，224(M-H2O)，203，199.微量分析计算值％C：79.32，H：6.24；实测值C：79.34，H：6.37.

    c)

    按照类似于实施例52c所述程序，从(E)-3-(4′-氟-联苯-4-基)-丁-2-烯-1-醇(500mg，2.06mmol)和(S)-乙基2-乙氧基-3-(4-羟基苯基)-丙酸酯(516mg，2.17mmol)制备标题化合物(849mg，89％)。

    1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.17(3H，t)，1.23(3H，t)，2.17(3H，d)，2.97(2H，d)，3.27-3.44(1H，m)，3.52-3.69(1H，m)，3.98(1H，t)，4.17(2H，q)，4.75(2H，d)，6.12(1H，tm)，6.88(2H，dm)，7.05-7.22(4H，m)，7.44-7.62(6H，m).LCMS：687(M+225)，641(687-EtOH)，485(M+Na)，480(M+NH4)，225(100％).

    实施例154

    (E)-(S)-2-乙氧基-3-{4-[3-(4′-氟-联苯-4-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-丙酸

    按照类似于实施例51所述程序，从(E)-(S)-乙基2-乙氧基-3-{4-[3-(4′-氟-联苯-4-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-丙酸酯(实施例153)(463mg，1.0mmol)和氢氧化钠(1M，1.5ml，1.5mmol)制备标题化合物，得到(E)-(S)-2-乙氧基-3-{4-[3-(4′-氟-联苯-4-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-丙酸(229mg，53％)，为无色固体，含有痕量的水。

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.19(3H，t)，2.16(3H，d)，2.97(1H，dd)，3.09(1H，dd)，3.42-3.65(2H，m)，4.07(1H，dd)，4.75(2H，d)，6.11(1H，tm)，6.90(2H，dm)，7.07-7.20(4H，m)，7.45-7.60(6H，m)，没有观察到羧酸质子。LCMS：457(M+Na)，225(100％).关于C27H27FO4·0.05H2O的微量分析计算值％C：74.48，H：6.27，H2O：0.21；实测值C：74.25，H：6.39，H2O：0.21.

    实施例155

    (E)-(S)-乙基2-乙氧基-3-{4-[3-(4-碘苯基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-丙酸酯

    按照类似于实施例52c所述程序，从(E)-3-(4-碘苯基)-丁-2-烯-1-醇(实施例107a)(275mg，1.0mmol)和(S)-乙基2-乙氧基-3-(4-羟基苯基)-丙酸酯(256mg，1.07mmol)制备标题化合物(398mg，80％)。

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.17(3H，t)，2.10(3H，d)，2.96(2H，d)，3.30-3.40(1H，m)，3.55-3.65(1H，m)，3.97(1H，t)，4.16(2H，q)，4.70(2H，d)，6.04(1H，tm)，6.86(2H，dm)，7.13-7.20(4H，m)，7.64(2H，dm).LCMS：751(M+257)，705(751-EtOH)，517(100％，M+Na)，512(M+NH4)，449(M+H-EtOH)，257，130.