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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201811299506.1 (22)申请日 2018.11.02 (71)申请人 郑州大学 地址 450001 河南省郑州市高新区科学大 道100号 (72)发明人 郝新奇颜花婷田露露碗晓敏 朱钰深朱新举刘国际宋毛平 (74)专利代理机构 郑州优盾知识产权代理有限 公司 41125 代理人 郑园张志军 (51)Int.Cl. C07D 409/04(2006.01) (54)发明名称 6-氯-2- （噻吩基-2-基） 喹唑啉的合成方法 (57)摘要 本发明公开了一种6-氯-2-。
2、 （噻吩基-2-基） 喹唑啉的合成方法， 包括以下步骤： 在反应器中 依次加入 （2-氨基-5-氯苯基） 甲醇、 2-氰基噻吩、 催化剂、 碱和溶剂； 空气氛围中磁力搅拌反应， 在 油浴锅里充分反应。 本发明采用了醇作为形成C- N键的起始原料 （便宜、 易于处理和环保） ； 本发明 方法避免了传统方法中使用各种各样的氧化剂 而造成的大量副产物问题； 本发明方法采用NNN 型钳形金属钌(II)化合物作为催化反应的催化 剂， 反应一步完成， 大大缩短了反应时间， 操作简 便， 反应效率高， 符合绿色化学可持续发展的要 求。 权利要求书1页 说明书3页 CN 109180661 A 2019.01。
3、.11 CN 109180661 A 1.一种6-氯-2-(噻吩基-2-基)喹唑啉的合成方法， 其特征在于， 包括以下步骤： 在反应 器中依次加入(2-氨基-5-氯苯基)甲醇、 2-氰基噻吩、 催化剂、 碱和溶剂； 空气氛围中磁力搅 拌， 在130条件下反应4h， 反应结束后真空旋转蒸发， 薄层色谱分离纯化得目标产物6-氯- 2-(噻吩基-2-基)喹唑啉， 所述6-氯-2-(噻吩基-2-基)喹唑啉的结构式为： 2.根据权利要求1所述的6-氯-2-(噻吩基-2-基)喹唑啉的合成方法， 其特征在于： 所述 的反应器为干燥洁净的高压管， 且整个反应是在空气条件下进行的。 3.根据权利要求1所述的6-。
4、氯-2-(噻吩基-2-基)喹唑啉的合成方法， 其特征在于： 所述 的(2-氨基-5-氯苯基)甲醇与2-氰基噻吩的物质的量之比为2:11:1。 4.根据权利要求1所述的6-氯-2-(噻吩基-2-基)喹唑啉的合成方法， 其特征在于： 所述 催化剂是钳形金属钌(II)化合物， 所用的钳形金属钌(II)化合物的量为2-氰基噻吩的物质 的量的1， 所述钳形金属钌(II)化合物的结构通式为： 5.根据权利要求1所述的6-氯-2-(噻吩基-2-基)喹唑啉的合成方法， 其特征在于： 所述 的碱与2-氰基噻吩的物质的量之比为(0.3-0.6):1。 6.根据权利要求1所述的6-氯-2-(噻吩基-2-基)喹唑啉的。
5、合成方法， 其特征在于： 所述 的碱选用叔丁醇钾、 氢氧化钠、 碳酸钠、 甲醇钠、 磷酸钾、 乙醇钠、 碳酸铯、 三乙胺中的一种。 7.根据权利要求书1所述的6-氯-2-(噻吩基-2-基)喹唑啉的合成方法， 其特征在于： 所 述的溶剂为乙腈、 甲苯、 叔丁醇中的一种或几种的混合物。 权利要求书 1/1 页 2 CN 109180661 A 2 6-氯-2-(噻吩基-2-基)喹唑啉的合成方法 技术领域 0001 本发明属于有机合成技术领域， 具体涉及一种6-氯-2-(噻吩基-2-基)喹唑啉的合 成方法。 背景技术 0002 喹唑啉是一类非常重要而且常见的氮杂环化合物， 其衍生物常存在于各种生物碱。
6、 和功能分子中， 具有多种生物和药理活性:如抗癌， 抗疟， 抗炎， 抗菌， 抗惊厥， 抗结核和抗高 血压等特性。 (Med .Chem .Res .,2013 ,23 ,1397 .DrugsFuture ,2009 ,34 , 618.Eur.J.Med.Chem.,2014,80,447.J.Mol.Struct.,2017,1130,895.)由于喹唑啉在治疗 和药理学应用中发挥的重要作用， 近年来， 对喹唑啉构建的研究也日益成熟。 0003 已经报道的构建喹唑啉的方法， 大部分需要等量的氧化剂、 预功能化的底物或外 部添加剂， 这些都不具有环境友好性和原子经济性。 (Chem .Com。
7、mun .2013 ,49,6439- 644.J.Org.Chem.2016,81,3000-3006.Chem.-Eur.J.2012,18,8882-8885.Org.Lett.2015, 17,3434-3437.)因此， 非常需要开发用于合成喹唑啉的高效和可持续方法。 在此， 本实验室 合成制备了对称的具有吡啶中心骨架的2,6-双(6-甲基咪唑并1,2-a吡啶-2-基)吡啶NNN 型钳形钌(II)化合物， 该化合物高效的催化了(2-氨基-4-氯苯基)甲醇与间氯苯甲腈的反 应。 该方法对于喹唑啉合成和应用的研究将有重要意义。 发明内容 0004 针对现有技术中存在的问题， 本发明提供一。
8、种6-氯-2-(噻吩基-2-基)喹唑啉的合 成方法， 使用了过渡金属钳形催化剂钌(II)化合物， 大大缩短了反应时间， 提高了反应效 率。 0005 为解决上述技术问题， 本发明采用以下技术方案： 0006 一种6-氯-2-(噻吩基-2-基)喹唑啉的合成方法， 包括以下步骤： 在反应器中依次 加入(2-氨基-5-氯苯基)甲醇、 2-氰基噻吩、 催化剂、 碱和溶剂； 空气氛围中磁力搅拌， 在130 条件下反应4h， 反应结束后真空旋转蒸发， 薄层色谱分离纯化得目标产物6-氯-2-(噻吩 基-2-基)喹唑啉， 所述6-氯-2-(噻吩基-2-基)喹唑啉的结构式为： 0007 0008 所述的反应器为。
9、干燥洁净的高压管， 高压管采用标准技术， 整个反应是在空气条 件下进行的。 0009 所述的(2-氨基-5-氯苯基)甲醇与2-氰基噻吩的物质的量之比为2:11:1。 0010 所述催化剂是钳形金属钌(II)化合物， 所用的钳形金属钌(II)化合物的量为2-氰 基噻吩的物质的量的1， 其结构通式为： 说明书 1/3 页 3 CN 109180661 A 3 0011 0012 所述的碱与2-氰基噻吩的物质的量之比为(0.3-0.6):1。 0013 所述的碱选用叔丁醇钾、 氢氧化钠、 碳酸钠、 甲醇钠、 磷酸钾、 乙醇钠、 碳酸铯、 三乙 胺中的一种。 0014 所述的溶剂为乙腈、 甲苯、 叔丁。
10、醇中的一种或几种的混合物。 0015 典型的合成步骤如下： 在空气氛围下， 加入一定量的(2-氨基-5-氯苯基)甲醇， 随 后再加入相应量的2-氰基噻吩、 钳形钌化合物、 碱及溶剂， 130在油浴锅里反应4h。 经TLC 确定， 原料2-氰基噻吩已经反应完全， 真空旋转蒸发， 薄层色谱分离纯化， 计算6-氯-2-(噻 吩基-2-基)喹唑啉的产率。 0016 本发明方法与传统工艺相比有着显著的优点： (1)本发明采用了醇作为形成C-N键 的起始原料(便宜、 易于处理和环保)； (2)本方法避免了传统方法中使用各种各样的氧化剂 而造成的大量副产物问题； (3)本发明方法采用NNN型钳形金属钌(II。
11、)化合物作为催化反应 的催化剂， 反应一步完成， 大大缩短了反应时间， 操作简便， 反应效率高， 符合绿色化学可持 续发展的要求。 具体实施方式 0017 下面结合具体实施例， 对本发明做进一步说明。 应理解， 以下实施例仅用于说明本 发明而非用于限制本发明的范围， 该领域的技术熟练人员可以根据上述发明的内容作出一 些非本质的改进和调整。 0018 实施例1 0019 在15ml高压管中， 加入58.89mg(0.375mmol)(2-氨基-5-氯苯基)甲醇、 27.25mg (0.25mmol)2-氰基噻吩、 5.1mg(0.3equiv)乙醇钠， 2mL甲苯， 空气氛围下磁力搅拌， 在13。
12、0 温度， 反应4h。 经TLC分析， No Reaction. 0020 实施例2 0021 本实施例的6-氯-2-(噻吩基-2-基)喹唑啉的合成方法， 步骤如下： 0022 在15ml高压管中， 加入58.89mg(0.375mmol)(2-氨基-5-氯苯基)甲醇、 27.25mg (0.25mmol)2-氰基噻吩、 1.93mg(1mol)钳形金属钌(II)化合物、 5.1mg(0.3equiv)乙醇 钠， 2mL叔丁醇， 空气氛围下磁力搅拌， 在130温度， 反应4h。 经TLC分析， 原料2-氰基噻吩已 经反应完全。 真空旋转蒸发， 薄层色谱分离纯化， 产物6-氯-2-(噻吩基-2-。
13、基)喹唑啉的质量 为22.5mg， 产率为35。 产物经1H NMR、 13C NMR确认。1H NMR(400MHz,CDCl3) 9.28(d,J 0.5Hz,1H),8.14(dd,J3.7,1.2Hz,1H),7.95(d,J9.0Hz,1H),7.85(d,J2.3Hz,1H), 7.80(dd,J9.0,2.3Hz,1H) ,7.53(dd,J5.0,1.2Hz,1H) ,7.21-7.16(m,1H).13C NMR (101MHz,CDCl3) 159.6,158.1,149.1,143.4,135.3,132.5,130.4,129.9,129.6,128.5, 126.0,。
14、123.7. 0023 实施例3 说明书 2/3 页 4 CN 109180661 A 4 0024 本实施例的6-氯-2-(噻吩基-2-基)喹唑啉的合成方法， 步骤如下： 0025 在15ml高压管中， 39 .26mg(0 .25mmol)(2-氨基-5-氯苯基)甲醇、 27 .25mg (0.25mmol)2-氰基噻吩、 1.93mg(1mol)钳形金属钌(II)化合物、 16.83mg(0.6equiv)叔丁 醇钾， 2mL乙腈和叔丁醇的混合溶液、 空气氛围下磁力搅拌， 在130温度， 反应4h。 经TLC分 析， 原料2-氰基噻吩已经反应完全。 真空旋转蒸发， 薄层色谱分离纯化， 产。
15、物6-氯-2-(噻吩 基-2-基)喹唑啉为40.3mg， 产率为67。 0026 实施例4 0027 本实施例的6-氯-2-(噻吩基-2-基)喹唑啉的合成方法， 步骤如下： 0028 在15ml高压管中， 加入78.51mg(0.50mmol)2-氨基-4-氯苯基)甲醇、 27.25mg (0.25mmol)2-氰基噻吩、 1.93mg(1mol)钳形金属钌(II)化合物、 6.0mg(0.6equiv)氢氧化 钠， 2mL甲苯、 空气氛围下磁力搅拌， 在130温度， 反应4h。 经TLC分析， 原料2-氰基噻吩已经 反应完全。 真空旋转蒸发， 薄层色谱分离纯化， 产物6-氯-2-(噻吩基-2。
16、-基)喹唑啉为 39.7mg， 产率为65。 0029 实施例5 0030 本实施例的6-氯-2-(噻吩基-2-基)喹唑啉的合成方法， 步骤如下： 0031 在15ml高压管中， 加入58.89mg(0.375mmol)(2-氨基-5-氯苯基)甲醇、 27.25mg (0.25mmol)2-氰基噻吩、 1.96mg(1mol)钳形金属钌(II)化合物、 16.83mg(0.6equiv)叔丁 醇钾， 2ml叔丁醇空气氛围下磁力搅拌， 在130温度， 反应4h。 经TLC分析， 原料2-氰基噻吩 已经反应完全。 真空旋转蒸发， 薄层色谱分离纯化， 产物6-氯-2-(噻吩基-2-基)喹唑啉为 46.8mg， 产率为76。 0032 以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征以及本发明的优点。 本行业的技 术人员应该了解， 本发明不受上述实施例的限制， 上述实施例和说明书中描述的只是说明 本发明的原理， 在不脱离本发明精神和范围的前提下， 本发明还会有各种变化和改进， 这些 变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。 本发明要求保护范围由所附的权利要求书及 其等效物界定。 说明书 3/3 页 5 CN 109180661 A 5 。