制备帕罗西汀盐酸盐的方法 本发明涉及制备具有药物活性的化合物的方法，以及这样制备的化合物在治疗上的应用。本发明尤其涉及一种制备帕罗西汀盐酸盐丙-2-醇溶剂化物的新方法，以及它在制备无水结晶形式帕罗西汀盐酸盐方面的用途。
US-A-3912743和US-A-4007196描述了具有抗抑郁和抗帕金森症特性的药品。其中一个特别有价值的化合物是帕罗西汀，即4-(4′-氟苯基)-3-(3′，4′-亚甲二氧基-苯氧基甲基)-哌啶的(-)反式异构体。该化合物临床上以盐酸盐形式用于治疗和预防抑郁症、强迫性观念和行为疾病(OCD)和恐慌症。
文献上已描述的帕罗西汀盐酸盐是半水合物结晶(见EP-A-223403，BeechamGroup)和不同的无水结晶形式(见WO96/24595，Smithkline Beecham)，WO96/24595描述了从中间体溶剂化物，使用有机溶剂如丙-2-醇，制备A型脱水合物。
以常规方法制备时(从无水丙-2-醇中结晶)，帕罗西汀盐酸盐丙-2-醇溶剂化物的搅拌性能很差，很难于分离、洗涤和干燥；而且在真空条件下也很难通过加热进行去溶剂化，在WO96/24595中，常规干燥方法不能有效脱除溶剂这一问题的解决办法，是在产品进行最后干燥之前，增加一个额外的置换步骤。
本发明是基于以下发现：用丙2-醇和共溶剂混合物结晶帕罗西汀盐酸盐，可以得到改良的结晶形式，它非常易于搅拌、过滤、洗涤和干燥，意料不到的是还发现结晶溶剂更容易通过加热脱除。
因此，本发明提供了一种制备帕罗西汀盐酸盐丙-2-醇溶剂化物的方法，包括在丙-2-醇和有效共溶剂的混合物中形成帕罗西汀盐酸盐溶液，并从该溶液结晶出帕罗西汀盐酸盐丙-2-醇溶剂化物。
一般情况下有效的共溶剂是指，当它加入到帕罗西汀盐酸盐的丙-2-醇溶液时，形成清澈的溶液；而且它在结晶过程中不形成竞争性的溶剂化物。适当的共溶剂包括甲苯、庚烷和己烷。尽管帕罗西汀盐酸盐的甲苯溶剂化物能够存在，令人意想不到的是发现甲苯是特别适用的。
共溶剂混合物的形成可以在加入帕罗西汀盐酸盐之前，或者将共溶剂加入到帕罗西汀盐酸盐的丙-2-醇溶液，或者将丙-2-醇加入到帕罗西汀盐酸盐地有效共溶剂溶液。按照本发明，优选的方法是，制备帕罗西汀盐酸盐的最后步骤在有效共溶剂中实施的，可以往其中加入丙-2-醇进行结晶。例如，如果甲苯用作共溶剂，宜将其用于前面的生产步骤，在洗涤和酸化之后，只需进行部分蒸发，然后加入丙-2-醇并结晶。
可以按照常规方法引发结晶，如冷却热溶液，或者通过蒸发或加热除去溶剂。最好是加入帕罗西汀盐酸盐丙-2-醇溶剂化物的晶种，晶种可以按照本发明方法或WO96/24595的方法制备。
将帕罗西汀盐酸盐丙-2-醇溶剂化物加热，除去结合的丙-2-醇，可以形成帕罗西汀盐酸盐的无水结晶，所得产物令人满意地含有小于2％的结合溶剂，优选小于1％，更优选小于0.5％，最优选小于0.1％。结晶产物最好是A型帕罗西汀盐酸盐无水结晶。
对治疗应用而言，本发明的帕罗西汀盐酸盐无水结晶产物可以按照EP-A-223403或WO96/00477所述配制加工。
本发明帕罗西汀产物的医疗用途包括治疗：酒精中毒、焦虑、抑郁症、强迫性行为和观念疾病、恐慌症、慢性疼痛、肥胖、老年性痴呆、偏头痛、贪食症、厌食症、社会恐怖症、经前综合症(PMS)、青春期抑郁症、拔毛发癖、胸腺机能障碍以及药物滥用，以下表述为“疾病”。
因此，本发明还提供了：
用于治疗或预防疾病的药物组合物，其包括按照本发明制备的无水帕罗西汀盐酸盐以及可药用载体。
按照本发明制备的无水帕罗西汀盐酸盐在制备治疗或预防疾病的药物方面的用途。
治疗疾病的方法，包括对患有一种或多种上述疾病的患者施用有效量的或预防量的按照本发明制备的无水帕罗西汀盐酸盐。
通过以下实施例对本发明进行阐明：实施例1
将帕罗西汀盐酸盐半水合物(160g)悬浮于甲苯(250ml)和异丙醇(1000ml)的混合物中，加热至沸，蒸馏除去溶剂，并替换以新鲜的异丙醇(3×500ml)，此时沸点是81.2℃，蒸馏除去更多的溶剂，直到体积约为1000ml，良好搅拌下使混合物冷却到约70℃，然后缓慢加入己烷(500ml)，得到57℃的透明溶液，加入帕罗西汀盐酸盐异丙醇溶剂化物晶种，结晶开始时温度升至60℃，继续搅拌直到温度降至约30℃，收集产物，用己烷洗涤过滤器(2×500ml)，然后在室温下真空干燥。产量171g，NMR测量异丙醇含量：10.5％wt/wt。实施例2
将(-)-反式-4-(4-氟苯基)-3-(3′，4′-亚甲二氧基-苯氧基甲基)-1-苯氧羰基哌啶(90g)和氢氧化钾(8.5g)一起于甲苯(1500ml)中加热回流3小时，冷却，用热水洗涤，以盐酸酸化，并在真空下蒸馏至大约四分之一体积，加入热的丙-2-醇(2000ml)，剧烈搅拌下将混合物缓慢冷却，直至温度达到20℃，再搅拌2个小时后，过滤产物，以丙-2-醇洗涤，真空干燥，得到帕罗西汀盐酸盐丙-2-醇溶剂化物。实施例3
将帕罗西汀盐酸盐半水合物(122g)悬浮于甲苯(1000ml)中，在迪安—斯达克装置下加热回流2小时以除去水，将甲苯溶液浓缩至体积约为250ml，此时仍然是流动且易于搅拌的。加入温热的丙-2-醇(1300ml，约50℃)，剧烈搅拌反应混合物，该混合物缓慢结晶，但并没有变得难以搅拌；约30分钟后另加入丙-2-醇(300ml)，并加入正庚烷(300ml)，将混合物冷却到环境温度(约20℃)，再搅拌30分钟，过滤并干燥。
一部分产物在约20℃下真空干燥，得到组成比例大约为1∶1的帕罗西汀盐酸盐丙-2-醇溶剂化物。
另一部分在65℃的终极温度下进行真空干燥，得到含有约1.6％丙-2-醇的帕罗西汀盐酸盐。相比之下，常规方法制备的溶剂化物样品在70℃干燥箱中加热过夜24小时，含有4.1％的丙-2-醇。实施例4
将帕罗西汀盐酸盐半水合物(50g)于甲苯(500ml)中搅拌下加热回流，采用迪安—斯达克装置除去水，将溶液冷却至约40℃，用异丙醇(200ml)稀释，使其在环境温度下结晶，收集产物，以甲苯洗涤，并于40℃下干燥，得到帕罗西汀盐酸盐异丙醇溶剂化物。产量23g。