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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201510983800.4 (22)申请日 2015.12.24 C07C 323/58(2006.01) C07C 319/20(2006.01) C07C 319/28(2006.01) (71)申请人 宜昌三峡制药有限公司 地址 443002 湖北省宜昌市滨江路 48 号 (72)发明人 江兵 邓强 胡燕 陈光喜 程霞 (74)专利代理机构 宜昌市三峡专利事务所 42103 代理人 蒋悦 (54) 发明名称 一种羧甲司坦的合成方法 (57) 摘要 本发明涉及一种合成生产羧甲司坦的方法， 将现有的两锅反应工艺改为一锅反应工艺 , 减。
2、化 了工艺， 减少了设备 ； 将低温氮气保护工艺改为 常温无氮气保护工艺， 降低了物耗和能耗 ； 将两 步结晶工艺改为一步结晶工艺， 减少了工序和设 备， 并提高了产率。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书3页 CN 105418471 A 2016.03.23 CN 105418471 A 1/1 页 2 1.一种羧甲司坦的合成方法， 其特征在于， 包括如下步骤 ： （1） 投料溶解 向反应罐内加入纯化水、 在搅拌下投入半胱氨酸盐酸盐一水物或半胱氨酸盐酸盐无水 物、 氯乙酸， 搅拌至全部溶解 ； （2） 羧合反应 向步骤。
3、 （1） 中的反应罐内流加氢氧化钠溶液， 控制加入速度和开冷却水冷却， 控制反应 液温度为15-35， 待流加至反应液pH值达到7.5-9.5后反应0.5-1.5小时， 用显色反应检 测半胱氨酸， 如为阳性则补加氯乙酸， 在 pH7.5-9.5 继续反应 0.5 小时后检测半胱氨酸， 直 至阴性为止 ； （3） 脱色过滤 向步骤 （2） 中的反应液中加入浓盐酸调节 pH 值至 6-7， 加热至 60-70， 加入活性炭， 搅拌脱色 0.5-1.5 小时后趁热用过滤器过滤于结晶罐中 ； （4） 中和结晶 在搅拌下向步骤 （3） 中的结晶罐内流加浓盐酸， 中和脱色液至析出结晶， 并继续流加浓 盐酸。
4、至结晶刚好全溶， 随即流加氢氧化钠溶液至pH值2.5-2.7， 冷却至室温后静置结晶4小 时以上， 在搅拌下精密调节 pH2.7-3.1， 静置结晶 4 小时以上， 得结晶液 ； （5） 离心洗晶 将步骤 （3） 中的结晶液放料至离心机中高速离心 15-30 分钟得湿粗品， 母液集中处理 后排放， 将湿粗品加纯化水搅拌均匀成浆状， 搅拌洗晶 20-40 分钟后放料至离心机中高速 离心分离 15-30 分钟， 在低速下每次用纯化水 80-100 升均匀淋洗结晶 2-4 遍至氯离子浓度 合格， 最后高速离心 15-30 分钟得湿精品， 洗液集中处理后排放 ； （6） 干燥包装 将湿精品投入真空干燥。
5、器中70-80干燥6-8小时得干精品， 冷却至35以下后过筛， 按包装规格进行包装得成品。 2.如权利要求 1 所述的羧甲司坦的合成方法， 其特征在于 ： 半胱氨酸盐酸盐一水合或 半胱氨酸盐酸盐无水物为市售原料外， 还可以是以胱氨酸为起始原料经还原反应所制得的 半胱氨酸盐酸盐反应液。 3.如权利要求 2 所述的羧甲司坦的合成方法， 其特征在于 ： 半胱氨酸盐酸盐一水合或 半胱氨酸盐酸盐无水物或半胱氨酸盐酸盐反应液与氯乙酸的摩尔比为 1 1.0-1.1。 4.如权利要求 1 所述的羧甲司坦的合成方法， 其特征在于 ： 投料溶解、 羧合反应和脱 色三步工艺在同一设备内进行。 权 利 要 求 书 C。
6、N 105418471 A 2 1/3 页 3 一种羧甲司坦的合成方法 技术领域 0001 本发明涉及一种合成生产羧甲司坦的方法。 背景技术 0002 羧甲司坦是一种安全、 迅速、 高效、 适用范围广、 副作用小的祛痰止咳药， 主要用于 慢性支气管炎、 支气管哮喘等疾病引起的痰液粘稠、 咳痰困难和痰阻塞气管等病的治疗。 0003 羧甲司坦的生产工艺较多， 可使用不同的起始原料通过不同的工艺路线来制得最 终产品， 但最直接的合成反应是以半胱氨酸盐酸盐和氯乙酸为原料在弱碱性条件下进行羧 合反应， 现有常用的工艺是将半胱氨酸盐酸盐和氯乙酸分别用碱中和成中性至弱碱性溶液 后， 再将二者在弱碱性条件下进。
7、行羧合反应， 需要配置中和反应和羧合反应两步工艺设备， 并且， 半胱氨酸盐酸盐被中和成中性至弱碱性溶液后， 易氧化生成胱氨酸， 因此需要在低温 和通氮气保护下进行中和反应， 另外， 现行常用的工艺需要进行两次结晶纯化才能制造出 合格的产品， 综上所述， 现有技术存在工艺复杂、 配置设备多、 反应条件苛刻、 不易操作、 产率偏低等 不足。 发明内容 0004 本发明的目的就是解决现有技术存在工艺复杂、 配置设备多、 反应条件苛刻、 不易 操作、 产率偏低等不足。 0005 本发明的技术方案是 ： 一种合成生产羧甲司坦的方法， 其特征在于包括以下步骤 ： （1） 投料溶解 向反应罐内加入纯化水、 。
8、在搅拌下投入半胱氨酸盐酸盐一水物 250 千克或半胱氨酸盐 酸盐无水物、 氯乙酸， 搅拌至全部溶解。 0006 （2） 羧合反应 向反应罐内流加氢氧化钠溶液， 控制加入速度和开冷却水冷却， 控制反应液温度为 15-35， 流加至反应液 pH 值达到 7.5-9.5 后反应 0.5-1.5 小时， 用显色反应检测半胱氨 酸， 如为阳性则补加氯乙酸， 在 pH7.5-9.5 继续反应 0.5 小时后检测半胱氨酸， 直至阴性为 止。 0007 （3） 脱色过滤 向反应液中加入浓盐酸调节 pH 值至 6-7， 加热至 60-70， 加入活性炭 2-3 千克， 搅拌 脱色 0.5-1.5 小时后趁热用过。
9、滤器过滤于结晶罐中。 0008 （4） 中和结晶 在搅拌下向结晶罐内流加浓盐酸中和脱色液至析出大量结晶， 并继续流加浓盐酸至结 晶刚好全溶， 随即流加氢氧化钠溶液至 pH 值 2.5-2.7， 冷却至室温后静置结晶 4 小时以上， 在搅拌下精密调节 pH2.7-3.1, 静置结晶 4 小时以上。 说 明 书 CN 105418471 A 3 2/3 页 4 0009 （5） 离心洗晶 将结晶液放料至离心机中高速离心 15-30 分钟得湿粗品， 母液集中处理后排放， 将 湿粗品加纯化水搅拌均匀成浆状， 搅拌洗晶 20-40 分钟后放料至离心机中高速离心分离 15-30 分钟， 在低速下每次用纯化。
10、水均匀淋洗结晶 2-4 遍至氯离子浓度合格， 最后高速离心 15-30 分钟得湿精品， 洗液集中处理后排放。 0010 （6） 干燥包装 将湿精品投入真空干燥器中70-80干燥6-8小时得干精品， 冷却至35以下后过筛， 按包装规格进行包装得成品。 0011 半胱氨酸盐酸盐一水合或半胱氨酸盐酸盐无水物为市售原料外， 还可以是以胱氨 酸为起始原料经还原反应所制得的半胱氨酸盐酸盐反应液。 0012 半胱氨酸盐酸盐一水合或半胱氨酸盐酸盐无水物或半胱氨酸盐酸盐反应液与氯 乙酸的摩尔比为 1 1.0-1.1。 0013 投料溶解、 羧合反应和脱色三步工艺在同一设备内进行。 0014 本发明的有益效果 :。
11、 （1） 将两锅反应工艺改为一锅反应工艺 现有常用的工艺是将半胱氨酸盐酸盐和氯乙酸分别用碱中和成中性至弱碱性溶液后， 再将二者在弱碱性条件下进行羧合反应， 需要配置中和反应和羧合反应两步工艺设备， 本 发明工艺是将中和反应和羧合反应两步工艺合并在同一设备内进行， 减化了工艺， 减少了 设备。 0015 （2） 将低温氮气保护工艺改为常温无氮气保护工艺 去除了现有工艺中须用冷冻盐水降温的 0-5低温反应和氮气保护工艺条件， 改为在 15-35的常温和无氮气保护进行反应， 去除了氮气和冷冻盐水的消耗， 降低了物耗和能 耗。 0016 （3） 将两步结晶工艺改为一步结晶工艺 现有工艺中是用浓盐酸中和。
12、脱色液析晶后离心过滤得到粗产品， 再将粗品用稀盐酸溶 解， 用氢氧化钠溶液中和重结晶精制， 现在改为， 将脱色液用盐酸中和析晶后直接加盐酸过 量， 溶解析出的粗品， 再用氢氧化钠溶液回调析晶， 离心过滤后得到产品， 减少了工序和设 备， 并提高了产率。 具体实施方式 0017 下面结合具体的实施例， 进一步详细描述本发明。 0018 实施例 1 向反应罐内加入纯化水 600 升、 在搅拌下投入半胱氨酸盐酸盐一水物 250 千克、 氯乙 酸 140 千克， 搅拌至全部溶解 ； 向反应罐内流加氢氧化钠溶液， 控制加入速度和开冷却水冷 却， 控制反应液温度为 30， 流加至反应液 pH 值达到 8.。
13、5 后反应 1 小时， 用显色反应检测 半胱氨酸为弱阳性， 补加氯乙酸 1.5 公斤， 加氢氧化钠溶液调 pH8.5 继续反应 0.5 小时后检 测半胱氨酸为阴性 ； 向反应液中加入浓盐酸调节pH值至6.5， 加热至65， 加入活性炭2千 克， 搅拌脱色 1 小时后趁热用过滤器过滤于结晶罐中 ； 在搅拌下向结晶罐内流加浓盐酸中 和脱色液至析出大量结晶， 并继续流加浓盐酸至结晶刚好全溶 , 随即流加氢氧化钠溶液至 说 明 书 CN 105418471 A 4 3/3 页 5 pH 值 2.6， 冷却至室温后静置结晶 12 小时， 在搅拌下精密调节 pH2.9, 静置结晶 6 小时 ； 将 结晶液。
14、放料至离心机中高速离心 20 分钟得湿粗品， 母液集中处理后排放， 将湿粗品加纯化 水 500 升搅拌均匀成浆状， 搅拌洗晶 30 分钟后放料至离心机中高速离心分离 20 分钟， 在低 速下每次用纯化水 90 升均匀淋洗结晶 3 遍至氯离子浓度合格， 最后高速离心 20 分钟得湿 精品， 洗液集中处理后排放 ； 将湿精品投入真空干燥器中 75干燥 7 小时得干精品， 冷却至 33以下后过筛， 按包装规格进行包装得成品 230 千克。 0019 实施例 2 向反应罐内加入纯化水 620 升、 在搅拌下投入半胱氨酸盐酸盐无水物 225 千克、 氯乙 酸 140 千克， 搅拌至全部溶解 ； 向反应罐。
15、内流加氢氧化钠溶液， 控制加入速度和开冷却水冷 却， 控制反应液温度为30， 流加至反应液pH值达到8.5后反应1小时， 用显色反应检测半 胱氨酸为弱阳性， 补加氯乙酸 2 千克， 加氢氧化钠溶液调 pH8.5 继续反应 0.5 小时后检测半 胱氨酸为阴性 ； 向反应液中加入浓盐酸调节 pH 值至 6.5， 加热至 70， 加入活性炭 2 千克， 搅拌脱色 0.5 小时后趁热用过滤器过滤于结晶罐中 ； 在搅拌下向结晶罐内流加浓盐酸中和 脱色液至析出大量结晶， 并继续流加浓盐酸至结晶刚好全溶 , 随即流加氢氧化钠溶液至 pH 值 2.6, 冷却至室温后静置结晶 10 小时， 在搅拌下精密调节 p。
16、H2.9, 静置结晶 8 小时 ； 将结 晶液放料至离心机中高速离心 20 分钟得湿粗品， 母液集中处理后排放， 将湿粗品加纯化水 500 升搅拌均匀成浆状， 搅拌洗晶 30 分钟后放料至离心机中高速离心分离 20 分钟， 在低速 下每次用纯化水 90 升均匀淋洗结晶 3 遍至氯离子浓度合格， 最后高速离心 20 分钟得湿精 品， 洗液集中处理后排放 ； 将湿精品投入真空干燥器中 75干燥 7 小时得干精品， 冷却至 33以下后过筛， 按包装规格进行包装得成品 233 千克。 0020 实施例 3 向反应罐内加入纯化水 150 升、 在搅拌下投入胱氨酸 171 千克为起始原料经还原反应 所制得。
17、的半胱氨酸盐酸盐反应液、 氯乙酸 140 千克， 搅拌至全部溶解 ； 向反应罐内流加氢氧 化钠溶液， 控制加入速度和开冷却水冷却， 控制反应液温度为 30， 流加至反应液 pH 值达 到 8.5 后反应 1 小时， 用显色反应检测半胱氨酸为为阴性 ； 向反应液中加入浓盐酸调节 pH 值至 6.5， 加热至 70， 加入活性炭 3 千克， 搅拌脱色 0.5 小时后趁热用过滤器过滤于结晶 罐中 ； 在搅拌下向结晶罐内流加浓盐酸中和脱色液至析出大量结晶， 并继续流加浓盐酸至 结晶刚好全溶 , 随即流加氢氧化钠溶液至 pH 值 2.6, 冷却至室温后静置结晶 10 小时， 在搅 拌下精密调节 pH2.9, 静置结晶 8 小时 ； 将结晶液放料至离心机中高速离心 20 分钟得湿粗 品， 母液集中处理后排放， 将湿粗品加纯化水550升搅拌均匀成浆状， 搅拌洗晶30分钟后放 料至离心机中高速离心分离 20 分钟， 在低速下每次用纯化水 80 升均匀淋洗结晶 4 遍至氯 离子浓度合格， 最后高速离心 20 分钟得湿精品， 洗液集中处理后排放 ； 将湿精品投入真空 干燥器中 75干燥 7 小时得干精品， 冷却至 33以下后过筛， 按包装规格进行包装得成品 227 千克。 说 明 书 CN 105418471 A 5 。