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1、(10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201180006777.3 (22)申请日 2011.01.20 2010-010890 2010.01.21 JP C07D 213/73(2006.01) (73)专利权人 石原产业株式会社 地址 日本大阪府 (72)发明人 冈田隆士 (74)专利代理机构 北京林达刘知识产权代理事 务所 ( 普通合伙 ) 11277 代理人 刘新宇 李茂家 CN 101472895 A,2009.07.01, JP 2002201179 A,2002.07.16, EP 0228846 A1,1987.07.15, 第 3 页 . CN 10147。
2、2895 A,2009.07.01, (54) 发明名称 2- 氨基 -4- 三氟甲基吡啶的生产方法 (57) 摘要 公开的是 2- 氨基 -4( 三氟甲基 ) 吡啶的生 产方法。具体地， 提供生产由式 (I) 表示的化合 物 ( 式中， X1为氯原子或溴原子 ) 或者上述由式 (I) 表示的化合物的盐的方法， 其特征在于将由 式 (II) 表示的化合物 ( 式中， X1和 X 2独立地表 示氯原子或溴原子 ) 与氨在亲水性醚的存在下反 应。 此外， 提供生产2-氨基-4(三氟甲基)吡啶或 者所述 2- 氨基 -4( 三氟甲基 ) 吡啶的盐的方法， 其特征在于将借助于上述方法生产的由式 (I)。
3、 表 示的化合物脱卤。 (30)优先权数据 (85)PCT国际申请进入国家阶段日 2012.07.20 (86)PCT国际申请的申请数据 PCT/JP2011/050996 2011.01.20 (87)PCT国际申请的公布数据 WO2011/090122 JA 2011.07.28 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 王勤耕 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书1页 说明书7页 (10)授权公告号 CN 102712593 B (45)授权公告日 2015.04.01 CN 102712593 B 1/1 页 2 1.一种用于生产由式 (I) 表示。
4、的化合物或其盐的方法 ： 其中， X1为氯原子或溴原子， 所述方法包括使得由式(II)表示的化合物与氨在亲水性醚的存在下在100至200的 反应温度下反应 ： 其中， 各 X1和 X 2独立地为氯原子或溴原子 ； 其中所述亲水性醚为选自由四氢呋喃、 2-甲基四氢呋喃、 3-甲基四氢呋喃和1,2-二甲 氧基乙烷组成的组的至少一种。 2.一种用于生产 2- 氨基 -4- 三氟甲基吡啶或其盐的方法， 所述方法包括使得由式 (II) 表示的化合物与氨在亲水性醚的存在下在 100 至 200的反应温度下反应 ： 其中， 各 X1和 X 2独立地为氯原子或溴原子， 从而生产由式 (I) 表示的化合物 ： 。
5、其中， X1与式 (II) 中的 X 1相同， 其中所述亲水性醚为选自由四氢呋喃、 2-甲基四氢呋喃、 3-甲基四氢呋喃和1,2-二甲 氧基乙烷组成的组的至少一种 ； 及随后将所获得的由式 (I) 表示的化合物进行脱卤。 3.根据权利要求 1 或 2 所述的方法， 其中 X 1和 X2为氯原子。 4.根据权利要求 2 所述的方法， 其中所述脱卤在不分离或纯化所得式 (I) 化合物的情 况下进行。 权 利 要 求 书 CN 102712593 B 2 1/7 页 3 2- 氨基 -4- 三氟甲基吡啶的生产方法 技术领域 0001 本发明涉及用作用于药物或农用化学品的中间体的 2- 氨基 -4- 。
6、三氟甲基吡啶的 生产方法。 背景技术 0002 作为 2- 氨基 -4- 三氟甲基吡啶的生产方法， 例如， 已知通过使得 2,6- 二氯 -4- 三 氟甲基吡啶与氨反应来生产 2- 氨基 -6- 氯 -4- 三氟甲基吡啶的方法 ( 专利文献 1)。另外， 已知通过使得 2- 氯 -4- 三氟甲基吡啶与氨反应来生产 2- 氨基 -4- 三氟甲基吡啶的方法 ( 专利文献 2 和非专利文献 1)。 0003 然而， 从工业生产的观点， 常规方法具有反应性不充分、 需要长时间反应和副产物 的比例高等的问题。 0004 引文目录 0005 专利文献 0006 专利文献 1 ： JP-A-63-48268。
7、 0007 专利文献 2 ： 欧洲专利 228846 0008 非专利文献 0009 非专利文献 1 ： Journal of Fluorine Chemistry(1999),93,153 至 157 发明内容 0010 发明要解决的问题 0011 提供用于以高纯度在短时间内生产 2- 氨基 -4- 三氟甲基吡啶的方法。 0012 用于解决问题的方案 0013 作为出于解决前述问题的目的而广泛和深入研究的结果， 发现如下方法， 所述方 法中使得由式 (II) 表示的化合物与氨在亲水性醚的存在下反应 ： 0014 0015 (式中， 各X1和X 2独立地表示氯原子或溴原子)， 由此以高纯度在短。
8、时间内生产由 式 (I) 表示的化合物 ： 0016 0017 ( 式中， X1与式 (II) 中的 X 1相同 )。此外， 发现其中将获得的式 (I) 化合物进行 脱卤， 由此以高纯度在短时间内生产 2- 氨基 -4- 三氟甲基吡啶的方法。 0018 因此， 本发明涉及包括使得式 (II) 化合物与氨在亲水性醚的存在下反应的用于 说 明 书 CN 102712593 B 3 2/7 页 4 生产式 (I) 化合物或其盐的方法 ； 并且还涉及包括将如通过前述方法生产的式 (I) 化合物 进行脱卤的用于生产 2- 氨基 -4- 三氟甲基吡啶或其盐的方法。 0019 发明的效果 0020 根据本发。
9、明的生产方法， 2- 氨基 -4- 三氟甲基吡啶能够在工业上有利的条件下生 产。 具体实施方式 0021 如以下反应 (A) 中所示， 式 (I) 化合物能够通过使得所述由式 (II) 表示的化合物 与氨在亲水性醚的存在下反应而生产。 0022 反应 (A) ： 0023 0024 ( 式 (I) 和 (II) 中， X1和 X 2与上述相同。) 0025 式 (I) 化合物盐的实例包括酸加成盐等。酸加成盐的实例包括酸加成盐如盐酸盐 和硫酸盐。式 (I) 化合物的盐能够根据已知的成盐反应而生产。 0026 X1和 X 2优选为氯原子。 0027 氨的实例包括氨水和氨气。 0028 氨能够以基于。
10、每摩尔所述由式 (II) 表示的化合物为优选 3 至 15 倍摩尔、 更优选 5 至 12 倍摩尔的量使用。然而， 取决于反应条件， 还能够采用超出该范围的量。 0029 只要亲水性醚对于所述反应是惰性的， 对其没有特别限制。亲水性醚的实例包括 环醚如四氢呋喃、 2-甲基四氢呋喃、 3-甲基四氢呋喃和1,4-二噁烷 ； 和直链醚如1,2-二甲 氧基乙烷等。作为亲水性醚， 例如四氢呋喃、 2- 甲基四氢呋喃、 3- 甲基四氢呋喃和 1,2- 二 甲氧基乙烷等是优选的。 0030 亲水性醚能够以相对于所述由式 (II) 表示的化合物的重量为优选 1 至 10 倍体积 的量 (V/W)、 更优选 1。
11、 至 5 倍体积的量 (V/W) 而使用。然而， 取决于反应条件， 还能够采用超 出该范围的量。 0031 本反应还能够在溶剂的存在下进行。只要所述溶剂对于反应是惰性的， 对其没有 特别限制。溶剂的实例包括脂族烃类如戊烷、 己烷、 庚烷、 辛烷和环己烷 ； 芳香烃类如苯、 甲苯和二甲苯 ； 醚如二乙基醚、 丁基乙基醚和甲基叔丁基醚 ； 极性非质子溶剂类如乙腈、 丙 腈、 N,N- 二甲基甲酰胺、 二甲基亚砜、 六甲基磷酰三胺、 环丁砜、 N,N- 二甲基乙酰胺和 N- 甲 基吡咯烷酮 ； 酯类如乙酸甲酯、 乙酸乙酯和乙酸丙酯 ； 醇类如甲醇、 乙醇、 丙醇、 正丁醇和叔 丁醇 ； 以及水等。 。
12、0032 反应温度优选为约 100 至约 200、 更优选约 130 至约 160 ； 反应时间优选为约 2 至约 24 小时、 更优选约 4 至约 7 小时。 0033 如以下反应 (B) 中所示， 2- 氨基 -4- 三氟甲基吡啶能够通过以下来生产 ： 使得所 述由式(II)表示的化合物与氨在亲水性醚的存在下反应从而生产式(I)化合物， 随后将获 说 明 书 CN 102712593 B 4 3/7 页 5 得的式 (I) 化合物进行脱卤。 0034 反应 (B) ： 0035 0036 ( 式 (I) 和 (II) 中， X1和 X 2具有与反应 (A) 中 X1和 X2的含义相同的含义。
13、。) 0037 前述反应中， 脱卤反应能够在不分离或纯化式 (I) 化合物的情况下进行。 0038 另外， 2- 氨基 -4- 三氟甲基吡啶的盐的实例包括酸加成盐等。酸加成盐的实例包 括盐酸盐和硫酸盐等。2- 氨基 -4- 三氟甲基吡啶的盐能够根据已知的成盐反应而生产。 0039 X1和 X 2优选为氯原子。 0040 由式 (II) 表示的化合物与氨之间的反应能够以与前述反应 (A) 中相同的方式进 行。然而， 由于氨还能够用作脱卤步骤中的碱， 因此如果需要， 其使用量可以增加。在增加 氨的使用量的情况下， 所述量能够设定为基于每摩尔由式 (II) 表示的化合物优选 3 至 20 倍摩尔、 。
14、更优选 5 至 15 倍摩尔。然而， 取决于反应条件， 还能够采用超出该范围的量。 0041 脱卤能够例如借助于催化还原进行。通常， 催化还原能够在催化剂和溶剂的存在 下通过使得期望的化合物与氢源反应而进行。氢源的实例包括氢气、 甲酸铵、 甲酸、 甲酸三 乙铵和次磷酸钠 ； 以及适当选自这些化合物的两种以上的混合物等。这些中， 氢气作为氢 源是优选的。催化剂的实例包括铂、 氧化铂、 铂黑、 雷尼镍 (Raney nickel)、 钯、 钯碳、 铑、 铑 - 氧化铝、 钌、 铁和铜等。这些中， 钯碳等作为催化剂是期望的。此外， 催化剂可以单独使 用或以其两种以上组合使用。 0042 氢源能够以基。
15、于每摩尔式 (I) 化合物为优选 1 至 10 倍摩尔、 更优选 1 至 5 倍摩尔 的量使用。另外， 催化剂能够以基于每摩尔式 (1) 化合物为优选 0.01 至 1% 摩尔、 更优选 0.05 至 0.5% 摩尔的量使用。 0043 然而， 取决于反应条件， 还能够采用超出这些范围的量。此外， 在进行脱卤而不分 离或纯化式(I)化合物的情况下， 氢源或催化剂可以基于每摩尔由式(II)表示的化合物与 上述的相同比例使用。 0044 通常用于催化还原的溶剂能够用作溶剂。 溶剂的实例包括与前述步骤中的溶剂相 同的溶剂。在进行催化还原而不分离或纯化式 (I) 化合物的情况下， 所述由式 (II) 。
16、表示的 化合物与氨之间的反应中使用的溶剂能够原样使用。 0045 通常， 在碱的存在下进行脱卤。 碱的实例包括氨 ； 碱金属氢氧化物如氢氧化钠和氢 氧化钾 ； 碱金属碳酸盐如碳酸钠和碳酸钾 ； 碱金属碳酸氢盐如碳酸氢钠和碳酸氢钾 ； 叔胺 类如三甲胺、 三乙胺、 三异丙胺、 二异丙基乙胺、 吡啶、 4- 二甲氨基吡啶、 2,6- 二甲基吡啶、 4- 吡咯烷基吡啶、 N- 甲基吗啉、 N,N- 二甲基苯胺、 N,N- 二乙基苯胺、 N- 乙基 -N- 甲基苯胺、 1,8- 二氮杂双环 5.4.0-7- 十一碳烯和 l,4- 二氮杂双环 2.2.2 辛烷等。首先， 通过使 前述步骤中使用的氨还用作。
17、碱， 反应能够有效进行。 0046 碱能够以基于每摩尔式 (I) 化合物为优选 1 至 2 当量、 更优选 1 至 1.5 当量的量 使用。然而， 取决于反应条件， 还能够采用超出该范围的量。此外， 在进行脱卤而不分离或 说 明 书 CN 102712593 B 5 4/7 页 6 纯化式(I)化合物的情况下， 碱还可以基于每摩尔由式(II)表示的化合物与上述的相同比 例使用。 0047 脱卤的反应温度优选为约 20 至约 150、 更优选约 60 至约 130 ； 反应时间优选 为约 0.5 至约 10 小时、 更优选约 1 至约 5 小时。 0048 下文中描述本发明的优选实施方案， 但是。
18、其不应当解释为本发明限于此。 0049 (1) 一种用于生产 2- 氨基 -6- 氯 -4- 三氟甲基吡啶或其盐的方法， 所述方法包括 使得 2,6- 二氯 -4- 三氟甲基吡啶与氨在亲水性醚的存在下反应。 0050 (2) 一种用于生产 2- 氨基 -4- 三氟甲基吡啶或其盐的方法， 所述方法包括使得 2,6-二氯-4-三氟甲基吡啶与氨在亲水性醚的存在下反应， 从而生产2-氨基-6-氯-4-三 氟甲基吡啶， 随后将获得的 2- 氨基 -6- 氯 -4- 三氟甲基吡啶进行脱卤。 0051 (3) 如上 (1) 或 (2) 中所述的方法， 其中亲水性醚为选自由四氢呋喃、 2- 甲基四氢 呋喃、 。
19、3- 甲基四氢呋喃和 1,2- 二甲氧基乙烷组成的组的至少一种。 0052 (4) 如上 (1) 或 (2) 中所述的方法， 其中亲水性醚为选自由四氢呋喃和 1,2- 二甲 氧基乙烷组成的组的至少一种。 0053 (5) 如上 (1) 或 (2) 中所述的方法， 其中亲水性醚以相对于 2,6- 二氯 -4- 三氟甲 基吡啶为 1 至 10 倍 (V/W) 的量使用。 0054 实施例 0055 为了更详细地描述本发明， 以下描述实施例， 但是其不应当解释为本发明限于此。 如下为各合成例和各表中的缩写。 0056 2,6,4-DCTF ： 2,6- 二氯 -4- 三氟甲基吡啶 0057 2,6,。
20、4-ACTF ： 2- 氨基 -6- 氯 -4- 三氟甲基吡啶 0058 2,6,4-DATF ： 2,6- 二氨基 -4- 三氟甲基吡啶 0059 2,4-ATF ： 2- 氨基 -4- 三氟甲基吡啶 0060 THF ： 四氢呋喃 0061 2-Me-THF ： 2- 甲基四氢呋喃 0062 DME ： 1,2- 二甲氧基乙烷 0063 Pd/C ： 钯碳 0064 各表中的 HPLC-PA% 表示通过高效液相色谱法 (HPLC) 分析的峰面积比 ( 峰面 积 %)。测量条件如下。 0065 柱 ： Waters 5C 18-AR4.6mm150mm 0066 流动相 ： 甲醇 / 水 =。
21、4/1、 0.5% 乙酸 0067 柱温 ： 40 0068 流速 ： 1mL/ 分钟 0069 检测 ： 254nm 0070 实施例 1 0071 将 5g 2,6,4-D CTF(0.023 摩尔 )、 15.3mL 的 28% 氨水 (0.22 摩尔 ) 和 10mL THF 在高压釜 (100mL) 中在搅拌下加热至 150， 从而进行反应。约 5 小时后， 将高压釜冷却至 30至40。 将水添加至反应溶液 ； 进行用乙酸乙酯的萃取三次 ； 有机层用饱和盐水洗涤， 然 后经硫酸镁干燥。将有机层在减压下浓缩， 从而获得 2,6,4-ACTF。 说 明 书 CN 102712593 B 。
22、6 5/7 页 7 0072 比较例 1 0073 除了不使用THF以外， 2,6,4-ACTF通过以与实施例1相同的方式进行反应而获得。 0074 关于各实施例 1 和比较例 1， 反应溶液通过高效液相色谱法 (HPLC) 分析。作为原 料化合物的 2,6,4-DCTF、 作为期望化合物的 2,6,4-ACTF 和作为副产物的 2,6,4-DATF 的各 自的 HPLC-PA% 描述于表 1 中。 0075 表 1 0076 0077 实施例 2 0078 将 5g 2,6,4-D CTF(0.023 摩尔 )、 15.4mL 的 28% 氨水 (0.22 摩尔 ) 和 15mL THF 在。
23、高压釜 (100mL) 中在搅拌下加热至 150， 从而进行反应。约 5 小时后， 将高压釜冷却至 30 至 40。向其添加 150mg5% 的 Pd/C(54% 湿 (wet)， 0.038 毫摩尔 )， 填充氢气至 2.0MPa， 在搅拌下将内容物加热至 100从而进行反应。约 3 小时后， 将高压釜冷却至 30 至 40， 接着通过C盐过滤。 将水添加至滤液 ； 进行用乙酸乙酯的萃取三次 ； 将有机层用饱和盐水洗 涤， 然后经硫酸镁干燥。将有机层在减压下浓缩， 添加正己烷， 接着在减压下浓缩。将析出 的晶体在减压下干燥， 由此获得作为白色晶体的 3g 2,4-ATF( 收率 ( 粗 ) 。
24、： 79.9%)。 0079 实施例 3 0080 除了使用 15.3mL 的 28% 氨水 (0.22 摩尔 ) 和 10mL THF 以外， 通过以与实施例 2 相同的方式进行反应获得作为白色晶体的 3.03g 2,4-ATF( 收率 ( 粗 ) ： 80.7%)。 0081 实施例 4 0082 除了将 THF 改变为 DME 以外， 通过以与实施例 3 相同的方式进行反应获得作为白 色晶体的 3.34g 2,4-ATF( 收率 ( 粗 ) ： 89.0%)。 0083 比较例 2 0084 将 5g 2,6,4-DCTF(0.023 摩尔 ) 和 15.3mL 的 28% 氨水 (0.。
25、22 摩尔 ) 在高压釜 (100mL) 中在搅拌下加热至 150， 从而进行反应。约 15 小时后， 将高压釜冷却至 30 至 40。向其添加 150mg 5%Pd/C(54% 湿， 0.038 毫摩尔 )， 填充氢气至 1.8MPa， 接着在搅拌下 加热至 100从而进行反应。约 3 小时后， 将高压釜冷却至 30 至 40， 接着通过 C 盐过滤。 将水添加至滤液 ； 进行用乙酸乙酯的萃取三次 ； 将有机层用饱和盐水洗涤， 然后经硫酸镁 干燥。将有机层在减压下浓缩， 添加正己烷后， 接着在减压下浓缩。将析出的晶体在减压下 干燥， 由此获得作为淡赭色晶体的 3g2,4-ATF( 收率 ( 。
26、粗 ) ： 79.9%)。 0085 关于各实例2,3和4和比较例2， 将获得的晶体通过高效液相色谱法(HPLC)分析。 作为中间产物的2,6,4-ACTF、 作为期望化合物的2,4-ATF和作为副产物的2,6,4-DATF的各 自的 HPLC-PA%， 以及 2,4-ATF 的收率描述于表 2 中。 0086 表 2 0087 说 明 书 CN 102712593 B 7 6/7 页 8 0088 实施例 5 0089 将 10g 2,6,4-DCTF(0.046 摩尔 )、 30.6mL 的 28% 氨水 (0.44 摩尔 ) 和 20mL THF 在高压釜 (200mL) 中在搅拌下加热。
27、至 150从而进行反应。约 6 小时后， 将高压釜冷却至 30 至 40。向其添加 300mg 5%Pd/C(54% 湿， 0.076 毫摩尔 )， 填充氢气至 2.0MPa， 接着在 搅拌下加热至 100从而进行反应。约 3 小时后， 将高压釜冷却至 30 至 40， 接着通过 C 盐过滤。将水添加至滤液 ； 进行用乙酸乙酯的萃取三次 ； 将有机层用饱和盐水洗涤， 然后经 硫酸镁干燥。将有机层在减压下浓缩， 添加正己烷， 接着浓缩。向析出的晶体， 添加正己烷， 接着在冰冷却下搅拌约 60 分钟， 将析出的晶体过滤。将获得的晶体用冰冷却的正己烷进行 洗涤三次， 然后在减压下干燥， 从而获得作为。
28、白色晶体的 5.4g2,4-ATF( 收率 ： 71.9%， 熔点 ： 70.1 )。另外， 获得晶体的 NMR 光谱数据如下。 0090 1H-NMR(CDCl 3) ： 4.713(brs,2H),6.684(s,1H),6.823(dd,J=5.2 和 1.2Hz,1H),8.205(d,J=5.6Hz,1H) 0091 关于实施例 5， 将获得的白色晶体通过高效液相色谱法 (HPLC) 分析。作为中间 产物的 2,6,4-ACTF、 作为期望化合物的 2,4-ATF 和作为副产物的 2,6,4-DATF 的各自的 HPLC-PA%， 以及 2,4-ATF 的收率描述于表 3 中。 00。
29、92 表 3 0093 0094 实施例 6 0095 将氯化氢气体在搅拌的同时在 10 至 20下逐渐吹入 6g2,4-ATF 和 80mL 无水甲 苯的混合物中。在室温下搅拌 30 分钟后， 进行过滤， 将晶体用无水甲苯进行洗涤三次。将 获得的晶体在减压下干燥， 从而获得作为白色晶体的7.1g2,4-ATF盐酸盐(收率 ： 96.6%， 熔 点 ： 218 )。另外， 获得晶体的 NMR 光谱数据如下。 0096 1H-NMR(D 2O) ： 4.650(brs,2H),6.957(dd,J=6.8 和 2.0Hz,1H),7.209(d,J=0.8Hz ,1H),7.838(d,J-6.。
30、4Hz,1H) 0097 实施例 7 0098 将 10g 2,6,4-DCTF(0.046 摩 尔 )、 30.6mL 的 28% 氨 水 (0.44 摩 尔 ) 和 20mL 2-Me-THF 在高压釜 (200mL) 中在搅拌下加热至 150， 从而进行反应。约 6 小时后， 将高压 釜冷却至30至40。 向其添加300mg 5%Pd/C(54%湿， 0.076毫摩尔)， 填充氢气至1.6MPa， 接着在搅拌下加热至 100从而进行反应。约 3 小时后， 将高压釜冷却至 30 至 40， 接着 说 明 书 CN 102712593 B 8 7/7 页 9 通过 C 盐过滤。将水添加至滤液。
31、， 仅收集分离的有机层。将水层用乙酸乙酯萃取一次， 收集 有机层。将收集的有机层混合， 用饱和盐水洗涤， 然后经硫酸镁干燥。将有机层在减压下浓 缩， 然后向其添加正己烷， 接着浓缩。 向析出的晶体， 添加正己烷， 接着在冰冷却下搅拌约30 分钟， 将析出的晶体过滤。 将获得的晶体用冰冷却的正己烷进行洗涤三次， 然后在减压下干 燥， 从而获得作为白色晶体的 5.36g 2,4-ATF( 收率 ： 71.4%)。 0099 尽管已参考其具体实施方案详细描述本发明， 但是对于本领域技术人员将显然的 是， 在不脱离其精神和范围的情况下本文能够进行各种改变和改进。 0100 此外， 本申请基于 2010 年 1 月 21 日提交的日本专利申请 ( 日本专利申请号 2010-010890)， 在此将其全部内容引入作为参考。 0101 另外， 将此处参考的全部公开内容在此整体引入作为参考。 0102 产业上的可利用性 0103 根据本发明的生产方法， 能够在工业上有利的条件下生产2-氨基-4-三氟甲基吡 啶。 说 明 书 CN 102712593 B 9 。