《高选择性合成苯甲酰甲酸甲酯的方法.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《高选择性合成苯甲酰甲酸甲酯的方法.pdf（6页珍藏版）》请在专利查询网上搜索。
1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201510640222.4 (22)申请日 2015.09.30 C07C 69/738(2006.01) C07C 67/08(2006.01) (71)申请人 中国石油化工股份有限公司 地址 100728 北京市朝阳区朝阳门北大街 22 号 申请人 合肥工业大学 (72)发明人 彭新华 江鸥 丁云 郑学根 彭成军 余世金 吴雪平 (74)专利代理机构 安徽汇朴律师事务所 34116 代理人 汪蕙 (54) 发明名称 高选择性合成苯甲酰甲酸甲酯的方法 (57) 摘要 发明涉及一种高选择性合成苯甲酰甲酸甲酯 的方法， 将原料苯甲酰甲酸和。
2、无水甲醇在溶剂介 质中， TiO2/SO42型固体酸催化剂作用下， 高选择 性制备目标产物。合成新方法环境经济强， TiO2/ SO42型固体酸为催化剂， 能够再生利用 ； 正己烷 为反应溶剂， 能够回收利用。新方法反应条件温 和， 苯甲酰甲酸甲酯合成产率高， 避免了传统技术 方法中使用液体硫酸对环境的危害和对设备的腐 蚀等特性， 是一种具有可持续性易于工业化生产 的方法。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书4页 CN 105330547 A 2016.02.17 CN 105330547 A 1/1 页 2 1.一种高选。
3、择性合成苯甲酰甲酸甲酯的方法， 其特征在于， 以固体酸作为催化剂， 在有 机溶剂介质中加热进行苯甲酰甲酸和甲醇发生酯化反应， 制备苯甲酰甲酸甲酯。 2.根据权利要求 1 所述的高选择性合成苯甲酰甲酸甲酯的方法， 其特征在于， 所述催 化剂为 TiO2/SO42型固体酸催化剂。 3.根据权利要求 2 所述的高选择性合成苯甲酰甲酸甲酯的方法， 其特征在于， 该合成 方法的步骤包括 ： (1) 以 TiO2/SO42型固体酸为催化剂， 在溶剂介质中， 将反应体系缓慢加热， 进行苯甲 酰甲酸和甲醇的酯化反应， 甲醇的为苯甲酰甲酸物质的量的 1.0 1.5 倍 ； (2) 反应结束后降至室温， 用布氏漏。
4、斗减压过滤回收 TiO2/SO42型固体酸， 用无水甲醇 洗涤滤饼并收集滤液， 用旋转蒸发仪减压蒸馏回收甲醇 ； (3) 将减压蒸馏的粗产物柱层层析并使用淋洗剂进行分离纯化得到目标产， 淋洗剂为 石油醚、 乙酸乙酯， 物质的量比为 14 20:1 ； 苯甲酰甲酸和甲醇的酯化反应的反应式为 ： 4.根据权利要求3所述的高选择性合成苯甲酰甲酸甲酯的方法， 其特征在于， (1)甲醇 的为苯甲酰甲酸物质的量的 1.3 倍。 5.根据权利要求3所述的高选择性合成苯甲酰甲酸甲酯的方法， 其特征在于， (1)溶剂 为环己烷、 正己烷、 石油醚、 苯、 甲苯、 二甲苯、 二氯甲烷、 1,2- 二氯乙烷中的任意。
5、一种。 6.根据权利要求5所述的高选择性合成苯甲酰甲酸甲酯的方法， 其特征在于， (1)溶剂 为环己烷。 7.根据权利要求1所述的高选择性合成苯甲酰甲酸甲酯的方法， 其特征在于， (1)将反 应体系缓慢加热至回流温度。 8.根据权利要求1所述的高选择性合成苯甲酰甲酸甲酯的方法， 其特征在于， (3)柱层 层析的硅胶粒度为 200 300 目。 权 利 要 求 书 CN 105330547 A 2 1/4 页 3 高选择性合成苯甲酰甲酸甲酯的方法 技术领域 0001 本发明涉及一种高选择性合成苯甲酰甲酸甲酯的方法， 主要应用在有机化学化合 物的合成技术领域之中。 背景技术 0002 苯甲酰甲酸甲。
6、酯 (Methyl phenylglyoxylate)， 为无色或者浅黄色液体， 相对密度 1.155g/cm3， 沸点为 246 248， 折光率 n20D 1.5268， 能溶于醇、 醚、 苯和甲苯等有 机溶剂， 但难溶于水， 其分子式为 C9H8O3， 相对分子质量为 164.16。苯甲酰甲酸甲酯结构式 为 ： 0003 0004 苯甲酰甲酸甲酯是一类含有羰基、 羧酸基和酯基的化合物， 属于 酮酸酯类化 合物。 由于其具有多个活性基团， 而表现出多种特殊的性质， 可与多种试剂作用合成重要的 医药中间体 ； 例如， 合成苯乙酮酸酯的过程是三羧酸循环过程中重要的一步， 而其本身也是 新陈代谢。
7、的重要产物 ； 此外， 苯甲酰甲酸甲酯也是组成一些天然化合物的骨架， 这些物质在 生物代谢过程起着重要的作用 ； 与此同时， 它还是一些具有生物活性化合物的中间体， 例如 唾液酸。 苯甲酰甲酸酯同时也是一种乙醇酸酶抑制剂， 这种酶可将乙醇酸氧化成乙酮酸， 并 且能使乙酮酸氧化成草酸， 这一转化是动物的新陈代谢中不可或缺的过程， 起着举足轻重 的作用。 0005 苯甲酰甲酸甲酯由于羰基的吸电子特性， 使羰基碳正电特性增强， 在催化剂作用 下， 具有 氢的硝基有机化合物与苯甲酰甲酸甲酯发生不对称缩合反应， 即发生 Henry 加 成反应， 反应产物经还原得到手性 氨基酸， 该物质也具有生物 000。
8、6 活性， 在生物体中有着重要的作用 ； 此外， 利用苯甲酰甲酸甲酯中的羰基碳原子为 前手性碳原子还可以进行不对称还原反应得到具有光学活性的 羟基酸酯， 俗称芳基 羟乙酸或扁桃酸， 它是合成抗炎药物布洛芬 (Ibuprofen)、 萘普生 (Naproxen)、 酮基布洛芬 (Ketoprofen) 以及抑制末梢血管扩张剂的中间体。 0007 综上， 苯甲酰甲酸甲酯由于其特殊的结构， 使其不论在生物新陈代谢， 还是在有机 合成领域均有着重要的意义。因此对苯甲酰甲酸甲酯制备方法的研究是很有必要的。传统 的酯化工艺是用硫酸作为催化剂来合成酯， 酯化反应用硫酸做催化剂， 容易造成苯甲酰甲 酸分解， 。
9、选择性差， 产率低， 而且无机的矿物酸具有强腐蚀性和酸污染。 为此， 探寻一种反应 条件温和、 清洁、 高选择性、 高产率合成苯甲酰甲酸甲酯的工艺方法， 具有潜在巨大的环境 经济效益。 说 明 书 CN 105330547 A 3 2/4 页 4 发明内容 0008 本发明要解决的技术问题是提供一种高选择性合成苯甲酰甲酸甲酯的方法， 具有 易操作、 清洁、 选择性和收率高的特点。 0009 本发明是通过以下技术方案来实现的。 0010 一种高选择性合成苯甲酰甲酸甲酯的方法， 其合成路径为 ： 以固体酸作为催化剂， 在有机溶剂介质中加热进行苯甲酰甲酸和甲醇发生酯化反应， 制备苯甲酰甲酸甲酯。 0。
10、011 进一步地， 上述催化剂为 TiO2/SO42型固体酸催化剂。 0012 进一步地， 该合成方法的步骤包括 ： 0013 (1) 以 TiO2/SO42型固体酸为催化剂， 在溶剂介质中， 将反应体系缓慢加热， 进行 苯甲酰甲酸和甲醇的酯化反应， 甲醇的为苯甲酰甲酸物质的量的 1.0 1.5 倍 ； 0014 (2) 反应结束后降至室温， 用布氏漏斗减压过滤回收 TiO2/SO42型固体酸， 用无水 甲醇洗涤滤饼并收集滤液， 用旋转蒸发仪减压蒸馏回收甲醇 ； 0015 (3) 将减压蒸馏的粗产物柱层层析并使用淋洗剂进行分离纯化得到目标产， 淋洗 剂为石油醚、 乙酸乙酯， 物质的量比为 14。
11、 20:1 ； 0016 苯甲酰甲酸和甲醇的酯化反应的反应式为 ： 0017 0018 进一步地， (1) 甲醇的为苯甲酰甲酸物质的量的 1.3 倍。 0019 进一步地， (1) 溶剂为环己烷、 正己烷、 石油醚、 苯、 甲苯、 二甲苯、 二氯甲烷、 1,2- 二氯乙烷中的任意一种。 0020 进一步地， (1) 溶剂为环己烷。 0021 因为环己烷价格低廉、 无异常毒性， 且在环境中能被生物降解， 因此优选环己烷。 0022 进一步地， (1) 将反应体系缓慢加热至回流温度。 0023 因为溶剂与水共沸， 因此优选回流反应温度。 0024 进一步地， (3) 柱层层析的硅胶粒度为 200 。
12、300 目。 0025 本发明的有益效果 ： 0026 (1) 本方法以 TiO2/SO42型固体酸为催化剂， 克服了传统酯化工艺中用硫酸做催 化剂的合成反应选择性差、 对设备的腐蚀、 以及无机酸环境污染的缺点， 而且 TiO2/SO42型 固体酸催化效率高， 催化剂能够回收并多次重复使用 0027 (2) 本方法使用环己烷等为溶剂介质， 与水形成二元共沸物， 能有效降低反应温 度， 使反应条件更加温和， 减少能源的消耗。 0028 (3) 本方法以环己烷做携水剂， 在反应的过程中不断的除去反应生成的水， 使平衡 向生成酯的方向进行， 更加有利于苯甲酰甲酸甲酯的生成， 能有效的提高苯甲酰甲酸甲。
13、酯 的产率。而且反应中产生的水与 SO42接触， 会使催化剂表面的酸中心数减少， 导致酸强度 减弱， 活性下降， 使用带水剂将水带出能有效的克服这个问题。 0029 (4) 本合成方法简单， 固体催化剂通过简单过滤即分离， 环境友好。 说 明 书 CN 105330547 A 4 3/4 页 5 具体实施方式 0030 下面根据实施例对本发明作进一步详细说明。 0031 实施例 1 0032 准确称量苯甲酰甲酸1.50g(10.0mmol)、 无水甲醇0.35g(11.0mmol)和TiO2/SO42 催化剂 0.08g， 置于装有磁力搅拌装置、 温度计、 冷凝管和分水器的 50mL 三口烧瓶。
14、中， 量取 环己烷 10mL 加入反应器中， 再在分水器中加入环己烷至第一滴环己烷滴进反应器中为止。 在搅拌下， 将反应体系缓慢升温至回流至 TLC 检测反应完成。 0033 反应结束后降至室温， 减压过滤出TiO2/SO42催化剂， 用无水甲醇洗涤滤饼并收集 滤液， 用旋转蒸发仪减压蒸馏除去回收甲醇， 粗产品用高效液相色谱进行检测 ( 流动相为 色谱甲醇 : 二次蒸馏 7:3)， 使用柱层析对粗产物进行分离纯化得到目标产品 ( 淋洗剂为 石油醚 : 乙酸乙酯 95:5， 柱层层析硅胶粒度为 200 300 目 )， 收率 78.6， HPLC 纯度 98.2。 0034 实施例 2 0035。
15、 准确称量苯甲酰甲酸1.50g(10.0mmol)、 无水甲醇0.42g(13.0mmol)和TiO2/SO42 催化剂 0.08g， 置于装有磁力搅拌装置、 温度计、 冷凝管和分水器的 50mL 三口烧瓶中， 量取 环己烷 10mL 加入反应器中， 再在分水器中加入环己烷至第一滴环己烷滴进反应器中为止。 在搅拌下， 将反应体系缓慢升温至回流至 TLC 检测反应完成。 0036 反应结束后降至室温， 减压过滤回收TiO2/SO42催化剂， 用无水甲醇洗涤滤饼并收 集滤液， 用旋转蒸发仪减压蒸馏除去甲醇， 粗产品用高效液相色谱进行检测 ( 流动相为色 谱甲醇 : 二次蒸馏水 7:3)， 使用柱层。
16、析对粗产物进行分离纯化得到目标产品 ( 淋洗剂为 石油醚 : 乙酸乙酯 95:5， 柱层层析硅胶粒度为 200 300 目 )， 收率 90.6， HPLC 纯度 98.7。 0037 实施例 3 0038 准确称量苯甲酰甲酸1.50g(10.0mmol)、 无水甲醇0.42g(13.0mmol)和TiO2/SO42 催化剂 0.12g， 置于装有磁力搅拌装置、 温度计、 冷凝管和分水器的 50mL 三口烧瓶中， 量取 环己烷 10mL 加入反应器中， 再在分水器中加入环己烷至第一滴环己烷滴进反应器中为止。 在搅拌下， 将反应体系缓慢升温至回流至 TLC 检测反应完成。 0039 反应结束后降。
17、至室温， 减压过滤回收TiO2/SO42催化剂， 用无水甲醇洗涤滤饼并收 集滤液， 用旋转蒸发仪减压蒸馏除去甲醇， 粗产品用高效液相色谱进行检测 ( 流动相为色 谱甲醇 : 二次蒸馏水 7:3)， 使用柱层析对粗产物进行分离纯化得到目标产品 ( 淋洗剂为 石油醚 : 乙酸乙酯 95:5， 柱层层析硅胶粒度为 200 300 目 )， 收率 92.3， HPLC 纯度 99.3。 0040 实施例 4 0041 准确称量苯甲酰甲酸 1.50g(10.0mmol)、 无水甲醇 0.42g(13.0mmol) 和经实施例 1反应过滤回收的TiO2/SO42催化剂0.12g， 置于装有磁力搅拌装置、 。
18、温度计、 冷凝管和分水 器的50mL三口烧瓶中， 量取环己烷15mL加入反应器中， 再在分水器中加入环己烷至第一滴 环己烷滴进反应器中为止。在搅拌下， 将反应体系缓慢升温至回流至 TLC 检测反应完成。 0042 反应结束后降至室温， 减压过滤回收TiO2/SO42催化剂， 用无水甲醇洗涤滤饼并收 说 明 书 CN 105330547 A 5 4/4 页 6 集滤液， 用旋转蒸发仪减压蒸馏除去甲醇， 粗产品用高效液相色谱进行检测 ( 流动相为色 谱甲醇 : 二次蒸馏水 7:3)， 使用柱层析对粗产物进行分离纯化得到目标产品 ( 淋洗剂为 石油醚 : 乙酸乙酯 95:5， 柱层层析硅胶粒度为 200 300 目 )， 收率 92.5， HPLC 纯度 99.5。 0043 上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点， 其目的在于让熟悉此领域技术的 人士能够了解本发明内容并加以实施， 并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明 精神实质所作的等效变化或修饰， 都应涵盖在本发明的保护范围内。 说 明 书 CN 105330547 A 6 。