芳基(或杂芳基)唑基甲醇衍生物 在制备用于治疗神经原性炎症的药物中的应用 【发明领域】
本发明涉及某些通式(Ⅰ)的芳基(或杂芳基)唑基(azolyl)甲醇衍生物及其生理可接受盐在制备适用于在人体和/或兽医疗法中治疗存在于不同病变的神经原性炎症的药物中的应用，所述病变例如为：糖尿病、哮喘、膀胱炎、齿龈炎、偏头痛、皮炎、鼻炎、牛皮癣、坐骨神经和腰部神经的炎症、胃肠道病变、眼部炎症等。发明背景
神经原性炎症存在于极其不同的病理症状中，其特征在于在该区域中血管舒张并且胞质外渗，其中可以观察到无髓神经纤维。这些纤维的活化可使传入神经末梢释放出介导物质P和降钙素基因相关肽(CGRP)激发神经原性炎症的特征症状[GYORFI,A等人，《临床牙周病学杂志》(J.Clin.Periodontol.)19(10):731-736(1992)]。物质P作为主要介质通过提高血管通透性和通过与内皮细胞相互作用在引起神经原性炎症中起重要作用，血管渗透性的提高归因于肥大细胞释放出组胺[INOUE,H.等人，《炎症研究》(Inflamm.Res.)44:125-130(1995)；PIOTROWSK,W.等人，《英国皮肤病学杂志》(Br.J.Dermatol.)114:37-46(1986)；LOWMAN,M.A.等人，《英国皮肤病学杂》95:121-130(1988)；FEWTRELL,C.M.S.等人，《生理学杂志》(J.Physiol.)330:393-411(1982)；STEPHENSON,J.A.等人，《欧洲药理学杂志》(Eur.J.Pharmacol.)124:377-378(1986)；ZICHE,M.等人，Microvas.Res.40:264-278(1990)]。另据报导，CGRP在大鼠气管中可以促进由物质P诱发的胞质外渗，因此在调节呼吸道内神经原性炎症中起重要作用[BROKAW,J.J.等人，《肺》170(2):85-93(1992)]。在初级无髓传入神经中可以发现神经肽类(其中有CGRP和物质P)作为神经递质[HOLZER,P.,《神经科学》24:739-768(1988)]。神经肽类可通过激活初级传人神经元的方式引起神经原性炎症，伴随有轴突的反射性血管舒张，胞质和水肿外渗。事实上，皮肤炎性反应，包括水肿形成、血管舒张和风疹块，可由真皮内注射神经肽类物质引起[GAMSE,R等人《欧洲药理学杂志》114:61-66(1985)；FULLER,R.W.等人《欧洲药理学杂志》92:781-788(1987)]。此外，在皮肤病损害中业已发现神经肽类物质，这提示它们在皮肤炎症中起关键作用[FARBER,E.M.等人，J.Am.Acad.Dermatol.66:23-28(1986)]。
在我们的专利EP289380和ES9800793中，我们描述了通式(Ⅰ)的甲醇类衍生物和它们的生理可接受盐：其中Ar代表苯环或取代或未取代噻吩环，R1代表氢原子或C1至C4的低级烷基；R2代表二烷基氨基烷基或氮杂环基烷基，并且Het代表唑(azol)。
在我们的专利PCT/EP96/05596、ES 9701538、ES 9701728和ES9800793中，我们还描述了制备对映体纯的通式(Ⅰ)化合物的方法。
我们目前发现，通式(Ⅰ)的化合物及其生理可接受盐特别适合制备在人体和/或兽医治疗中用于治疗或缓解存在于不同病变地神经原性炎症的药物，所述病变例如是：糖尿病、哮喘、膀胱炎、齿龈炎、偏头痛、皮炎、鼻炎、牛皮癣、坐骨神经和腰部神经的炎症、胃肠道病变、眼部炎症等。发明详述
本发明涉及通式(Ⅰ)的芳基(或杂芳基)唑基甲醇衍生物或其一种生理可接受盐在制备用于治疗哺乳动物包括人体内的神经原性炎症的药物中的应用：其中：
Ar是未取代苯基或噻吩基，或被1、2或3个相同或不同的选自氟、氯、溴、甲基、三氟甲基和甲氧基的取代基任选取代；
R1是氢原子或C1-C4烷基；
R2是二烷基(C1-C4)氨基烷基(C2-C3)，或氮杂环基-烷基(C2-C3)；和
Het是含有1至3个氮原子的五元含氮芳香杂环，其未取代或被1或2个相同或不同的选自氟、氯、溴和甲基的取代基任选取代。
术语“C1-C4烷基”代表衍生自1-4个碳原子的饱和烃的直链或支链基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
术语“二烷基(C1-C4)氨基烷基(C2-C3)”或“氮杂环基烷基(C2-C3)”代表与二烷基(C1-C4)胺或与环状胺连接的两个或三个碳原子的烷基，例如二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基、二乙基氨基乙基、哌啶基乙基、吗啉基丙基、吡咯烷基烷基等。
属于本发明的化合物的实例包括：(±)-5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄基}-1-甲基-1H-吡唑，(±)-5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄基}-1-甲基-1H-吡唑柠檬酸盐，(+)-5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄基}-1-甲基-1H-吡唑，(-)-5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄基}-1-甲基-1H-吡唑，(+)-5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄基}-1-甲基-1H-吡唑柠檬酸盐，(-)-5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄基}-1-甲基-1H-吡唑柠檬酸盐，(±)-5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-噻吩基甲基}-1-甲基-1H-吡唑，(±)-5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-噻吩基甲基}-1-甲基-1H-吡唑柠檬酸盐，(+)-5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-噻吩基甲基}-1-甲基-1H-吡唑，(-)-5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-噻吩基甲基}-1-甲基-1H-吡唑，(+)-5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-噻吩基甲基}-1-甲基-1H-吡唑柠檬酸盐，和(-)-5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-噻吩基甲基}-1-甲基-1H-吡唑柠檬酸盐。
通式(Ⅰ)的化合物可以按照专利EP289380或ES 9800793所述方法合成。通式(Ⅰ)的化合物具有立体中心并且本发明涉及纯对映异构体和对映异构体混合物的应用。对映异构体可以通过本申请人的专利PCT/EP96/05596、ES 9701538、ES 9701728或ES 9800793中所述的一些方法制备。
含有通式(Ⅰ)化合物的药物组合物公开在本申请人的专利申请EP289380和ES 9800793中。
在本发明中，已经证明了通式(Ⅰ)化合物抗神经原性炎症的活性，直接研究了这些化合物对神经原性炎症的作用。这种研究是通过测定对小鼠中由辣椒碱引起的耳部水肿的抑制作用来进行。还在大鼠中测定了对脊柱释放物质P和CGRP的影响。最后，研究了在多发性关节炎大鼠中对脊柱释放CGRP的影响。
在下列实施例中，表明了(±)-5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄基}-1-甲基-1H-吡唑柠檬酸盐的一些本发明的目标性质。
下文以举例说明方式给出的实施例描述了某些药理学实验，但应认为它们不以任何方式限定本发明的范围。
实施例1
对辣椒碱诱发的小鼠耳部水肿的影响
由辣椒碱诱发的小鼠耳部水肿据报道与物质P的释放特别有关[INOUE,H.,等人，《炎症研究》44:125-130(1995)]。另据报导，人体皮肤上涂敷辣椒碱可激发称作神经原性炎症的反应。认为由传入C纤维的末梢释放的神经肽类(物质P、CGRP)和刚由肥大细胞释放的组胺参与这个反应。
小鼠耳部水肿的诱发是基于Inoue等人的方法[INOUE,H.等人，《英国药理学杂志》110:1614-1620(1993)]。在这个方法中，将辣椒碱(250μlg/5μl乙醇)涂敷在各小鼠(雄性ICR,35-45g)右耳的背表面和腹表面。辣椒碱涂敷30分钟后，利用颈部脱位术处死动物。用金属圆片剪刀由右耳组织取下7mm直径的圆片，并且测定这些圆片组织的重量。在涂敷辣椒碱之前1小时口服给予产物(±)-5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄基}-1-甲基-1H-吡唑柠檬酸盐。该产物在神经原性炎症中的抗炎活性很明显。
(±)-5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄基}-1-甲基-1H-吡唑柠檬酸盐对辣椒碱诱发的小鼠耳部水肿的影响 化合物剂量(mg/kg，口服)相对于对照组的水肿百分抑制率 92 184 32％ 56％实施例2对大鼠中脊柱释放SP和CGRP的影响
该研究在用氟烷麻醉的大鼠体内进行。该实验包括用人工脑脊髓液(ACSF)鞘内灌注，当被研究产物经口服或系统给药时收集由脊髓表层释放的肽类物质。所用方法是Collin,E.及其同事所述方法(Naunyn-Schmiedeberg’s Arch.Pharmacol.349:387-393,1994)。
经鞘内给予灌注液后，研究浓度为1μM的(±)-5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄基}-1-甲基-1H-吡唑柠檬酸盐的活性。结果概括如下，(±)-5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄基}-1-甲基-1H-吡唑柠檬酸盐抑制物质P(SP)和CGRP两者的释放。腹膜内(i.p.)系统给予46mg/kg的(±)-5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄基}-1-甲基-1H-吡唑柠檬酸盐也可以降低物质P和CGRP的释放。
(±)-5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄基}-1-甲基-1H-吡唑柠檬酸盐对大鼠内物质P和CGRP的鞘内释放的影响 用(±)-5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄 基}-1-甲基-1H-吡唑柠檬酸盐处理相对于对照的鞘内释放百分抑制率 物质P CGRP 1μM，鞘内 -58％ -60％ 46mg/kg,i.p. -50％ -60％
注意，系统给予(±)-5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄基}-1-甲基-1H-吡唑柠檬酸盐对物质P鞘内释放的作用持续2小时，在此期间的平均抑制率是50％。
实施例3
对多发性关节炎大鼠中脊柱释放CGRP的影响
通过在距Sprague-Dawley大鼠(体重150-175g)尾尖约3cm处真皮内注射0.05ml完全弗氏佐剂(悬浮在矿物油中的丁酸分支杆菌)诱发多发性关节炎。4周后当爪和尾具有最大程度的炎症时使用该动物。试验的剩余部分利用与实施例2所述相同的鞘内灌注方法来进行。
腹膜内给予46mg/kg的(±)-5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄基}-1-甲基-1H-吡唑柠檬酸盐并且监测3小时鞘内CGRP的释放。与对照组的对比显示，CGRP的释放在用(±)-5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄基}-1-甲基-1H-吡唑柠檬酸盐处理组中高很多。测定的曲线下面积，作为在处理后3小时内CGRP释放的评估值，表现出50％的抑制率。因此很显然，(±)-5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄基}-1-甲基-1H-吡唑柠檬酸盐在多发性关节炎大鼠中对CGRP的释放也具有显著影响。