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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201510508616.4 (22)申请日 2015.08.18 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 105017287 A (43)申请公布日 2015.11.04 (73)专利权人 齐鲁安替 （临邑） 制药有限公司 地址 251500 山东省德州市临邑县经济开 发区花园大道西首北侧 (72)发明人 姚甲玉赵卫良符淙淙冯宪东 (74)专利代理机构 济南金迪知识产权代理有限 公司 37219 代理人 杨磊 (51)Int.Cl. C07D 501/57(2006.0。
2、1) C07D 501/04(2006.01) (56)对比文件 CN 103709179 A,2014.04.09,权利要求1. US 3960845 A,1976.06.01,实施例1-32. CN 102250122 A,2011.11.23,权利要求1- 2， 说明书第0013段. CN 102268021 A,2011.12.07,权利要求1， 说明书第0026-0027段. CN 103193796 A,2013.07.10,权利要求1- 6. CN 102850379 A,2013.01.02,权利要求1- 2. 审查员 黄凯 (54)发明名称 一种头霉素中间体的制备方法 (57。
3、)摘要 本发明涉及一种头霉素中间体的制备方法。 头霉素中间体化合物具有式()结构， 是在特定 的溶剂中由7-ACA与二氯乙酰氯反应， 得到的产 物再与MMT在磺酸催化剂催化下反应， 经析晶制 得。 本发明的头霉素中间体具有纯度高和稳定性 好等特点， 有利于改善头霉素终产品如头孢米诺 钠、 头孢美唑钠和头孢替坦二钠的纯度， 利于大 规模生产应用。 权利要求书2页 说明书6页 CN 105017287 B 2018.01.12 CN 105017287 B 1.一种式()所示头霉素中间体的制备方法， 包括步骤如下： (1)将式( )结构的化合物7-ACA分散于溶剂A中， 7-ACA的分散温度为30。
4、40， 制得溶 液或混悬液； 向该溶液或混悬液中滴加二氯乙酰氯， 搅拌反应制得含有式()结构化合物 的溶液或混悬液， 滴加二氯乙酰氯后， 搅拌反应温度为05； 降温析晶， 降温析晶的方式 为： 用30wt氢氧化钠调pH4.55.0， 05养晶12小时； 过滤， 固体真空干燥， 得式 ()结构化合物； 所述7-ACA与二氯乙酰氯摩尔比为1： (18)； 所述溶剂A选自水， 并且在水中加入碳酸氢钠； (2)将1-甲基-5-巯基-1H-四氮唑(MMT)溶解在溶剂B中， MMT的溶解温度为1025， 然 后加入含有式()结构的化合物， 加入固体磺酸催化剂PEP-14， 于4060反应35h， 过 滤回。
5、收固体磺酸催化剂PEP-14， 滤液自然降温， 得到含有式()结构的化合物溶液； 所述的固体磺酸催化剂PEP-14为超强酸催化剂， 其结构式如式(V)所示 A-为固定化的载体； 固体磺酸催化剂PEP-14的使用量为式()结构的化合物质量的110； 权利要求书 1/2 页 2 CN 105017287 B 2 式()结构的化合物与MMT摩尔比为1： (12)， 固体磺酸催化剂PEP-14的使用量为式 ()结构的化合物质量的120， 溶剂B选自乙醇、 丙酮、 乙腈、 乙酸乙酯之一或者任意 比的组合； (3)将含有式()结构的化合物溶液中加入三乙胺调pH5.56.5， 降温析晶， 降温析 晶的方式为。
6、： 降温05， 养晶12小时； 过滤， 固体真空干燥， 即得式()所示头霉素中间 体； 2.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 步骤(1)中所述7-ACA与二氯乙酰氯摩 尔比为1： (14)。 3.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 步骤(1)和(3)中， 真空干燥温度为25 30。 权利要求书 2/2 页 3 CN 105017287 B 3 一种头霉素中间体的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种头霉素中间体DCT的制备方法， 属于药物化学合成技术领域。 背景技术 0002 头霉素类抗生素是临床上用于治疗细菌感染所引起疾病的常用药物， 由于母核中 7 -位存在甲氧。
7、基， 对 -内酰胺酶高度稳定， 该类药物属于耐酶抗生素。 0003 7 -氯乙酰胺-7 -甲氧基-3-(1-甲基-1H-四氮唑-5-基硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸 为头霉素类药物合成的关键中间体， 简称DCT。 目前全球市场上常见的头霉素有头孢米诺 钠、 头孢美唑钠、 头孢替坦二钠和头孢西丁钠等。 0004 中国专利文件CN102268021A提供了一种头孢米诺钠制备方法， 该方法先以7-ACA (3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-1-氮杂二环辛-2-烯-2羧酸)为起始原料与MMT(1-甲 基-5-巯基-1H-四氮唑)在乙腈作溶剂三氟化硼做络合剂的情况下生成3TZ(7 -氨基-3-(。
8、1- 甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸)， 3TZ在乙醇中与二氯乙酰氯反应生成DCT； 然 后再以DCT为中间体继续合成中间体CMD， 再与D-半胱氨酸盐酸盐反应制得头孢米诺钠。 该 方法增加了中间体处理过程， 减少了由中间体带入反应的杂质量， 但是却因合成步骤繁琐 且三氟化硼乙腈回收率差、 对环境污染大而不利于其工业生产应用。 0005 中国专利文件CN101302226A公开了一种头霉素中间体化合物式(I)及其游离酸的 制备方法， 该方法使用3TZ先用保护基对3位羧基进行保护， 然后再与二氯乙酰氯进行反应 生成DCT。 但是， 该方法也是先合成3TZ， 然后再生成DCT。
9、， 步骤较多比较繁琐， 而且3TZ致敏性 较高， 本发明引用该专利文件全文作为现有技术。 发明内容 0006 针对现有技术中头霉素中间体的合成工艺使用三氟化硼乙腈等溶剂难回收污染 大、 步骤操作复杂等缺陷， 本发明提供一种操作简单、 污染小、 成本低的头霉素中间体的制 备方法， 该方法适于工业化生产应用。 0007 术语解释： 0008 DCT： 7 -氯乙酰胺-7 -甲氧基-3-(1-甲基-1H-四氮唑-5-基硫甲基)-3-头孢烯-4- 羧酸； 式()化合物； 0009 MMT： 1-甲基-5-巯基-1H-四氮唑； 0010 7-ACA： 3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-1-氮杂二。
10、环辛-2-烯-2羧酸， 式( )化合 物； 0011 式( )化合物名称为： (6R.7R)-3-(乙酰羟甲基酯)-7-(二氯乙酰基)氨基-8-氧- 5-硫代-1-氮杂双环4.2.0辛-2-烯-2-羧酸。 0012 本发明的技术方案如下： 0013 一种式()所示头霉素中间体的制备方法， 包括步骤如下： 0014 (1)将式( )结构的化合物7-ACA分散于溶剂A中， 制得溶液或混悬液； 向该溶液或 说明书 1/6 页 4 CN 105017287 B 4 混悬液中滴加二氯乙酰氯， 搅拌反应制得含有式()结构化合物的溶液或混悬液， 降温析 晶， 过滤， 固体真空干燥， 得式()结构化合物； 所。
11、述7-ACA与二氯乙酰氯摩尔比为1： (1 8)； 0015 0016 (2)将1-甲基-5-巯基-1H-四氮唑(MMT)溶解在溶剂B中， 然后加入含有式()结构 的化合物， 加入固体磺酸催化剂PEP-14， 于4060反应35h， 过滤回收固体磺酸催化剂 PEP-14， 滤液自然降温， 得到含有式()结构的化合物溶液； 0017 0018 式()结构的化合物与MMT摩尔比为1： (16)， 固体磺酸催化剂PEP-14的使用量 为式()结构的化合物质量的120， 溶剂B选自乙醇、 丙酮、 乙腈、 乙酸乙酯、 二氯甲烷 之一或者任意比的组合； 0019 (3)将含有式()结构的化合物溶液中加入三。
12、乙胺调pH4.58.5， 降温析晶， 过 滤， 固体真空干燥， 即得式()所示头霉素中间体； 说明书 2/6 页 5 CN 105017287 B 5 0020 0021 根据本发明优选的， 步骤(1)中所述溶剂A选自水、 甲酸、 乙酸之一或者两者任意比 的组合； 7-ACA的分散温度为3040； 本发明发现3040温度下7-ACA溶解更充分。 当溶 剂为水时， 在溶剂中加入少量碳酸氢钠。 本发明发现添加碳酸氢钠与水的质量比8-10： 100 时更有利于7-ACA在水中的溶解。 0022 步骤(1)中滴加二氯乙酰氯的温度条件为040。 优选020。 0023 步骤(1)中优选的， 所述7-AC。
13、A与二氯乙酰氯摩尔比为1： (14)， 搅拌反应温度为0 5， 反应时间为0.52h； 反应温度低， 产物杂质较少， 收率较高； 0024 优选的， 降温析晶的方式为： 用30wt氢氧化钠调pH4.55.0， 05养晶12小 时。 0025 根据本发明， 优选的， 步骤(2)中MMT的溶解温度为030， 进一步优选1025； 式()结构的化合物与MMT摩尔比为1： (12)， 固体磺酸催化剂PEP-14的使用量为式() 结构的化合物质量的110。 0026 根据本发明， 优选的， 步骤(3)中加入三乙胺调pH5.56.5； 降温析晶的方式为： 降 温05， 养晶12小时。 0027 根据本发明。
14、， 优选的， 步骤(1)和(3)中， 真空干燥温度为2530。 0028 本发明磺酸催化剂PEP-14为超强酸催化剂， 其结构式如式(V)所示 0029 说明书 3/6 页 6 CN 105017287 B 6 0030 A-为固定化的载体， 磺酸催化剂PEP-14为常规市购催化剂。 0031 本发明的合成路线如下： 0032 0033 0034 本发明重点解决了现有技术中合成路线中污染大的不足， 所用溶剂易回收且几乎 说明书 4/6 页 7 CN 105017287 B 7 无污染， 所用磺酸催化剂PEP-14易于回收， 且能重复利用， 催化效率高。 最终产品以及中间 产物稳定， 杂质含量低。
15、， 易于分离。 0035 本发明的有益效果： 0036 1、 本发明采用特定的反应体系， 通过多次结晶纯化有效抑制了副反应的进行和杂 质的产生， 从而提高了产品收率， 所得式()结构的化合物纯度99以上， 摩尔收率在90 以上， 特定杂质控制在0.2以下， 整个合成过程中污染小， 有效的保障后期的用药安全。 0037 2、 本发明制备过程中应用到的磺酸催化剂为固体超强酸催化剂， 反应体系可以得 到较高的酸度， 允许反应在较低温度下进行， 既节能又可以得到更纯的产品， 催化反应完成 后， 过滤， 固体催化剂可以多次重复使用， 避免使用三氟化硼乙腈等对环境破坏性大的溶 剂， 从而也大幅降低合成DC。
16、T的成本。 具体实施方式 0038 下面结合实施例对本发明做进一步阐述， 但本发明所保护范围不限于此。 0039 实施例中所用原料均为常规市购产品， 其中： 磺酸催化剂PEP-14， 生产厂家苏州环 科新材料有限公司。 0040 实施例1 0041 一种式()所示头霉素中间体的制备方法， 包括如下步骤： 0042 (1)将10g 7-ACA原料加入100ml水中， 再加入9.25g碳酸氢钠， 3035的条件下 搅拌12h溶解， 降温至05， 控温滴加8.14g二氯乙酰氯， 保持05下搅拌反应30min 后， 用30wt氢氧化钠调pH4.55.0， 大量析晶， 05养晶2小时， 过滤， 滤饼用1。
17、5ml水洗， 产品2530干燥得式()化合物13.2g， 产品纯度大于98， 摩尔收率： 93.6。 0043 (2)将100ml乙酸乙酯中加入3.0gMMT， 1025搅拌30min溶解， 加入步骤(1)制得 的式()化合物8.8g， 再加入固体磺酸催化剂PEP-14 0.5g， 加热至50保温反应3.5h， 过 滤回收固体磺酸催化剂PEP-14， 滤液降温至室温， 得含有式()化合物(DCT)的化合物溶 液。 0044 (3)将步骤(2)制得的含式()化合物溶液， 用三乙胺调pH5.56.5， 养晶30min， 降温至05， 养晶1小时， 过滤， 2530真空干燥， 得10g三乙胺形式的D。
18、CT， 即式()所 示化合物。 纯度98.5， 摩尔收率： 80.6。 0045 实施例2 0046 如实施例1所述的制备方法， 不同之处在于， 0047 步骤(1)将10g 7-ACA加入30wt甲酸溶液50ml， 2025的条件下搅拌60min溶 解， 料液降温至05， 滴加8.14g二氯乙酰氯， 控温05搅拌反应30min， 用30wt氢氧 化钠调pH4.55.0左右， 大量析晶， 05养晶2小时， 过滤， 滤饼用15ml水洗， 产品真空干 燥得式()化合物8.8g， 纯度93.5， 摩尔收率： 70.91。 0048 实施例3 0049 如实施例1所述的制备方法， 不同之处在于， 00。
19、50 将所述步骤(2)中的乙酸乙酯换为丙酮； 0051 最终得10.5g三乙胺形式的DCT(式()所示化合物)， 纯度98.2， 摩尔收率： 84.6。 说明书 5/6 页 8 CN 105017287 B 8 0052 实施例4 0053 如实施例1所述的制备方法， 不同之处在于， 0054 将所述步骤(2)中的乙酸乙酯换为乙醇； 0055 最终得9.8g三乙胺形式的DCT(式()所示化合物)， 纯度98.4， 摩尔收率： 78.9。 0056 实施例5 0057 如实施例1所述的制备方法， 不同之处在于， 0058 将所述步骤(2)中的乙酸乙酯换为二氯甲烷； 0059 最终得8g三乙胺形式。
20、的DCT(式()所示化合物)， 纯度95.8， 摩尔收率： 64.5。 0060 实施例6 0061 如实施例1所述的制备方法， 不同之处在于， 0062 将所述步骤(2)中的乙酸乙酯换为乙腈； 0063 最终得11g三乙胺形式的DCT(式()所示化合物)， 纯度98 .6， 摩尔收率： 88.6。 0064 实施例7 0065 如实施例1所述的制备方法， 不同之处在于， 0066 将所述步骤(2)中的固体磺酸催化剂PEP-14用量0.5g改为0.1g， 反应时间为5h； 0067 最终得三乙胺形式的DCT(式()所示化合物)9.8g， 纯度93.5， 摩尔收率： 82.24。 说明书 6/6 页 9 CN 105017287 B 9 。