用作尿激酶抑制剂的异喹啉化合物 本发明涉及用作尿激酶抑制剂的异喹啉化合物，特别是用作尿激酶抑制剂的异喹啉基胍化合物。
尿激酶(尿型纤溶酶原激活物或uPA；国际生物化学联合会分类号EC.3.4.21.31)是由多种不同的细胞类型(平滑肌细胞、成纤维细胞、内皮细胞、巨噬细胞和肿瘤细胞)产生的丝氨酸蛋白酶。据推测其在细胞侵入和组织再造型(remodelling)中起重要作用。uPA的主要底物是纤溶酶原，而纤溶酶原可被细胞表面结合的uPA转化生成丝氨酸蛋白酶纤溶酶。局部产生的高浓度的纤溶酶可通过分解细胞外基质介导细胞侵入。涉及细胞侵入和组织再造型的重要过程包括伤口的修复、骨再造型、血管生成、肿瘤侵袭力和转移灶的扩散。
已通过抗尿激酶单克隆抗体和某些其它已知的尿激酶抑制剂证实了尿激酶抑制剂的有益效果。例如，已报道了抗尿激酶单克隆抗体可以在体外阻断肿瘤细胞的侵袭力(W.Hollas等，癌症研究(Cancer Res.)51：3690；A.Meissauer等，实验细胞研究(Exp.Cell Res.)192：453(1991))；在体内阻断肿瘤转移和侵入(L.Ossowski，细胞生物学杂志(J.Cell Biol.)107：2437(1988)；L.Ossowski等，癌症研究，51：274(1991))以及在体内阻断血管生成(J.A.Jerdan等，细胞生物学杂志，115[3 Pt 2]”402a(1991))。此外，还报道了阿米洛利(AmilorideTM，一种仅有中等效力的已知尿激酶抑制剂)可以在体内抑制肿瘤转移(J.A.Kellen等，抗癌研究(Anticancer Res.)，8：1373(1988))以及在体外抑制血管生成/毛细血管网的形成(M.A.Alliegro等，细胞生物学杂志，115[3 Pt 2]：402a)。
特别适于用尿激酶抑制剂治疗的病症包括慢性皮肤溃疡(包括静脉曲张性溃疡、糖尿病性溃疡和褥疮)，这些疾病是老年人群发病的主要原因，并且会给保健体制造成严重的经济负担。慢性皮肤溃疡的特征是导致溃疡扩展、功能性基质分子(例如纤连蛋白)减少和上皮形成和溃疡愈合迟缓的过度失控的蛋白水解降解作用。许多研究小组研究了可引起伤口周围过度降解的酶，其中特别强调了纤溶酶原激活物地作用(M.C.Stacey等，英国外科学杂志(Br.J.Surgery)，80，596；M.Palolahti等，实验皮肤病学(Exp.Dermatol.)，2，29，1993；A.A.Rogers等，伤口修复和再生(Wound Repair and Regen.)，3，273，1995)。正常人皮肤中的纤溶酶原激活物的浓度很低，纤溶酶原激活物集中在血管中并被称为组织型纤溶酶原激活物(tPA)。相反，慢性溃疡在整个溃疡周围以及损伤处均有高浓度的尿激酶型纤溶酶原激活物(uPA)，并且很容易在伤口液体中检测到。
uPA可以通过多种方式使伤口的愈合。由纤溶酶原激活所产生的纤溶酶可以通过间接(通过激活基质金属蛋白酶)和直接两种方式引起细胞外基质的分解。已证实纤溶酶可以降解多种细胞外基质成分，包括明胶、纤连蛋白、蛋白多糖核心蛋白及其主要的底物纤维蛋白。尽管基质金属蛋白酶(MMPs)可由多种炎症细胞蛋白酶(例如弹性蛋白酶和组织蛋白酶G)激活，但由于uPA/纤溶酶级联与MMPs的原位激活有关，因此能够降解细胞外基质的所有成分。此外，除了能够影响纤溶酶的产生外，uPA还能够催化纤连蛋白直接降解产生抗增殖性肽。因此，uPA在伤口周围的过度表达会促进失控的基质降解并抑制组织修复。因此，该酶的抑制剂具有促进慢性伤口愈合的潜力。
许多相关的酶如tPA(该酶也通过纤溶酶的产生起作用)在纤维蛋白分解级联反应中起重要作用。因为，相对于tPA和纤溶酶而言，抑制剂对uPA具有足够的效力和选择性是非常重要的，以避免抗纤维蛋白分解副作用的可能性。
由于尿激酶可介导多种侵入性生物学过程，因此这些强效和选择性尿激酶抑制剂的用途是很显然的。这些过程包括但不仅限于，伤口愈合、血管生成依赖型病症如视网膜病、骨重构、胚胎在子宫内的植入、免疫细胞浸润到炎症部位、排卵、精子发生、伤口愈合和器官分化过程中的组织再造型、纤维化、肿瘤细胞局部侵入到临近部位、肿瘤细胞从原发部位向继发部位的转移以及关节炎中的组织破坏。
已报道了多种芳香族脒化合物可以抑制uPA(J.D.Geratz，M.C.-F.Cheng，Thromb.Diathes.haemorrh.(Stuttg.)，33，230，1975；J.Sturzebecher，F.Markwardt，Pharmazie，33，599，1978；J.D.Geratz等，Thromb，Res.，24，73，1981)。相对于其它相关的丝氨酸蛋白酶，这些文献中所报道的化合物通常对uPA的活性相对较弱和/或是非选择性的。EP 0568289 A2公开了一系列相对于tPA和纤溶酶而言效力和选择性明显更强的苯并[b]噻吩-2-甲脒化合物(参见M.J.Towle等，癌症研究，53，2553，1993；A.J.Bridges等，生物有机药物化学(Bioorg.Med.Chem.)，1，403，1993)。
有少量关于用作uPA抑制剂的胍衍生物的报道。阿米洛利TM(见下)是一种弱的但选择性的uPA抑制剂(J.-D.Vassalli，D.Belin，FEBSLetters，214，187，1987)，还报道了各种取代的苯基胍化合物具有相似的效力(H.Yang等，药物化学杂志(J.Med.Chem.)，33，2956，1990)。
本申请所述的化合物是尿激酶酶活性的强效可逆性竞争抑制剂，相对于某些其它重要的蛋白酶、包括纤维蛋白分解酶组织型纤溶酶原激活物(tPA)和纤溶酶而言，该化合物对尿激酶具有选择性。
由于本发明的化合物可以选择性地抑制尿激酶而不抑制其它蛋白酶如tPA和纤溶酶并且它们的抑制作用是可逆的，因此这些化合物不会引起血栓形成。
因此，本发明提供式(I)的异喹啉基胍衍生物或其可药用盐：
其中：
R1和R2之一是H，另一个是N＝C(NH2)2或NHC(＝NH)NH2，
R3是H、卤素、被一个或多个卤素选择性取代的C1-6烷基或被一个或多个卤素选择性取代的C1-6烷氧基，
R4、R5、R6和R7彼此独立地是H、OH、卤素、被一个或多个彼此独立地选自卤素和OH的取代基选择性取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素选择性取代的C1-6烷氧基、CN、CO(被一个或多个卤素选择性取代的C1-6烷基)、(Cm-亚烷基)CO2R8、(Cn-亚烷基)CN、O(Cn-亚烷基)CN、O(Cn-亚烷基)CO2R8、(Cm-亚烷基)CONR9R10、(Cm-亚烷基)NR9COR10、O(Cn-亚烷基)CONR9R10、(Cm-亚烷基)NR9SO2R11、(Cm-亚烷基)S(O)pR11、(Cm-亚烷基)SO2NR9R10、CH＝CHCOR8、CH＝CHCONR9R10、CH＝CHSO2R8、CH＝CHSO2NR9R10、CH＝CHSO2芳基、或
式X-芳基或X-het的基团，
或者，当R4、R5、R6和R7中有两个是连接在相邻的碳原子上时，它们可以合在一起形成-O(Cn-亚烷基)O-部分，
R8是H、被一个或多个卤素选择性取代的C1-6烷基或是芳基(C1-6亚烷基)，
R9和R10彼此独立地是H、被一个或多个卤素选择性取代的C1-6烷基、芳基(C1-6亚烷基)、芳基、杂芳基或杂芳基(C1-6亚烷基)，
或者R9和R10可通过亚烷基部分连接在一起，与它们所连接的原子合在一起形成4-7元环，所述环中选择性地含有选自O或S原子或NR12基团的其它杂原子，
R11是芳基、杂芳基或被一个或多个卤素选择性取代的C1-6烷基，
R12是H、被一个或多个卤素选择性取代的C1-6烷基或CO(被一个或多个卤素选择性取代的C1-6烷基)，
X是直连键、Cn-亚烷基、O、(Cn-亚烷基)O、O(Cn-亚烷基)、CH(OH)、C(C1-6烷基)OH、CO、S(O)p(Cm-亚烷基)、(Cm-亚烷基)S(O)p、CH＝CH或C≡C，
“芳基”是被一个或多个取代基选择性取代的苯基或萘基，所述取代基彼此独立地选自卤素、被一个或多个彼此独立地选自卤素和OH的取代基选择性取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素选择性取代的C1-6烷氧基、CN、O(Cn-亚烷基)CN、(Cn-亚烷基)CN、CO(被一个或多个卤素选择性取代的C1-6烷基)、(Cm-亚烷基)CO2R13、O(Cn-亚烷基)CO2R13、(Cm-亚烷基)CONR14R15、(Cm-亚烷基)NR14COR15、O(Cn-亚烷基)CONR14R15、(Cm-亚烷基)S(O)pR13、(Cm-亚烷基)SO2NR14R15、(Cm-亚烷基)NR14SO2R16、CH＝CHSO2R13、CH＝CHSO2NR14R15、CH＝CHSO2芳基1、CH＝CHCOR13和CH＝CHCONR14R15，
“杂芳基”是选择性地与苯环稠合的5或6元杂环基团，该基团通过杂环或苯并环(如果有的话)上任何可用的原子连接，所述杂环基团选自间二氧杂环戊烯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基和吡喃基，
所述“杂芳基”选择性地被一个或多个取代基所取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、被一个或多个彼此独立地选自卤素和OH的取代基选择性取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素选择性取代的C1-6烷氧基、CN、O(Cn-亚烷基)CN、(Cn-亚烷基)CN、CO(被一个或多个卤素选择性取代的C1-6烷基)、(Cm-亚烷基)CO2R13、O(Cn-亚烷基)CO2R13、(Cm-亚烷基)CONR14R15、(Cm-亚烷基)NR14COR15、O(Cn-亚烷基)CONR14R15、(Cm-亚烷基)NR14SO2R16、(Cm-亚烷基)S(O)pR13、(Cm-亚烷基)SO2NR14R15、CH＝CHCOR13、CH＝CHCONR14R15、CH＝CHSO2R13、CH＝CHSO2NR14R15或CH＝CHSO2芳基1，
“het”是选择性地与苯环稠合的5或6元杂环基团，该基团通过杂环或苯并环(如果有的话)上任何可用的原子与“X”部分连接，所述杂环基团选自间二氧杂环戊烯基、二氧戊环基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噁嗪基、噻嗪基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基和吡喃基，或它们的完全不饱和、部分或完全饱和的类似物，
所述“het”基团选择性地被一个或多个取代基所取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、被一个或多个彼此独立地选自卤素和OH的取代基选择性取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素选择性取代的C1-6烷氧基、CN、O(Cn-亚烷基)CN、(Cn-亚烷基)CN、CO(被一个或多个卤素选择性取代的C1-6烷基)、(Cm-亚烷基)CO2R13、O(Cn-亚烷基)CO2R13、(Cm-亚烷基)CONR14R15、(Cm-亚烷基)NR14COR15、O(Cn-亚烷基)CONR14R15、(Cm-亚烷基)NR14SO2R16、(Cm-亚烷基)S(O)pR13、(Cm-亚烷基)SO2NR14R15、CH＝CHCOR13、CH＝CHCONR14R15、CH＝CHSO2R13、CH＝CHSO2NR14R15和CH＝CHSO2芳基1，
“芳基1”是被一个或多个取代基选择性取代的苯基或萘基，所述取代基彼此独立地选自卤素、被一个或多个彼此独立地选自卤素或OH的取代基选择性取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素选择性取代的C1-6烷氧基、CN、O(Cn-亚烷基)CN、(Cn-亚烷基)CN、CO(被一个或多个卤素选择性取代的C1-6烷基)、(Cm-亚烷基)CO2R13、O(Cn-亚烷基)CO2R13、(Cm-亚烷基)CONR14R15、(Cm-亚烷基)NR14COR15、O(Cn-亚烷基)CONR14R15、(Cm-亚烷基)S(O)pR13、(Cm-亚烷基)SO2NR14R15、(Cm-亚烷基)NR14SO2R16、CH＝CHSO2R13、CH＝CHSO2NR14R15、CH＝CHCOR13和CH＝CHCONR14R15，
R13是H、被一个或多个卤素选择性取代的C1-6烷基或是芳基2(C1-6亚烷基)，
R14和R15彼此独立地是H、被一个或多个卤素选择性取代的C1-6烷基、芳基2(C1-6亚烷基)、芳基2、杂芳基1或杂芳基1(C1-6亚烷基)，
或者R14和R15可通过亚烷基部分连接在一起，与它们所连接的原子合在一起形成4-7元环，所述环中选择性地含有选自O或S原子或NR12基团的其它杂原子，
R16是芳基2、杂芳基1或被一个或多个卤素选择性取代的C1-6烷基，
“芳基2”是被一个或多个取代基选择性取代的苯基或萘基，所述取代基彼此独立地选自卤素、被一个或多个彼此独立地选自卤素或OH的取代基选择性取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素选择性取代的C1-6烷氧基、CN、O(Cn-亚烷基)CN、(Cn-亚烷基)CN或CO(被一个或多个卤素选择性取代的C1-6烷基)，
“杂芳基1”是选择性地与苯环稠合的5或6元杂环基团，该基团通过杂环或苯并环(如果有的话)上任何可用的原子连接，所述杂环基团选自间二氧杂环戊烯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基和吡喃基，
所述“杂芳基”选择性地被一个或多个取代基所取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、被一个或多个彼此独立地选自卤素或OH的取代基选择性取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素选择性取代的C1-6烷氧基、CN、O(Cn-亚烷基)CN、(Cn-亚烷基)CN或CO(被一个或多个卤素选择性取代的C1-6烷基)，
其中，以上定义中的“C-亚烷基”连接基团是直链或支链的，并且被一个或多个(被一个或多个卤素选择性取代的C1-6烷基)基团选择性地取代，
m是0-3的整数，
n是1-3的整数，
p是0-2的整数。
可药用盐是本领域技术人员已知的，包括例如Berge等，药学杂志(J.Pharm.Sci.)，66，1-19(1977)中所提到的那些。适宜的酸加成盐由可以形成无毒盐的酸形成，包括盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、葡萄糖酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐。
当式(I)化合物上的一个或多个取代基含有酸性部分时，可与能够形成无毒盐的碱形成适宜的可药用碱加成盐，例如铵盐、钙盐、锂盐、镁盐、钾盐、钠盐、锌盐，以及药物活性的胺如二乙醇胺的盐。
烷基，包括烷氧基的烷基部分，可以是直链或支链的，或者当碳原子数允许时，可以是环状的。
“卤素”指氟、氯、溴和碘。
某些式(I)化合物可以以几何异构体的形式存在。某些式(I)化合物可以以互变异构体的形式存在。式(I)化合物可以含有一个或多个不对称中心，从而以两种或多种立体异构体的形式存在。本发明包括式(I)化合物的所有单独的互变异构体、立体异构体和几何异构体及其混合物。
优选R1是N＝C(NH2)2或NHC(＝NH)NH2，R2是H。
优选R4、R5、R6和R7中至少有两个是H。
优选R3是H、卤素或被一个或多个卤素选择性取代的C1-6烷基。
更优选R3是H、Cl、Br或被一个或多个卤素选择性取代的甲基。
首选R3是H、Cl、Br或甲基。
优选R4是H、OH、卤素、被一个或多个彼此独立地选自卤素或OH的取代基选择性取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素选择性取代的C1-6烷氧基、CN、(Cm-亚烷基)CONR9R10、O(Cn-亚烷基)CONR9R10、(Cm-亚烷基)SO2NR9R10，
式X-芳基或X-het的基团。
更优选R4是H、Br、OH、CN、C1-6烷氧基、被一个或多个OH选择性取代的C1-6烷基、SO2NR9R10、CONR9R10、OCH2CONR9R10、OCH2芳基、het或芳基。
又更优选R4是H、Br、OH、CN、C1-6烷氧基、被一个或多个OH选择性取代的C1-6烷基、SO2NR9R10、CONH(芳基(C1-6烷基))、CONH2、OCH2CONR9R10、OCH2芳基、苯基或萘基。
首选R4是H、Br、CN、OCH3、SO2NH2、CH2OH、CONH2、OCH2ONH2、CONHBn、OBn、OH或Ph。
优选R5是H、卤素或被一个或多个彼此独立地选自卤素或OH的取代基选择性取代的C1-6烷基。
更优选R5是H、Br或被一个或多个卤素选择性取代的甲基。
首选R5是H、Br或甲基。
优选R6是H、卤素、被一个或多个彼此独立地选自卤素或OH的取代基选择性取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素选择性取代的C1-6烷氧基、CN、O(Cn-亚烷基)CN、(Cn-亚烷基)CN、(Cm-亚烷基)CONR9R10、(Cm-亚烷基)CO2R8、(Cm-亚烷基)SO2NR9R10、(Cm-亚烷基)S(O)pR11或式X-芳基或X-het的基团。
更优选R6是H、Cl、Br、被一个或多个OH选择性取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、CN、(Cm-亚烷基)CONR9R10、(Cm-亚烷基)CO2R8、(Cm-亚烷基)S(O)pR11、(Cm-亚烷基)SO2NR9R10或式X-芳基或X-het的基团，其中X是直连键、CH＝CH、CH(OH)、CO、OCH2、CH2O或CH2。
又更优选R6是H、Br、被OH选择性取代的甲基、被OH选择性取代的乙基、被OH选择性取代的环戊基、被OH选择性取代的环己基、C1-6烷氧基、CN、O(Cn-亚烷基)CN、(Cn-亚烷基)CN、SO2R11、SR11、CONR9R10、CO2R8、SO2NR9R10、式X-(选择性取代的苯基)或X-het1的基团，
其中X是直连键、CH＝CH、CH(OH)、CO、OCH2、CH2O或CH2，
其中通过X连接的苯基部分选择性地被一个或多个卤素、被一个或多个彼此独立地选自卤素和OH的取代基选择性地取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素选择性地取代的C1-6烷氧基或被CO2R13所取代，
其中的“het1”是选择性地与苯环稠合的间二氧杂环戊烯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基或其部分或完全饱和的类似物，并且所述通过X连接的“het1”基团选择性地被一个或多个(被一个或多个彼此独立地选自卤素和OH的取代基选择性地取代的)C1-6烷基所取代。
更优选R6是H、Br、CO2H、(E)CH＝CHPh、Ph、OCH3、1，3-苯并[d]间二氧杂环戊烯-5-基、CN、CH2OH、CONHBn、4-甲氧基苯基、1-羟基环己基、1-羟基环戊基、COPh、CH(OH)CH3、CH(OH)Ph、CCH3(OH)Ph、OCH2Ph、SO2Ph、SPh、CH2OPh、SO2NH2、SO2NHPh、SO2NH(环戊基)、SO2(吡咯烷子基)、SO2(吗啉代)、SO2(N-甲基哌嗪基)、(2-甲基咪唑-1-基)甲基、(2-甲基苯并咪唑-1-基)甲基、苯并呋喃-2-基、噻吩-3-基、噻吩-2-基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、2，6-二甲氧基苯基、3-羧基苯基、3-氰基苯基或3-氯苯基。
首选R6是CH(OH)Ph、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2，6-二甲氧基苯基、SO2NH2、SO2NHPh、SO2NH(环戊基)、SO2(吡咯烷子基)、SO2(吗啉代)、SO2Ph、SPh、SO2(N-甲基哌嗪基)或3-羧基苯基。
优选R7是H。
一组优选的化合物是，其中R1是N＝C(NH2)2或NH(C(＝NH)NH2，R2、R4、R5和R7均是H，R3是Br或Cl，R6是2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、CH(OH)Ph、SO2Ph、SPh、3-羧基苯基或3-甲氧基苯基。
另一组优选的化合物是，其中R4、R5、R6和R7中有两个是连接在相邻的碳原子上并且合在一起形成OCH2O部分。
又一种优选的化合物是实施例的化合物及其盐。
首选的化合物选自：
(4-氯-7-(2-甲氧基苯基)异喹啉-1-基)胍；
(4-氯-7-(3-甲氧基苯基)异喹啉-1-基)胍；
(4-氯-7-(4-甲氧基苯基)异喹啉-1-基)胍；
(4-氯-7-(2，6-二甲氧基苯基)异喹啉-1-基)胍；
(4-溴-7-(3-甲氧基苯基)异喹啉-1-基)胍；
(4-溴-7-(4-甲氧基苯基)异喹啉-1-基)胍；
(4-氯-7-(α-羟基苄基)异喹啉-1-基)胍；
(4-氯-7-(3-羧基苯基)异喹啉-1-基)胍；
1-胍基-7-氨磺酰基异喹啉；
1-胍基-7-苯基氨磺酰基异喹啉；
4-氯-1-胍基-7-氨磺酰基异喹啉；
4-氯-7-环戊基氨磺酰基-1-胍基异喹啉；
4-氯-1-胍基-7-(1-吡咯烷基磺酰基)异喹啉盐酸盐；
4-氯-1-胍基-7-吗啉代磺酰基异喹啉盐酸盐；
4-氯-1-胍基-7-[(N-甲基哌嗪基)磺酰基]异喹啉；
4-氯-1-胍基-7-(苯硫基)异喹啉；
4-氯-1-胍基-7-(苯基磺酰基)异喹啉；
及其盐。
本发明的另一方面涉及含有以上定义的化合物或其盐以及可药用辅剂、载体或稀释剂的药物组合物。
本发明的又一方面涉及以上定义的化合物或其盐用作药物。
本发明的另一方面涉及以上定义的化合物或其盐在生产用于治疗由uPA介导的疾病或过程的药物中的用途，所述疾病或过程是，例如慢性皮肤溃疡、血管生成(新血管生成)、骨重构、胚胎在子宫内的植入、免疫细胞浸润到炎症部位、排卵、精子发生、伤口愈合和器官分化过程中的组织再造型、纤维化、肿瘤局部侵入到临近部位、肿瘤细胞从原发部位向继发部位的转移、关节炎中的组织破坏。
另一方面，本发明涉及治疗由uPA介导的疾病或过程的方法，所述疾病或过程是，例如慢性皮肤溃疡、血管生成(新血管生成)、骨重构、胚胎在子宫内的植入、免疫细胞浸润到炎症部位、排卵、精子发生、伤口愈合和器官分化过程中的组织再造型、纤维化、肿瘤局部侵入到临近部位、肿瘤细胞从原发部位向继发部位的转移、关节炎中的组织破坏，该方法包括，施用治疗量的以上定义的化合物或盐或组合物。
应当理解，所述的治疗包括预防以及缓解已确定的uPA-介导的疾病症状。
本发明还提供生产本发明化合物的方法，在下面和实施例中描述了该方法。本领域技术人员可以理解，本发明的化合物可以通过除本文所描述的方法之外的其它方法，通过修改以下部分中所描述的本发明的方法和/或其修改形式以及本领域已知的方法进行制备。
在以下方法中，若无另外说明，取代基如以上式(I)化合物中所定义。
方法1
式(I)化合物可以从相应的1-或3-氨基异喹啉衍生物(II)：通过与氨腈(NH2CN)或可以作为“NHC+＝NH”合成子的试剂反应得到，所述试剂是，例如甲脒衍生物例如1H-吡唑-1-甲脒(M.S.Bernatowicz，Y.Wu，G.R.Matsueda，有机化学杂志，1992，57，2497)、其3，5-二甲基吡唑类似物(M.A.Brimble等，J.Chem.Soc.Perkin Trans.I(1990)311)、简单的O-烷基硫脲盐或S-烷基异硫脲盐如O-甲基异硫脲(F.El-Fehail等，药物化学杂志(J.Med.Chem.)(1986)，29，984)、S-甲基异硫脲硫酸盐(S.Botros等，药物化学杂志(1986)29，874；P.S.Chauhan等，印度化学杂志(Ind.J.Chem.)，1993，32B，858)或S-乙基异硫脲溴化物(M.L.Pedersen等，有机化学杂志(1993)58，6966)。也可以使用氨基亚氨基甲基亚磺酸或氨基亚氨基甲基磺酸(A.E.Miller等，合成(Synthesis)(1986)777；K.Kim等，四面体通讯(Tet.Lett.)(1988)29，3183)。
用于该转化反应的其它方法是本领域技术人员已知的(参见，例如“综合有机功能基转化反应”，1995，Pergamon Press，第6卷，639页，T.L.Gilchrist(Ed.)；Patai’s“功能基化学”，第2卷“脒化合物和亚氨酸酯化合物化学”，1991，488)。
氨基异喹啉化合物(II)可以通过常规的方法制备(参见，例如“杂环化合物化学”38卷第2部分，John Wiley & Sons编F.G.Kathawala，G.M.Coppolq，H.F.Schuster)，例如将相应的羧基衍生物重排(Hoffmann，Curtius，Lossen，Schmidt-型重排反应)然后脱保护。
氨基异喹啉化合物(II)还可以通过用氮亲核试剂如叠氮化物(随后进行还原)或氨或在钯催化下用适宜的胺(例如苄胺)直接置换离去基如Cl或Br然后用本领域熟知的常规条件脱保护制得。
1-(氯或溴)异喹啉化合物可以通过将相应式(III)的N-氧化物分别用POCl3或POBr3在惰性溶剂如二氯甲烷中于回流下处理制得。
卤代异喹啉化合物可以购买到或者可以通过多种方法制得，例如以下文献中描述的方法：Goldschmidt，Chem.Ber.(1895)28，1532；Brown和Plasz，杂环化学杂志(J.Het.Chem.)(1971)6，303；美国专利3,930,837；Hall等，加拿大化学杂志(Can.J.Chem.)(1966)44，2473；White，有机化学杂志(1967)32，2689；Ban，化学药物通讯(Chem.Pharm.Bull.)(1964)12，1296。
1，4-(二氯-或二溴)异喹啉化合物可以按照M.Robison等，有机化学杂志(1958)23，1071中描述的方法，通过将相应的异喹诺酮(isocarbostyryl)化合物与PCl5或PBR5反应制得。
方法2
式(I)化合物可以从以上方法1中所定义的相应的氨基异喹啉衍生物(II)，通过与起保护了的脒(2+)合成子(IV)作用的试剂，例如化合物PNHC(＝X)NHP1、PN＝CXNHP1或PNHCX＝NP1等反应制得，
其中X是离去基如Cl、Br、I、甲磺酸根、甲苯磺酸根、烷氧基等，其中的P和P1可以相同或不同，分别是本领域公知的N-保护基，例如叔丁氧羰基、苄氧羰基、芳基磺酰基如甲苯磺酰基、硝基等。
可以作为合成子(IV)的试剂包括，例如N，N’-保护的-S-烷基硫脲衍生物，例如N，N’-二(叔丁氧羰基)-S-Me-异硫脲、N，N’-二(苄氧羰基)-S-甲基异硫脲或其磺酸衍生物(有机化学杂志1986，51，1882)；或S-芳基硫脲衍生物如N，N’-二(叔丁氧羰基)-S-(2，4-二硝基苯)(S.G.Lammin，B.L.Pedgrift，A.J.Ratcliffe，四面体通讯(Tet.Lett.)1996，37，6815)；或单保护的类似物如[(4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯基)磺酰基]-亚氨基硫羟氨基甲酸甲酯或相应的2，2，5，7，8-五甲基苯并二氢吡喃-6-磺酰基类似物(D.R.Kent，W.L.Cody，A.M.Doherty，四面体通讯1996，37，8711)；或S-甲基-N-硝基异硫脲(L.Fishbein等，美国化学会志(J.Am.Chem.Soc.)(1954)76，1877)或各种取代的硫脲如N，N’-二(叔丁氧羰基)硫脲(C.Levallet，J.Lerpiniere，S.Y.Ko，Tet.1997，53，5291)，该反应可在存在或不存在促进剂如Mukaiyama’s试剂(Yong，Y.F.；Kowalski，J.A.；Lipton，M.A.有机化学杂志，1997，62，1540)、铜、汞或银盐，特别是氯化汞(II)的条件下进行。也可以使用适宜的N-保护的O-烷基异硫脲化合物如O-甲基-N-硝基异硫脲(N.Heyboer等，Rec.Chim.Trav.Pays-Bas(1962)81，69)。或者，也可以使用本领域技术人员已知的其它脒基化试剂如1-H-吡唑-1-[N，N’-二(叔丁氧羰基)]甲脒、相应的二-Cbz衍生物(M.S.Bematowicz，Y.Wu，G.R.Matsueda，四面体通讯1993，34，3389)或单Boc或单-Cbz衍生物(B.Drake.合成1994，579；M.S.Bernatowicz.四面体通讯1993，34，3389)。同样，也可以使用3，5-二甲基-1-硝基脒基吡唑(T.Wakayima等，四面体通讯(1986)29，2143)。
反应可以用适宜的溶剂如二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、甲醇方便地进行。
还可以通过向氨基异喹啉(II)和(IV)型硫脲衍生物在适宜的碱/溶剂混合物如三乙胺/二氯甲烷中的混合物中加入氯化汞(II)方便地进行反应。
该反应的产物是保护了的异喹啉基胍(V)，可以将其脱保护生成(I)或其盐。例如，如果保护基P和/或P1是叔丁氧羰基，可以用酸如三氟乙酸(TFA)或盐酸在适宜的溶剂如二氯甲烷中脱保护生成(I)的二(三氟乙酸)盐。
如果P和/或P1是可氢解的基团如苄氧羰基，则可以通过氢解进行脱保护。
其它保护/脱保护方案包括：
硝基(K.Suzuki等，化学药物通讯(1985)33，1528；Nencioni等，药物化学杂志(1991)34，3373；B.T.Golding等，J.C.S.Chem.Comm.(1994)2613；
对甲苯磺酰基(J.F.Callaghan等，四面体(1993)49 3479；
2，4，6-三甲基苯磺酰基(Shiori等，化学药物通讯(1987)35，2698，同上，(1987)35，2561，同上(1989)37，3432，同上(1987)35，3880，同上(1987)35，1076；
2-金刚烷氧羰基(Iuchi等，同上，(1987)35，4307；
甲磺酰基乙氧羰基(Filippov等，合成通讯(Syn.Lett.)(1994)922)
本领域技术人员可以理解，在合成本发明化合物的过程中进行的其它保护和随后的脱保护方案可以通过常规方法来完成，参见，例如“有机合成中的保护基”，T W Greene和P G M Wuts，John Wiley and SonsInc.(1991)；P.J.Kocienski，“保护基”，Georg Thieme Verlag(1994)。
方法3
其中R1是胍基而R2是H，或R1是H而R2是胍基的式(I)化合物可以从式(VI)化合物通过用胍游离碱置换离去基制得，其中Z连接在1-或3-位并且是适宜的离去基如Cl、Br或OPh。
胍游离碱可以通过将适宜的盐如盐酸盐、碳酸盐、硝酸盐或硫酸盐用适宜的碱如氢化钠、氢化钾或其它碱金属碱处理就地生成，该反应优选在干燥的非质子溶剂如四氢呋喃(THF)、DMSO、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、乙二醇二甲醚(DME)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、甲苯或其混合物中进行。或者，可以通过将适宜的盐用醇盐在醇溶剂(例如叔丁醇钾的叔丁醇溶液)或上述非质子溶剂中处理生成。
可将形成的游离胍与1-或3-异喹啉衍生物结合，形成式(I)化合物的反应可以在室温至200℃、优选约50℃-150℃的温度下优选进行4小时至6天。
方法4
当R4-7中有一个或多个是羟基或含有羟基时，式(I)化合物可以从适当“保护的”羟基衍生物制备，即其中R4-7中有一个或多个是“OP2”或含有“OP2”的式(I)化合物，其中P2是适当的O-保护基如O-苄基。可以通过例如催化氢化或其它已知的脱保护方法除去苄基，所述催化氢化用钯炭催化剂在适宜的溶剂如乙醇中、在约20℃和升高的压力下、在选择性存在过量的酸如HCl或乙酸或TFA的条件下进行。
适宜的O-保护基和保护/脱保护反应可以参见Greene和Wuts以及Kocienski的文章，同上。
方法5
其中R4-R7是羧基或氨基甲酰基或含有羧基或氨基甲酰基的本发明化合物可以从其中的取代基是腈的相应化合物通过完全或部分水解制得。其中R4-R7是羧基或含有羧基的本发明化合物可以从其中的取代基是氨基甲酰基的相应化合物通过水解制得。水解可以通过本领域公知的常规方法进行，例如“高等有机化学”J.March，第3版(Wiley-Interscience)第6-5章以及其中的参考文献中提到的方法。通常，水解用浓盐酸在升高的温度下进行，产物形成盐酸盐。
方法6
需要或必要时，可将式(I)化合物转变成其可药用盐。式(I)化合物的可药用盐可以通过将式(I)化合物的溶液与所需酸或碱的溶液混合在一起方便地制得。盐可以从溶液中沉淀并通过过滤收集，或者，可以通过其它方法例如蒸除溶剂的方法进行收集。
相互转换的一般方法
可以通过氢解将其中R3-R7中一个或多个是Cl或Br或含有Cl或Br的式(I)化合物脱卤化生成相应式(I)的氢化合物，该反应使用钯炭催化剂在适宜的溶剂如乙醇中、在约20℃和升高的压力下进行。
其中R1是胍基并且R4-R7中有一个或多个是羧基或含有羧基的式(I)化合物可以从带有可水解生成羧基之基团的化合物，例如相应的腈或酯，通过水解、例如用浓盐酸在回流下酸水解制得。其它水解方法是本领域已知的。
R4-R7中有一个或多个含有酰胺部分的式(I)化合物可以通过将选择性保护了的相应的羧基化合物进行反应制得，可将所述羧基化合物直接与所选择的胺偶联，也可首先形成相应的酰氯然后与胺反应，然后根据需要脱除保护。所述转换反应是本领域公知的。
某些在芳环上连接有亲电基团的式(I)化合物可以通过将相应的氢化合物与亲电试剂反应制得。
例如，使用常规试剂和方法例如发烟硫酸对芳环进行磺酰化反应可以生成相应的磺酸。然后可选择性地通过本领域已知的方法将其转变成相应的磺酰胺，例如首先转变成磺酰氯然后与胺反应。
某些本发明的化合物可以通过交叉偶联的方法制得，例如将含有连接在芳环上的溴取代基的化合物与例如硼酸衍生物、烯烃或锡衍生物通过本领域公知的方法(例如在以下某些制备例中描述的方法)反应。
某些带有亲电取代基的本发明化合物可以通过卤素/金属交换，然后与亲电试剂反应制得。例如，可将溴取代基与锂化试剂如正丁基锂反应，然后与亲电试剂如CO2、醛或酮反应生成相应的酸或醇。
本发明的化合物可以通过本文的“方法”和“实施例”中所描述的方法或利用本领域已知方法的适当改变形式制得。应当理解，本文所提到的合成转换方法可以通过各种不同的顺序进行，以便有效地收集所需化合物。化学领域的技术人员可以确定合成给定化合物的最有效的反应顺序。
本领域技术人员可以理解，在合成本发明化合物的过程中，需要对敏感的功能基进行保护和脱保护。这可以通过常规的方法来进行，例如“有机合成中的保护基”，T W Greene和P G M Wuts，John Wiley andSons Inc.(1991)；P.J.Kocienski，“保护基”，Georg Thieme Verlag(1994)中所描述的方法。
本发明的化合物和盐可以通过常规的方法分离和纯化。
非对映体的分离可以通过常规方法来完成，例如，将式(I)化合物或其适宜的盐或衍生物的立体异构体混合物进行分级结晶、色谱分离或HPLC。式(I)化合物的单一对映体也可以从相应的光学纯中间体制备，或通过拆分，例如通过HPLC用适宜的手性载体拆分相应的外消旋体或通过将相应的外消旋体与适宜的光学活性的酸或碱反应所形成的非对映体盐的分级结晶制得。
对于人类应用，可将式(I)化合物或其盐单独给药，但通常是以与可药用辅剂、稀释剂或载体的混合物的形式给药，所述辅剂、稀释剂或载体是根据所需的给药途径和常规的药物实践选择的。例如，可将其口服(包括舌下)给药，给药形式可以是含有淀粉或乳糖等赋形剂的片剂；含有化合物本身或其与其它赋形剂的混合物的胶囊或卵形制剂；含有矫味剂或着色剂的酏剂、溶液或混悬液的形式。也可将其进行胃肠外注射，例如静脉内、肌肉内或皮下注射。对于胃肠外给药，最好将其以无菌水溶液或混悬液的形式使用，其中还可含有其它物质，例如可以使溶液与血液等渗的足够量的盐或葡萄糖。还可将其以无菌霜剂、凝胶、混悬液、洗剂、软膏、粉剂、喷雾剂、含药敷料或皮肤贴剂的形式局部给药。例如，可将化合物掺入到由聚乙二醇或液体石蜡的水性或油性乳液组成的霜剂中；或者，可将其掺入到由白蜡软石蜡基质组成的软膏中；或者与纤维素或聚丙烯酸酯衍生物或其它粘度改进剂形成的水凝胶；或者是干粉或液体喷雾剂的形式或与丁烷/丙烷、HFA或CFC抛射剂形成的气雾剂；或者是含药敷料的形式，该含药敷料可以是薄纱敷料，用白软石蜡或聚乙二醇浸渗的纱布敷料或水凝胶、水胶体、藻酸盐或薄膜敷料。还可将本发明的化合物或盐以眼药水的形式眼内给药，所述眼药水可含有适宜的缓冲剂、粘度改进剂(例如纤维素衍生物)、防腐剂(例如氯苄烷铵(BZK))和渗透压调节剂(例如氯化钠)。
所有这些制剂均可含有适宜的稳定剂和防腐剂。
对于人类患者的口服和胃肠外给药，式(I)化合物或其盐的每日剂量为0.001-20、优选0.01-20、更优选0.1-10、首选0.5-5mg/kg(单次给药或分多次给药)。因此，化合物的片剂或胶囊可以含有0.1-500、优选50-200mg活性化合物，每次给药1粒，或根据需要每次给药两粒或多粒。
在任何情况下，均应由医生确定最适于具体患者的实际剂量，该剂量随具体患者的年龄、体重和反应而改变。上述剂量是对一般病例的举例说明；有些患者会需要更高或更低的剂量，这些剂量也在本发明的范围内。
应当理解，所述的治疗包括预防以及缓解已确定的待治疗疾病的症状。
试验方法
采用与Yang等，药物化学杂志，(1990)33，2961中描述的方法基本相同的方法，检测化合物抑制人尿激酶、人tPA和人纤溶酶的能力。用S-2444(Quadratech 820357)作为底物进行尿激酶试验，所用的尿激酶为HMWT人尿激酶(Calbiochem 672081)。用S-2288(Quadratech 820832)作为tPA底物进行tPA试验，用Quadratech 321116作为tPA刺激物，所用的tPA为人tPA(Quadratech 881157)。纤溶酶试验用人纤溶酶(Quadratech 810665)进行，用Chromozym-PL(Boehringer 378461)作为底物。
如下所示，本发明的物质是选择性的uPA抑制剂：实施例号 Ki uPA(nM) 对tPA* 对纤溶酶*15 249 380 20419 400 88 6835 63 ＞1000 286
*选择性数值
本发明的一些化合物以胍衍生物命名，有的则以异喹啉衍生物命名。
实施例和制备例
熔点用Gallenkamp熔点仪测定，未校正。核磁共振数据用VarianUnity 300或Varian Inova 400光谱仪测得，并且以偏离四甲基硅烷的百万分之一(ppm)报告。质谱数据在Finnigan Mat.TSQ 7000或FisonsInstruments Trio 1000上测得。所报告的计算的和观察的离子是指最低质量的同位素组成。若无另外说明，该部分中所提到的“醚”特指乙醚。“Ph”表示苯基，“Bn”表示苄基，“Me”表示甲基。“TLC”表示薄层色谱，“TFA”表示三氟乙酸。
实施例1：1-异喹啉基胍
氮气氛及室温下，将氢化钠(192mg，60％矿物油分散液，4.8mmol)一次性加入到搅拌中的盐酸胍(465mg，4.9mmol)的DMSO(6.0mL)溶液中，然后搅拌混合物直至氢气溢出停止。加入1-氯异喹啉(300mg，1.83mmol)并将混合物于100℃加热3天。真空蒸除溶剂并将残余物直接通过硅胶柱色谱进行纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5至90∶10∶1)洗脱得到白色固体状1-异喹啉基胍(195mg，1.0mmol)。
M.P.163-5℃；1H NMR(δ，DMSO-d6，400MHz)6.95(1H，d)，7.4(1H，dd)，7.55(1H，dd)，7.65(1H，d)，7.85(1H，d)，8.55(1H，d)；LRMS 187(MH)，373(M2H)；
元素分析：实测值：C，61.66；H，5.37；N，29.10。计算值(C10H10N4+0.45H2O)：C，61.81；H，5.65；N，28.83。
下表1列出了用适宜的原料通过相同方法制备的其它化合物。
实施例2和3的特点在于相应的盐酸盐，它们是通过将氯化氢的乙醚溶液加入到游离碱的溶液中并蒸发至干制得的。
实施例28和29的特点在于三氟乙酸盐，它们是通过将游离碱溶于三氟乙酸中并蒸发至干制得的。表1(注：若无另有说明，取代基是H) Ex.R3R4-7反应条件(a)Mp℃元素分析LRMS1H，δ 2(c)Cl-t-BuOH，60℃，4h131-3-221，223(MH)(DMSO-d6+TFAD，300MHz)7.85(1H，dd)，8.0(1H，dd)，8.15(1H，d)，8.25(1H，s)，8.5(1H，d)，14.5-15.0(4H，br s) 3(d)Br-t-BuOH，90℃，4h165.5-168实测值C，39.41；H，3.12；N，18.16.计算值C10H9BrN4.HCl+0.2H2O：C，39.36；H，3.43；N，18.36.265，267(MH)(DMSO-d6，400MHz)7.1-7.5(4H，br s)，7.6(1H，dd)，7.8(1H，dd)，7.85(1H，d)，8.1(1H，s)，8.7(1H，d) 4(e)Me-100℃，5天46-47-201(MH)(DMSO-d6，300MHz)2.4(3H，s)，6.9-7.45(4H，br s)，7.45(1H，dd)，7.65(1H，dd)，7.75(1H，d)，7.8(1H，s)，8.65(1H，d) 5(f)-5-Brt-BuOH，回流，4天-实测值：C，44.35；H，3.31；N，20.68.计算值C10H9BrN4+0.1CH2Cl2：C，44.34；H，3.39：N，20.48.265，267(MH)(CDCl3，300MHz)5.5-6.6(4H，br s)，7.35(1H，dd)，7.45(1H，d)，7.85(1H，d)，8.15(1H，d)，8.7(1H，d) 6(g)-5-OMe100℃，3.5天182-4实测值：C，60.07；H，5.49；N，25.27.计算值C11H12N4O+0.2H2O+0.02CH2Cl2：C，59，80；H，5.66；N，25.32.217(MH)(CDCl3，400MHz)3.95(3H，s)，6.9(1H，d)，7.35(1H，dd)，7.45(1H，d)，8.0(1H，d)，8.25(1H，d)7- 5-OBn100℃，2.5天208-210实测值：C，61.77；H，5.17；N，16.93.计算值C17H16N4O+0.2H2O+0.5CH2Cl2：C，62.11；H，5.18；N，16.56293(MH)(DMSO-d6，400MHz)5.3(2H，s)，7.3-7.4(4H，m)，7.5(2H，d)，7.65(1H，dd)，7.75(1H，d)，8.15(1H，d)，8.3(1H，d)8- 5-OCH2- CONH2回流，4天＞200-260(MH)(DMSO-d6，400MHz)4.55(2H，s)，7.0(1H，d)，7.2-7.8(8H，br m)，7.95(1H，d)，8.2(1H，d)9- 5-CH2OH100℃，3.5天177-9实测值：C，56.84；H，5.23；N，23.28.计算值C11H12N4O+0.44H2O+0.15CH2Cl2：C，56，53；H，5.61；N，23.65217(MH)(DMSO-d6，400MHz)4.8(2H，s)，5.2(1H，br s)，7.0-7.65(4H，br m)，7.65(1H，d)，7.95(1H，d)，8.5(1H，d)10- 5-CONH2100℃，3.5天198实测值：C，50.28；H，4.91；N，26.50.计算值C11H11N5O+1.3H2O+0.16CH2Cl2：C，50.34；H，5.27；N，26.30230(MH)，459(M2H)(MeOH-d4，400MHz)6.1(1H，dd)，6.15(1H，d)，6.35(1H，d)，6.6(1H，d)，7.05(1H，d)11- 5-Ph100℃，3.5天73-5实测值：C，69.58；H，5.35；N，20.46.计算值C16H14N4+0.7H2O+0.02CH2Cl2；C，69.56；H，5.63；N，20.25.263(MH)，525(M2H)(DMSO-d6，400MHz)6.85(1H，d)，7.0-7.6(11H，m)，7.85(1H，d)，8.65(1H，d)12- 5-SO2NH2100℃，3天＞220实测值：C，44.78；H，4.13；N，25.42.计算值C10H11N5O2S+0.25H2O+0.06MeOH：C，44.47；H，4.36；N，25.77.266(MH)(DMSO-d6，400MHz)7.0-7.4(4H，br s)，7.45-7.5(3H，m)，7.55(1H，d)，8.0(1H，d)，8.1(1H，d)，8.9(1H，d) 13-6-Br 100℃， 3天144-6实测值：C，44.15；H，3.48；N，20.01.计算值C10H9BRN4+0.3H2O+0.05CH2Cl2：C，43.93；H，3.56；N，20.39.265，267(MH) (DMSO-d6，300MHz)6.95(1H，d)，6.95-7.4 (4H，br s)，7.55(1H，d)，7.9-8.0(2H，m)，8.5 (1H，d) 14-6-Me 120℃， 6天80dec.-201(MH) (DMSO-d6，300MHz)7.1(1H，d)，7.4(1H， d)，7.55(1H，s)，7.0-8.4(4H，br s)，7.95(1H， d)，8.55(1H，d) 15-7-Br 回流，3 天198-200实测值：C，44.29；H，3.29；N，20.42.计算值C10H9BrN4+0.1CH2Cl2：C，44.34；H，3.39；N，20.48.265(MH) (CDCl3，400MHz)5.3-6.8(4H，br s)，7.05 (1H，d)，7.5(1H，d)，7.65(1H，d)，8.05(1H， d)，8.9(1H，s) 16(h)-7-OMe 95℃，2 天--217(MH)，433(M2H) (DMSO-d6，300MHz)3.8(3H，s)，7.0-7.5 (6H，m)，7.6(1H，d)，7.8(1H，d)，8.0(1H，s) 17-7-Ph 100℃， 50h--263(MH) (DMSO-d6，400MHz)7.0-7.45(6H，br m)， 7.45-7.55(2H，m)，7.7-7.8(3H，m)，7.9-8.0 (2H，m)，8.95(1H，s) 18-7-(3，4-OCH2O-Ph) 90℃， 40h--307(MH)，613(M2H) (DMSO-d6，400MHz)6.0(2H，s)，7.0(2H， m)，7.2(1H，d)，7.25(1H，s)，7.65-7.75(1H， m)，7.8-7.9(2H，m)，8.75(1H，s) 19-7-E-styryl 100℃， 5天211-3实测值：C，72.63；H，5.66；N，18.62.计算值C18H16N4+0.5H2O：C，72.71；H，5.76；N，18.84.289(MH) (DMSO-d6，300MHz)7.0-7.45(10H，m)， 7.6-7.75(3H，m)，7.85-8.0(2H，m)，8.65(1H， s)20-7-OBn100℃，5天203-7-293(MH)(MeOH-d4，300MHz)5.3(2H，s)，7.3-7.4(3H，m)，7.5-7.6(4H，m)，7.8-7.95(2H，m)，8.1(1H，d)21-7-CN100℃，17h204-5实测值：C，59.13；H，4.18；N，30.25.计算值C11H9N5+0.21CH2Cl2：C，58，78；H，4.15；N，30.57.212(MH)(DMSO-d6，400MHz)7.0(1H，d)，7.0-7.5(4H，br s)，7.75(1H，d)，7.8(1H，d)，8.0(1H，d)，8.95(1H，s)22-7-CH2OH100℃，48h＞220-217(MH)(DMSO-d6，300MHz)4.7(2H，d)，5.25(1H，t)，7.6(1H，d)，7.85(1H，d)，8.0(1H，d)，8.0-9.4(4H，br s)，8.15(1H，d)，8.65(1H，s)23-7-CH2OPh80℃，17h＜60-293(MH)(DMSO-d6，300MHz)5.3(2H，s)，6.95(1H，dd)，7.1(2H，d)，7.25(2H，dd)，7.6(1H，d)，7.9(1H，d)，8.05(1H，d)，8.15(1H，d)，8.9(1H，s)，8.2-9.2(4H，br s)24-7-CH2-(2-Me-1-H-咪唑-1-基)80℃，28h232-4实测值：C，63.10；H，5.67；N，28.85.计算值C15H16N6+0.4H2O：C，62.66；H，5.89；N，29.23.281(MH)(DMSO-d6+TFAD，400MHz)2.6(3H，s)，5.5(2H，s)，7.55-7.65(3H，m)，7.7(1H，d)，8.0(1H，d)，8,15(1H，d)，8.4(1H，s)25-7-CH2-(2-Me-1-H-苯并咪唑-1-基)95℃，26h245-7实测值：C，66.63；H，6.19；N，22.37.计算值C19H18N6+0.5H2O+0.6i-PrOH：C，66.54；H，6.39；N，22.38.331(MH)，661(M2H)(DMSO-d6，400MHz)2.9(3H，s)，5.85(2H，s)，7.4-7.6(3H，m)，7.65(1H，d)，7.7-7.8(2H，m)，7.95(1H，d)，8,15(1H，d)，8.55(1H，s)26-7-CONHBn100℃，2天148-151-320(MH)(MeOH-d4，300MHz)4.65(2H，s)，4.8(5H，br s)，7.2-7.45(6H，m)，7.8(1H，dd)，8.0-8.15(2H，m)，9.0(1H，s) 27- 7- CH(OH)- Ph 94℃， 8.5h 163-5 实测值：C，63.43；H，5.39； N，17.49.计算值 C17H16N4O+0.37 CH2Cl2+0.2H2O；C， 63.73；H，5.28；N，17.11. 293 (MH) (MeOH-d4，400MHz)5.9(1H，s)，7.1-7.3 (4H，m)，7.35(2H，d)，7.6(1H，d)，7.65(1H， d)，8.0(1H，d)，8.5(1H，s) 28- 7- CH(OH)- Me 95℃， 2.5天 - 实测值C，47.78；H，4.21； N，15.94.计算值 C12H14N4O+1.1TFA)： C，47.95；H，4.28；N， 15.75. 231 (MH) (TFAD，400MHz)1.4(3H，d)，4.9(1H，m)， 7.55(1H，d)，7.8(1H，d)，7.9(1H，d)，8.1 (1H，d)，8.3(1H，s) 29(b)- 7-COPh 94℃，3 天 108 分解 实测值：C，55.22；H，4.15； N，13.36.计算值 C17H14N4O+0.5H2O +TFA：C，55.21；H，3.90； N，13.55. 291 (MH) (TFAD，400MHz)7.2(2H，dd)，7.7(1H，dd)， 7.75(2H，d)，8.15(1H，d)，8.25(1H，d)，8.35 (1H，d)，8.45(1H，d)，8.9(1H，s) 30- 7- C(Me)OH- Ph 95℃， 2.5天 118 分解 实测值：C，63.82；H，5.80； N，16.31.计算值 C18H18N4O+0.48 CH2Cl2：C，63.94；H，5.57； N，16.14. 307 (MH) (MeOH-d4，400MHz)2.0(3H，s)，4.8(5H，br s)，7.0-7.3(4H，m)，7.4(2H，d)，7.55(1H，d)， 7.6(1H，d)，8.0(1H，d)，8.6(1H，s) 31- 7-(1- 羟基环戊 基) 100℃， 14h 197-8 - 271 (MH) (MeOH-d4，300MHz)0.4-0.8(8H，m)，5.8 (1H，d)，6.3(1H，d)，6.4(1H，d)，6.55(1H，d)， 7.1(1H，s)32 - 7-(1- 羟基环 己基)100℃，16h186.5-188实测值：C，55.64；H，6.08；N，15.25.计算值C16H20N4O+1CH2Cl2：C，55.29；H，6.00；N，15.17.285(MH)(MeOH-d4，300MHz)1.2-2.0(10H，m)，7.15(1H，d)，7.7(1H，d)，7.85(1H，d)，8.0(1H，d)，8.6(1H，s)33 Cl 7-Br100℃，18h218-220dec.实测值：C，40.02；H，2.75；N，17.78.计算值C10H8BrClN4+0.3MeOH：C，40.01；H，3.00；N，18.12.299，301(MH)(DMSO-d6，300MHz)6.8-7.4(4H，br s)，7.75(1H，d)，7.85(1H，d)，8.0(1H，s)，8.8(1H，s)34 Cl 7-(4-Me- Ph)100℃，4天198-200实测值：C，61.38；H，4.59；N，16.74.计算值C17H15ClN4+0.34CH2Cl2：C，61.32；H，4.65；N，16.49.311，313(MH)(DMSO-d6，300MHz)2.35(3H，s)，6.9-7.3(4H，br s)，7.3(2H，d)，7.65(2H，d)，7.9(1H，d)，7.95(1H，s)，8.05(1H，d)，8.95(1H，s)35 Cl 7-(2-MeO- Ph100℃，40h-- 327，329(MH)(DMSO-d6，300MHz)3.75(3H，s)，7.0-7.45(8H，m)，7.85(2H，br s)，8.0(1H，s)，8.7(1H，s)36 Cl 7-(3-MeO- Ph100℃，40h155-6实测值：C，59.83；H，4.45；N，16.63.计算值C17H15ClN4O+0.6H2O+0.05CH2Cl2：C，59.91；H，4.81；N，16.39.327，301(MH)(DMSO-d6，300MHz)3.8(3H，s)，7.0(1H，d)，7.15-7.4(4H，br s)，7.25(1H，s)， 7.3(1H，d)，7.45(1H，dd)，7.95(1H，d)，8.0(1H，s)，8.1(1H，d)，8.95(1H，s)37 Cl 7-(4-MeO- Ph100℃，2.5天192-4实测值：C，60.94；H，4.51；N，16.72.计算值C17H15ClN4O+0.4H2O：C，61.14；H，4.77；N，16.77.327，329(MH)(DMSO-d6，400MHz)3.75(3H，s)，7.0(2H，d)，7.0-7.4(4H，br s)，7.65(2H，d)，7.85(1H，d)，7.9(1H，s)，8.0(1H，d)，8.85(1H，s) 38 Cl7-(3，5-二甲氧基-Ph 100℃， 18h210-212 实测值：C，59.98；H，4.73； N，15.53.计算值 C18H17ClN4O2+0.02 MeOH+0.02CH2Cl2：C， 60.33；H，4.80；N，15.60. 357，359 (MH)(DMSO-d6，400MHz)3.8(6H，s)，6.5(1H，s)，6.8(2H，s)，6.9-7.4(4H，br s)，7.85(1H，d)，7.9(1H，s)，8.05(1H，d)，8.9(1H，s) 39 Cl7-(2，6-二甲氧基-Ph 90℃， 18h130-136 实测值C，57.84；H，5.14； N，14.46.计算值 C18H17ClN4O2+0.25 乙醚+水：C， 58.02；H，5.51；N，14.24 357，359 (MH)(DMSO-d6，300MHz)8.5(1H，s)，8.15-7.8(2H，m)，7.8-7.0(5H，m)，7.35(1H，t)，6.75(2H，d)，3.6(6H，s) 40 Cl7-(3，4-OCH2O-Ph) 90℃， 19h- 实测值：C，55.32；H，3.89； N，14.90.计算值 C17H13ClN4O2+0.5H2O +0.3CH2Cl2：C，55.37；H， 3.92；N，14.93. 341，343 (MH)(MeOH-d4，300MHz)4.6(2H，s)，5.5(1H，d)，5.8-5.9(2H，m)，6.5-6.65(3H，m)，7.3(1H，s) 41 Cl7-(3-CN-Ph) 100℃， 18h＞220℃ 实测值C，59.85；H，3.90； N，19.94.计算值 C17H12ClN5+0.8水+ 0.1CH2Cl2：C，59.59；H， 4.04；N，20.32 322 (MH)， 339 (M+NH4)(DMSO-d6，300MHz)8.95(1H，s)，8.15(1H，s)，8.1(1H，d)，8.05(1H，d)，7.95(1H，s)，7.9(1H，d)，7.85(1H，d)，7.7(1H，t) 42 Cl7-(3-噻吩基) 100℃， 2.5天211-3 实测值：C，54.21；H，3.66； N，17.73.计算值 C14H11ClN4S+0.3MeOH +0.07CH2Cl2：C，54.22； H，3.91；N，17.60. 303，305 (MH)(DMSO-d6，400MHz)6.9-7.3(4H，br s)，7.5-7.7(2H，m)，7.8-8.0(3H，m)，8.05(1H，d)，8.9(1H，s)43 Cl7-(2-苯并呋喃基)100℃，18h＞220实测值：C，62.94；H，3.78；N，16.20.计算值C18H13ClN4O+0.3H2O+0.03CH2Cl2：C，62.82；H，3.99；N，16.25.337，339(MH)(DMSO-d6，400MHz)7.0-7.4(4H，br s)，7.25(1H，dd)，7.3(1H，dd)，7,45(1H，s)，7.6(1H，d)，7.65(1H，d)，7.9(1H，d)，7.95(1H，s)，8.25(1H，d)，9.1(1H，s)44 Cl7-CH(OH)-Ph100℃，8h221.5-223实测值：C，60.87；H，4.83；N，16.01.计算值C17H15ClN4O+0.6H2O+0.1i-Pr2O：C，60.78；H，5.10；N，16.11.327，329(MH)(MeOH-d4，300MHz)5.95(1H，s)，7.2-7.35(3H，m)，7.4(2H，d)，7.7(1H，d)，7.95(1H，d)，8.0(1H，s)，8.65(1H，s)45 Br7-Br100℃，2天-实测值：C，34.88；H，2.27；N，16.01.计算值C10H8Br2N4+0.06CH2Cl2：C，34.61；H，2.34；N，16.05.345(MH)(DMSO-d6，400MHz)6.8-7.4(4H，br s)，7.7(1H，d)，7.85(1H，d)，8.05(1H，s)，8.8(1H，s)46 Br7-Ph100℃，3天205-7实测值：C，55.43；H，3.73；N，16.01.计算值C16H13BrN4+0.1CH2Cl2：C，55.30；H，3.80；N，16.02.342(MH)(DMSO-d6，300MHz)7.0-7.4(4H，br s)，7.4(1H，dd)，7.5(2H，dd)，7.75(2H，d)，7.85(1H，d)，8.0(1H，d)，8.05(1H，s)，8.95(1H，s)47 Br7-(4-Me-Ph)100℃，18h203-5实测值：C，55.09；H，4.11；N，14.79.计算值C17H15BrN4+0.5H2O+0.11CH2Cl2：C，55.01；H，4.38；N，15.00.355，357(MH)，711(M2H)(DMSO-d6，400MHz)2.3(3H，s)，6.8-7.4(6H，m)，7.6(2H，d)，7.8(1H，d)，8.0-8.05(2H，m)，8.9(1H，s)48Br7-(3-MeO-Ph)100℃，18h148-150实测值：C，53.29；H，3.99；N，14.33.计算值C17H15BrN4O+0.2CH2Cl2：C，53.21；H，4.00；N，14.43.371，373(MH)(DMSO-d6，400MHz)3.8(3H，s)，6.95(1H，d)，7.0-7.3(4H，br s)，7.2(1H，s)，7.25(1H，d)，7.4(1H，dd)，7.8(1H，d)，8.0-8.05(2H，m)，8.9(1H，s)49Br7-(4-MeO-Ph)100℃，18h195-7实测值：C，53.89；H，3.98；N，14.59.计算值C17H15BrN4O+0.1H2O+0.1CH2Cl2：C，53.83；H，4.07；N，14.68.371，373(MH)(DMSO-d6，400MHz)3.75(3H，s)，7.05(2H，d)，6.9-7.3(4H，br s)，7.65(2H，d)，7.8(1H，d)，8.0(1H，d)，8.0(1H，s)，8.85(1H，s)50Br7-(3-Cl-Ph)100℃，18h183-5实测值：C，50.56；H，3.21；N，14.41.计算值C16H12BrClN4+0.1EtOAc+0.06CH2Cl2：C，50.75；H，3.34；N，14.38.375，377，379(MH)(DMSO-d6，300MHz)7.0-7.3(4H，br s)，7.45(1H，d)，7.5(1H，dd)，7.7(1H，d)，7.75(1H，s)，7.8(1H，d)，8.05(1H，d)，8.1(1H，s)，8.95(1H，s)51-6，7-OCH2O-100℃，5天171dec-231(MH)(DMSO-d6，300MHz)6.1(2H，s)，7.0(1H，d)，7.1(1H，s)，7.0-7.5(4H，br s)，7.8(1H，d)，7.9(1H，s)
(a)若无另外说明，溶剂为DMSO。
(b)在实施例27的制备过程中分离出的副产物。
[参考文献(c)至(h)涉及原料的制备]
(c)Robison，M.M.；Robison，B.L.有机化学杂志，1958，23，1071。
(d)Sanders，G.M.；van Dijk，M；den Hertog，H.J.Recl.Trav.Chim.Pays-Bas.1974，93，298。
(e)Eloy，F.；Deryckere Helv.Chim Acta.1969，52，1755。
(f)Braye，R.；Eloy，F.；Hoogzand，C.；Lenaers，R.欧洲药物化学杂志，化学治疗(Eur.J.Med.Chem.，Chim Therap.)1974，9，197。
(g)Copp，F.C.；Franzmann，K.W.；Grundy，J.；Whalley，W.B.J.Chem.Soc，Perkin Trans.I，1985，2455。
(h)Bevis，M.J.；Forbes，E.J.；Naik，N.N.；Uff，B.C.四面体，1971，27，1253。
实施例52：3-异喹啉基胍及其二(三氟乙酸)盐
氮气氛及23℃下，将氯化汞(II)(192mg，0.707mmol)一次性加入到搅拌中的3-氨基异喹啉(84.5mg，0.586mmol)、N，N’-二叔丁氧羰基-S-甲基异硫脲(Bergeron，R.J.；McManis，J.S.有机化学杂志，1987，52，1700-1703)(204mg，0.703mmol)和三乙胺(250μL，1.79mmol)在二氯甲烷(3.0mL)中的混合物中。将混合物搅拌26小时，然后直接通过硅胶柱色谱纯化，用己烷-乙酸乙酯(98∶2-95∶5)洗脱得到白色固体状3-(N’，N″-二叔丁氧羰基-N-胍基)异喹啉(189.4mg，0.492mmol)。1H NMR(δ，CDCl3，300MHz)1.55(18，s)，7.45(1H，dd)，7.65(1H，dd)，7.85-7.9(2H，m)，8.7(1H，br s)，9.0(1H，s)，10.5(1H，br s)，11.6(1H，br s)；LRMS 387(MH).
将三氟乙酸(2.5mL)加入到3-(N’，N″-二叔丁氧羰基-N-胍基)异喹啉(181mg，0.468mmol)的二氯甲烷(1.5mL)溶液中并将该混合物室温搅拌2小时。将混合物用二氯甲烷(5mL)稀释并真空蒸除溶剂得到白色固体状3-异喹啉基胍二(三氟乙酸)盐(186.9mg，0.449mmol)。1H NMR(δ，MeOH-d4，400MHz)4.8-5.0(4H，br s)，7.4(1H，s)，7.6(1H，dd)，7.75(1H，dd)，7.85(1H，d)，8.05(1H，d)，9.1(1H，s)；LRMS 187(MH)；
元素分析：实测值：C，40.46；H，2.77；N，13.36。计算值(C10H10N4+2TFA)：C，40.59；H，2.92；N，13.52。
实施例53：(5-羟基异喹啉-1-基)胍
将含有10％Pd-C(60mg)和稀盐酸(1.5mL，2M，3.0mmol)的(5-苄氧基异喹啉-1-基)胍(290mg，1.0mmol)的乙醇(10mL)溶液在氢气氛(4大气压)下于60℃搅拌3天。补加催化剂(30mg)和盐酸(0.5mL)并继续氢化3天。将混合物用Arbocel过滤，用乙醇冲洗，将滤液真空蒸发并将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(90∶10∶1至84∶14∶2)洗脱得到白色固体状(5-羟基异喹啉-1-基)胍(66mg，0.33mmol)。
M.P.＞150℃(分解)；1H NMR(δ，DMSO-d6，400MHz)3.0-3.4(1H，br s)，7.05(1H，d)，7.35(1H，dd)，7.4-8.4(3H，br s)，7.45(1H，brs)，7.95(1H，d)，8.1(1H，d)，10.5-11.0(1H，br s)；LRMS 203(MH)；
元素分析：实测值：C，52.00；H，5.35；N，23.00。计算值(C10H10N4O+0.66H2O+0.3CH2Cl2)：C，51.64；H，5.01；N，23.38。
实施例54：(7-(4-甲氧基苯基)异喹啉-1-基)胍
将含有5％Pd-C(10mg)的(4-溴-7-(4-甲氧基苯基)异喹啉-1-基)胍(38mg，0.1mmol)在含甲醇工业酒精(2.0mL)中的溶液在氢气氛(3.5大气压)下于23℃搅拌3天。将混合物用ArbocelTM过滤，用乙醇冲洗，将滤液真空蒸发并将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(97∶3∶0.3)洗脱得到白色固体状(7-(4-甲氧基苯基)异喹啉-1-基)胍(24mg，0.08mmol)。M.Pt.174℃；1H NMR(δ，DMSO-d6，400MHz)3.25(4H，br s，exchangable)，3.8(3H，br s)，7.05(2H，d)，7.5-7.6(1H，m)7.85(2H，d)，8.0(1H，d)，8.05-8.15(2H，m)，8.75(1H，s)；LRMS 293(MH).
实施例55：(7-(3-羧基苯基)-4-氯异喹啉-1-基)胍盐酸盐
将(4-氯-7-(氰基苯基)异喹啉-1-基)胍(69mg，0.21mmol)的浓盐酸(10mL)溶液加热回流20小时。冷却后，滤出沉淀，用水洗涤并于80℃下高真空干燥得到米色粉末状标题盐(55mg，0.16mmol)。M.Pt.312-316℃；1H NMR(δ，DMSO-d6，300MHz)13.4-11.2(1H，br s)，9.4-7.8(5H，br s)，9.2(1H，s)，8.45-8.1(5H，m)，8.0(1H，d)，7.65(1H，t)；LRMS 341，343(MH)；
元素分析：实测值：C，53.25；H，3.80；N，14.28。计算值(C17H14Cl2N4O2+0.33H2O)：C，53.29；H，3.86；N，14.62。
实施例56：(i)1-胍基-7-氨磺酰基异喹啉
将盐酸胍(42mg，0.44mmol)一次性加入到氢化钠(13mg，80wt％矿物油分散液，0.43mmol)的DMSO(1.5mL)悬浮液中并将混合物在氮气氛下于60℃加热30分钟。加入1-氯-7-异喹啉磺酰胺(37mg，0.152mmol)并将混合物于100℃加热24小时。真空蒸除溶剂并将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(97∶3∶0.3至90∶10∶1)洗脱得到米色固体状标题化合物(34mg，0.13mmol)。1H(DMSO-d6，400MHz)δ7.0(1H，d)，7.1-7.4(4H，br s)，7.3(2H，s)，7.8(1H，d)，7.9(1H，d)，8.0(1H，d)，9.1(1H，s)ppm.LRMS 266(MH+).
元素分析：实测值：C，41.38；H，3.97；N，24.09。计算值(C10H11N5O2S·0.05CH2Cl2·1.1H2O)：C，41.72；H，4.63；N，24.20。
(ii)1-胍基-7-氨磺酰基异喹啉二盐酸盐
将1-胍基-7-氨磺酰基异喹啉(12mg，0.045mmol)溶于用氯化氢气体饱和的乙醇溶液(1.0mL)溶液中并将该混合物室温搅拌1小时。真空蒸除溶剂并将残余物与二氯甲烷共沸得到白色固体状1-胍基-7-氨磺酰基异喹啉二盐酸盐(13mg，0.043mmol)。1H(DMSO-d6，400MHz)δ7.6(2H，s)，7.7(1H，d)，8.2(1H，s)，8.2(1H，d)，8.3(1H，d)，8.4-9.0(4H，br s)，9.1(1H，d)，11.0(1H，s)ppm.
实测值：C，34.80；H，3.85；N，19.68。计算值(C10H11N5O2S·2HCl·0.5H2O·0.1EtOH)：C，34.82；H，4.18；N，19.91。
实施例57：1-胍基-7-苯基氨磺酰基异喹啉
将盐酸胍(100mg，1.05mmol)一次性加入到氢化钠(30mg，80wt％矿物油分散液，1.0mmol)的二甲亚砜(DMSO)(3.5mL)悬浮液中并将混合物在氮气氛下于60℃加热30分钟。加入1-氯-7-苯基氨磺酰基异喹啉(110mg，0.345mmol)并将混合物于100℃加热3天。真空蒸除溶剂并将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(97∶3∶0.3至90∶10∶1)洗脱得到米色固体状1-胍基-7-苯基氨磺酰基异喹啉(16mg，0.047mmol)。1H(DMSO-d6，400MHz)δ6.95(2H，d)，7.05(2H，d)，7.1-7.3(4H，br s)7.15-7.2(2H，m)，7.7(1H，d)，7.75(1H，d)，8.0(1H，d)，9.0(1H，s)，10.2(1H，s)ppm.
LRMS 341(MH+)
实测值：C，51.44；H，4.14；N，19.50。计算值(C16H15N5O2S·0.1CH2Cl2·1.2H2O)：C，52.05；H，4.78；N，18.85。
实施例58：(i)4-氯-1-胍基-7-氨磺酰基异喹啉
将盐酸胍(70mg，0.73mmol)一次性加入到氢化钠(21mg，80wt％矿物油分散液，0.66mmol)的DMSO(2.0mL)悬浮液中并将混合物在氮气氛下于50℃加热30分钟。加入1，4-二氯-7-氨磺酰基异喹啉(70mg，0.25mmol)并将混合物于90℃加热18小时。将冷却后的混合物在乙酸乙酯和水之间进行分配，将有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并真空蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5至90∶10∶1)洗脱得到白色固体状4-氯-1-胍基-7-氨磺酰基异喹啉(50mg，0.167mmol)。
M.P.230℃(分解)1H(DMSO-d6，300MHz)δ7.1-7.5(4H，br s)，7.4(2H，br s)，8.0(1H，d)，8.1(1H，s)，8.15(1H，d)，9.1(1H，s)ppm.LRMS 300，302(MH+)，599(M2H+).
实测值：C，39.49；H，3.37；N，22.63。计算值(C10H10ClN5O2S·0.25H2O)：C，39.48；H，3.48；N，23.02。
(ii)4-氯-1-胍基-7-氨磺酰基异喹啉盐酸盐
将4-氯-1-胍基-7-氨磺酰基异喹啉(30mg，0.10mmol)溶于用氯化氢气体饱和的乙醇溶液(2.0mL)溶液中并将该混合物室温搅拌1小时。真空蒸除溶剂并将残余物与二氯甲烷共沸得到白色固体状4-氯-1-胍基-7-异喹啉磺酰胺盐酸盐(32mg，0.095mmol)。
M.P.296℃(分解)1H(DMSO-d6，400MHz)δ7.6(2H，s)，7.7(1H，d)，8.2(1H，s)，8.2(1H，d)，8.3(1H，d)，8.4-9.0(4H，br s)，9.1(1H，d)，11.0(1H，s)ppm. LRMS 300，302(MH+)，599(M2H+).
实测值：C，35.55；H，3.26；N，20.13。计算值(C10H10ClN5O2S·1.0HCl·0.05CH2Cl2)：C，35.46；H，3.29；N，20.57。
实施例59：4-氯-7-环戊基氨磺酰基-1-胍基异喹啉
标题化合物通过与实施例56相同的方法制备。
M.P.＞250℃(分解)1H(DMSO-d6，400MHz)δ1.2-1.4(4H，m)，1.4-1.6(4H，m)，3.4(1H，m)，7.7-7.8(1H，br d)，8.0-8.2(2H，m)，9.1(1H，s)ppm.LRMS 368(MH+).
实测值：C，48.23；H，4.97；N，18.44。计算值(C15H18ClN5O2S·0.1CH2Cl2)：C，48.19；H，4.87；N，18.61。
实施例60：4-氯-1-胍基-7-(1-吡咯烷基磺酰基)异喹啉盐酸盐
标题化合物通过与实施例56相同的方法制备。mp 299-300℃.1H(DMSO-d6，300MHz)δ1.6-1.7(4H，m)，3.2-3.3(4H，m)，8.2-8.9(4H，br s)，8.3(1H，d)，8.4(1H，d)，8.5(1H，s)，9.1(1H，s)ppm.LRMS 354(MH+).
实测值：C，43.71；H，4.69；N，16.67。计算值(C14H16ClN5O2S·HCl·0.3EtOAc)：C，43.81；H，4.69；N，16.81。
实施例61：4-氯-1-胍基-7-吗啉代磺酰基异喹啉盐酸盐标题化合物通过与实施例56相同的方法制备。M.P.285℃(分解)1H(三氟乙酸-d，400MHz)δ3.4(4H，s)，4.1(4H，s)，8.3(1H，d)，8.5(1H，s)，8.65(1H，d)，9.1(1H，s)ppm.LRMS 370，372(MH+).
实测值：C，41.69；H，4.32；N，16.17。计算值(C14H16ClN5O3S·HCl·0.5MeOH)：C，41.24；H，4.53；N，16.58。
实施例62：4-氯-1-胍基-7-[(N-甲基哌嗪子基)磺酰基]异喹啉
标题化合物通过与实施例56相同的方法制备。
M.P.262-263℃(分解)1H(三氟乙酸-d，400MHz)δ3.1(3H，s)，3.3(2H，m)，3.4(2H，m)，3.9(2H，m)，4.2(2H，s)，8.3(1H，d)，8.5(1H，s)，8.7(1H，d)，9.0(1H，s)ppm.LRMS 383，385(MH+).
实测值：C，46.70；H，4.99；N，21.62。计算值(C15H19ClN6O2S·0.25MeOH)：C，46.86；H，5.16；N，21.50。
实施例63：4-氯-1-胍基-7-(苯硫基)异喹啉
将氢化钠(13.6mg，80wt％矿物油分散液，0.45mmol)一次性加入到盐酸胍(44mg，0.46mmol)的DMSO(2mL)溶液中并将该混合物在氮气氛下于80℃加热10分钟。加入1，4-二氯-7-(苯硫基)异喹啉(60mg，0.195mmol)并将混合物于80℃加热1小时。将冷却后的混合物倒入水(20mL)中并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并真空蒸发。将残余物用己烷-异丙基醚萃取，倾出该有机溶液，然后与氯化氢的乙醚溶液一起搅拌形成沉淀。过滤收集所有的固体并真空干燥得到4-氯-1-胍基-7-(苯硫基)异喹啉(51mg，0.13mmol)。1H(DMSO-d6，300MHz)δ7.3-7.5(5H，m)，7.7(1H，d)，8.1-9.2(4H，br s)，8.1(1H，d)，8.3(1H，s)，9.0(1H，s)，11.3(1H，s)ppm.LRMS 329(MH+).
元素分析实测值：C，50.54；H，3.95；N，14.81。计算值(C16H13ClN4S·HCl·0.75H2O)：C，50.73；H，4.12；N，14.79。
实施例64：4-氯-1-胍基-7-(苯磺酰基)异喹啉
将氢化钠(18mg，80wt％矿物油分散液，0.60mmol)一次性加入到盐酸胍(90mg，0.94mmol)的DMSO(2mL)溶液中并将该混合物在氮气氛下于50℃加热30分钟。加入1，4-二氯-7-(苯磺酰基)异喹啉(80mg，0.236mmol)并将混合物于50-60℃加热0.5小时。将冷却后的混合物倒入水(30mL)中并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并真空蒸发。将残余物溶于乙酸乙酯并加入氯化氢的乙醚溶液(1M)形成沉淀。真空蒸除溶剂并将残余物用乙酸乙酯研制得到黄色固体状4-氯-1-胍基-7-(苯磺酰基)异喹啉(65mg，0.18mmol)。1H(DMSO-d6，400MHz)δ7.6-7.75(3H，m)，8.1-9.2(4H，br s)，8.2(2H，d)，8.35(1H，d)，8.4(1H，d)，8.45(1H，s)，9.5(1H，s)，11.7(1H，s)ppm.LRMS 361(MH+).
元素分析实测值：C，48.17；H，3.75；N，13.16。计算值(C16H13ClN4O2S·HCl·0.25H2O·0.2EtOAc)：C，48.11；H，3.87；N，13.36。
制备例1：4，7-二溴异喹啉
将溴(2.77mL，53.8mmol)于20分钟内滴加到搅拌中的5-和7-溴异喹啉盐酸盐的1∶1混合物(通过将二甲基(3-溴亚苄基)氨基乙缩醛按照F.T.Tyson美国化学会志1939，61，183-5的方法环化制得)(11.43g，48.2mmol)的硝基苯(12.5mL)悬浮液中并将该混合物于170℃加热5小时。将混合物冷却至80℃，用甲苯(50mL)稀释后形成沉淀，将其于23℃放置过夜。倾出母液并用甲苯冲洗(2×20mL)。将固体在氢氧化钠水溶液(100mL，1M)中煮解，用乙醚萃取(3×100mL)并将乙醚相用硫酸镁干燥，然后真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用己烷-乙酸乙酯(96∶4至80∶20)洗脱得到白色固体状4，7-二溴异喹啉(5.91g，20.6mmol)。M.Pt.107-110℃；1H NMR(δ，CDCl3，300MHz)7.9(1H，d)，8.05(1H，d)，8.15(1H，s)，8.75(1H，s)，9.1(1H，s)；LRMS 285，287(MH)；
元素分析：实测值：C，37.90；H，1.67；N，4.83。计算值(C9H5Br2N)：C，37.67；H，1.76；N，4.88。
制备例2：4-溴-7-苯基异喹啉
氮气氛下，将4，7-二溴异喹啉(556mg，1.93mmol)、四(三苯膦)钯(O)(73mg，3mol％)、苯基硼酸(238mg，1.95mmol)和碳酸钠水溶液(3.9mL，1.0M，3.9mmol)的混合物在DME(12mL)中加热回流20小时。将混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用水(30mL)洗涤，用硫酸镁干燥并真空蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用己烷-乙酸乙酯(95∶5至80∶20)洗脱得到淡黄色固体状的4-溴-7-苯基异喹啉(389mg，1.37mmol)。
1H(δ，CDCl3，300MHz)7.4-7.6(3H，m)，7.65-7.75(2H，m)，8.1(1H，d)，8.15(1H，s)，8.2(1H，d)，8.7(1H，s)，9.2(1H，s)；LRMS 283，284，286.
制备例3：7-溴-1，4-二氯异喹啉
(i)将4-溴肉桂酸(5.03g，22.2mmol)的亚硫酰氯(SOCl2)(15mL)溶液于23℃搅拌16小时，然后加热回流2小时。真空蒸除溶剂，将残余物与甲苯共沸(3次)以定量收率得到橙棕色固体状4-溴肉桂酰氯。
1H NMR(δ，CDCl3，300MHz)6.65(1H，d)，7.4(2H，d)，7.6(2H，d)，7.8(1H，d).
(ii)-10℃下，将叠氮化钠(NaN3)(2.2g，33.8mmol)的水(7.5mL)溶液于5分钟内滴加到搅拌中的4-溴肉桂酰氯(22.2mmol)的丙酮(22mL)溶液中。将多相混合物于0℃搅拌1小时，然后用水(25mL)稀释。过滤收集沉淀，用五氧化磷(P2O5)真空干燥得到金色固体状4-溴肉桂酰基叠氮化物(5.22g，20.7mmol)。
1H NMR(δ，CDCl3，300MHz)6.4(1H，d)，7.4(2H，d)，7.5(2H，d)，7.65(1H，d).
(iii)[注：该步骤有爆炸的可能性，注意安全并使用防爆罩]
将温热的4-溴肉桂酰基叠氮化物(5.22g，20.7mmol)的二苯基醚(Ph2O)(25mL)溶液于15分钟内滴加到搅拌中的270℃的Ph2O(10mL)中。将混合物于270℃加热1.5小时，冷却至23℃，然后倒入己烷(400mL)中。过滤收集沉淀，用己烷冲洗(2×100mL)并通过硅胶柱色谱纯化，用己烷-乙酸乙酯(6∶4至100％乙酸乙酯)洗脱得到白色固体状7-溴异喹啉酮(1.64g，7.3mmol)。1H NMR(δ，DMSO-d6，300MHz)6.55(1H，d)，7.25-7.15(1H，m)，7.6(1H，d)，7.8(1H，d)，8.25(1H，s)，11.4(1H，br s).
(iv)将7-溴异喹啉酮(1.28g，5.69mmol)和PCl5(2.04g，9.80mmol)的混合物于140℃加热5小时。将冷却的混合物用冰(50g)骤冷并加入0.880氨直至石蕊试纸变为碱性。将含水混合物用二氯甲烷萃取(3×50mL)，将合并的有机相用硫酸镁干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用己烷-乙酸乙酯(97∶3至95∶5)洗脱得到白色固体状7-溴-1，4-二氯异喹啉(1.13g，4.08mmol)。M.Pt.133.5-135℃；1H(δ，CDCl3，300MHz)7.9(1H，d)，8.1(1H，d)，8.35(1H，s)，8.5(1H，s)；LRMS 276，278(MH)；
元素分析：实测值：C，39.04；H，1.32；N，5.06。计算值(C9H4BrCl2N)：C，39.03；H，1.46；N，5.06。
制备例4：6-溴异喹啉N-氧化物
将乙酸(8mL)和30％过氧化氢(4mL)于80℃加热1小时。将冷却的过氧乙酸溶液加入到6-溴异喹啉(Tyson，F.T.，美国化学会志，1939，61，183)(0.389g，1.87mmol)中，然后将该混合物于80℃加热18小时。将混合物用水(15mL)稀释，然后真空浓缩至体积大约减少一半，将残余物用二氯甲烷萃取(2×25mL)。将合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发得到油。将其与甲苯共沸(3次)，然后与二氯甲烷共沸(3次)得到乳白色固体状6-溴异喹啉N-氧化物(0.420g，定量)。
1H(δ，CDCl3，300MHz)7.6-7.65(2H，m)，7.77(1H，dd)，8.0(1H，s)，8.2(1H，dd)，8.85(1H，s)；LRMS 223，226(MH).
以下制备例5-8的化合物按照类似的方式制备：
制备例5：(i)5-溴异喹啉N-氧化物和(ii)7-溴异喹啉N-氧化物
标题化合物(1∶1的混合物)从5-溴异喹啉和7-溴异喹啉的1∶1的混合物制得，为白色粉末。M.Pt.149-151℃；1H NMR(δ，CDCl3，300MHz)7.5(1H，dd)，7.6-7.7(4H，m)，7.85(1H，d)，7.9(1H，s)，8.05(1H，d)，8.1(1H，dd)，8.2(1H，dd)，8.7(1H，s)，8.75(1H，s)；LRMS 224(MH).
制备例6：(i)5-氰基异喹啉N-氧化物和(ii)7-氰基异喹啉N-氧化物
标题化合物(1∶1的混合物)从5-氰基异喹啉和7-氰基异喹啉的1∶1的混合物(Tyson，F.T.，美国化学会志，1939，61，183)制得，为淡黄色粉末。1H NMR(δ，DMSO-d6，300MHz)7.8(1H，dd)，7.85(1H，d)，7.95(1H，d)，8.05(1H，d)，8.1(1H，d)，8.15(1H，s)，8.2(1H，s)，8.25-8.35(2H，m)，8.45(1H，s)，9.0(1H，s)，9.1(1H，s)；LRMS 171(MH)，341(M2H).
制备例7：4，7-二溴异喹啉N-氧化物
标题化合物从4，7-二溴异喹啉制得。1H(δ，DMSO-d6，300MHz)7.85(1H，d)，7.9(1H，d)，8.25(1H，s)，8.65(1H，s)，8.95(1H，s)；LRMS 302，303，305，306(MH).
制备例8：4-溴-7-苯基异喹啉N-氧化物
标题化合物从4-溴-7-苯基异喹啉制得，为柠檬色固体。1H NMR(δ，DMSO-d6，300MHz)7.4-7.6(3H，d)，7.75-7.85(2H，m)，8.05(2H，s)，8.25(1H，s)，8.6(1H，s)，9.0(1H，s)；LRMS 299，301(MH).
制备例9：7-苄氧基异喹啉N-氧化物
将7-苄氧基异喹啉(国际专利申请公开号WO94/20459)(0.50g，2.13mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液与3-氯过苯甲酸(mCPBA)(1.1g，3.19mmol)一起在室温下搅拌2.5小时。将混合物用二氯甲烷稀释，然后用连二亚硫酸盐钠(1M)、碳酸钾(1M)和盐水洗涤。将有机层用硫酸镁干燥并真空浓缩得到乳白色粉末状7-苄氧基异喹啉N-氧化物(0.521g，2.09mmol)。1H(δ，CDCl3，400MHz)5.15(2H，s)，7.25(1H，d)，7.3-7.5(5H，m)，7.55(1H，d)，7.65(1H，d)，8.0(1H，d)，8.6(1H，s)；LRMS 252(MH).
以下制备例10-14的化合物按照类似的方式制备：
制备例10：5-(乙氧羰基甲氧基)异喹啉N-氧化物
标题化合物从5-(乙氧羰基甲氧基)异喹啉(参见英国专利申请公开号GB 2065121A)制得，为褐色固体。1H NMR(δ，CDCl3，400MHz)1.3(3H，t)，4.2(2H，q)，4.8(2H，s)，6.8(1H，d)，7.3(1H，d)，7.4(1H，dd)，8.05-8.15(2H，m)，8.7(1H，s)；LRMS 248(MH).
制备例11：5-苄氧基异喹啉N-氧化物
标题化合物从5-苄氧基异喹啉(参见日本专利申请JP51070772)制得，为黄色固体。1H(δ，CDCl3，400MHz)5.2(2H，s)，6.95(1H，d)，7.25(1H，d)，7.3-7.5(6H，m)，8.1(2H，s)，8.7(1H，s)；LRMS 252(MH).
制备例12：5-苯基异喹啉N-氧化物
标题化合物从5-苯基异喹啉(Pridgen，L.N.杂环化学杂志，1980，17，1289)制得，为黄色粘稠油状物。1H NMR(δ，DMSO-d6，400MHz)7.4-7.5(6H，m)，7.6(1H，d)，7.7(1H，dd)，7.9(1H，d)，8.1(1H，d)，9.0(1H，s)；LRMS 222(MH).
制备例13：6-甲基异喹啉N-氧化物
标题化合物从6-甲基异喹啉(Brown，E.V.有机化学杂志，1977，42，3208)制得，为米色固体。1H(δ，DMSO-d6，300MHz)2.5(3H，s)，7.5(1H，d)，7.7(1H，s)，7.75-7.85(2H，m)，8.1(1H，d)，8.85(1H，s)；LRMS 160(MH)，319(M2H).
制备例14：6，7-(亚甲二氧基)异喹啉N-氧化物
标题化合物从6，7-(亚甲二氧基)异喹啉(P.Fritsch，Ann.1895，286，1)制得，为乳白色固体。1H(δ，DMSO-d6，400MHz)6.1(2H，s)，7.05(1H，s)，7.15(1H，s)，7.7(1H，d)，8.0(1H，d)，8.7(1H，s)；LRMS 190(MH)，379(M2H).
制备例15：6-溴-1-氯异喹啉
将三氯氧磷(0.60mL，6.44mmol)一次性加入到搅拌中的6-溴异喹啉N-氧化物(409mg，1.83mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中并将该混合物加热回流6小时。真空蒸除过量的溶剂，将残余物悬浮在水(10mL)中并用0.880氨碱化。将该混合物用二氯甲烷萃取(2×25mL)，将合并的有机层用硫酸镁干燥并真空蒸发得到粗产物。通过硅胶柱色谱纯化，用己烷-乙酸乙酯(90∶10)洗脱得到乳白色固体状6-溴-1-氯异喹啉(215mg，0.86mmol)。M.Pt.105-107℃；1H(δ，CDCl3，300MHz)7.5(1H，d)，7.75(1H，dd)，8.05(1H，d)，8.2(1H，d)，8.3(1H，d)；LRMS 244(MH)；
元素分析：实测值：C，44.50；H，1.98；N，5.73。计算值(C9H5BrClN)：C，44.58；H，2.08；N，5.78。
以下制备例16-25的化合物按照与制备例15类似的方式从相应的N-氧化物制备：
制备例16：1-氯-5-(乙氧羰基甲氧基)异喹啉
标题化合物从5-(乙氧羰基甲氧基)异喹啉N-氧化物制备，为白色固体。M.Pt.52-4℃；1H NMR(δ，CDCl3，300MHz)1.3(3H，t)，4.3(2H，q)，4.8(2H，s)，7.0(1H，d)，7.65(1H，dd)，7.9(1H，d)，8.1(1H，d)，8.3(1H，d)；LRMS 265(MH)；
元素分析：实测值：C，58.70；H，4.48；N，5.18。计算值(C13H12ClNO3)：C，58.77；H，4.48；N，5.18。
制备例17：5-苄氧基-1-氯异喹啉
标题化合物从5-苄氧基异喹啉N-氧化物制备，为白色固体。M.Pt.95-96℃；1H(δ，CDCl3，300MHz)5.2(2H，s)，7.1(1H，d)，7.3-7.5(5H，m)，7.55(1H，dd)，7.85(1H，d)，8.0(1H，d)，8.2(1H，d)；LRMS 270，272(MH)；
元素分析：实测值：C，71.18；H，4.43；N，5.09。计算值(C16H12ClNO)：C，71.25；H，4.48；N，5.19。
制备例18：1-氯-5-苯基异喹啉
标题化合物从5-苯基异喹啉N-氧化物制备，为油状物。1H NMR(CDCl3，400MHz)7.35-7.55(5H，m)，7.6-7.75(3H，m)，8.2(1H，d)，8.35(1H，d)；LRMS 240，242(MH)；
元素分析：实测值：C，74.66；H，4.17；N，5.81。计算值(C15H10ClN+0.1H2O)：C，74.66；H，4.26；N，5.80。
制备例19：1-氯-6-甲基异喹啉
标题化合物从6-甲基异喹啉N-氧化物制备，为淡黄色固体。1H NMR(δ，CDCl3，300MHz)2.6(3H，s)，7.45-7.6(2H，m)，7.6(1H，s)，8.2-8.3(2H，m)；LRMS 178，180(MH).
制备例20：7-溴-1-氯异喹啉
标题化合物从5-和7-溴异喹啉N-氧化物的混合物制备并通过色谱法与5-溴-1-氯异喹啉分离，得到白色固体。1H(δ，CDCl3，300MHz)7.5(1H，d)，7.7(1H，d)，7.8(1H，d)，8.3(1H，d)，8.5(1H，s)；LRMS 244，246(MH).
制备例21：1-氯-7-氰基异喹啉
标题化合物从5-和7-氰基异喹啉N-氧化物的混合物制备并通过色谱法与1-氯-5-氰基异喹啉分离，得到白色粉末。1H(δ，CDCl3，400MHz)7.7(1H，d)，7.9(1H，d)，7.95(1H，d)，8.45(1H，d)，8.75(1H，s)；LRMS 189(MH).
制备例22：7-苄氧基-1-氯异喹啉
标题化合物从7-苄基异喹啉N-氧化物制备，得到白色粉末。M.Pt.128-31℃；1H(δ，CDCl3，400MHz)5.2(2H，s)，7.3-7.5(7H，m)，7.65(1H，s)，7.75(1H，d)，8.35(1H，d)；LRMS 270，272(MH)；
元素分析：实测值：C，71.04；H，4.47；N，5.12。计算值(C16H12ClNO)：C，71.25；H，4.48；N，5.19。
制备例23：1-氯-4.7-二溴异喹啉
标题化合物从4，7-二溴异喹啉N-氧化物制备，为白色固体。1H(δ，CDCl3，400MHz)7.9(1H，dd)，8.05(1H，d)，8.45(1H，s)，8.5(1H，d)；LRMS 321(MH).
制备例24：4-溴-1-氯-7-苯基异喹啉
标题化合物从4-溴-7-苯基异喹啉N-氧化物制备，为白色固体。M.Pt.144-7℃；1H(δ，CDCl3，300MHz)7.4-7.6(3H，m)，7.7-7.75(2H，m)，8.1(1H，d)，8.25(1H，d)，8.45(1H，s)，8.5(1H，s)；LRMS 321(MH)；
元素分析：实测值：C，56.71；H，2.89；N，4.30。计算值(C15H9BrClN)：C，56.55；H，2.85；N，4.40。
制备例25：1-氯-6，7-(亚甲二氧基)异喹啉
标题化合物从6，7-(亚甲二氧基)异喹啉N-氧化物制备，为乳白色固体。1H NMR(δ，CDCl3，300MHz)6.15(2H，s)，7.05(1H，s)，7.4(1H，d)，7.6(1H，s)，8.1(1H，d)；LRMS 207，210(MH).
制备例26：3，5-二甲氧基苯基硼酸
氮气氛及-70℃下，向1-溴-3，5-二甲氧基苯(1.4g，6.45mmol)(Dean，N.B.；Whalley，W.B.化学会志，1954，4638)的THF(60mL)溶液中加入正丁基锂(2.6mL，2.5M的己烷溶液)。10分钟后，将透明的黄色溶液用硼酸三甲酯(1.5mL，13.2mmol)的THF(2mL)溶液处理并搅拌1小时，使其在3小时内升温至室温并用水(10mL)终止反应。用水(50mL)稀释后，将混合物用二氯甲烷萃取(2次)。将合并的有机层用盐水洗涤并浓缩得到米色固体，将其用乙醚重结晶得到白色固体(400mg，2.2mmol)。M.Pt.195-7℃；1H NMR(δ，DMSO-d6，400MHz)3.7(3H，s)，3.75(3H，s)，6.45-6.5(1H，m)，6.85-6.95(2H，m)；LRMS 183(MH).
制备例27：1，4-二氯-7-(4-甲基苯基)异喹啉
氮气氛下，将7-溴-1，4-二氯异喹啉(276mg，1.0mmol)、四(三苯膦)钯(O)(60mg，5mol％)、4-甲基苯基硼酸(137mg，1.00mmol)和碳酸钠水溶液(2.0mL，1.0M，2.0mmol)的混合物在DME(6mL)中加热回流20小时。将混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用水(30mL)洗涤，用硫酸镁干燥并真空蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用己烷-乙酸乙酯(99∶1至97∶3)洗脱得到固体状1，4-二氯-7-(4-甲基苯基)异喹啉(139mg，0.48mmol)。1H(δ，CDCl3，300MHz)2.45(3H，s)，7.35(2H，d)，7.65(2H，d)，8.1(1H，dd)，8.25(1H，d)，8.3(1H，s)，8.5(1H，d)；LRMS 288，290，292(MH).
以下制备例28-41的化合物按照相似的方式制备：
制备例28：1-氯-7-苯基异喹啉
标题化合物从7-溴-1-氯异喹啉和苯基硼酸制备，为油状物。1H(δ，CDCl3，400MHz)7.4-7.55(3H，m)，7.65(1H，d)，7.75(2H，d)，7.9(1H，d)，8.05(1H，d)，8.3(1H，d)，8.55(1H，s)；LRMS 240(MH).
制备例29：1-氯-7-(3，4-亚甲二氧基苯基)异喹啉
标题化合物从7-溴-1-氯异喹啉和3，4-亚甲二氧基苯基硼酸(Banwell，M.G.；Cowden，C.J.澳大利亚化学会志(Aust.J.Chem.)1994，47，2235)制备，为白色粉末。1H(δ，CDCl3，400MHz)6.1(2H，s)，7.05(1H，d)，7.3(1H，d)，7.4(1H，s)，7.9(1H，d)，8.1(1H，d)，8.15(1H，d)，8.25(1H，d)，8.3(1H，s)；LRMS 284，286(MH)；
元素分析：实测值：C，67.54；H，3.51；N，4.87。计算值(C16H10ClNO2)：C，67.74；H，3.55；N，4.94。
制备例30：7-(2-苯并呋喃基)-1，4-二氯异喹啉
标题化合物从7-溴-1，4-二氯异喹啉和苯并[b]呋喃-2-硼酸制备，为黄色固体。M.Pt.162℃；1H(δ，CDCl3，400MHz)7.25-7.3(2H，m)，7.3(1H，dd)，7.55-7.65(2H，m)，8.25(2H，d)，8.3(1H，d)，8.75(1H，s)；LRMS 316(MH)；
元素分析：实测值：C，62.93；H，2.79；N，4.33。计算值(C17H9Cl2NO)：C，63.21；H，2.79；N，4.32。
制备例31：1，4-二氯-7-(3-噻吩基)异喹啉
标题化合物从7-溴-1，4-二氯异喹啉和噻吩-3-硼酸制备，为黄色固体。M.Pt.109℃；1H(δ，CDCl3，400MHz)7.45(1H，d)，7.5(1H，d)，7.7(1H，s)，8.1(1H，d)，8.2(1H，d)，8.3(1H，s)，8.45(1H，s)；LRMS 280，282(MH).
制备例32：1，4-二氯-7-(2-甲氧基苯基)异喹啉
标题化合物从7-溴-1，4-二氯异喹啉和2-甲氧基苯基硼酸制备，为浅乳白色固体。1H(δ，CDCl3，400MHz)3.8(3H，s)，7.05(1H，d)，7.1(1H，dd)，7.35-7.45(2H，m)，8.05(1H，d)，8.2(1H，d)，8.3(1H，s)，8.4(1H，s)；LRMS 304，306(MH).
制备例33：1，4-二氯-7-(3-甲氧基苯基)异喹啉
标题化合物从7-溴-1，4-二氯异喹啉和3-甲氧基苯基硼酸制备，为浅乳白色固体。1H(δ，CDCl3，300MHz)3.95(3H，s)，7.0(1H，d)，7.25(1H，s)，7.3(1H，d)，7.45(1H，dd)，8.1(1H，dd)，8.25(1H，d)，8.35(1H，s)，8.5(1H，s)；LRMS 304，306，308(MH).
制备例34：1，4-二氯-7-(4-甲氧基苯基)异喹啉
标题化合物从7-溴-1，4-二氯异喹啉和4-甲氧基苯基硼酸制备，为浅黄色固体。M.Pt.124-6℃；1H(δ，CDCl3，400MHz)3.9(3H，s)，7.05(2H，d)，7.7(2H，d)，8.1(1H，d)，8.25(1H，d)，8.3(1H，s)，8.45(1H，s)；LRMS 304，306，308(MH)；
元素分析：实测值：C，62.28；H，3.56；N，4.46。计算值(C16H11Cl2NO+0.05CH2Cl2)：C，62.50；H，3.63；N，4.54。
制备例35：1，4-二氯-7-(3，4-亚甲二氧基苯基)异喹啉
标题化合物从7-溴-1，4-二氯异喹啉和3，4-亚甲二氧基苯基硼酸制备，为固体状。1H(δ，DMSO-d6，300MHz)6.1(2H，s)，7.1(1H，d)，7.35(1H，d)，7.45(1H，s)，8.25(1H，d)，8.35(1H，d)，8.4(1H，s)，8.45(1H，s)；LRMS 318，320(MH).
制备例36：1，4-二氯-7-(3，5-二甲氧基苯基)异喹啉
标题化合物从7-溴-1，4-二氯异喹啉和3，5-二甲氧基苯基硼酸制备，为米色固体。M.Pt.140-2℃；1H(δ，CDCl3，400MHz)3.85(6H，s)，6.55(1H，s)，6.8(2H，s)，8.1(1H，d)，8.25(1H，d)，8.3(1H，s)，8.5(1H，s)；LRMS 333，335，337(MH)；
元素分析：实测值：C，61.17；H，4.05；N，3.78。计算值(C17H13Cl2NO2+0.14EtOAc)：C，60.86；H，4.11；N，4.04。
制备例37：7-(3-氰基苯基)-1，4-二氯异喹啉
标题化合物按照与制备例42相似的方式，从7-溴-1，4-二氯异喹啉和3-氰基苯基硼酸(国际专利申请公开号WO94/11372)制备，为白色固体。M.Pt.197-199℃；1H NMR(δ，CDCl3，300MHz)8.5(1H，s)，8.4(1H，s)，8.3(1H，d)，8.1(1H，d)，8.0(1H，s)，7.95(1H，d)，7.7(1H，d)，7.65(1H，d)；LRMS 298，300；
元素分析：实测值：C，64.01；H，2.67；N，9.20。计算值(C16H8Cl2N2)：C，64.24；H，2.70；N，9.36。
制备例38：4-溴-1-氯-7-(3-氯苯基)异喹啉
标题化合物按照与制备例42相似的方式，从1-氯-4，7-二溴异喹啉和3-氯苯基硼酸制备，为白色固体。M.Pt.140-2℃；1H(δ，CDCl3，300MHz)7.4-7.55(2H，m)，7.6(1H，d)，7.75(1H，s)，8.1(1H，d)，8.3(1H，d)，8.5(2H，s)；LRMS 352，354，356(MH)；
元素分析：实测值：C，50.38；H，2.20；N，3.93。计算值(C15H8BrCl2N)：C，50.60；H，2.33；N，3.93。
制备例39：4-溴-1-氯-7-(4-甲基苯基)异喹啉
标题化合物按照与制备例42相似的方式，从1-氯-4，7-二溴异喹啉和4-甲基苯基硼酸制备，为固体状。M.Pt.108-110℃；1H(δ，CDCl3，400MHz)2.4(3H，s)，7.3(2H，d)，7.6(2H，d)，8.1(1H，d)，8.2(1H，d)，8.4(1H，s)，8.45(1H，s)；LRMS 332，334，336(MH).
制备例40：4-溴-1-氯-7-(4-甲氧基苯基)异喹啉
标题化合物按照与制备例42相似的方式，从1-氯-4，7-二溴异喹啉和4-甲氧基苯基硼酸制备，为白色固体。M.Pt.94-96℃；1H(δ，CDCl3，400MHz)3.85(3H，s)，7.0(2H，d)，7.65(2H，d)，8.05(1H，d)，8.15(1H，d)，8.4(2H，s)；LRMS 348，350，352(MH)；
元素分析：实测值：C，55.16；H，3.13；N，4.02。计算值(C16H11BrClNO)：C，55.12；H，3.18；N，4.02。
制备例41：4-溴-1-氯-7-(3-甲氧基苯基)异喹啉
标题化合物按照与制备例42相似的方式，从1-氯-4，7-二溴异喹啉和3-甲氧基苯基硼酸制备，为白色固体。1H(δ，CDCl3，400MHz)3.9(3H，s)，6.9-7.05(2H，m)，7.3(1H，d)，7.4(1H，d)，8.1(1H，d)，8.2(1H，d)，8.45(1H，s)，8.5(1H，s)；LRMS 347，349，351(MH)；
元素分析：实测值：C，55.49；H，3.20；N，3.94。计算值(C16H11BrClNO)：C，55.12；H，3.18；N，4.02。
制备例42：1，4-二氯-7-(2，6-二甲氧基苯基)异喹啉
将7-溴-1，4-二氯异喹啉(396mg，1.42mmol)和2，6-二甲氧基苯基硼酸(261mg，1.43mmol)(化学会志，化学通讯(J.Chem.Soc.，Chem.Commun.)1995，1085)的无水DME(10mL)溶液用四(三苯膦)钯(O)(38mg，19mol％)和氟化铯(485mg，3.19mmol)处理并将形成的混合物在氮气氛下加热回流16小时。将反应混合物冷却至室温，在乙酸乙酯(35mL)和水(10mL)之间进行分配，干燥并蒸发得到固体，将该固体通过硅胶柱色谱纯化，用己烷-乙酸乙酯(99∶1至96∶4)洗脱得到米色固体状标题化合物(120.6mg，0.36mmol)。1H(δ，CDCl3，300MHz)8.35(1H，s)，8.3(1H，s)，8.2(1H，d)，7.85(1H，d)，7.35(1H，t)，6.7(2H，d)，3.75(6H，s)；LRMS 334，336，338(MH).
制备例43：1-氯-7-(2-苯基-E-乙烯基)异喹啉
将7-溴-1-氯异喹啉(200mg，0.80mmol)、苯乙烯(94mg，0.90mmol)、三-邻甲苯基膦(30mg，12mol％)、乙酸钯(II)(Pa(OAc)2)(10mg，5mol％)和三乙胺(0.34mL，2.5mmol)的DMF(0.75mL)溶液置于MOS-2000TM(650W)微波炉中并以满功率照射7×40秒(通过TLC监测反应)。将混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用硫酸镁干燥，真空蒸发并将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用己烷-乙酸乙酯(100∶0至95∶5)洗脱得到黄色固体状1-氯-(2-苯基乙烯-1-基)异喹啉(135mg，0.508mmol)。M.Pt.118-121℃；1H(δ，CDCl3，300MHz)7.3-7.35(3H，m)，7.44(2H，dd)，7.55-7.65(3H，m)，7.8(1H，d)，8.0(1H，d)，8.25(1H，d)，8.3(1H，s)；LRMS 266，268(MH)；
元素分析：实测值：C，76.87；H，4.61；N，5.18。计算值(C17H12ClN)：C，76.84；H，4.55；N，5.27。
制备例44：1-氯-5-异喹啉甲醛
-78℃及氮气氛下，将正丁基锂的溶液(1.76mL，2.5M的己烷溶液，4.4mmol)加入到搅拌中的5-溴-1-氯异喹啉(Braye，E.；Eloy，F.；Hoogzand，C.；Lenaers，R.，欧洲药物化学杂志，化学治疗1974，9，197)(1.0g，4.12mmol)的THF-乙醚(36mL，1∶1)溶液中。20分钟后，加入DMF(0.66mL，8.5mmol)，继续在-78℃下搅拌30分钟后，用乙醇(3mL)终止反应并升温至室温。将混合物用乙醚(150mL)稀释，用饱和氯化铵(50mL)和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，然后真空蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用己烷-乙酸乙酯(95∶5至50∶50)洗脱得到白色固体状1-氯-5-异喹啉甲醛(308mg，1.61mmol)。1H(δ，CDCl3，400MHz)7.9(1H，dd)，8.25(1H，d)，8.5(1H，d)，8.7(1H，d)，9.0(1H，d)，10.4(1H，s)；LRMS 192，194(MH).
制备例45：1-氯-7-异喹啉甲醛
标题化合物按照与制备例44类似的方法，从7-溴-1-氯异喹啉制得，为白色固体。1H(δ，DMSO-d6，300MHz)7.95(1H，d)，8.2(2H，s)，8.4(1H，d)，8.85(1H，s)，10.2(1H，s).LRMS 192，194(MH).
制备例46：7-羧基-1-氯异喹啉盐酸盐
-78℃及氮气氛下，将正丁基锂的溶液(1.2mL，2.5M的己烷溶液，3.0mmol)滴加到搅拌中的7-溴-1-氯异喹啉(0.64g，2.64mmol)的THF(10ml)和乙醚(10mL)溶液中。20分钟后，一次性加入压碎的固体CO2(过量)，然后将混合物升温至室温。真空蒸除溶剂，将残余物在氢氧化钠水溶液(20mL，0.5M)和乙醚(50mL)之间进行分配。将水相用浓盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)，将合并的有机萃取液用硫酸镁干燥并蒸发得到米色固体状7-羧基-1-氯异喹啉盐酸盐(0.277g，1.13mmol)。1H(δ，DMSO-d6，300MHz)7.95(1H，d)，8.15(1H，d)，8.3(1H，d)，8.4(1H，d)，8.8(1H，s)，13.5(1H，br s)；LRMS 208，210(MH).
制备例47：1-氯-7-(1-羟基环己-1-基)异喹啉
-78℃下，将7-溴-1-氯异喹啉(200mg，0.82mmol)的无水THF(4mL)溶液用仲丁基锂(1.3M的环己烷溶液，0.7mL，0.91mmol)处理得到深绿色溶液，4分钟后，用环己酮(100mL，0.96mmol)终止反应。移走冷却浴，将反应混合物升温至室温，搅拌20分钟，然后加入1滴水停止反应。真空蒸除THF，向残余物中加入水(5mL)并将其用乙酸乙酯萃取(3×10mL)。将合并的有机萃取液用水(5mL)和盐水(5mL)洗涤，然后用硫酸镁干燥并浓缩在硅胶(1g)上，将其通过硅胶(15g)柱色谱纯化，用己烷-乙酸乙酯(100∶15至100∶20)洗脱得到白色固体状标题化合物(83mg，0.32mmol)。M.Pt.109.5-111℃；1H(δ，CDCl3，300MHz)1.3-2.1(11H，m)，7.55(1H，d)，7.85(1H，d)，7.95(1H，d)，8.25(1H，d)，8.45(1H，s)；LRMS 262，264(MH).
以下制备例48-51的化合物按照相似的方式制备：
制备例48：1-氯-7-(1-羟基环戊-1-基)异喹啉
标题化合物从7-溴-1-氯异喹啉制备，用环戊酮与形成的阴离子反应得到黄色固体。1H(δ，CDCl3，300MHz)1.5-2.2(9H，m)，7.6(1H，d)，7.8(1H，d)，7.9(1H，d)，8.25(1H，d)，8.45(1H，s)；LRMS 248，250(MH).
制备例49：1-氯-7-(1-羟基-苯乙基)异喹啉
标题化合物从7-溴-1-氯异喹啉制备，用苯乙酮与形成的阴离子反应得到乳白色固体。M.Pt.134-5℃；1H(δ，CDCl3，400MHz)2.0(3H，m)，2.3(1H，br s)，7.2-7.35(3H，m)，7.35-7.45(2H，m)，7.5(1H，d)，7.65(1H，d)，7.7(1H，d)，8，2(1H，d)，8.45(1H，s)；LRMS 284，286(MH)；
元素分析：实测值：C，71.49；H，5.06；N，4.90。计算值(C17H14ClNO+0.08EtOAc)：C，71.54；H，5.07；N，4.82。
制备例50：1-氯-7-(α-羟基苄基)异喹啉
标题化合物从7-溴-1-氯异喹啉制备，用苯甲醛与形成的阴离子反应得到白色固体。1H(δ，CDCl3，300MHz)2.45(1H，d)，6.05(1H，d)，7.2-7.45(5H，m)，7.55(1H，d)，7.7(1H，d)，7.75(1H，d)，8.15(1H，d)，8.4(1H，s)；LRMS 270，272(MH)；
元素分析：实测值：C，70.11；H，4.63；N，4.85。计算值(C16H12ClN+0.2EtOAc)：C，70.22；H，4.77；N，4.87。
制备例51：1.4-二氯-7-(α-羟基苄基)异喹啉
标题化合物从7-溴-1，4-氯异喹啉制备，用苯甲醛与形成的阴离子反应得到白色固体。M.Pt.121-122℃；1H(δ，CDCl3，300MHz)2.3-2.6(1H，br s)，6.1(1H，s)，7.25-7.5(5H，m)，7.85(1H，d)，8.15(1H，d)，8.3(1H，s)，8.45(1H，s)；LRMS 304，306(MH)；
元素分析：实测值：C，62.55；H，3.45；N，4.61。计算值(C16H11Cl2NO+0.2H2O)：C，62.44；H，3.73；N，4.55。
制备例52：1-氯-7-(1-羟基乙基)异喹啉
-78℃下，将1-氯-7-异喹啉甲醛(148mg，0.78mmol)在无水THF(8mL)中的浆液用甲基锂(1.0M THF溶液，0.86mL，0.86mmol)处理30分钟。15分钟后，将溶液升温至0℃并继续搅拌1小时。然后，将反应混合物用乙酸乙酯(30mL)稀释，用饱和氯化铵溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，用硫酸镁干燥然后浓缩得到橙色/棕色的油。通过硅胶(25g)柱色谱纯化，用己烷-乙酸乙酯(10∶3)洗脱得到白色油状标题化合物(85mg，0.41mmol)。1H(δ，CDCl3，400MHz)1.55(3H，d)，2.15(1H，s)，5.1(1H，q)，7.55(1H，d)，7.7-7.8(2H，m)，8.2(1H，d)，8.25(1H，d)；LRMS 208，210(MH).
制备例53：1-氯-5-羟基甲基异喹啉
将1-氯-5-异喹啉甲醛(308mg，1.6mmol)和硼氢化钠(NaBH4)(68mg，1.8mmol)的甲醇(6mL)溶液室温搅拌2小时。用水(2mL)终止反应并真空浓缩。将残余物悬浮在二氯甲烷中，用水和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥并蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用己烷-乙酸乙酯(80∶20至50∶50)洗脱得到白色固体状1-氯-5-(羟基甲基)异喹啉(240mg，1.23mmol)。1H(δ，CDCl3，400MHz)2.0(1H，br s)，5.15(2H，s)，7.7(1H，dd)，7.8(1H，d)，7.9(1H，d)，8.35(2H，m)；LRMS 193(MH)，387(M2H).
制备例54：1-氯-7-羟基甲基异喹啉
标题化合物按照与制备例53相似的方式从1-氯异喹啉-7-甲醛制备，得到白色粉末。M.Pt.118-121℃；1H(δ，DMSO-d6，300MHz)4.7(2H，d)，5.5(1H，t)，7.8(1H，d)，7.85(1H，d)，8.0(1H，d)，8.2(1H，s)，8.25(1H，d)；LRMS 194，196(MH)；
元素分析：实测值：C，62.24；H，4.34；N，7.01。计算值(C10H8ClNO)：C，62.01；H，4.16；N，7.23。
制备例55：1-氯-7-氯甲基异喹啉盐酸盐
室温下，将1-氯-7-(羟基甲基)-异喹啉(510mg，2.63mmol)缓慢加入到亚硫酰氯(4mL)中并将形成的混合物搅拌1.5小时形成溶液。真空蒸除亚硫酰氯并加入二氯甲烷(20mL)。过滤分离形成的白色沉淀并用二氯甲烷(20mL)洗涤，然后真空干燥得到标题化合物(400mg，1.61mmol)。蒸除二氯甲烷并用乙醚/二氯甲烷研制得到第二批产物(112mg，0.45mmol)。M.Pt.138-140℃；1H(δ，DMSO-d6，300MHz)5.0(2H，s)，7.8-7.95(2H，m)，8.05(1H，d)，8.25-8.35(2H，m)；
元素分析：实测值：C，47.98；H，3.17；N，5.58。计算值(C10H8Cl3N)：C，48.32；H，3.24；N，5.64。
制备例56：1-氯-7-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]异喹啉
将氢化钠(60％油分散液，48mg，1.2mmol)加入到2-甲基咪唑(100mg，1.2mmol)的无水DMF(2mL)溶液中并室温搅拌直至氢气溢出停止，然后加入1-氯-7-(氯甲基)-异喹啉盐酸盐(150mg，0.6mmol)。将反应混合物搅拌3小时，倒入水(10mL)中并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合并有机萃取液，用硫酸镁干燥并浓缩成油，然后将该油加入二异丙基醚中使其结晶。过滤分离固体得到白色结晶状标题化合物(70mg，0.27mmol)。将母液浓缩后得到第二批产物(70mg，0.27mmol)。1H(δ，CDCl3，400MHz)2.35(3H，s)，5.2(2H，s)，6.85(1H，s)，7.95(1H，s)，7.35(1H，d)，7.55(1H，d)，7,8(1H，d)，8.0(1H，s)，8.15(1H，d)；LRMS 258，260(MH)；
元素分析：实测值：C，65.14；H，4.66；N，16.28。计算值(C14H12ClN3)：C，65.24；H，4.69；N，16.31。
制备例57和58的化合物按照相似的方式制备：
制备例57：1-氯-7-[(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基]异喹啉
标题化合物从2-甲基苯并咪唑制备，得到乳白色固体。M.Pt.245-7℃；1H(δ，CDCl3，400MHz)2.6(3H，s)，6,6(2H，s)，7.1-7.25(3H，m)，7.3(1H，d)，7.5(1H，d)，7.7-7.8(2H，m)，8.15(1H，s)，8.25(1H，d)；LRMS 308，310(MH)；
元素分析：实测值：C，70.16；H，4.55；N，13.54。计算值(C18H14ClN3)：C，70.24；H，4.59；N，13.65。
制备例58：1-氯-7-(苯氧基甲基)异喹啉
标题化合物从苯酚制备，得到的米色固体不经纯化直接使用。
M.Pt.＜60℃；
LRMS 270，272(MH)。
制备例59：5-羧基-1-氯异喹啉盐酸盐
将5-乙酯基-1-氯异喹啉(德国专利DE2816863)(1.75g，7.4mmol)和氢氧化钠(0.8g，20mmol)的甲醇-水(50mL，4∶1)溶液于23℃搅拌5小时。真空蒸除溶剂并将残余物在二氯甲烷和氢氧化钠水溶液(2M)之间进行分配。将水相用浓盐酸酸化并用大量乙酸乙酯萃取(4次)。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩得到白色固体状5-羧基-1-氯异喹啉盐酸盐(1.8g，7.4mmol)。1H(δ，DMSO-d6，300MHz)7.8(1H，dd)，8.4(1H，d)，8.5(1H，d)，8.6(1H，d)，8.7(1H，d)，13.6.(1H，br s)；LRMS 208，210(MH).
制备例60：5-羧基甲氧基-1-氯异喹啉盐酸盐
标题化合物按照与制备例59相似的方式从5-(乙氧羰基甲氧基)-1-氯异喹啉制备，得到白色固体。M.Pt.＞200℃；1H(δ，DMSO-d6，300MHz)4.9(2H，s)，7.2(1H，d)，7.7(1H，dd)，7.8(1H，d)，8.0(1H，d)，8.3(1H，d)，12.6(1H，br s)；LRMS 238(MH).
制备例61：5-甲酰氨基-1-氯异喹啉
将含有DMF(1滴)的5-羧基-1-氯异喹啉盐酸盐(395mg，1.62mmol)的SOCl2(5mL)溶液在氮气氛下加热回流2小时。真空蒸除溶剂并将残余物与甲苯一起共沸得到米色固体状1-氯-5-异喹啉酰氯盐酸盐(1.62mmol)。该酰氯不经纯化或鉴定直接应用。
将1-氯-5-异喹啉酰氯盐酸盐(1.62mmol)在NH3饱和的二氯甲烷(25mL)中的溶液于23℃搅拌18小时。真空蒸除溶剂，将残余物重新溶于二氯甲烷并用水和盐水洗涤。将有机相用硫酸镁干燥并真空浓缩得到粗产物，将其用乙醚研制得到白色固体状5-甲酰氨基-1-氯异喹啉(92mg，0.45mmol)。1H(δ，DMSO-d6，400MHz)7.7(1H，br s)，7.8(1H，dd)，8.0(1H，d)，8.1(1H，br s)，8.2(1H，d)，8.3(1H，d)，8.4(1H，d)；LRMS 206，209(MH)；
元素分析：实测值：C，57.61；H，3.33；N，13.30。计算值(C10H7ClN2O+0.04CH2Cl2)：C，57.42；H，3.40；N，13.34。
制备例62和63的化合物按照相似的方式制备：
制备例62：5-(氨基甲酰基甲氧基)-1-氯异喹啉
标题化合物从5-羧基甲氧基-1-氯异喹啉盐酸盐制备，为白色粉末。M.Pt.163-6℃；1H(δ，DMSO-d6，400MHz)4.6(2H，s)，7.2(1H，d)，7.45(1H，br s)，7.65(1H，br s)，7.7(1H，dd)，7.8(1H，d)，8.25-8.2(2H，m)；LRMS 237，239(MH)；
元素分析：实测值：C，51.83；H，4.13；N，11.07。计算值(C11H9ClN2O2+H2O)：C，51.88；H，4.35；N，11.00。
制备例63：7-N-苄基氨基甲酰基-1-氯异喹啉
标题化合物从7-羧基-1-氯异喹啉盐酸盐和苄胺制备，得到褐色固体。
M.P.144-5℃1H(δ，CDCl3，400MHz)4.7(2H，d)，6.7(1H，br s)，7.45-7.25(5H，m)，7.6(1H，d)，7.85(1H，d)，8.15(1H，d)，8.3(1H，d)，8.65(1H，s)；LRMS 297(MH)，593(M2H).
制备例64：1-氯-5-氨磺酰基异喹啉
搅拌下，向冰冷的发烟硫酸(20％SO3，2mL)溶液中分批加入1-氯异喹啉(1.0g，6.1mmol)。室温搅拌3小时后，将反应液于80℃搅拌18小时，然后在冰浴中冷却，倒在冰(70g)上，用乙醚洗涤，然后真空浓缩。将残余物用异丙醇处理得到白色固体，过滤得到1-氯-5-异喹啉磺酸(1.16g，4.77mmol)。1H(δ，D2O，400MHz)7.6(1H，t)，8.10.84(4H，m)；LRMS 244(MH).
将1-氯-5-异喹啉磺酸(1.14g，4.68mmol)在亚硫酰氯(13mL)和DMF(0.3mL，3.9mmol)中的悬浮液加热回流3小时。真空浓缩并与甲苯共沸得到米色固体状1-氯-5-氯磺酰基异喹啉并将其直接应用。
将1-氯-5-氯磺酰基异喹啉(613mg，2.34mmol)在氨气饱和的二氯甲烷(20mL)中的溶液室温搅拌18小时，真空浓缩得到白色固体，通过硅胶(预吸附的)柱色谱纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗脱得到白色固体状1-氯-5-氨磺酰基异喹啉(206mg，0.85mmol)。M.Pt.216-8℃；1H(δ，DMSO-d6，400MHz)7.8(1H，s)，7.9(1H，t)，8.4(1H，d)，8.45(1H，s)，8.5(1H，d)；LRMS 243，245(MH)；
实测值：C，44.46；H，3.01；N，11.49。计算值(C9H7ClN2O2S)：C，44.54；H，2.91；N，11.54。
制备例65：1-氯-7-氨磺酰基异喹啉
氮气氛及-78℃下，将正丁基锂(0.35mL，2.5M的己烷溶液，0.875mmol)滴加到搅拌中的7-溴-1-氯异喹啉(200mg，0.825mmol)的四氢呋喃-乙醚(THF-Et2O)(2.0mL，1∶1)溶液中。5分钟后，将该混合物于-25℃及氮气氛下加入到硫酰氯(SO2Cl2)(0.14mL，1.74mmol)的己烷(2.0mL)溶液中，然后将混合物升温至23℃并搅拌3小时。加入浓氨水(3.0mL，0.880)然后真空蒸除所有溶剂。将残余物悬浮在乙酸乙酯中，用盐酸(2M)和盐水洗涤，然后真空蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用己烷-乙酸乙酯(50∶50至30∶70)洗脱得到白色固体状标题化合物(37mg，0.152mmol)。m.p.220-222℃.1H(CD3OD，400MHz)δ7.9(1H，d)，8.2(1H，d)，8.3(1H，d)，8.4(1H，d)，8.9(1H，s)ppm.LRMS 243，245(MH+).
制备例66：1-氯-7-苯基氨磺酰基异喹啉
氮气氛及-78℃下，将正丁基锂(0.88mL，2.5M的己烷溶液，2.2mmol)滴加到搅拌中的7-溴-1-氯异喹啉(500mg，2.06mmol)的THF-乙醚(10mL，1∶1)溶液中。5分钟后，将该混合物于-25℃及氮气氛下加入到SO2Cl2(0.35mL，4.36mmol)的己烷(10mL)溶液中，然后将混合物升温至23℃并搅拌4.5小时。真空蒸除溶剂，与甲苯共沸，将残余物悬浮在二氯甲烷(12mL)中然后加入苯胺(0.25mL，2.74mmol)和三乙胺(1.15mL，8.25mmol)。将混合物室温搅拌过夜，用盐酸(2M)和盐水洗涤，然后真空蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用己烷-乙酸乙酯(80∶20至50∶50)洗脱得到米色固体状标题化合物(116mg，0.36mmol)。1H(CD3OD，400MHz)δ7.0-7.15(3H，m)，7.2-7.25(2H，m)，7.8(1H，d)，8.1(2H，2xd)，8.4(1H，d)，8.7(1H，s)ppm.LRMS 319，321(MH+).
制备例67：7-氯磺酰基-1，4-二氯异喹啉
(i)
将N-氯代琥珀酰亚胺(9.66g，72mmol)的乙腈(MeCN)(80mL)溶液滴加到搅拌中的、已加热回流的1-(2H)-异喹啉酮(10g，69mmol)的乙腈(250mL)溶液中。将混合物继续加热回流1.5小时，然后冷却至室温。过滤收集所形成的沉淀，用乙腈冲洗，然后真空干燥得到浅粉色固体状4-氯-1(2H)-异喹啉酮(11.3g，62.9mmol)。1H(DMSO-d6，300MHz)δ7.5(1H，s)，7.6(1H，dd)，7.8-7.9(2H，m)，8.25(1H，d)，11.5(1H，br s)，ppm.LRMS 180，182(MH+)，359，361，363(M2H+).
(ii)
0℃下，将4-氯-1(2H)-异喹啉酮(20.62g，115mmol)分批加入到搅拌下的氯磺酸(61mL，918mmol)中。将该混合物于100℃加热3.5天，然后冷却至室温。将反应混合物分小份加入到冰水中[小心！]并过滤收集所形成的沉淀。将固体用水洗涤，用乙腈研制然后真空干燥得到乳白色固体状4-氯-7-氯磺酰基-1(2H)-异喹啉酮(1 8.75g，67.4mmol)。1H(DMSO-d6，400MHz)δ7.45(1H，s)，7.8(1H，d)，8.0(1H，d)，8.5(1H，s)，11.5(1H，br s)ppm.
实测值：C，39.37；H，2.09；N，4.94。计算值(C9H5Cl2NO3S)：C，38.87；H，1.81；N，5.04。
(iii)
室温下，将三氯氧磷(POCl3)(9.65mL，103.5mmol)加入到搅拌中的4-氯-7-氯磺酰基-1-(2H)-异喹啉酮(22.1g，79.6mmol)的乙腈(500mL)悬浮液中，然后将混合物加热回流15小时。冷却后，通过滗析将乙腈溶液与不溶性沉淀物分离并真空蒸发。将残余物用热的乙酸乙酯萃取并蒸发得到固体，将该固体与乙醚(1.2L)一起在室温下搅拌过夜。通过滗析将乙醚溶液与不溶物分离并真空蒸发得到浅黄色固体状7-氯磺酰基-1，4-二氯异喹啉(20g，67mmol)。1H(DMSO-d6，400MHz)δ8.2(2H，s)，8.5(1H，s)，8.55(1H，s)ppm.
元素分析：实测值：C，37.19；H，1.34；N，4.77。计算值(C9H4Cl3NO2S)：C，36.45；H，1.36；N，4.72。
制备例68：1，4-二氯-7-氨磺酰基异喹啉
将7-氯磺酰基-1，4-二氯异喹啉(110mg，0.37mmol)溶于饱和甲醇氨(NH3)溶液(10mL)中并将该溶液室温搅拌1.5小时。真空蒸除溶剂并将残余物与二氯甲烷共沸，然后在乙酸乙酯和水之间进行分配。将有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并真空蒸发得到白色固体状1，4-二氯-7-氨磺酰基异喹啉(98mg，0.35mmol)。1H(DMSO-d6，400MHz)δ7.8(2H，s)，8.35(1H，d)，8.45(1H，d)，8.6(1H，s)，8.75(1H，s)ppm.LRMS 276，278(MH+).
制备例69：7-环戊基氨磺酰基-1，4-二氯-异喹啉
将环戊基胺(0.10mL，1.0mmol)、三乙胺(0.17mL，1.2mmol)和7-氯磺酰基-1，4-二氯异喹啉(250mg，0.84mmol)在二氯甲烷(15mL)中的混合物于23℃搅拌18小时。将混合物用二氯甲烷(30mL)稀释，用稀盐酸(2M)、饱和碳酸氢钠(NaHCO3)水溶液和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并真空蒸发得到白色固体状标题化合物(250mg，0.72mmol)。
M.P.165-167℃(分解)1H(CDCl3，300MHz)δ1.3-1.95(8H，m)，3.75(1H，sextet)，4.6(1H，d)，8.2(1H，d)，8.4(1H，d)，8.5(1H，s)，8.9(1H，s)ppm.LRMS 346(MH+).
元素分析：实测值：C，48.76；H，4.04；N，7.98。计算值(C14H14Cl2N2O2S)：C，48.71；H，4.09；N，8.11。
制备例70：1，4-二氯-7-吡咯烷基磺酰基-异喹啉
标题化合物按照与制备例69相似的方法制备。mp 197-199℃.1H(CDCl3，300MHz)δ1.8(4H，m)，3.4(4H，m)，8.2(1H，d)，8.4(1H，d)，8.5(1H，s)，8.8(1H，s)ppm.LRMS 331，333(MH+).
元素分析：实测值：C，47.23；H，3.60；N，8.32。计算值(C13H12Cl2N2O2S)：C，47.14；H，3.65；N，8.46。
制备例71：1.4-二氯-7-吗啉代磺酰基异喹啉
标题化合物按照与制备例69相似的方法制备。mp 170-171℃.1H(CDCl3，400MHz)δ3.1(4H，s)，3.8(4H，s)，8.1(1H，d)，8.4(1H，s)，8.5(1H，d)，8.8(1H，s)ppm.LRMS 347，349(MH+).
元素分析：实测值：C，44.90；H，3.43；N，7.83。计算值(C13H12Cl2N2O3S)：C，44.97；H，3.48；N，8.07。制备例72：1，4-二氯-7-(N-甲基哌嗪基)磺酰基异喹啉盐酸盐
标题的盐按照与制备例69相似的方法制备。mp 260.5-261.5℃.1H(CDCl3，400MHz)δ2.8(3H，s)，3.1(2H，br s)，3.5(4H，br m)，4.0(2H，br d)，8.1(1H，d)，8.4(1H，d)，8.5(1H，s)，8.8(1H，s)，13.5(1H，br s)ppm.LRMS 360，362(MH+).
元素分析：实测值：C，41.93；H，4.15；N，10.08。计算值(C14H15Cl2N3O2S·HCl·0.4H2O)：C，41.63；H，4.19；N，10.40。
制备例73：7-溴-4-氯-1(2H)-异喹啉酮
将N-氯代琥珀酰亚胺(4.13g，31mmol)的乙腈(50mL)溶液滴加到搅拌中的、加热回流的7-溴-1(2H)-异喹啉酮(6.6g，29.5mmol)的乙腈(150mL)溶液中。将该混合物继续加热回流3小时，然后冷却至室温。过滤收集所形成的沉淀，用乙腈冲洗，然后真空干燥得到白色固体状7-溴-4-氯-1(2H)-异喹啉酮(6.72g，26.0mmol)。
mp 241-243℃.
1H(DMSO-d6，300MHz)δ7.5(1H，s)，7.73(1H，d)，7.8(1H，dd)，8.3(1H，s)ppm.
LRMS 259(MH+)，517(M2H+).
元素分析：实测值：C，41.69；H，1.90；N，5.37。计算值(C9H5BrClNO)：C，41.80；H，1.95；N，5.42。
制备例74：4-氯-7-(苯硫基)-1(2H)-异喹啉酮
氮气氛及0℃下，将氢化钠(45mg，80％矿物油分散液，1.5mmol)加入到搅拌中的7-溴-4-氯-1(2H)-异喹啉酮(390mg，1.5mmol)的THF(15mL)溶液中并将该混合物搅拌5-10分钟得到透明的橙色溶液。将该溶液冷却至-78℃，滴加正丁基锂溶液(0.60mL，2.5M的己烷溶液，1.5mmol)溶液并将该溶液继续搅拌15分钟。加入S-苯基苯硫代碘酸酯(PhSO2SPh)(378mg，1.5mmol)的THF(5mL)溶液，将该溶液于-70℃搅拌10分钟，然后缓慢升温至室温。加入水(30mL)并将混合物用乙酸乙酯萃取(3×20mL)。将合并的有机萃取液用水和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并真空蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷-甲醇-0.880NH3(95∶5∶0.5)洗脱，然后用乙酸乙酯重结晶得到白色固体状4-氯-7-(苯硫基)-1(2H)-异喹啉酮(186mg，0.64mmol)。从母液中回收得到第二批产物(40mg，0.14mmol)。1H(DMSO-d6，300MHz)δ7.35-7.5(6H，m)，7.7(1H，d)，7.8(1H，d)，8.0(1H，s)ppm.LRMS 288，290(MH+)，575(M2H+).
元素分析：实测值：C，61.85；H，3.48；N，4.81。计算值(C15H10ClNOS·0.25H2O)：C，61.64；H，3.62；N，4.79。制备例75：1.4-二氯-7-(苯硫基)异喹啉
将POCl3(46μL，0.50mmol)于23℃下加入到搅拌中的4-氯-7-(苯硫基)-1-(2H)-异喹啉酮(120mg，0.42mmol)的乙腈(2mL)悬浮液中，然后将混合物加热回流1.5小时得到透明溶液。将冷却后的溶液倒入水(20mL)中，然后将混合物用乙酸乙酯萃取(3次)。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并真空蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用己烷-乙酸乙酯(90∶10)洗脱得到油状的1，4-二氯-7-(苯硫基)-异喹啉(92mg，0.30mmol)，该油状物在放置时固化。1H(CDCl3，300MHz)δ7.45(3H，m)，7.55(2H，m)，7.65(1H，dd)，8.1(1H，d)，8.1(1H，s)，8.3(1H，s)ppm.
LRMS 306，308(MH+)。
元素分析：实测值：C，57.90；H，2.99；N，4.67。计算值(C15H9Cl2NS·0.25H2O)：C，57.98；H，3.08；N，4.51。
制备例76：1，4-二氯-7-(苯基磺酰基)异喹啉
将mCPBA(270mg，50-55wt％，0.78mmol)于23℃下加入到搅拌中的1，4-二氯-7-(苯硫基)-异喹啉(120mg，0.39mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中并将该混合物搅拌4小时。将溶液用碳酸氢钠水溶液(3次，10％)和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并真空蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用己烷-乙酸乙酯(70∶30)洗脱然后用二氯甲烷-异丙基醚结晶得到白色固体状1，4-二氯-7-(苯基磺酰基)-异喹啉(87mg，0.25mmol)。1H(CDCl3，300MHz)δ7.5-7.7(3H，m)，8.05(2H，d)，8.15(1H，d)，8.35(1H，d)，8.5(1H，s)，9.05(1H，s)ppm.LRMS 338，340(MH+).
元素分析：实测值：C，52.55；H，2.59；N，4.10。计算值(C15H9Cl2NO2S·0.25H2O)：C，52.56；H，2.79；N，4.09。