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1、(10)授权公告号 CN 102887808 B (45)授权公告日 2014.12.10 CN 102887808 B (21)申请号 201210414971.1 (22)申请日 2012.10.26 C07B 53/00(2006.01) C07C 69/738(2006.01) C07C 67/343(2006.01) C07C 205/56(2006.01) C07C 201/12(2006.01) C07C 41/26(2006.01) C07C 43/178(2006.01) C07D 307/54(2006.01) (73)专利权人 华东师范大学 地址 200062 上海市普陀。
2、区中山北路 3663 号 (72)发明人 胡文浩 江俊 管晓渝 郭鑫 马晓初 刘顺英 (74)专利代理机构 上海麦其知识产权代理事务 所 ( 普通合伙 ) 31257 代理人 董红曼 CN 1206415 A,1999.01.27, 说明书全文 . WO 2010/057865 A1,2010.05.27, 说明书全 文 . Ken-ichi Yamada, et al.Tandem conjugate additionaldol cyclization of 2-formylbenzylidenemalonate with ether radicals by the mediation of。
3、 dimethylzinc. Tetrahedron .2008, 第 65 卷第 903-908 页 . (54) 发明名称 一种多取代茚醇衍生物的制备方法 (57) 摘要 本发明公开了一种多取代茚醇衍生物的制备 方法， 以重氮化合物， 醇， 邻甲酰基查尔酮为原料， 以金属催化剂为催化剂， 以有机溶剂为溶剂， 以 分子筛为吸水剂， 经过一步反应得到所述多取 代茚醇纯衍生物。 本发明制备方法原料简单易得， 操作简单安全， 适合于工业化生产。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 楼兴隆 权利要求书 1 页 说明书 9 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利。
4、要求书1页 说明书9页 (10)授权公告号 CN 102887808 B CN 102887808 B 1/1 页 2 1. 一种多取代茚醇衍生物的制备方法， 其特征在于， 以重氮化合物、 醇、 邻甲酰基查尔 酮为原料， 以金属催化剂为催化剂， 以有机溶剂为溶剂， 以分子筛为吸水剂， 经过一步反 应得到所述多取代茚醇衍生物， 如下反应式所示 ： 其中， Ar1为苯基， 间溴苯基， 对溴苯基， 对甲基苯基或对甲氧基苯基 ； Ar2为苯基， 对氟苯基， 对氯苯基， 间氯苯基， 邻氯苯基， 对硝基苯基， 对甲基苯基， 对甲 氧基苯基或呋喃基 ； R 为苄基， 甲基， 乙基， 异丙基或 9- 蒽甲基 。
5、； 所述金属催化剂是醋酸铑、 双 ( 六氟乙酰丙 酮 ) 合铜 (II) 或二 ( 三环己基膦 ) 亚苄基二氯化钌。 2. 如权利要求 1 所述的多取代茚醇衍生物的制备方法， 其特征在于， 所述原料的摩尔 比为重氮化合物 ： 邻甲酰基查尔酮 ： 醇 ： 金属催化剂 1:1:1:0.01-2:2:1:0.5。 3. 如权利要求 1 所述的多取代茚醇衍生物的制备方法， 其特征在于， 所述重氮化合物 溶解于所述有机溶剂中， 用于溶解所述重氮化合物的有机溶剂的量为 25-30ml/mmol 亚胺。 4. 如权利要求 1 所述的多取代茚醇衍生物的制备方法， 其特征在于， 反应得到的所述 多取代茚醇衍生物。
6、经旋蒸、 柱层析进行纯化。 5.如权利要求4所述的多取代茚醇衍生物的制备方法， 其特征在于， 于40-50下进 行所述旋蒸 ； 用体积比为乙酸乙酯 ： 石油醚 1 ： 10-1 ： 5 的溶液进行所述柱层析。 6. 如权利要求 1 所述的多取代茚醇衍生物的制备方法， 其特征在于， 所述邻甲酰基查 尔酮是邻苯二甲醛与芳香醛缩合的邻甲酰基查尔酮 ； 所述醇是苄醇 , 甲醇， 乙醇， 异丙醇或 9- 蒽甲醇。 7. 如权利要求 1 所述的多取代茚醇衍生物的制备方法， 其特征在于， 所述有机溶剂是 氯代烷烃， 甲苯或二甲苯。 8. 如权利要求 1 所述的多取代茚醇衍生物的制备方法， 其特征在于， 所述。
7、分子筛的 加入量为2-5g/mmol邻甲酰基查尔酮， 所述有机溶剂的加入量为25-30mL/mmol邻甲酰基查 尔酮。 权 利 要 求 书 CN 102887808 B 2 1/9 页 3 一种多取代茚醇衍生物的制备方法 技术领域 0001 本发明属于药物合成化学技术领域， 涉及一种多取代茚醇衍生物的制备方法， 该 多取代茚醇衍生物是重要的化工和医药中间体。 背景技术 0002 多取代茚醇是许多天然产物的重要中间体骨架结构， 在天然产物 Coleophomones D， 肾上腺素阻断剂阿替美唑 (Atipamezole) 中具有类似的结构片段 (Chem.Commun.2002， 2478-2。
8、479 ； J.Am.Chem.Soc.2005， 127， 8872-8888 ； Synth.Commun.2008， 38， 2662-2671 ； J.Med.Chem.2010， 53， 6986-6995 ； Tetrahedron Lett.2000， 41， 8705-8709)。 0003 传统的多取代茚醇衍生物的化学合成方法有通过先合成多取代的茚酮然后选 择性还原茚酮的羰基得到多取代茚醇衍生物 ； 或者先构建复杂的多官能团分子发生分 子内或者分子间的环化反应得到多取代茚醇衍生物 (Org.Lett.2009， 11， 4366-4369 ； Tetrahedron ： As。
9、ymmetry， 1999， 10， 4781-4790 ； J.Am.Chem.Soc.， 2007， 129， 7506-7507 ； AngeW.Chem.Int.Ed.， 2010， 49， 6877-6880)。上述传统的合成多取代茚醇衍生物的方法存 在很大的局限性 ： 不仅需要先构建复杂的前体化合物， 并且需要多步骤合成， 操作繁琐， 反 应条件苛刻， 底物适用性较窄， 产物结构缺乏多样性。 0004 因此， 亟需一种适用范围宽广的底物的合成多取代茚醇衍生物的方法。 发明内容 0005 本发明的目的是提供一种原料价廉易得、 操作简单、 立体选择性好， 底物实用性广 的多取代茚醇衍生。
10、物合成方法， 本发明通过一步法能够制备得到一系列多取代茚醇衍生 物， 其结构式如以下式 (I) 所示 ： 0006 0007 式中 ： 0008 Ar1为芳基， 苯基， 间溴苯基， 对溴苯基， 对甲基苯基或对甲氧基苯基等 ； 0009 A2为芳基， 苯基， 对氟苯基， 对氯苯基， 间氯苯基， 邻氯苯基， 对硝基苯基， 对甲基苯 基， 对甲氧基苯基或呋喃基等 ； 0010 R 为苄基， 甲基， 乙基， 异丙基或 9- 蒽甲基等。 0011 为了达到上述目的， 本发明的方法是用重氮化合物， 醇和邻甲酰基查尔酮在羧酸 铑的催化下， 实现高非对映选择性合成多取代茚醇衍生物。 0012 本发明提供子一种。
11、多取代茚醇衍生物的制备方法， 以重氮化合物、 醇、 邻甲酰基查 尔酮为原料， 以金属催化剂为催化剂， 以有机溶剂为溶剂， 以分子筛为吸水剂， 经过一步 说 明 书 CN 102887808 B 3 2/9 页 4 反应得到所述多取代茚醇衍生物， 如下反应式所示 0013 0014 其中， 0015 Ar1为芳基， 苯基， 间溴苯基， 对溴苯基， 对甲基苯基或对甲氧基苯基 ； 0016 Ar2为芳基， 苯基， 对氟苯基， 对氯苯基， 间氯苯基， 邻氯苯基， 对硝基苯基， 对甲基 苯基， 对甲氧基苯基或呋喃基 ； 0017 R 为苄基， 甲基， 乙基， 异丙基或 9- 蒽甲基。 0018 本发明多。
12、取代茚醇衍生物的制备方法是以重氮化合物， 邻甲酰基苯甲醛， 醇为原 料的三组分串联反应。其反应机理是在金属催化下重氮分解形成金属卡宾， 金属卡宾与醇 形成氧叶立德， 被查尔酮中的碳碳双键所捕获， 形成的烯醇中间体继续与醛基发生类 aldol 加成， 一步构建了多取代茚醇衍生物。 0019 其中， 所述原料的摩尔比为重氮化合物邻甲酰基查尔酮醇金属催化剂 1 1 1 0.01-2 2 1 0.5。 0020 其中， 所述重氮化合物溶解于所述有机溶剂中， 用于溶解所述重氮化合物的有机 溶剂的量为 25-30ml/mmol 亚胺。 0021 其中， 反应得到的所述多取代茚醇衍生物经旋蒸、 柱层析进行纯。
13、化。具体地， 产物 粗产品于 40 -50下进行所述旋蒸 ； 用体积比为乙酸乙酯石油醚 1 10-1 5 的溶 液进行所述柱层析。 0022 所述邻甲酰基查尔酮是邻苯二甲醛与芳香醛缩合的邻甲酰基查尔酮 ； 所述醇是 苄醇， 甲醇， 乙醇， 异丙醇或 9- 蒽甲醇 ； 所述重氮化合物是芳基重氮乙酸酯。上述重氮化 合物由相应的酯和叠氮化合物加碱制备得到 ( 具体制备方法参考 J.Org.Chem.， 1968， 33， 3610-3618)。 0023 所述有机溶剂是氯代烷烃、 甲苯或二甲苯 ； 所述金属催化剂是醋酸铑， 或双 ( 六氟 乙酰丙酮 ) 合铜 (II) 或二 ( 三环己基膦 ) 亚苄。
14、基二氯化钌。 0024 其中， 所述分子筛的加入量为 2-5g/mmol 邻甲酰基查尔酮， 所述有机溶剂的加 入量为 25-30mL/mmol 邻甲酰基查尔酮。 0025 本发明所使用的邻甲酰基查尔酮是由邻苯二甲醛经 wittig 缩合制备得到 ( 请 参阅 Org.Lett.， 1999， 10， 1579-1581)， 包括 (E)-2-(3- 氧杂 -3- 苯基丙烯基 ) 苯甲醛， (E)-2-(3- 氧杂 -3- 对氟苯基丙烯基 ) 苯甲醛， (E)-2-(3- 氧杂 -3- 对氯苯基丙烯基 ) 苯甲 醛， (E)-2-(3-氧杂-3-间氯苯基丙烯基)苯甲醛， (E)-2-(3-氧杂-。
15、3-邻氯苯基丙烯基)苯 甲醛， (E)-2-(3- 氧杂 -3- 对硝基苯基丙烯基 ) 苯甲醛， (E)-2-(3- 氧杂 -3- 对甲基苯基丙 烯基 ) 苯甲醛， (E)-2-(3- 氧杂 -3- 对甲氧基苯基丙烯基 ) 苯甲醛， (E)-2-(3- 氧杂 -3- 呋 喃基苯基丙烯基 ) 苯甲醛。 0026 本发明所用的有机溶剂和制备邻甲酰基查尔酮的原料邻苯二甲醛与 - 溴代芳 香酮， 重氮原料芳基乙酸酯， 以及叠氮化合物， 醇等反应原料均可市场购得。 说 明 书 CN 102887808 B 4 3/9 页 5 0027 进一步地， 甲苯在使用前经氢化钙脱水处理， 其他有机溶剂在反应前和柱。
16、层析时 均预先作纯化或蒸馏处理。 0028 本发明方法所用的原料重氮化合物、 邻甲酰基查尔酮、 醇和有机溶剂价廉易得， 因 此本发明合成多取代茚醇衍生物的方法成本低廉， 合成路线简单， 操作安全， 一步构建目标 产物， 适合于工业化生产。 0029 本发明具有原子经济性， 高选择性， 高收率等， 符合绿色化学的要求。 0030 本发明能简单快捷地合成多取代茚醇衍生物， 得到高非映选择性的多取代茚醇衍 生物， 是重要的化工和医药中间体。 本发明方法提供了多样性的化合物骨架， 对新药筛选和 制药工艺具有非常重要的意义。 具体实施方式 0031 结合以下具体实施例， 对本发明作进一步的详细说明。实施。
17、本发明的过程、 条件、 试剂、 实验方法等， 除以下专门提及的内容之外， 均为本领域的普遍知识和公知常识， 本发 明没有特别限制内容。 0032 根据本发明方法， 以光学纯的苯基重氮薄荷酯 (1a) 作为原料制备高对映选择的 多取代茚醇衍生物， 其反应过程如下所示 ： 0033 0034 其制备方法包括如下步骤 ： 0035 先按摩尔比称取重氮化合物 1a 邻甲酰基查尔酮 3a 醇 2a 金属催化剂 ( 醋 酸铑 ) 1.2 1.0 1.2 0.02， 将邻甲酰基查尔酮， 醇， 醋酸铑， 以及吸水剂分子筛 和有机溶剂加入反应瓶中， 吸水剂分子筛的加入量为 2-5g/mmol 邻甲酰基查尔酮， 。
18、有机 溶剂的加入量为 25-30ml/mmol 邻甲酰基查尔酮。接着， 将重氮溶解于有机溶剂中， 得到重 氮溶液， 用于溶解重氮的有机溶剂的量为 25-30ml/mmol 亚胺。然后在室温下， 通过蠕动泵 将重氮溶液滴加到反应瓶中， 2小时滴加完毕， 继续搅拌1小时后反应结束， 40-50旋蒸 去除溶剂， 得到粗产品。将粗产品用体积比为乙酸乙酯石油醚 1 10-1 5 的溶液进 行柱层析， 得到具有高非对映选择性的多取代茚醇纯产品 4a。收率 64， 99 de。 0036 进一步地， 将 4a 化合物 20mg 溶于干燥的四氢呋喃溶液中， 冰浴， 称取 6mg 的四氢 锂铝加入到反应溶剂中，。
19、 将反应液回到室温并加热至 60， 反应 4 小时后， 用氢氧化钾溶液 淬灭反应， 二氯甲烷溶剂萃取。 萃取溶液用无水硫酸钠饱和溶液干燥后旋干， 再通过柱层析 (洗脱剂乙酸乙酯石油醚17-12)分离出得到具有光学纯的多取代茚醇衍生物 纯产品 5。收率 46， 99 ee。 0037 1H NMR(400MHz， CDCl 3， 25 ， TMS) ： 1.42(d， J(H， H) 4.2Hz， 1H)， 说 明 书 CN 102887808 B 5 4/9 页 6 1.56(s， 2H)， 1.69(s， 1H)， 2.46(d， J(H， H) 4.6Hz， 1H)， 3.10(d， J(。
20、H， H) 3.6Hz， 1H)， 3.78-3.85(m， 2H)， 4.10-4.21(m， 2H)， 4.35-4.43(m， 2H)， 5.35(s， 1H)， 6.79(m， 2H)， 6.92-7.33(m， 16H)。 0038 实施例 1 0039 0040 称取 (E)-2-(3- 氧杂 -3- 苯基丙烯基 ) 苯甲醛 (0.20mmol)， 醋酸铑 (1.77mg， 0.004mmol)， 苄醇 (25.9mg， 0.24mmol)， 分子筛 (100mg) 将它们放入小试管反应器中， 在 室温下加入重蒸的5.6毫升1， 2-二氯乙烷。 称取苯基重氮乙酸甲酯(0.24mmo。
21、l)溶于2.8ml 重蒸的 1， 2- 二氯乙烷中， 并通过蠕动泵 2 小时注入反应体系中， 注入完毕后继续常温搅拌 1小时后， 过滤， 滤液于20-50旋蒸去除溶剂， 再通过柱层析(洗脱剂乙酸乙酯石油醚 110-15)分离出得到具有高非对映选择性的多取代茚醇衍生物纯产品。 收率72， d.r. 值大于 20 1。 0041 1H NMR(500MHz， CDCl 3， 25， TMS) ： 2.40(d， J(H， H) 9.8Hz， 1H)， 3.57(s， 3H)， 4.31(d， J(H， H) 11.6Hz， 1H)， 4.60(d， J(H， H) 11.2Hz， 1H)， 4.7。
22、1-4.73(m， 1H)， 4.80(d， J(H， H) 3.3Hz， 1H)， 4.87(s， 1H)， 7.13-7.48(m， 17H)， 7.74(d， J(H， H) 7.7Hz， 2H)。 0042 实施例 2 0043 0044 称取 (E)-2-(3- 氧杂 -3- 苯基丙烯基 ) 苯甲醛 (0.20mmol)， 双 ( 六氟乙酰丙酮 ) 合铜 (II)(1.91mg， 0.004mmol)， 苄醇 (25.9mg， 0.24mmol)， 分子筛 (100mg) 将它们放入 小试管反应器中， 在室温下加入重蒸的 5.6 毫升 1， 2- 二氯乙烷。称取苯基重氮乙酸甲酯 (0。
23、.24mmol) 溶于 2.8ml 重蒸的 1， 2- 二氯乙烷中， 并通过蠕动泵 2 小时注入反应体系中， 注 入完毕后继续常温搅拌 1 小时后， 过滤， 滤液于 40旋蒸去除溶剂， 再通过柱层析 ( 洗脱 剂乙酸乙酯石油醚 1 10-1 5) 分离出得到具有高非对映选择性的多取代茚醇衍 生物纯产品。收率 72， d.r. 值大于 20 1。 0045 1H NMR(500MHz， CDCl 3， 25， TMS) ： 2.40(d， J(H， H) 9.8Hz， 1H)， 3.57(s， 3H)， 4.31(d， J(H， H) 11.6Hz， 1H)， 4.60(d， J(H， H) 1。
24、1.2Hz， 1H)， 4.71-4.73(m， 1H)， 4.80(d， J(H， H) 3.3Hz， 1H)， 4.87(s， 1H)， 7.13-7.48(m， 17H)， 7.74(d， J(H， H) 7.7Hz， 2H)。 0046 实施例 3 0047 说 明 书 CN 102887808 B 6 5/9 页 7 0048 称取 (E)-2-(3- 氧杂 -3- 苯基丙烯基 ) 苯甲醛 (0.20mmol)， 苯基亚甲基双 ( 三环 己基磷 ) 二氯化钌 (3.34mg， 0.004mmol)， 苄醇 (25.9mg， 0.24mmol).分子筛 (100mg) 将 它们放入小试。
25、管反应器中， 在室温下加入重蒸的 5.6 毫升 1， 2- 二氯乙烷。称取苯基重氮乙 酸甲酯 (0.24mmol) 溶于 2.8ml 重蒸的 1， 2- 二氯乙烷中， 并通过蠕动泵 2 小时注入反应体 系中， 注入完毕后继续常温搅拌 1 小时后， 过滤， 滤液于 20-50旋蒸去除溶剂， 再通过柱层 析 ( 洗脱剂乙酸乙酯石油醚 1 10-1 5) 分离出得到具有高非对映选择性的多取 代茚醇衍生物纯产品。收率 72， d.r 值大于 20 1。 0049 1H NMR(500MHz， CDCl 3， 25， TMS) ： 2.40(d， J(H， H) 9.8Hz， 1H)， 3.57(s， 。
26、3H)， 4.31(d， J(H， H) 11.6Hz， 1H)， 4.60(d， J(H， H) 11.2Hz， 1H)， 4.71-4.73(m， 1H)， 4.80(d， J(H， H) 3.3Hz， 1H)， 4.87(s， 1H)， 7.13-7.48(m， 17H)， 7.74(d， J(H， H) 7.7Hz， 2H)。 0050 实施例 4 0051 0052 称 取 (E)-2-(3- 氧 杂 -3- 苯 基 丙 烯 基 ) 苯 甲 醛 (0.2mmol)， 醋 酸 铑 (4.4mg， 0.05mmol)， 苄醇 (25.9mg， 0.40mmol)， 分子筛 (100mg)。
27、 将它们放入小试管反应器中， 在室 温下加入重蒸的 10 毫升 1， 2- 二氯乙烷。称取苯基重氮乙酸甲酯 (0.4mmol) 溶于 5ml 重蒸 的 1， 2- 二氯乙烷中， 并通过蠕动泵 2 小时注入反应体系中， 注入完毕后继续常温搅拌 1 小 时后， 过滤， 滤液于 20-50旋蒸去除溶剂， 再通过柱层析 ( 洗脱剂乙酸乙酯石油醚 1 10-1 5) 分离出得到具有高非对映选择性的多取代茚醇衍生物纯产品。收率 72， d.r. 值大于 20 1。 0053 1H NMR(500MHz， CDCl 3， 25， TMS) ： 2.40(d， J(H， H) 9.8Hz， 1H)， 3.57。
28、(s， 3H)， 4.31(d， J(H， H) 11.6Hz， 1H)， 4.60(d， J(H， H) 11.2Hz， 1H)， 4.71-4.73(m， 1H)， 4.80(d， J(H， H) 3.3Hz， 1H)， 4.87(s， 1H)， 7.13-7.48(m， 17H)， 7.74(d， J(H， H) 7.7Hz， 2H)。 0054 实施例 5 0055 说 明 书 CN 102887808 B 7 6/9 页 8 0056 称取 (E)-2-(3- 氧杂 -3- 对氟苯基丙烯基 ) 苯甲醛 (0.20mmol)， 醋酸铑 (1.77mg， 0.004mmol)， 苄醇 (。
29、25.9mg， 0.24mmol)， 分子筛 (100mg) 将它们放入小试管反应器中， 在 室温下加入重蒸的5.6毫升1， 2-二氯乙烷。 称取苯基重氮乙酸甲酯(0.24mmol)溶于2.8ml 重蒸的 1， 2- 二氯乙烷中， 并通过蠕动泵 2 小时注入反应体系中， 注入完毕后继续常温搅拌 1小时后， 过滤， 滤液于20-50旋蒸去除溶剂， 再通过柱层析(洗脱剂乙酸乙酯石油醚 110-15)分离出得到具有高非对映选择性的多取代茚醇衍生物纯产品。 收率66， d.r. 值大于 20 1。 0057 1H NMR(500MHz， CDCl 3， 25， TMS) ： 2.54(d， J(H， 。
30、H) 10.6Hz， 1H)， 3.64(s， 3H)， 4.36(d， J(H， H) 11.0Hz， 1H)， 4.61(d， J(H， H) 11.0Hz， 1H)， 4.68-4.71(m， 1H)， 4.79(d， J(H， H) 3.6Hz， 1H)， 4.82(s， 1H)， 6.92(t， J(H， H) 8.6Hz， 2H)， 7.18-7.82(m， 16H)。 0058 实施例 6 0059 0060 称取 (E)-2-(3- 氧杂 -3- 对氯苯基丙烯基 ) 苯甲醛 (0.20mmol)， 醋酸铑 (1.77mg， 0.004mmol)， 苄醇 (25.9mg， 0.2。
31、4mmol)， 分子筛 (100mg) 将它们放入小试管反应器中， 在 室温下加入重蒸的5.6毫升1， 2-二氯乙烷。 称取苯基重氮乙酸甲酯(0.24mmol)溶于2.8ml 重蒸的 1， 2- 二氯乙烷中， 并通过蠕动泵 2 小时注入反应体系中， 注入完毕后继续常温搅拌 1小时后， 过滤， 滤液于20-50旋蒸去除溶剂， 再通过柱层析(洗脱剂乙酸乙酯石油醚 110-15)分离出得到具有高非对映选择性的多取代茚醇衍生物纯产品。 收率64， d.r. 值大于 20 1。 0061 1H NMR(500MHz， CDCl 3， 25， TMS) ： 2.51(d， J(H， H) 10.0Hz， 。
32、1H)， 3.60(s， 3H)， 4.32(d， J(H， H) 10.0Hz， 1H)， 4.57(d， J(H， H) 10.0Hz， 1H)， 4.63-4.65(m， 1H)， 4.74-4.77(m， 2H)， 7.15-7.46(m， 15H)， 7.67(d， J(H， H) 8.1Hz， 2H)。 0062 实施例 7 0063 0064 称取 (E)-2-(3- 氧杂 -3- 间氯苯基丙烯基 ) 苯甲醛 (0.20mmol)， 醋酸铑 (1.77mg， 0.004mmol)， 苄醇 (25.9mg， 0.24mmol)， 分子筛 (100mg) 将它们放入小试管反应器中， 。
33、在 室温下加入重蒸的5.6毫升1， 2-二氯乙烷。 称取苯基重氮乙酸甲酯(0.24mmol)溶于2.8ml 重蒸的 1， 2- 二氯乙烷中， 并通过蠕动泵 2 小时注入反应体系中， 注入完毕后继续常温搅拌 说 明 书 CN 102887808 B 8 7/9 页 9 1小时后， 过滤， 滤液于20-50旋蒸去除溶剂， 再通过柱层析(洗脱剂乙酸乙酯石油醚 110-15)分离出得到具有高非对映选择性的多取代茚醇衍生物纯产品。 收率75， d.r. 值大于 20 1。 0065 1H NMR(500MHz， CDCl 3)2.57(d， J 3.5Hz， 1H)， 3.53(s， 3H)， 7.57。
34、-7.59(m， 3H)， 4.29(d， J 11.0Hz， 1H)， 4.65-4.69(m， 2H)， 4.80(d， J 2.5Hz， 1H)， 4.84(d， J 4.0Hz， 1H)， 5.08(d， J 4.0Hz， 1H)， 7.14-7.40(m， 15H)， 7.58(t， J 6.5Hz， 3H)。 0066 实施例 8 0067 0068 称取 (E)-2-(3- 氧杂 -3- 邻氯苯基丙烯基 ) 苯甲醛 (0.20mmol)， 醋酸铑 (1.77mg， 0.004mmol)， 苄醇 (25.9mg， 0.24mmol)， 分子筛 (100mg) 将它们放入小试管反应器。
35、中， 在 室温下加入重蒸的5.6毫升1， 2-二氯乙烷。 称取苯基重氮乙酸甲酯(0.24mmol)溶于2.8ml 重蒸的 1， 2- 二氯乙烷中， 并通过蠕动泵 2 小时注入反应体系中， 注入完毕后继续常温搅拌 1小时后， 过滤， 滤液于20-50旋蒸去除溶剂， 再通过柱层析(洗脱剂乙酸乙酯石油醚 110-15)分离出得到具有高非对映选择性的多取代茚醇衍生物纯产品。 收率61， d.r. 值大于 20 1。 0069 1H NMR(500MHz， CDl 3)2.63(s， 1H)， 3.55(s， 3H)， 4.27(d， 1H， J 11.5Hz)， 4.66-4.71(m， 1H)， 4。
36、.80(d， 1H， J 2.5Hz)， 5.15(d， 1H， J 5.5Hz)， 7.14-7.39(m， 18H)。 0070 实施例 9 0071 0072 称取 (E)-2-(3- 氧杂 -3- 对硝基苯基丙烯基 ) 苯甲醛 (0.20mmol)， 醋酸铑 (1.77mg， 0.004mmol)， 苄醇 (25.9mg， 0.24mmol)， 分子筛 (100mg) 将它们放入小试管反应 器中， 在室温下加入重蒸的 5.6 毫升 1， 2- 二氯乙烷。称取苯基重氮乙酸甲酯 (0.24mmol) 溶于 2.8ml 重蒸的 1， 2- 二氯乙烷中， 并通过蠕动泵 2 小时注入反应体系中，。
37、 注入完毕后继 续常温搅拌 1 小时后， 过滤， 滤液于 20-50旋蒸去除溶剂， 再通过柱层析 ( 洗脱剂乙酸 乙酯石油醚 1 10-1 5) 分离出得到具有高非对映选择性的多取代茚醇衍生物纯产 品。收率 60， d.r. 值大于 20 1。 0073 1H NMR(500MHz， CDCl 3， 25， TMS) ： 2.45(d， J(H， H) 8.5Hz， 1H)， 3.60(s， 3H)， 4.30(d， J(H， H) 10.9Hz， 1H)， 4.59(d， J(H， H) 10.9Hz， 1H)， 4.66-4.69(m， 1H)， 4.78(d， J(H， H) 3.7Hz。
38、， 1H)， 4.90(s， 1H)， 7.17-7.40(m， 13H)， 7.52(s， 1H)， 7.80(d， J(H， H) 8.1Hz， 2H)， 8.03(d， J(H， H) 8.7Hz， 2H)。 说 明 书 CN 102887808 B 9 8/9 页 10 0074 实施例 10 0075 0076 称取 (E)-2-(3- 氧杂 -3- 对甲苯基丙烯基 ) 苯甲醛 (0.20mmol)， 醋酸铑 (1.77mg， 0.004mmol)， 苄醇 (25.9mg， 0.24mmol)， 分子筛 (100mg) 将它们放入小试管反应器中， 在 室温下加入重蒸的5.6毫升1， 。
39、2-二氯乙烷。 称取苯基重氮乙酸甲酯(0.24mmol)溶于2.8ml 重蒸的 1， 2- 二氯乙烷中， 并通过蠕动泵 2 小时注入反应体系中， 注入完毕后继续常温搅拌 1小时后， 过滤， 滤液于20-50旋蒸去除溶剂， 再通过柱层析(洗脱剂乙酸乙酯石油醚 110-15)分离出得到具有高非对映选择性的多取代茚醇衍生物纯产品。 收率81， d.r. 值大于 20 1。 0077 1H NMR(500MHz， CDCl 3， 25， TMS) ： 2.33(s， 3H)， 2.47(d， J(H， H) 10.6Hz， 1H)， 3.57(s， 3H)， 4.32(d， J(H， H) 11.2H。
40、z， 1H)， 4.59(d， J(H， H) 11.2Hz， 1H)， 4.68-4.70(m， 1H)， 4.78(d， J(H， H) 3.4Hz， 1H)， 4.82(s， 1H)， 7.03-7.46(m， 16H)， 7.66(d， J(H， H) 7.8Hz， 2H)。 0078 实施例 11 0079 0080 称取 (E)-2-(3- 氧杂 -3- 呋喃基丙烯基 ) 苯甲醛 (0.20mmol)， 醋酸铑 (1.77mg， 0.004mmol)， 苄醇 (25.9mg， 0.24mmol)， 分子筛 (100mg) 将它们放入小试管反应器中， 在 室温下加入重蒸的5.6毫升1。
41、， 2-二氯乙烷。 称取苯基重氮乙酸甲酯(0.24mmol)溶于2.8ml 重蒸的 1， 2- 二氯乙烷中， 并通过蠕动泵 2 小时注入反应体系中， 注入完毕后继续常温搅拌 1 小时后， 过滤， 滤液于 40旋蒸去除溶剂， 再通过柱层析 ( 洗脱剂乙酸乙酯石油醚 1 10-1 5) 分离出得到具有高非对映选择性的多取代茚醇衍生物纯产品。收率 75， d.r. 值大于 20 1。 0081 1H NMR(500MHz， CDCl 3) 2.61(d， J 9.0Hz， 1H)， 3.59(s， 3H)， 4.32(d， J 11.0Hz， 1H)， 4.52(d， J 3.5Hz， 1H)， 4。
42、.70(d， J 11.0Hz， 1H)， 4.81(d， J 4.0Hz， 1H)， 5.05(s， 1H)， 6.35(m， 1H)， 6.95(d， J 3.0Hz， 1H)， 7.20-7.44(m， 14H)， 7.55(s， 1H)。 0082 实施例 12 0083 说 明 书 CN 102887808 B 10 9/9 页 11 0084 称取 (E)-2-(3- 氧杂 -3- 苯基丙烯基 ) 苯甲醛 (0.20mmol)， 醋酸铑 (1.77mg， 0.004mmol)， 苄醇 (25.9mg， 0.24mmol)， 分子筛 (100mg) 将它们放入小试管反应器中， 在 室。
43、温下加入重蒸的 5.6 毫升 1， 2- 二氯乙烷。称取对甲氧基苯基重氮乙酸甲酯 (0.24mmol) 溶于 2.8ml 重蒸的 1， 2- 二氯乙烷中， 并通过蠕动泵 2 小时注入反应体系中， 注入完毕后继 续常温搅拌 1 小时后， 过滤， 滤液于 40旋蒸去除溶剂， 再通过柱层析 ( 洗脱剂乙酸乙 酯石油醚 1 10-1 5) 分离出得到具有高非对映选择性的多取代茚醇衍生物纯产 品。收率 78， d.r. 值大于 20 1。 0085 1H NMR(500MHz， CDCl 3， 25 ， TMS) ： 2.47(d， J(H， H) 10.6Hz， 1H)， 3.57(s， 3H)， 3。
44、.64(s， 3H)， 4.31(d， J(H， H) 11.2Hz， 1H)， 4.57(d， J(H， H) 11.2Hz， 1H)， 4.71-4.73(m， 2H)， 4.87(s， 1H)， 6.63(d， J(H， H) 8.6Hz， 2H)， 7.12-7.46(m， 14H)， 7.76(d， J(H， H) 7.6Hz， 2H)。 0086 实施例 13 0087 0088 称取 (E)-2-(3- 氧杂 -3- 对氟苯基丙烯基 ) 苯甲醛 (0.20mmol)， 醋酸铑 (1.77mg， 0.004mmol)， 苄醇 (25.9mg， 0.24mmol)， 分子筛 (100。
45、mg) 将它们放入小试管反应器中， 在 室温下加入重蒸的 5.6 毫升 1， 2- 二氯乙烷。称取苯基重氮乙酸 L- 薄荷醇酯 (0.24mmol) 溶于 2.8ml 重蒸的 1， 2- 二氯乙烷中， 并通过蠕动泵 2 小时注入反应体系中， 注入完毕后继 续常温搅拌 1 小时后， 过滤， 滤液于 20-50旋蒸去除溶剂， 再通过柱层析 ( 洗脱剂乙酸 乙酯石油醚 1 10-1 5) 分离出得到具有高非对映选择性的多取代茚醇衍生物纯产 品。收率 66， d.e. 值大于 99 1。 0089 1H NMR(500MHz， CDCl 3， 25， TMS) ： 0.46(q， J(H， H) 11。
46、.6Hz， 1H)， 0.57(d， J(H， H) 6.9Hz， 3H)， 0.73-0.86(m， 7H)， 0.96(q， J(H， H) 10.5Hz， 1H)， 0.97(q， J(H， H) 10.4Hz， 1H)， 1.27(m， 2H)， 1.61-1.73(m， 4H)， 2.13(d， 3J(H， H) 8.3Hz， 1H)， 4.16(d， J(H， H)11.2Hz， 1H)， 4.59-4.64(m， 1H)， 4.76-4.79(m， 2H)， 4.84(d， J(H， H)4.9Hz， 1H)， 5.29(br， 1H)， 6.90(t， J(H， H) 8.6Hz， 2H)， 7.08-7.39(m， 13H)， 7.59(s， 2H)， 7.72(s， 1H)。 0090 本发明的保护内容不局限于以上实施例。在不背离发明构思的精神和范围下， 本 领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中， 并且以所附的权利要求书为保 护范围。 说 明 书 CN 102887808 B 11 。