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1、(10)申请公布号 CN 102050744 A (43)申请公布日 2011.05.11 CN 102050744 A *CN102050744A* (21)申请号 201010596021.6 (22)申请日 2010.12.20 C07C 211/38(2006.01) C07C 209/00(2006.01) (71)申请人 贵州神奇集团控股有限公司 地址 550004 贵州省贵阳市北京路 1 号 (72)发明人 张芝庭 (74)专利代理机构 杭州新源专利事务所 ( 普通 合伙 ) 33234 代理人 李大刚 (54) 发明名称 一种盐酸金刚烷胺的合成方法 (57) 摘要 本发明公开了。
2、一种盐酸金刚烷胺的合成方 法， 该方法经过氢化、 异构化和胺化、 水解、 精制等 步骤制备得到盐酸金刚烷胺成品。与现有技术相 比， 本发明在异构化和胺化步骤中使用三氯乙烷 作溶剂， 并去掉了溴化， 显著减轻了对大气的污 染， 有效解决了传统工艺在盐酸金刚烷胺合成过 程中对环境的污染问题， 没有污染， 环保性好， 具 有较好的市场应用前景。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 3 页 CN 102050749 A1/1 页 2 1. 一种盐酸金刚烷胺的合成方法， 其特征在于 ： 包括以下步骤， 1)、 氢化 ： 二聚环戊。
3、二烯在镍触媒的催化下， 加氢反应， 控制反应压力为 1.5 1.8MPa， 反应温度为 110 155， 前期温度为 110 140， 当反应不吸氢时， 继续保温保压 8 小时， 得四氢二聚环戊二烯 ； 2)、 异构化、 胺化 ： 四氢二聚环戊二烯 50 70 克， 以 10 30 克三氯化铝为主催化剂， 110 130 毫升三氯乙烷为溶剂， 在 30时反应 30 40 分钟， 缓慢升温至 80 90， 保 温 4 5 小时 ； 温度降至 -10， 开始滴加 10三氯化氮 - 三氯乙烷溶液， 保持滴加温度 在 -10 ； 均匀滴加 1 小时， 继续在 -10反应 1 小时， 得胺化反应液 ； 。
4、3)、 水解 ： 将 27盐酸 100 毫升， 在 20 30时慢慢加入胺化反应液中， 加毕， 在 30 35继续反应1小时 ； 将反应液冷却至0， 过滤， 滤饼用12盐酸洗去铝盐， 抽干得金刚烷 胺粗品 ； 4)、 精制 ： 将金刚烷胺粗品投入用纯化水配制的稀盐酸溶解罐中， 升温至 50， 用盐酸 调至 pH 3 4， 升温到 70 80， 搅拌一小时后复查 pH， 开冷却水冷却至室温 ； 复查 pH 加 活性炭脱色搅拌 30 分钟， 经压滤器至静止罐， 盐水冷却静置至少 2 小时 ； 循环压滤， 抽入浓 缩罐进行减压浓缩到干粥状时出料， 冷却， 离心过滤， 丙酮浸泡 4 小时后， 离心过滤。
5、、 干燥， 得盐酸金刚烷胺成品。 2. 根据权利要求 1 所述的盐酸金刚烷胺的合成方法， 其特征在于 ： 所述的步骤 2) 为， 四氢二聚环戊二烯 60 克， 以 20 克三氯化铝为主催化剂， 120 毫升三氯乙烷为溶剂， 在 30 时反应 30 分钟， 缓慢升温至 80， 保温 5 小时 ； 温度降至 -10， 开始滴加 10三氯化 氮 - 三氯乙烷溶液， 保持滴加温度在 -10 ； 均匀滴加 1 小时， 继续在 -10反应 1 小时， 得 胺化反应液。 权 利 要 求 书 CN 102050744 A CN 102050749 A1/3 页 3 一种盐酸金刚烷胺的合成方法 技术领域 000。
6、1 本发明涉及一种盐酸金刚烷胺的合成方法， 属于药品技术领域。 背景技术 0002 盐酸金刚烷胺 (Amantadine Hydrochloride， 8-38) 是一种对称的三环状胺， 可以 抑制病毒穿入宿主细胞， 并影响病毒的脱壳抑制其繁殖， 具有较好的治疗和预防病毒性感 染的作用。 目前， 盐酸金刚烷胺在国内普遍的合成工艺包括氢化、 异构化、 溴化、 胺化和精制 工序， 各工序为 ： (1)、 氢化 ： 二聚环戊二烯在镍触媒的催化下， 加氢反应， 在控制反应压力 1.5 1.8MPa， 反应温度 110 155， 前期温度 110 140， 当反应不吸氢时， 继续保温 保压 8 小时， 。
7、得四氢二聚环戊二烯。(2)、 异构化 ： 四氢二聚环戊二烯和三氯化铝按重量比 1 0.7 投料， 搅拌 30 分钟后， 开始滴加水， 温度提至 80 90， 从温度升至 80开始计 时， 保温反应 5 小时， 降温至 45， 加入适量的水破坏剩余的三氯化铝， 水汽蒸馏得金刚烷。 收率 38 42。(3)、 溴化 ： 金刚烷和溴素按重量比 1 1.8 投料， 静止反应 2 小时后， 缓 慢平稳升温到 100 110， 于 110 116保温反应 10 小时以上。降温至 65以下开始 滴加焦亚硫酸钠水溶液进行除溴， 于 50 60放料至料槽内， 用饮用水浸泡 5 6 小时， 甩滤洗涤装盘干燥， 得。
8、溴代金刚烷。收率 96 98。(4)、 胺化 ： 将温度升到 165 175， 将重量比为 1 0.353 混合均匀的溴代金刚烷及尿素投入， 激烈反应结束后停止加热及搅 拌， 自然降温， 罐温降至120以下， 加饮用水控制温度在100110， 完全溶解后， 抽入蒸 馏罐蒸馏， 以液碱调试 PH 值等于 14， 开汽升温蒸馏， 一般在 95 105时开始出馏， 将馏出 胺化物收集一起， 离心过滤， 得金刚烷胺粗品。收率 85 90。(5)、 精制 ： 将金刚烷胺投 入用纯化水配制的稀盐酸溶解罐中， 升温至 50左右， 用盐酸调至 pH 3 4， 升温到 70 80搅拌一小时后复查pH， 开冷却水。
9、冷却至室温。 复查pH加活性炭脱色搅拌30分钟， 经压 滤器至静止罐， 盐水冷却静置 2 小时以上。循环压滤， 抽入浓缩罐进行减压浓缩到干粥状时 出料， 冷却， 离心过滤， 丙酮浸泡 4 小时后， 离心过滤、 干燥， 得盐酸金刚烷胺成品。其化学反 应过程为 ： 0003 这种合成工艺主要是通过过量的溴和金刚烷溴代再与尿素反应， 不仅溴价格较贵， 成本高， 而且腐蚀性较强， 难以回收、 污染严重。 说 明 书 CN 102050744 A CN 102050749 A2/3 页 4 发明内容 0004 本发明所要解决的技术问题在于提供一种对环境无污染、 环保性好的盐酸金刚烷 胺的合成方法， 从而。
10、克服现有技术的不足。 0005 为解决上述技术问题， 本发明的技术方案 ： 一种盐酸金刚烷胺的合成方法。 该方法 包括以下步骤， 0006 1)、 氢化 ： 二聚环戊二烯在镍触媒的催化下， 加氢反应， 控制反应压力 1.5 1.8MPa， 反应温度110155， 前期温度110140， 当反应不吸氢时， 继续保温保压 8 小时， 得四氢二聚环戊二烯 ； 0007 2)、 异构化、 胺化 ： 四氢二聚环戊二烯 50 70 克， 以 10 30 克的三氯化铝为主 催化剂， 110 130 毫升的三氯乙烷为溶剂， 在 30时反应 30 40 分钟， 缓慢升温至 80 90， 保温 4 5 小时 ； 。
11、温度降至 -10左右， 开始滴加 10三氯化氮 - 三氯乙烷溶液， 保持 滴加温度在 -10左右 ； 均匀滴加约 1 小时， 继续在 -10反应 1 小时， 得胺化反应液 ； 0008 3)、 水解 ： 将 27盐酸 100 毫升， 在 20 30时慢慢加入胺化反应液中， 加毕， 在 30 35继续反应 1 小时 ； 将反应液冷却至 0左右， 过滤， 滤饼用 12盐酸充分洗去铝 盐， 抽干得金刚烷胺粗品 ； 0009 4)、 精制 ： 将金刚烷胺粗品投入用纯化水配制的稀盐酸溶解罐中， 升温至 50左 右， 用盐酸调至 pH 3 4， 升温到 70 80， 搅拌一小时后复查 pH， 开冷却水冷却。
12、至室温 ； 复查 pH 加活性炭脱色搅拌 30 分钟， 经压滤器至静止罐， 盐水冷却静置至少 2 小时 ； 循环压 滤， 抽入浓缩罐进行减压浓缩到干粥状时出料， 冷却， 离心过滤， 丙酮浸泡 4 小时后， 离心过 滤、 干燥， 得盐酸金刚烷胺成品。 0010 上述的盐酸金刚烷胺的合成方法中， 准确的说， 步骤 2) 是这样的 ： 四氢二聚环戊 二烯 60 克， 以三氯化铝为主催化剂 20 克， 三氯乙烷为溶剂 120 毫升， 在 30时反应 30 分 钟， 缓慢升温至 80， 保温 5 小时 ； 温度降至 -10左右， 开始滴加 10三氯化氮 - 三氯乙 烷溶液， 保持滴加温度在 -10左右 。
13、； 均匀滴加约 1 小时， 继续在 -10反应 1 小时， 得胺化 反应液。 0011 本发明的有益效果 ： 反应机理 ： (1)、 无溶剂反应时， 加入无水三氯化铝催化剂后 由于反应过于剧烈， 导致局部过热， 部分原料受热发生缩聚反应生成焦油覆盖于催化剂三 氯化铝表面， 导致催化剂有效使用量减少。而使用溶剂进行反应时， 反应物浓度得到了稀 释， 反应剧烈程度降低， 避免了焦油的产生， 因此使用卤代烃(三氯乙烷、 1， 2-二氯乙烷)和 环烷烃作溶剂时， 异构化反应转化率、 收率同无溶剂反应时相比有较大提高。 (2)、 对烷烃异 构化反应的研究表明， 使用路易士酸 ( 三氯化铝 ) 作催化剂的。
14、催化异构化反应为正碳离子 链传递机理， 链传递步骤中包括正碳离子从烷烃分子上夺取负氢离子的反应。当有烷基卤 化物存在时， 路易士酸将从该卤化物分子中除去卤素离子而生成正碳离子， 如 AlCI3与烷基 卤化物作用R-CI+AICI3R+AICI4， 使用1， 2-二氯乙烷、 氯苯作溶剂反应时， 与三氯化铝发 生反应， 提供了异构化反应链引发所需的引发剂正碳离子， 正碳离子引入系统后通过负氢 转移使链反应连续进行， 进一步促进了异构化反应， 转化率、 收率更高。(3)、 三氯化氮胺化 合成机理， 此反应过程较为复杂， 不同阶段温度要求控制不同， 其反应过程为 ： 0012 说 明 书 CN 102。
15、050744 A CN 102050749 A3/3 页 5 0013 与现有技术相比， 本发明具有以下特点 ： 1)、 使用三氯乙烷作溶剂， 同无溶剂反应相 比， 杂质金刚烷的生成量减少且无焦油产生。2)、 整个反应步骤缩短， 异构化、 胺化反应中部分 试剂共用， 溶剂(三氯乙烷)可回收重复利用， 降低了成本。 3)、 反应设备较现有工艺大幅缩减， 减少了设备投资。 4)、 反应污染物减少， 异构化副产减少 ； 溴化去掉后， 没有溴素污染， 而且在胺 化工序不添加尿素， 没有氨气产生， 显著减轻了对大气的污染， 有效解决了传统工艺在盐酸金 刚烷胺合成过程中对环境的污染问题， 没有污染， 环保。
16、性好， 具有较好的市场应用前景。 0014 下面结合具体实施方式对本发明作进一步的说明。 具体实施方式 0015 实施例。盐酸金刚烷胺的合成方法， 包括以下步骤， 1)、 氢化 ： 二聚环戊二烯在镍 触媒的催化下， 加氢反应， 控制反应压力 1.5 1.8MPa， 反应温度 110 155， 前期温度 110 140， 当反应不吸氢时， 继续保温保压 8 小时， 得四氢二聚环戊二烯 ； 2)、 异构化、 胺 化 ： 按照以下重量配比 ： 四氢二聚环戊二烯 60 克， 三氯化铝 20 克， 三氯乙烷 120 毫升， 在 30时反应 30 分钟， 其中三氯化铝为主催化剂， 三氯乙烷为溶剂， 然后缓。
17、慢升温至 80， 保温 5 小时 ； 温度降至 -10左右， 开始滴加 10三氯化氮 - 三氯乙烷溶液， 保持滴加温度 在 -10左右 ； 均匀滴加约 1 小时， 继续在 -10反应 1 小时， 得胺化反应液 ； 3)、 水解 ： 将 27盐酸 100 毫升， 在 20 30时慢慢加入胺化反应液中， 加毕， 在 30 35继续反应 1 小时 ； 将反应液冷却至 0左右， 过滤， 滤饼用 12盐酸充分洗去铝盐， 抽干得金刚烷胺粗 品 ； 4)、 精制 ： 将金刚烷胺粗品投入用纯化水配制的稀盐酸溶解罐中， 升温至 50左右， 用 盐酸调至 pH 3 4， 升温到 70 80， 搅拌一小时后复查 pH， 开冷却水冷却至室温 ； 复查 pH 加活性炭脱色搅拌 30 分钟， 经压滤器至静止罐， 盐水冷却静置至少 2 小时 ； 循环压滤， 抽 入浓缩罐进行减压浓缩到干粥状时出料， 冷却， 离心过滤， 丙酮浸泡 4 小时后， 离心过滤、 干 燥， 得盐酸金刚烷胺成品。其化学反应过程为 ： 0016 反应中的三 氯乙烷可回收处理 ； 异构化、 氨化、 水解总收率 46-50。 0017 本发明的实施方式不限于上述实施例， 在不脱离本发明宗旨的前提下做出的各种 变化均属于本发明的保护范围之内。 说 明 书 CN 102050744 A 。