用作α-2肾上腺素能受体兴奋剂的2-咪唑啉基氨基吲哚化合物 技术领域
本发明涉及某些特定取代的2-咪唑啉基氨基吲哚化合物。这些化合物已被发现是α-2肾上腺素能受体兴奋剂并可用于治疗受α-2肾上腺素能受体调节的疾病。
发明背景
以下参考文献揭示了有关α-2肾上腺素能受体兴奋剂的治疗说明：Ruffolo,R.R.,A.J.Nichols,J.M.Stadel,&J.P.Hieble,“α-2肾上腺素能受体兴奋剂副型的药物和治疗应用”，Annual Review of Pharmacology & Toxicology,Vol.32(1993)pp.243-279。
有关α肾上腺素能受体、兴奋剂和抑制剂以及有关结构上与本发明化合物相关的化合物的一般信息揭示在如下文献中：Timmermans,P.B.M.W.M.,A.T.Chiu & M.J.M.C.Thoolen,“12.1α-2肾上腺素能受体”，ComprehensiveMedicinal Chemistry,Vol.3,Membranes & Receptors,P.G.Sammes & J.B.Taylor,eds.,Pergamon Press(1990),pp.133-185；Timmermans,P.B.M.W.M.&P.A.van Zwieten,“α-2肾上腺素能受体兴奋剂和拮抗剂”，Drugs of the Future,Vol.9,No.1,(January,1984),pp.41-55；Megens,A.A.H.P.,J.E.Leysen,F.H.L.Awouters & C.J.E.Niemegeers,“Further Validation of in vivo and in vitroPharmacological Procedures for Assessing the α1 and α 2-Selectivity of TestCompounds:(2)α-Adrenoceptor Agonists”,European Journal of Pharmacology,Vol.129(1986),pp.57-64；Timmermans P.B.M.W.M.,A.de Jonge,M.J.M.C.Thoolen,B.Wilffert.H.Batink & P.A.van Zwieten,“α-2肾上腺素能受体活性与α-2肾上腺素能受体兴奋剂和拮抗剂结合亲和性间的定量关系”，Journal ofMedicinal Chemistry,Vol.27(1984)pp.495-503；van Meel,J.C.A.,A.de Jonge,P.B.M.W.M.Timmermans & P.A.van Zwieten，“血压正常的老鼠中外周α-1和α-2肾上腺素能受体的某些α肾上腺素能受体拮抗剂的选择性”，The Journal ofPharmacology and Experimental Therapeutics,Vol.219,No.3(1981),pp.760-767；Chapleo,C.B.,J.C.Doxey P.L.Myers,M.Myers,C.F.C.Smith & M.R.Stillings,“1,4-二噁烷基对一些标准α-肾上腺素能受体试剂的肾上腺素能受体活性的影响”，European Journal of Medicinal Chemistry,Vol.24(1989),pp.619-622；Chapleo,C.B.,R.C.M.Butler,D.C.England,P.L.Myers,A.G.Roach,C F CSmith,M.R,Stillings & I.F.Tulloch,“α2-肾上腺素能受体部分拮抗剂克隆性(clonidine)的杂芳族类似物”，Journal.Medicinal.Chemestry.,Vol.32(1989),pp.1627-1630；Clare,K.A.,M.C.Scrutton & N.T.Thompson,“Effects of α2-Adrenoceptor Agonists and of Related Compounds on Aggregation of,and onAdenylate Cyclase Activity in,Human Platelets”,Br.J.Pharmac.,Vol.82(1984),pp.467-476；1975年6月17日授予Danielewicz,Snarey & Thomas的美国专利No.3,890,319和1992年2月25日授予Gluchowski的美国专利No.5,091,528。但是，在结构方面与本发明有关地许多化合物并未提供在治疗受α-2肾上腺素能受体调节的疾病时所需要的活性和特异性。
例如，许多已被发现是有效的鼻减充血剂的化合物常发现有不利的副作用，如在全身施用时导致高血压和失眠。因此，需要新的能缓解鼻塞但不会产生这些不利的副作用的药物。
发明目的
本发明的目的之一是提供一种用来治疗受α-2肾上腺素能受体调节的疾病的化合物和组合物。
本发明的目的之二是提供一类新颖的化合物，它们具有预防或治疗鼻塞、耳炎介质、窦炎的主要活性，而没有不利的副作用。
本发明的目的之三是提供用于治疗咳嗽、慢性阻塞性肺部疾病(COPD)和/或气喘的化合物。
本发明的目的之四是提供用于治疗与交感神经系统活性有关的疾病和失调的新颖化合物。上述的疾病和失调包括良性前列腺炎肥大、心脏血管疾病和高血压，上述的心脏血管疾病包括心肌局部贫血、心脏再灌注损伤、咽峡炎、心脏心律失常、心力哀竭。
本发明的目的之五是提供用于治疗眼科疾病(如眼压过高、青光眼、眼充血、结膜炎和眼色素层炎)的新颖化合物。
本发明的目的之六是提供用于治疗胃与肠疾病(如痢疾、过敏性肠综合病症、胃酸过多症(过酸性)和消化器官溃疡(溃疡))的新颖化合物。
本发明的目的之七是提供用于治疗偏头痛的新颖化合物。
本发明的目的之八是提供用于治疗疼痛、药物滥用和/或停止服药的新颖化合物。
本发明的另一目的是提供通过口服、非肠道、鼻内和/或局部给药具有良好活性的这类化合物。
发明概述
本发明涉及具有下列结构式的化合物
通式Ⅰ式中，
a)R1是氢、或烷基；键(a)是单键或双键；
b)R2和R3分别独立地选自氢；未取代的C1-C3链烷基、链烯基或链炔基；环烷基、环烯基；未取代的C1-C3烷硫基或烷氧基；羟基；硫代(thio)；硝基、氰基；氨基；C1-C3烷氨基或C1-C3二烷氨基和卤素；
c)R4、R5和R6分别独立地选自氢；未取代的C1-C3链烷基、链烯基或链炔基；环烷基、环烯基；未取代的C1-C3烷硫基或烷氧基；羟基；硫代；硝基、氰基、氨基、C1-C3烷氨基或C1-C3二烷氨基；卤素；和2-咪唑啉基氨基；R4、R5和R6中一个或仅一个是2-咪唑啉基氨基；
d)R7选自氢；未取代的C1-C3链烷基、链烯基或链炔基；环烷基、环烯基；未取代的C1-C3烷硫基或烷氧基；羟基；硫代；硝基、氰基、氨基、C1-C3烷氨基或C1-C3二烷氨基；卤素；
e)该化合物不是4-(2-咪唑啉基氨基)吲哚；
以及对映体、光学异构体、立体异构体、非对映体、互变异构体、加成盐、可生物水解的酰胺和酯、以及含这些新颖化合物的药物组合物，以及这些化合物用于预防或治疗受α-2肾上腺素能受体调节的疾病的应用。
发明的详细描述
在本文中，“链烷基”指直链或支链的、未取代或取代的饱和烃取代基。
在本文中，“链烯基”指直链或支链的；未取代或取代的有一个双键的烃取代基。
在本文中，“烷硫基”指具有Q-S-结构的取代基，其中的Q为链烷基或链烯基。
在本文中，“烷氧基”指具有Q-O-结构的取代基，其中的Q为链烷基或链烯基。
在本文中，“烷氨基”指具有Q-NH-结构的取代基，其中的Q为链烷基或链烯基。
在本文中，“二烷氨基”指具有Q1-N(Q2)-结构的取代基，其中的Q为链烷基或链烯基。
“卤”、“卤素”或“卤化物”是氯、溴、氟或碘。
“药学上可接受的盐”是在任何酸性基团(如羧基)上形成的阳离子盐或任何碱性基团(如氨基)上形成的阴离子盐。如1987年9月11日出版的世界专利公开87/05297(Johnston等)所述，许多这类盐本领域中是已知的。该专利公开参考结合于本发明。优选的阳离子盐包括碱金属(如钠和钾)盐、碱土金属(如镁和钙)盐和有机盐。优选的阴离子盐包括卤化物、磺酸盐、羧酸盐、磷酸盐等。在这些盐中可清楚地预料到能提供光学中心(以前没有)的加成盐。例如，可由本发明的化合物制备手性酒石酸盐，该定义包括这类手性盐。
本发明的化合物有足够的碱性，可以形成酸-加成盐。本发明的化合物既可以使用游离碱形式，也可以使用酸-加成盐形式，这两种形式都在本发明的范围内。在某些情况下，酸-加成盐形式是更便于使用的形式。实际上，使用盐的形式本质上等于使用碱式活性剂。用于制备酸-加成盐的酸较好的是可与游离碱结合产生药学上可接受的盐的酸。这些盐含有按盐的药学计量使用时对动物体(如哺乳动物)相对无害的阴离子，从而使游离碱所拥有的有益性能不会被酸阴离子产生的副作用损害。
合适的酸-加成盐的实例包括，但不局限于盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、硝酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、甲酸盐、硬脂酸盐、丁二酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、己二酸盐、戊二酸盐、乳酸盐、丙酸盐、丁酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、十二烷基硫酸盐、环己烷氨基磺酸盐等。然而，本发明范围内的其它合适的药学上可接受的盐是由其它无机酸和有机酸制得的盐。这些碱性化合物的酸-加成盐可用几种方法制得。例如，可将游离碱溶解在含合适酸的醇水溶液中，然后通过蒸发该溶液来分离盐。或者通过在有机溶剂中使游离碱与酸反应进行制备，从而直接分离出盐。当难于分离盐时，可用第二种有机溶剂沉淀或通过浓缩该溶液来获得所需的盐。
虽然这些碱性化合物的药学上可接受的盐是优选的，但所有酸-加成盐都包括在本发明的范围内。所有酸-加成盐都可用作游离碱形式的原料，即使特定的盐本身仅需用作中间产物。例如，当仅为了提纯或鉴定的目的制备盐时，或当将其用作通过离子交换过程制备药学上可接受的盐时的中间体时，这些盐可清楚地看作本发明的一部分。
“可生物降解的酰胺”是指在体内可被哺乳动物体转化产生本发明的活性化合物的本发明化合物的酰胺。
“可生物降解的酯”是指在体内可被哺乳动物体转化产生本发明的活性化合物的本发明化合物的酯。
本申请中所述的“光学异构体”、“立体异构体”、“对映体”、“非对映体”具有本领域中公认的标准含义(参见Hawleys Condensed ChemicalDictionary，第11版)。加成盐可提供以前没有的光学中心。例如，用本发明的化合物可以制备手性酒石酸盐，该定义包括这些手性盐。本领域中的熟练技术人员清楚，仅公开了外消旋混合物也揭示了其所含的各种对映体。因此，通过一种公开等于揭示了一种以上的化合物。
本文中所用的“动物”包括“哺乳动物”。上述的哺乳动物包括“人类”。
本领域的熟练技术人员理解，在某些本发明的化合物中存在互变异构体形式。例如，当R2为羟基且键(a)为双键时，应当理解虽然没有明确说明，但也包括该分子的酮式(R2为氧代，且键(a)是单键)。因此，在本说明书中公开了一种互变异构体等于公开了每一种和所有的互变异构体。例如，应当理解：仅是两种形式，且可表示为
R2=O R3=H a=单键
R2=O R3=H a=双键虽然在本说明书中使用符号Ⅱ。
类似地，当表示该分子的2-亚氨基咪唑啉基形式时，虽然没有明确说明，但也应当理解包括该分子的2-咪唑啉基氨基。
对通式(Ⅰ)化合物的特定保护形式和其它衍生物的说明并不是局限的。使用其它有用的保护基、盐等也在本领域熟练技术人员的能力范围内。
如上所述和所用的，取代基本身可被取代。这种取代可以有一个或多个取代基。这些取代基包括C.Hansch and A.Leo,Substituent Constant for CorrelationAnalysis in Chemistry and Biology(1979)中所列的取代基。该专著参考结合于本发明。优选的取代基包括(例如)烷基、链烯基、烷氧基、羟基、氧代、硝基、氨基、氨基烷基(氨甲基等)、氰基、卤素、羧基、烷氧基乙酰基(如乙氧羰基等)、硫羟(thiol)、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基(如哌啶基、吗啉基、吡咯烷基等)、亚氨基、硫代、羟烷基、芳氧基、芳烷基以及它们的组合。
为了命名的目的，吲哚的编号按照IUPAC习惯。因此，如以下实例中所示，取代基的位置被标明为。化合物
本发明包括在发明概述中所述的化合物。
优选的本发明化合物具有如下结构： 实施例 R2 R3 a 1 H H 单键 2 H H 双键 3 H CN 双键 实施例 R2 R3 R7 a 4 OH H H 双键 5 H H H 单键 6 H H CH3 单键 7 H Cl H 双键本发明化合物的制备方法
本发明的化合物用如下方法合成。为了说明的目的，描述6-(2-咪唑啉基氨基)化合物，但熟练技术人员懂得用类似的方法可以制备4-和5-(2-咪唑啉基氨基)化合物。如果不按特殊的方案进行制备，为清楚起见，省略R1-R7取代基。熟练技术人员懂得用本领域中已知的技术可以加上省略的取代基。熟练技术人员也懂得如果需要，上述的方法可以使用保护基团及类似方法等。
咪唑啉基氨基可方便地按如下所示的合成路线由硝基和氨基化合物制得。这些化合物较好由硝基或氨基(如上所示)制得。上述硝基和氨基化合物原料经一个或多个合成步骤(如烷基化、还原/氧化、氟化、其它卤代(通常为溴代)和卤素取代反应)制得。对于X=NH和Y=CH2或X=CH2和Y=NH及其保护形式，这些反应类型概括如下。类似地，对于X=NH和Y=CH2或X=CH2和Y=NH及其保护形式的二氢化合物，这些反应也概括于这些方案中。在这些方案中，亚结构Ⅲ用来表示四个亚结构：类似地，亚结构Ⅳ用来表示两个亚结构：烷基化反应：还原/氧化：氟化：其它卤代、较好是溴代(较好在二氢吲哚环上进行所有的溴化，然后将其氧化成吲哚)：
氯代较好用Cl2进行，碘代较好用相同的反应通过ICl进行。卤素取代反应：本领域中熟练技术人员清楚，上述的反应是已知的反应。另外，本领域中熟练技术人员能够改变这些反应，来制备权利要求书范围内的化合物。
在上述方案中，当R为烷氧基或烷硫基时，相应的羟基或巯基化合物可用标准的去烷基方法(Bhatt.et al.,“Cleavage of Ethers”,Synthesis,1983,pp249-281)由该最终化合物制得。
制备本发明化合物所用的原料是已知的，用已知方法制得的，或是市售的原料。
可以认识到，有机化学领域的技术人员无需进一步指导就能容易地实施有机化合物的标准操作；即，这样的操作是本领域技术人员完全能够实现的。这些操作包括羰基化合物还原成其相应的醇、氧化、酰基化、芳族取代(亲电和亲核)、醚化、酯化和皂化等。这些操作的例子在标准书本中有所描述，例如March,Advanced Organic Chemistry(Wiley),Carey和Sunberg,AdvancedOrganic Chemistry(Vol.2)以及Trost and Fleming Comprehensive OrganicSynthesis(6Vol)。本领域技术人员应理解，某些反应最好是在分子中其它官能团被掩蔽或保护下进行，以避免不希望的副反应和/或提高反应得率。本领域技术人员常用保护基团来提高得率或避免不希望的反应。这些反应可在文献中找到，并且也是本领域技术人员熟知的。这些操作中有许多例子可以在例如T.Greene,Protecting Groups in Organic Synthesis中找到。
化合物实施例
如下非限制性的实施例提供了合成咪唑啉基氨基吲哚的细节。
实施例12,3-二氢-6-(咪唑啉基氨基)-7-甲基吲哚
A．2,3-二氢-7-甲基吲哚。在5分钟内，向搅拌的7-甲基吲哚(10.27克，78.3毫摩尔)冰醋酸(50毫升)溶液中分批加入氰基硼氢钠(6.33克，100.7毫摩尔)。让此反应溶液搅拌1小时。该溶液用水(500毫升)稀释和用50％氢氧化钠溶液碱化。该碱性溶液用250毫升乙醚萃取三次。合并有机相，用无机碳酸钾干燥，过滤及蒸发，得到粉红色的油状物。该油状物用硅胶柱色谱(20％乙酸乙酯/己烷用作洗脱剂)提纯，得到11.63克2,3-二氢-7-甲基吲哚，无色油状物(产率为94％)。
B．2,3-二氢-7-甲基-6-硝基吲哚和2,3-二氢-7-甲基-4-硝基吲哚。将浓硫酸(270毫升)加入到2,3-二氢-7-甲基吲哚(10.2克，76.6摩尔)中，然后用冰水浴将此溶液冷却至0℃左右。慢慢将固体硝酸钾(8.52克，8.43毫摩尔)加入到该溶液中，同时使反应温度保持在25℃以下。搅拌1.5小时后，将该反应混合物倒入一个装有冰的1000毫升烧杯中。小心地用50％NaOH溶液碱化该溶液，并用250毫升氯仿萃取三次。合并有机相，并用无水碳酸钾干燥。用旋转蒸发法除去氯仿，得到13.24克2,3-二氢-7-甲基-6-硝基吲哚和2,3-二氢-7-甲基-4-硝基吲哚，为亮橙色的固体(产率为96％)。该固体无需进一步提纯就可用于下一步。
C．1-叔氧基羰基-2,3-二氢-7-甲基-6-硝基吲哚和1-叔氧基羰基-2,3-二氢-7-甲基-4-硝基吲哚。将2,3-二氢-7-甲基-6-硝基吲哚和2,3-二氢-7-甲基-4-硝基吲哚的异构体混合物(6.10克，0.0337摩尔)溶解在二氯甲烷(50毫升)中。向此溶液中加入N,N-二甲氨基吡啶(4.30克；0.0337摩尔)和碳酸二丁酯(di-t-butyldicarbonate)(22.5克；0.101摩尔)。再加入二氯甲烷(50毫升)，并在该烧瓶上装上回流冷凝器。在氩气氛中将此溶液搅拌过夜。该二氯甲烷溶液用100毫升柠檬酸萃取四次，并用无水碳酸钾干燥。将该溶液过滤、用旋转蒸发仪浓缩，真空干燥后得到油状、棕色固体。该粗产物用快速硅胶柱色谱(5％乙酸乙酯/己烷用作洗脱剂)提纯，得到2.44克1-叔氧基羰基-2,3-二氢-7-甲基-6-硝基吲哚(黄色固体)和2.6克1-叔氧基羰基-2,3-二氢-7-甲基-4-硝基吲哚及一些未分离的物质。
D．6-氨基-1-叔氧基羰基-2,3-二氢-7-甲基吲哚。把1-叔氧基羰基-2,3-二氢-7-甲基-6-硝基吲哚(0.58克，2.2毫摩尔)溶解在甲醇(5毫升)中，用催化量的10％碳载钯处理，并置于氢气中。将该溶液搅拌过夜。用硅藻土过滤黑色的悬浮液，用旋转蒸馏法除去溶剂，得到0.51克6-氨基-1-叔氧基羰基-2,3-二氢-7-甲基吲哚，为白色固体(产率为99％)。
E．1-叔氧基羰基-2,3-二氢-6-异硫氰基-7-甲基吲哚。将6-氨基-1-叔氧基羰基-2,3-二氢-7-甲基吲哚(0.5克，2.13毫摩尔)溶解在二氯甲烷(10毫升)中。向此溶液中加入N,N-二甲氨基吡啶(0.052克，0.42毫摩尔)和硫羰碳酸二-2-吡啶酯(0.496克，2.13毫摩尔)。将此溶液搅拌20分钟。用二氯甲烷稀释该溶液，先用四份75毫升柠檬酸水溶液洗涤，然后用三份100毫升碳酸钾水溶液洗涤。有机萃取物用无水碳酸钾干燥，过滤，用旋转蒸发仪除去溶剂，得到0.59克粗的1-叔氧基羰基-2,3-二氢-6-异硫氰基-7-甲基吲哚，为橙色油状固体。该粗产物无需提纯就可用于下一步反应。
F．6-「N′-(2-氨乙基)硫脲基]-1-叔氧基羰基-2,3-二氢-7-甲基吲哚。将上述粗1-叔氧基羰基-2,3-二氢-6-异硫氰基-7-甲基吲哚(0.59克)的二氯甲烷(10毫升)溶液慢慢加入乙二胺(0.60克，10毫摩尔)的二氯甲烷(10毫升)溶液中。30分钟后，该溶液用四份50毫升碳酸钾水溶液洗涤，用无水碳酸钾干燥，过滤和旋转蒸发后得到6-[N′-(2-氨乙基)硫脲基]-1-叔氧基羰基-2,3-二氢-7-甲基吲哚，为琥珀色玻璃状固体(0.72克)。这种物质无需进一步提纯就可用于下一步反应。
G．1-叔氧基羰基-2,3-二氢-6-(2-咪唑啉基氨基)-7-甲基吲哚。将以上制得的6-[N′-(2-氨乙基)硫脲基]-1-叔氧基羰基-2,3-二氢-7-甲基吲哚(0.72克，2.13毫摩尔)溶解在乙醇(10毫升)中。在此溶液中加入乙酸汞(0.68克，2.13毫摩尔)。该悬浮液的颜色立即变成黄色，在30分钟内慢慢变成黑色。用硅藻土过滤该反应混合物，硅藻土滤饼用乙醇洗涤。用旋转蒸发法从滤液中除去溶剂后得到0.66克1-叔氧基羰基-2,3-二氢-6-(2-咪唑啉基氨基)-7-甲基吲哚的乙酸盐，为白色固体(产率为98％)。
H．2,3-二氢-6-(2-咪唑啉基氨基)-7-甲基吲哚。在1-叔氧基羰基-2,3-二氢-6-(2-咪唑啉基氨基)-7-甲基吲哚乙酸盐(0.69克，1.85毫摩尔)的二氯甲烷(7毫升)溶液中滴加30％溴化氢的乙酸(1.0克，3.7毫摩尔)溶液。产生沉淀物，加入2毫升甲醇时该沉淀物溶解。将此反应混合物搅拌2.5小时，然后在氮气流下浓缩。该物质用水和氯仿稀释，用1M氢氧化钠水溶液调节到pH=14。收集氯仿层，水溶液用氯仿再萃取两次。合并的有机萃取物用碳酸钾干燥，过滤，滤液用旋转蒸发仪蒸发，得到2,3-二氢-6-(2-咪唑啉基氨基)-7-甲基吲哚。
实施例27-甲基-6-(2-咪唑啉基氨基)吲哚
A．2,3-二氢-7-甲基-6-硝基吲哚。在以上(实施例1C)制得的1-叔氧基羰基-2,3-二氢-7-甲基-6-硝基吲哚(5.00克，17.9毫摩尔)的二氯甲烷(75毫升)溶液中慢慢加入三氟乙酸(15毫升)。将反应混合物搅拌1.5小时，然后在200毫升二氯甲烷和200毫升1M氢氧化钠水溶液间分配。收集二氯甲烷层，用硫酸镁干燥，过滤和用旋转蒸发仪蒸发至干，得到3.1克2,3-二氢-7-甲基-6-硝基吲哚，为橙色固体(产率为97％)。
B．7-甲基-6-硝基吲哚。2,3-二氢-7-甲基-6-硝基吲哚(3.1克，17.4毫摩尔)在75毫升苯中的溶液用2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ,4.34克，19.1毫摩尔)处理。该溶液变成黑色，又在15分钟内变成绿色，并产生绿色沉淀物。将该混合物在400毫升碳酸钾水溶液和500毫升二氯甲烷之间分配。除去有机溶液，用硫酸镁干燥，过滤和用旋转蒸发仪蒸发至干，得到3.05克7-甲基-6-硝基吲哚，为黄色固体(产率为99％)。
C．6-氨基-7-甲基吲哚。将7-甲基-6-硝基吲哚(1.5克，8.5毫摩尔)中和催化量的10％碳载钯在乙醇(75毫升)的脱气悬浮液放在50p.s.i.的氢气中7小时。反应混合物用硅藻土干燥，该混合物用旋转蒸发仪浓缩。粗的残余物用硅胶柱色谱(20％异丙醇/己烷用作洗脱剂)提纯。将含产物的馏分合并，用旋转蒸发仪除去溶剂后得到0.95克6-氨基-7-甲基吲哚，为淡棕色的固体(产率为76％)。
D．6-异硫氰基-7-甲基吲哚。在6-氨基-7-甲基吲哚(1.0克，6.84毫摩尔)的二氯甲烷(50毫升)溶液中加入硫羰碳酸二-2-吡啶酯(1.59克，6.84毫摩尔)。所得的溶液在室温下搅拌两小时，然后用旋转蒸发仪除去二氯甲烷。粗产物用硅胶柱色谱(10％乙酸乙酯/己烷用作洗脱剂)提纯。将含产物的馏分合并，用旋转蒸发仪除去溶剂后得到0.90克6-异硫氰基-7-甲基吲哚，为白色固体(产率为70％)。
E．6-[-N′-(2-氨乙基)硫脲基]-7-甲基吲哚。将6-异硫氰基-7-甲基吲哚(0.85克，4.52毫摩尔)在25毫升甲苯中的溶液加入乙二胺(1.06毫升，15.8毫摩尔)在50毫升甲苯中的溶液中。将乳白色的混合物搅拌30分钟，这时沉淀出所需的产物。将反应混合物过滤，得到1.1克6-[-N′-(2-氨乙基)硫脲基]-7-甲基吲哚，为白色片状固体(产率为99％)。
F．6-(2-咪唑啉基氨基)-7-甲基吲哚。在6-[-N′-(2-氨乙基)硫脲基]-7-甲基吲哚(1.10克，4.43毫摩尔)的乙醇(100毫升)溶液中加入乙酸汞(1.41克，4.43毫摩尔)。将所得的黄色悬浮液搅拌2小时，这时形成黑色的沉淀物。该悬浮液用硅藻土过滤，硅藻土滤饼用乙醇洗涤几次。滤液用旋转蒸发仪蒸发，粗的残余物用硅胶柱色谱(20％甲醇(用氢氧化铵处理过)/氯仿用作洗脱剂)提纯，得到0.400克6-(2-咪唑啉基氨基)-7-甲基吲哚乙酸盐，为白色固体(产率为33％)。
实施例33-氰基-6-(2-咪唑啉基氨基)-7-甲基吲哚
A．3-甲酰基-7-甲基-6-硝基吲哚。将磷酰氯(0.878毫升，9.42毫摩尔)加入到搅拌的二甲基甲酰胺(5毫升)中。在室温下滴加7-甲基-6-硝基吲哚(1.5克，8.56毫摩尔)的二甲基甲酰胺(2毫升)溶液，滴加速度使得反应混合物的温度保持在35℃以下。将凝固的混合物加热到35℃，并搅拌30分钟。将反应混合物冷却到室温，用25毫升5N氢氧化钠水溶液处理。这种加入产生放热反应。该反应混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯用硫酸镁干燥，过滤，用旋转蒸发仪除去溶剂。粗的残余物用乙醇重结晶，得到1.3克3-甲酰基-7-甲基-6-硝基吲哚，黄色固体(产率为74％)。
B．3-氰基-7-甲基-6-硝基吲哚。在3-甲酰基-7-甲基-6-硝基吲哚(0.500克，2.45毫摩尔)的甲酸(95-97％,20毫升)溶液中加入羟胺盐酸盐(0.238克，3.43毫摩尔)。将该反应混合物加热回流，并搅拌约14小时。然后冷却至0℃，并用水处理。加入氢氧化钠水溶液(5％)，把pH调节到5。该混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物用硫酸镁干燥，过滤，并用旋转蒸发仪除去溶剂。粗的残余物用硅胶柱色谱(10％异丙醇/己烷用作洗脱剂)提纯。将含产物的馏分合并，用旋转蒸发仪浓缩，得到0.161克油状物，它是所需的3-氰基-7-甲基-6-硝基吲哚和相应肟中间体的混合物。
C．6-氨基-3-氰基-7-甲基吲哚。将上述反应中制得的3-氰基-7-甲基-6-硝基吲哚(0.279克，1.39毫摩尔)和催化量的10％碳载钯在甲醇(70毫升)中的脱气悬浮液在氢气中90分钟。该反应混合物用硅藻土过滤，该混合物用旋转蒸发仪蒸发。粗的残余物用硅胶柱色谱(2％甲醇/二氯甲烷用作洗脱剂)提纯。将含产物的馏分合并，用旋转蒸发仪蒸发溶剂，得到0.206克6-氨基-3-氰基-7-甲基吲哚，为白色固体(产率为86％)。
D．3-氰基-6-异硫氰基-7-甲基吲哚。在6-氨基-3-氰基-7-甲基吲哚(0.155克，0.905毫摩尔)的二氯甲烷(10毫升)溶液中加入硫羰碳酸二-2-吡啶酯(0.210克，0.905毫摩尔)，然后加入4-二甲氨基吡啶(0.010克，0.0905毫摩尔)。所得的溶液在室温下搅拌1小时，然后用旋转蒸发仪除去二氯甲烷。粗产物用硅胶柱色谱(20％乙酸乙酯/己烷用作洗脱剂)提纯。将含产物的馏分合并，用旋转蒸发仪除去溶剂后得到0.154克3-氰基-6-异硫氰基-7-甲基吲哚，为黄色固体(产率为80％)。
E．3-氰基-6-[-N′-(2-氨乙基)硫脲基]-7-甲基吲哚。将3-氰基-6-异硫氰基-7-甲基吲哚(0.152克，0.713毫摩尔)的二氯甲烷(30毫升)溶液中加入乙二胺(0.286毫升，4.28毫摩尔)。将乳白色的混合物搅拌30分钟，然后用旋转蒸发仪除去挥发性有机物。将残余物放在10％甲醇/二氯甲烷中，使其形成沉淀。过滤反应混合物(保留固体)，将滤液直接倒入硅胶柱中。该混合物用15％甲醇(氢氧化铵处理过)/二氯甲烷洗脱剂分离。将含产物的馏分与上述的沉淀物合并，用旋转蒸发仪除去溶剂后得到0.214克含少量杂质的3-氰基-6-[-N′-(2-氨乙基)硫脲基]-7-甲基吲哚，为白色固体。
F．3-氰基-6-(2-咪唑啉基氨基)-7-甲基吲哚。在3-氰基-6-[-N′-(2-氨乙基)硫脲基]-7-甲基吲哚(0.19克，0.691毫摩尔)的乙醇(35毫升)溶液中加入乙酸汞(0.220克，0.691毫摩尔)。将所得的黄色悬浮液加热至57℃，并搅拌15分钟。用硅藻土过滤热的悬浮液，硅藻土滤饼用乙醇洗涤几次。滤液用旋转蒸发仪浓缩，粗的残余物用硅胶柱色谱(15％甲醇(用氢氧化铵处理过)/二氯甲烷用作洗脱剂)提纯。经检测，该产物是部分乙酸盐。因此，将该产物溶解在甲醇(5毫升)中，加入乙酸制备单乙酸盐。用旋转蒸发仪除去挥发性的有机溶剂，并把残余物放在水中，冻干后，得到0.181克3-氰基-6-(2-咪唑啉基氨基)-7-甲基吲哚乙酸盐，为白色固体(产率为87％)。
实施例44-(2-咪唑啉基氨基)氧代吲哚(为4-(2-咪唑啉基氨基)-2-羟基吲哚的互变异构体)
A．3-氯-4-硝基吲哚。将N-氯代丁二酰亚胺(1.23克，9.25毫摩尔)加入4-硝基吲哚(1.5克，9.25毫摩尔，Aldrich)的二氯甲烷(75毫升)溶液中。将所得的混合物加热回流16小时。在该混合物中加入乙腈，再继续加热16小时。把反应混合物冷却至室温，用旋转蒸发仪除去二氯甲烷。将残余物放在乙酸乙酯中，用水洗涤。乙酸乙酯层用硫酸镁干燥，过滤，并用旋转蒸发仪除去溶剂。粗产物用硅胶柱色谱(30％乙酸乙酯/己烷用作洗脱剂)提纯。合并含产物的馏分，用旋转蒸发仪除去溶剂后，得到1.35克3-氯-4-硝基吲哚，为橙色固体(产率为74％)。
B．4-硝基氧代吲哚。在100℃的条件下，将磷酸(35毫升86％)加入到3-氯-4-硝基吲哚(1.27克，6.46毫摩尔)的2-甲氧基乙醇(50毫升)溶液中。在95℃下将所得的棕色溶液搅拌3.5小时。将反应混合物冷却至室温，然后倒入500毫升水中。水层用乙酸乙酯萃取三次。乙酸乙酯层用硫酸镁干燥，过滤，并用旋转蒸发仪除去溶剂。粗产物用硅胶柱色谱(2％甲醇/二氯甲烷用作洗脱剂)提纯。合并含产物的馏分，用旋转蒸发仪除去溶剂后，得到0.90克含少量杂质的4-硝基氧代吲哚，为橙黄色固体。
C．4-氨基氧代吲哚。把催化量的10％碳载钯加入4-硝基氧代吲哚(0.889克，4.99毫摩尔)的甲醇(100毫升)溶液中。将此悬浮液脱气三次，然后放在氢气下3小时。用硅藻土过滤该悬浮液，硅藻土用甲醇洗几遍。用旋转蒸发仪从滤液中蒸去甲醇。所得的残余物用硅胶柱色谱(3％甲醇/二氯甲烷用作洗脱剂)提纯。将合适的馏分合并，用旋转蒸发仪蒸发溶剂，得到0.558克4-氨基氧代吲哚，为淡橙色固体(产率为76％)。
D．4-异硫氰基氧代吲哚。将4-氨基氧代吲哚(0.086克，0.706毫摩尔)和硫羰碳酸二-2-吡啶酯(0.983克，4.23毫摩尔)加入4-氨基氧代吲哚(0.523克，3.53毫摩尔)的二氯甲烷溶液中。所得的溶液在室温下搅拌2小时，在这过程中形成可溶性溶液。然后用旋转蒸发仪除去二氯甲烷。粗产物用硅胶柱色谱(40％乙酸乙酯/己烷用作洗脱剂)提纯。合并合适的馏分，用旋转蒸发仪除去溶剂后得到0.531克4-异硫氰基氧代吲哚，为深橙色固体(产率为79％)。
E．4-[-N′-(2-氨乙基)硫脲基]氧代吲哚。在4-异硫氰基氧代吲哚(0.471克，2.48毫摩尔)的二氯甲烷(20毫升)溶液中加入乙二胺(0.828毫升，12.38毫摩尔)。将所得的溶液在室温下搅拌2.5小时。反应混合物用旋转蒸发仪浓缩，得到0.688克粗4-[-N′-(2-氨乙基)硫脲基]氧代吲哚，为绿色固体。该物质可直接用于下一步。
F．4-(2-咪唑啉基氨基)氧代吲哚。在4-[-N′-(2-氨乙基)硫脲基]氧代吲哚(0.590克，2.36毫摩尔)的乙醇(100毫升)溶液中加入乙酸汞(0.751克，2.36毫摩尔)。将所得的昆合物在78℃加热3小时。将该黑色的悬浮液用硅藻土过滤，硅藻土滤饼用甲醇洗涤几次。用旋转蒸发仪蒸发甲醇。粗的残余物用硅胶柱色谱(20％甲醇/二氯甲烷(用氢氧化铵处理过)用作洗脱剂)提纯。合并合适的馏分，用旋转蒸发仪除去溶剂后，得到0.266克4-(2-咪唑啉基氨基)氧代吲哚部分乙酸盐。
实施例52,3-二氢-4-(2-咪唑啉基氨基)吲哚，乙酸盐。
A．4-氨基吲哚。将铁粉(1.20克，21.58毫摩尔)和乙酸(2.47毫升，43.19毫摩尔)加入到4-硝基吲哚(1.0克，6.17毫摩尔)的乙醇(20毫升)溶液中。将所得的悬浮液加热回流14小时。用旋转蒸发仪除去乙醇，将所得的残余物放在水和乙酸乙酯间分配。乙酸乙酯层用硫酸镁干燥，过滤，然后用旋转蒸发仪除去溶剂。粗的残余物用硅胶柱色谱(1％甲醇/二氯甲烷用作洗脱剂)提纯。合并合适的馏分，用旋转蒸发仪除去溶剂后得到0.815克4-氨基吲哚，为橙色固体(产率为82％)。
B．4-异硫氰基吲哚。将硫羰碳酸二-2-吡啶酯(0.351克，1.51毫摩尔)和4-二甲氨基吡啶(0.037克，0.302毫摩尔)加入到4-氨基吲哚(0.200克，1.51毫摩尔)的二氯甲烷(10毫升)溶液中。将所得的混合物在室温下搅拌2小时。将此二氯甲烷溶液直接加入硅胶柱中，用10％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂。合并合适的馏分，用旋转蒸发仪除去溶剂后，得到0.285克含4-异硫氰基吲哚的粗产物，为透明油状物。该产物无需进一步提纯就可用于下一步反应。
C．4-[N′-(2-氨乙基)硫脲基]吲哚。将乙二胺(0.289毫升，4.33毫摩尔)加入到4-异硫氰基吲哚(0.150克，0.866毫摩尔)的二氯甲烷(10毫升)溶液中。几秒钟后，该透明溶液变混浊，并形成白色沉淀。将此反应混合物搅拌1小时，然后用旋转蒸发仪除去大部分二氯甲烷。将此混合物过滤，并干燥白色沉淀物，得到0.185克4-[N′-(2-氨乙基)硫脲基]吲哚(产率为91％)。
D．4-(2-咪唑啉基氨基)吲哚。将乙酸汞(0.238克，0.747毫摩尔)加入到4-[N′-(2-氨乙基)硫脲基]吲哚(0.175克，0.747毫摩尔)的乙醇(10毫升)溶液中。将所得的亮黄色混合物加热到60℃，并搅拌2小时。期间反应混合物变黑。用硅藻土过滤该反应混合物，硅藻土滤饼用热乙醇洗涤。用旋转蒸发法从滤液中除去溶剂，粗的残余物用硅胶柱色谱(10％甲醇(用氢氧化铵处理过)/二氯甲烷用作洗脱剂)提纯。合并合适的馏分，用旋转蒸发仪除去溶剂后，得到0.139克4-(2-咪唑啉基氨基)吲哚乙酸盐，为白色固体(产率为72％)。
E．2,3-二氢-4-(2-咪唑啉基氨基)吲哚。将氰基硼氢钠(0.143克，2.28毫摩尔)加入到4-(2-咪唑啉基氨基)吲哚乙酸盐(0.237克，0.910毫摩尔)的乙酸(6毫升)溶液中。所得的泡沫状溶液在室温下搅拌过夜。在该反应混合物中加入50％氢氧化钠水溶液，直到获得碱性pH为止。水层用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用硫酸镁干燥，过滤，用旋转蒸发仪蒸发掉溶剂。粗的残余物用硅胶柱色谱(30％甲醇(用氢氧化铵处理过)/二氯甲烷用作洗脱剂)提纯。合并合适的馏分，用旋转蒸发仪除去溶剂后，得到0.110克2,3-二氢-4-(2-咪唑啉基氨基)吲哚，为白色固体(产率为60％)。
实施例62,3-二氢-4-(2-咪唑啉基氨基)-7-甲基吲哚。
A．1-叔氧基羰基-4-氨基-2,3-二氢-7-甲基吲哚。把1-叔氧基羰基-2,3-二氢-7-甲基-4-硝基吲哚(2.169克，8.7毫摩尔)溶解在甲醇(35毫升)中，用催化量的10％碳载钯(210克)处理，并置于氢气中。搅拌该溶液过夜。用硅藻土过滤黑色的悬浮液，用旋转蒸馏法除去溶剂。粗产物用快速硅胶柱色谱(15％乙酸乙酯/己烷用作洗脱剂)提纯，得到1.769克1-叔氧基羰基-4-氨基-2,3-二氢-7-甲基吲哚，为白色固体(产率为94％)。
B．1-叔氧基羰基-2,3-二氢-4-异硫氰基-7-甲基吲哚。将1-叔氧基羰基-4-氨基-2,3-二氢-7-甲基吲哚(1.625克，6.55毫摩尔)溶解在二氯甲烷(15毫升)中。向此溶液中加入4-二甲氨基吡啶(0.160克，1.31毫摩尔)和硫羰碳酸二-2-吡啶酯(1.52克，6.55毫摩尔)。溶液的体积增加到30毫升，将此溶液搅拌1小时。然后将该溶液用氯仿稀释到150毫升，先用四份75毫升柠檬酸水溶液洗涤，然后用三份100毫升碳酸钾水溶液洗涤。有机层用无水碳酸钾干燥，过滤，用旋转蒸发仪除去溶剂，得到一种橙色油状固体。该粗产物用快速硅胶柱色谱(4％乙酸乙酯/己烷用作洗脱剂)提纯后，得到1.78克N-叔氧基羰基-2,3-二氢-4-异硫氰基-7-甲基吲哚，为白色固体(产率为94％)。
C．6-「N′-(2-氨乙基)硫脲基]-1-叔氧基羰基-2,3-二氢-7-甲基吲哚。将1-叔氧基羰基-2,3-二氢-4-异硫氰基-7-甲基吲哚(1.70克，5.86毫摩尔)的二氯甲烷(10毫升)溶液慢慢加入乙二胺(1.76克，29.3毫摩尔)的二氯甲烷(10毫升)溶液中。30分钟后，该溶液用四份50毫升碳酸钾水溶液洗涤，用无水碳酸钾干燥，过滤和旋转蒸发后得到一种白色固体。该粗产物用硅胶柱色谱(10％甲醇(用氢氧化铵处理过)/二氯甲烷用作洗脱剂)提纯。合并合适的馏分和用旋转蒸发仪蒸发掉溶剂后得到4-[N′-(2-氨乙基)硫脲基]-1-叔氧基羰基-2,3-二氢-7-甲基吲哚，为白色固体(产率为94％)。
D．1-叔氧基羰基-2,3-二氢-4-(2-咪唑啉基氨基)-7-甲基吲哚。将4-[N′-(2-氨乙基)硫脲基]-1-叔氧基羰基-2,3-二氢-7-甲基吲哚(1.87克，5.36毫摩尔)分散在乙醇(75毫升)中形成白色悬浮液。在此悬浮液中加入乙酸汞(1.71克，5.36毫摩尔)。该悬浮液的颜色立即变成黄色，在30分钟内慢慢变成黑色。用硅藻土过滤该反应混合物，硅藻土滤饼用乙醇洗涤。用旋转蒸发法从滤液中除去溶剂后得到一种白色固体。该粗产物用硅胶柱色谱(10％甲醇(用氢氧化铵处理过)/二氯甲烷用作洗脱剂)提纯，得到1.75克1-叔氧基羰基-2,3-二氢-4-(2-咪唑啉基氨基)-7-甲基吲哚，为白色固体(产率为98％)。
E．2,3-二氢-4-(2-咪唑啉基氨基)-7-甲基吲哚。将1-叔氧基羰基-2,3-二氢-4-(2-咪唑啉基氨基)-7-甲基吲哚(0.384克，1.22毫摩尔)溶解在甲醇(10毫升)中。向此溶液中加入30％溴化氢的乙酸溶液(2.5毫升)。将此溶液加热回流2.5小时。该反应混合物用旋转蒸发仪浓缩，把所得的橙色液体溶解在氯仿中。该氯仿溶液用50％氢氧化钠水溶液处理，用三份25毫升氯仿萃取。收集有机层，并用碳酸钾干燥。过滤并蒸发掉溶剂后得到淡褐色固体。该固体用硅胶柱色谱(10％甲醇(用氢氧化铵处理过)/二氯甲烷用作洗脱剂)提纯后，得到0.257克2,3-二氢-4-(2-咪唑啉基氨基)-7-甲基吲哚，为亮橙色固体。
实施例73-氯-4-(2-咪唑啉基氨基)吲哚。
A．4-氨基-3-氯吲哚。将氯化亚锡(4.59克，20.36毫摩尔)加入到3-氯-4-硝基吲哚在50毫升乙醇中的溶液中。将该反应混合物加热到45℃并搅拌1.5小时。把该反应混合物冷却至室温，并用1M氢氧化钠水溶液处理。该混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物用硫酸镁干燥，过滤，然后用旋转蒸发仪除去溶剂。粗的残余物用硅胶柱色谱(15％乙酸乙酯/己烷用作洗脱剂)纯化。合并合适的馏分，用旋转蒸发仪除去溶剂后得到0.466克4-氨基-3-氯吲哚，为白色固体(产率为55％)。
B．3-氯-4-异硫氰基吲哚。将4-二甲氨基吡啶(0.031克，0.256毫摩尔)和硫羰碳酸二-2-吡啶酯(0.983克，4.23毫摩尔)加入到4-氨基-3-氯吲哚(0.655克，2.82毫摩尔)的二氯甲烷溶液中。将所得的混合物在室温下搅拌1小时。用旋转蒸发仪蒸发掉挥发性的有机物，所得的粗残余物用硅胶柱色谱(10％乙酸乙酯/己烷用作洗脱剂)提纯。合并合适的馏分，用旋转蒸发仪除去溶剂后，得到0.511克3-氯-4-异硫氰基吲哚，为黄色固体(产率为96％)。
C．4-[N′-(2-氨乙基)硫脲基]-3-氯吲哚。将乙二胺(0.711毫升，10.6毫摩尔)加入到3-氯-4-异硫氰基吲哚(0.370克，1.77毫摩尔)的二氯甲烷(1 5毫升)溶液中。将所得的溶液在室温下搅拌1小时，然后用旋转蒸发仪浓缩反应混合物。粗产物用硅胶柱色谱(7％甲醇(氢氧化铵处理过)/二氯甲烷用作洗脱剂)提纯。合并合适的馏分，用旋转蒸发仪蒸发掉溶剂后，得到0.484克4-[N′-(2-氨乙基)硫脲基]-3-氯吲哚，为白色固体(产率为90％)。
D．3-氯-4-(2-咪唑啉基氨基)吲哚。将乙酸汞(0.408克，1.28毫摩尔)加入到4-[N′-(2-氨乙基)硫脲基]-3-氯吲哚(0.344克，1.28毫摩尔)的乙醇(20毫升)溶液中。将所得的混合物在45℃加热30分钟。黑色的混合物用硅藻土过滤，硅藻土滤饼用甲醇洗涤几遍。用旋转蒸发法从滤液中除去溶剂，粗的残余物用硅胶柱色谱(10％甲醇(用氢氧化铵处理过)/二氯甲烷用作洗脱剂)提纯。将合并的馏分合并，用旋转蒸发仪除去溶剂后，得到0.34克3-氯-4-(2-咪唑啉基氨基)吲哚乙酸盐，为白色固体(产率为90％)。
可供选择的由芳胺形成咪唑啉基胺的方法
A．2-甲硫基-2-咪唑啉。搅拌下将咪唑啉硫酮(5.0克)加入到无水乙醇(40毫升)中。迅速加入甲基碘(4.3毫升)。将该反应混合物在30-35℃温热45分钟。该溶液直接用于下一步反应。
B．N-甲氧甲酰-2-甲硫基-2-咪唑啉。将碳酸钾(10.1克)加入到上述(A)中制得的混合物中，然后在搅拌下加入氯甲酸甲酯(4.2毫升)。45分钟后，将该反应混合物加热到55℃，过滤掉不溶性盐。这些盐用10毫升无水乙醇洗涤。使滤液(以及乙醇洗涤液)冷却到-20℃，用布氏漏斗分离出重结晶产物。产物用10毫升冷(-20℃)无水乙醇洗涤。该产物在室温下真空干燥过夜，得到N-甲氧甲酰-2-甲硫基-2-咪唑啉。
C．7-甲基-6-(2-咪唑啉基氨基)吲哚。在10％乙酸乙醇溶液中将N-甲氧甲酰-2-甲硫基-2-咪唑啉与实施例2中制得的胺(2C)混合，并加热回流。原料胺反应完后，用活性炭将反应混合物脱色。把该混合物冷却，过滤，用旋转蒸发仪蒸发掉溶剂。重结晶和干燥后，得到实施例2中的化合物(2F)，为乙酸盐。
用上述的方法制备如下化合物。在每一个表格之前给出如下实施例的一般结构式：
(实施例8-105) 实施例 R1 R2 R3 R4 R5 R7 8 H H H H H Cl 9 H H H H H Br 10 H H H H H I 11 H H H H H Et 12 H H H H H OMe 13 H H H H H SMe 14 H H H Me H Me 15 H H H F H Me 16 H H H Cl H Me 17 H H H Br H Me 18 H H H I H Me 19 H H H Et H Me 20 H H H OMe H Me 21 H H H SMe H Me 22 H H H CN H Me 23 H H H Me H Cl 24 H H H F H Cl 25 H H H Cl H Cl 26 H H H Br H Cl 27 H H H I H Cl 28 H H H CN H Cl 29 H H H Me H Br 30 H H H F H Br 31 H H H Cl H Br 32 H H H Br H Br 33 H H H I H Br 34 H H H Et H Br 35 H H H CN H Br 36 H H H Me H I 37 H H H F H I 38 H H H Cl H I 39 H H H Br H I 40 H H H I H I 41 H H H CN H I 42 H H H Me H Et 43 H H H F H Et 44 H H H Cl H Et 45 H H H Br H Et 46 H H H I H Et 47 H H H CN H Et 48 H H H Me H OMe 49 H H H Me H SMe 50 H H H H Me Me 51 H H H H F Me 52 H H H H Cl Me 53 H H H H Br Me 54 H H H H I Me 55 H H H H Et Me 56 H H H H OMe Me 57 H H H H SMe Me 58 H H H H CN Me 59 H H H H Me Cl 60 H H H H F Cl 61 H H H H Cl Cl 62 H H H H Br Cl 63 H H H H I Cl 64 H H H H Me Br 65 H H H H F Br 66 H H H H Cl Br 67 H H H H Br Br 68 H H H H I Br 69 H H H H Me I 70 H H H H F I 71 H H H H Cl I 72 H H H H Br I 73 H H H H I I 74 H H H H Me Et 75 H H H H F Et 76 H H H H Cl Et 77 H H H H Br Et 78 H H H H I Et 79 H H H H Me OMe 80 H H H H F OMe 81 H H H H Cl OMe 82 H H H H Br OMe 83 H H H H I OMe 84 H H H H Me SMe 85 H H H H F SMe 86 H H H H Cl SMe 87 H H H H Br SMe 88 H H H H I SMe 89 H H CN H H Cl 90 H H CN H H Br 91 H H CN H H I 92 H H Cl H H Me 93 H H Cl H H Cl 94 H H Cl H H Br 95 H H Cl H H I 96 H H Br H H Me 97 H H Br H H Cl 98 H H Br H H Br 99 H H Br H H I 100 H OH H H H Me 101 H OH H H H Cl 102 H OH H H H Br 103 H OH H H H I 104 H H H Me Me Me 105 H H CN Me Me Me
(实施例106-192)实施例 R1 R2 R3 R4 R6 R7 106 H H H Me H H 107 H H H Cl H H 108 H H H Br H H 109 H H H I H H 110 H H H Et H H 111 H H H OMe H H 112 H H H SMe H H 113 H H H Me H Me 114 H H H Me H F 115 H H H Me H Cl 116 H H H Me H Br 117 H H H Me H I 118 H H H Me H Et 119 H H H Me H OMe 120 H H H Me H SMe 121 H H H Me H CN 122 H H H Cl H Me 123 H H H Cl H F 124 H H H Cl H Cl 125 H H H Cl H Br 126 H H H Cl H I 127 H H H Cl H Et 128 H H H Cl H OMe 129 H H H Cl H SMe 130 H H H Cl H CN 131 H H H Br H Me 132 H H H Br H F 133 H H H Br H Cl 134 H H H Br H Br 135 H H H Br H I 136 H H H Br H Et 137 H H H Br H OMe 138 H H H Br H SMe 139 H H H Br H CN 140 H H H I H Me 141 H H H I H F 142 H H H I H Cl 143 H H H I H Br 144 H H H I H I 145 H H H I H Et 146 H H H I H OMe 147 H H H I H SMe 148 H H H I H CN 149 H H H Et H Me 150 H H H OMe H Me 151 H H H SMe H Me 152 H H H Me Me H 153 H H H Me F H 154 H H H Me Cl H 155 H H H Me Br H 158 H H H Me I H 157 H H H Cl Me H 158 H H H Cl F H 159 H H H Cl Cl H 160 H H H Cl Br H 161 H H H Cl I H 162 H H H Br Me H 163 H H H Br F H 164 H H H Br Cl H 165 H H H Br Br H 166 H H H Br I H 167 H H H I Me H 166 H H H I F H 169 H H H I Cl H 170 H H H I Br H 171 H H H I I H 172 H H H E Me H 173 H H H OMe Me H 174 H H H SMe Me H 175 H H CN Me H Me 176 H H CN Cl H Me 177 H H CN Br H Me 178 H H CN I H Me 179 H H Cl Me H Me 180 H H Cl Cl H Me 181 H H Cl Br H Me 182 H H Cl I H Me 183 H H Br Me H Me 184 H H Br Cl H Me 185 H H Br Br H Me 186 H H Br I H Me 187 H OH H Me H Me 188 H OH H Cl H Me 189 H OH H Br H Me 190 H OH H I H Me 191 H H H Me Me Me 192 H H CN Me Me Me
(实施例193-250)实施例R1 R2 R3 R4 R5 R7 193H H H H H Cl 194 H H H H H Br 195 H H H H H I 196 H H H H H Et 197 H H H H H OMe 198 H H H H H SMe 199 H H H Me H Me 200 H H H F H Me 201 H H H Cl H Me 202 H H H Br H Me 203 H H H I H Me 204 H H H CN H Me 205 H H H Me H Cl 206 H H H F H Cl 207 H H H Cl H Cl 208 H H H Br H Cl 209 H H H I H Cl 210 H H H CN H Cl 211 H H H Me H Br 212 H H H F H Br 213 H H H Cl H Br 214 H H H Br H Br 215 H H H I H Br 216 H H H CN H Br 217 H H H Me H I 218 H H H F H I 219 H H H Cl H I 220 H H H Br H I 221 H H H I H I 222 H H H CN H I 223 H H H H Me Me 224 H H H H F Me 225 H H H H Cl Me 226 H H H H Br Me 227 H H H H I Me 228 H H H H Me Cl 229 H H H H F Cl 230 H H H H Cl Cl 231 H H H H Br Cl 232 H H H H I Cl 233 H H H H Me Br 234 H H H H F Br 235 H H H H Cl Br 236 H H H H Br Br 237 H H H H I Br 238 H H H H Me I 239 H H H H F I 240 H H H H Cl I 241 H H H H Br I 242 H H H H I I 243 H H H H Et I 244 H H H H OMe I 245 H H H H SMe I 246 H H H H CN I 247 H H H H Me Et 248 H H H H Me OMe 249 H H H H Me SMe 250 H H H Me Me Me
(实施例251-310)实施例 R1 R2 R3 R4 R6 R7 251 H H H Me H H 252 H H H Cl H H 253 H H H Br H H 254 H H H I H H 255 H H H Et H H 256 H H H OMe H H 257 H H H SMe H H 258 H H H Me H Me 259 H H H Me H F 260 H H H Me H Cl 261 H H H Me H Br 262 H H H Me H I 263 H H H Me H OMe 264 H H H Me H CN 265 H H H Cl H Me 266 H H H Cl H F 267 H H H Cl H Cl 268 H H H Cl H Br 269 H H H Cl H I 270 H H H Br H Me 271 H H H Br H F 272 H H H Br H Cl 273 H H H Br H Br 274 H H H Br H I 275 H H H I H Me 276 H H H I H F 277 H H H I H Cl 278 H H H I H Br 279 H H H I H I 280 H H H I H CN 281 H H H Et H Me 282 H H H OMe H Me 283 H H H SMe H Me 284 H H H Me Me H 285 H H H Me F H 286 H H H Me Cl H 287 H H H Me Br H 288 H H H Me I H 289 H H H Cl Me H 290 H H H Cl F H 291 H H H Cl Cl H 292 H H H Cl Br H 293 H H H Cl I H 294 H H H Br Me H 295 H H H Br F H 296 H H H Br Cl H 297 H H H Br Br H 298 H H H Br I H 299 H H H I Me H 300 H H H I F H 301 H H H I Cl H 302 H H H I Br H 303 H H H I I H 304 H H H Et Me H 305 H H H Et F H 306 H H H Et Cl H 307 H H H OMe Me H 308 H H H OMe Cl H 309 H H H SMe Me H 310 H H H Me Me Me
(实施例311-376)实施例 R1 R2 R3 R5 R6 R7311 H H Br H H H312 H H F H H H313 H H I H H H 314 H H Me H H H 315 H H CN H H H 316 H H H H H Me 317 H H H H H Cl 318 H H H H H Br 319 H H H H H I 320 H H H H H Et 321 H H H H H OMe 322 H H H H H SMe 323 H H H H Me Me 324 H H H H F Me 325 H H H H Cl Me 326 H H H H Br Me 327 H H H H I Me 328 H H H H Me Cl 329 H H H H F Cl 330 H H H H Cl Cl 331 H H H H Br Cl 332 H H H H I Cl 333 H H H H Me Br 334 H H H H F Br 335 H H H H Cl Br 336 H H H H Br Br 337 H H H H I Br 338 H H H H Me I 339 H H H H F I 340 H H H H Cl I 341 H H H H Br I 342 H H H H I I 343 H H H Me H Me 344 H H H F H Me 345 H H H Cl H Me 346 H H H Br H Me 347 H H H I H Me 348 H H H Me H Cl 349 H H H F H Cl 350 H H H Cl H Cl 351 H H H Br H Cl 352 H H H I H Cl 353 H H H Me H Br 354 H H H F H Br 355 H H H Cl H Br 356 H H H Br H Br 357 H H H I H Br 358 H H H Me H I 359 H H H F H I 360 H H H Cl H I 361 H H H Br H I 362 H H H I H I 363 H H CN H H Me 364 H H CN H H Cl 365 H H CN H H Br 366 H H CN H H I 367 H H Cl H H Me 366 H H Cl H H Cl 369 H H Cl H H Br 370 H H Cl H H I 371 H H Br H H Me 372 H H Br H H Cl 373 H H Br H H Br 374 H H Br H H I 375 H H H Me Me Me 376 H H CN Me Me Me
(实施例377-438) 实施例 R1 R2 R3 R5 R6 R7 377 H H H H H H 378 H H H H H Me 379 H H H H H Cl 380 H H H H H Br 381 H H H H H I 382 H H H H H Et 383 H H H H H OMe 384 H H H H H SMe 385 H H H H Me H 386 H H H H F H 387 H H H H Cl H 388 H H H H Br H 389 H H H H I H 390 H H H H Me Me 391 H H H H F Me 392 H H H H Cl Me 393 H H H H Br Me 394 H H H H I Me 395 H H H H Me Cl 396 H H H H F Cl 397 H H H H Cl Cl 398 H H H H Br Cl 399 H H H H I Cl 400 H H H H Me Br 401 H H H H F Br 402 H H H H Cl Br 403 H H H H Br Br 404 H H H H I Br 405 H H H H Me I 406 H H H H F I 407 H H H H Cl I 408 H H H H Br I 409 H H H H I I 410 H H H Me H H 411 H H H F H H 412 H H H Cl H H 413 H H H Br H H 414 H H H I H H 415 H H H Me H Me 416 H H H F H Me 417 H H H Cl H Me 418 H H H Br H Me 419 H H H I H Me 420 H H H Me H Cl 421 H H H F H Cl 422 H H H Cl H Cl 423 H H H Br H Cl 424 H H H I H Cl 425 H H H Me H Br 426 H H H F H Br 427 H H H Cl H Br 428 H H H Br H Br 429 H H H I H Br 430 H H H Me H I 431 H H H F H I 432 H H H Cl H I 433 H H H Br H I 434 H H H I H I 435 H =O H H H Me 436 H =O H H H Cl 437 H =O H H H Br 438 H =O H H H I
组合物
本发明的另一方面是含有安全和有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体的组合物。
本文所用的术语“安全有效量”指在正确的医学判断范围内，主题化合物的量足以在待治疗疾病中显著诱导出正作用，但是低得足以避免严重的副作用(在合理的利益/风险比下)。主题化合物的安全有效量将根据待治疗患者的年龄和身体状况、疾病的严重程度、治疗时间、并行治疗的特征、采用的特定药学上可接受的载体等参与的医师所知的因素而变化。
剂型的制备是本领域技术人员所知的。为本领域技术人员提供的例子没有限制性，认为本领域技术人员可对要求的组合物作变动。
本发明的组合物宜包含大约0.0001-99％(重量)的主题化合物，更佳的包含约0.01-90％的本发明化合物。根据给药途径、剂型的护理生物药效、溶解度或溶解性能，剂型宜含有约10-50％的主题化合物，也可含有约5-10％、约1-5％以及约0.01-1％的主题化合物。主题化合物的剂量频率取决于各具体试剂的药物动力学(例如生物半衰期)，这可由本领域技术人员确定。
除了主题化合物外，本发明的组合物还含有药学上可接受的载体。本文所用的术语“药学上可接受的载体”指适于给予哺乳动物的一种或多种相容的固体或液体填充稀释剂或胶囊物质。本文所用的术语“相容的”指组合物组分能与主题化合物相互共混而没有会在通常使用场合下大幅度降低组合物药效的相互作用。较佳的，当采用液体剂型时，本发明的化合物可溶于组合物的组分中。当然，药学上可接受的载体必须有足够高的纯度和足够低的毒性，以使它们适于给予受治疗哺乳动物。
可作为药学上可接受的载体或其组分的一些物质的例子是糖类，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和甲基纤维素；西黄蓍胶粉末；麦芽；明胶；滑石；固体润滑剂，如硬脂酸和硬脂酸镁；硫酸钙；植物油，如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和可可油；多元醇，如丙二醇、甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；海藻酸；乳化剂，如Tween；润湿剂，如月桂基硫酸钠；着色剂；调味剂；制片剂、稳定剂；抗氧化剂；防腐剂；无热原水；等渗盐溶液；和磷酸盐缓冲液。选择药学上可接受的载体与主题化合物结合使用基本上根据化合物的给药方式来确定。如果要注射主题化合物，较佳的药学上可接受的载体是有血液相容性悬浮剂的无菌生理盐溶液，其pH调至约7.4。
如果主题化合物的较佳的给药模式是口服，则较佳的单位剂型是片剂、胶囊剂、锭剂、可咀嚼片剂等。这些单位剂型包含安全有效量的主题化合物，其宜为0.01-350毫克，更佳的约0.1-35毫克(以70公斤的人计)。适于制备口服用单位剂型的药学上可接受的载体是本领域中熟知的。片剂通常包含常规的药学上相容的佐剂如惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、甘露糖醇、乳糖和纤维素；粘合剂，如淀粉、明胶和蔗糖；崩解剂，如淀粉、海藻酸和croscarmelose；润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸和滑石。可采用助流剂如二氧化硅来改善粉末混合物的流动性能。为了外观可加入着色剂如FD&C染料。对于可咀嚼片剂，增甜剂和调味剂，如天冬酰苯丙氨酸甲酯、糖精、薄荷脑、薄荷、和水果调味剂是有用的佐剂。胶囊剂通常包含上文公开的一种或多种固体稀释剂。载体组分的选择取决于第二因素，如口味、成本和保藏稳定性，这些对本发明的目的来说并不是关键，本领域技术人员很容易实现。
口服组合物还包括液体溶液、乳剂、悬浮液等。适于制备此类组合物的药学上可接受的载体在本领域中是熟知的。此类液体口服组合物宜包含约0.001-5％的主题化合物，较佳的包含约0.01-0.5％的主题化合物。用于糖浆、酏剂、乳剂、和悬浮液的典型载体组分包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液体蔗糖、山梨糖醇和水。对于悬浮液，典型的悬浮剂包括甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、AvicelRC-591、西黄蓍胶和海藻酸钠；典型的润湿剂包括卵磷脂和聚山梨糖醇酯80；典型的防腐剂包括对羟苯甲酸甲酯和苯甲酸钠。口服液体组合物还含有一种或多种组分如上述的增甜剂、调味剂和着色剂。
用于全身输递主题化合物的其它组合物包括舌下和颊剂型。这些组合物通常包含一种或多种可溶的填充物质，如蔗糖、山梨糖醇和甘露糖醇；和粘合剂如阿拉伯胶、微晶纤维素、羧甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素。其中还可包括上述的助流剂、润滑剂、增甜剂、着色剂、抗氧化剂和调味剂。
组合物液可用来将化合物递送到需要活性的部位：鼻减充血用的鼻内剂、用于哮喘的吸入剂和用于视觉疾病的滴眼剂、凝胶和眼膏。
本发明的较佳的组合物包括溶液或乳剂，较佳的是含有安全有效量的用于局部鼻内给药的主题化合物的水溶液或乳剂。这种组合物宜含有约0.001-25％的主题化合物，更佳的约有0.01-10％。类似组合物对于鼻内途径全身输递主题化合物来说是较佳的。打算通过鼻内剂来全身输递化合物的组合物宜包含与安全有效的口服或非肠胃给药时接近量的主题化合物。这种用于鼻内剂的组合物通常还包括安全有效量的防腐剂，如苯扎氯铵和硫柳汞等；螯合剂，如乙二胺四乙酸钠和其它；缓冲液如磷酸盐、柠檬酸盐和乙酸盐；促进张力剂如氯化钠；氯化钾；甘油；甘露糖醇和其它；抗氧化剂如抗坏血酸、乙酰胱氨酸、偏亚硫酸氢钠和其它；芳香试剂；粘度调节剂，如聚合物，包括纤维素和其衍生物，以及聚乙烯醇和按需调节这些水性组合物pH的酸和碱。组合物还可包括局部麻醉剂或其它活性剂。这些组合物可用作喷雾剂、合剂、滴剂等。
本发明其它较佳的组合物包括含有用于喷雾和吸入给药的安全有效量主题化合物的水溶液、悬浮液和干粉。这种组合物宜含有约0.1-50％的主题化合物，较佳的约有1-20％；当然，该用量可以改变，以适应待治疗患者的环境和包裹。这种组合物通常包含在附有雾化装置的容器中。这种组合物通常还包括推进剂，如氟氯烃类12/11和12/114，对环境更有利的氟碳化合物或其它无毒挥发剂；溶剂，如水、甘油和乙醇，这些包括活性物质溶剂化或悬浮所需的共溶剂；稳定剂，如抗坏血酸、偏亚硫酸氢钠；防腐剂，如氯化十六烷吡啶和苯扎氯铵；张力调节剂，如氯化钠；缓冲液；和调味剂，如糖精钠。这种组合物可用来治疗呼吸道疾病，如哮喘等。
本发明其它较佳的组合物包括含有安全有效量的用于局部眼内给药的主题化合物的水溶液。这种组合物宜包含约0.0001-5％的主题化合物，更佳的约0.01-0.5％的主题化合物。这种组合物还通常包括一种或多种防腐剂，如苯扎氯铵、硫柳汞、苯基乙酸汞；载体，如泊洛沙姆、改性的纤维素、聚乙烯吡啶酮和纯化水；张力调节剂，如氯化钠、甘露糖醇和甘油；缓冲液如乙酸盐、柠檬酸盐、磷酸盐和硼酸盐；抗氧化剂如偏亚硫酸氢钠、丁基化的羟基甲苯和乙酰胱氨酸；用来按需调节这些配方pH的酸和碱。
用于口服给药的本发明其它较佳的组合物包括包含安全有效量的主题化合物的固体，如片剂和胶囊剂，以及液体，如溶液、悬浮液和乳剂(较佳的在软明胶胶囊中)。这种组合物每剂量宜包含约0.01-350毫克，更佳的每剂量包含约0.1-35毫克。这种组合物可用常规方法来包裹，通常采用依赖于pH或时间的包衣，使得主题化合物在肠胃道中不同时间时释放，以延长所需的作用。这种剂型通常包括(但不局限于)一种或多种纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、聚乙烯乙酸邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙基纤维素、Eudragit包衣、蜡和紫胶片。
本发明的任何组合物还可任选地包括其它药物活性物质。可掺入这些组合物的药物活性物质的非限制性例子包括：
抗组胺类药物，包括：
氢嗪，剂量宜为约25-400毫克；多西拉敏，剂量宜为约3-75毫克；美吡拉敏，剂量宜为约6.25-200毫克；马来拉敏，剂量宜为约1-24毫克；苯茚胺，剂量宜为约6.25-150毫克；右氯苯那敏，剂量宜为约0.5-12毫克；右溴苯那敏，剂量宜为约0.5-12毫克；氯马斯烃，剂量宜为约1-9毫克；苯海拉明，剂量宜为约6.25-300毫克；氮斯汀，剂量宜为约140-1680微克(当鼻内给药时)；约1-8毫克(口服给药时)；阿伐斯汀，剂量宜为约1-24毫克；左卡巴斯汀(可作为鼻内或视觉药物给药)，剂量宜为约100-800毫克；美喹他嗪，剂量宜为约5-20毫克；阿丝咪唑，剂量宜为约5-20毫克；伊巴斯汀，剂量宜为约5-20毫克；氯雷他定，剂量宜为约5-40毫克；西替利嗪，剂量宜为约5-20毫克；特非那定，剂量宜为约30-480毫克；特非那定代谢产物；异丙嗪，剂量宜为约6.25-50毫克；茶苯海明，剂量宜为约12.5-400毫克；美克洛嗪，剂量宜为约6.25-50毫克；曲吡那敏，剂量宜为约6.25-300毫克；卡比沙明，剂量宜为约0.5-160毫克；赛庚啶，剂量宜为约2-20毫克；阿扎他定，剂量宜为约0.25-2毫克；溴苯那敏，剂量宜为约1-24毫克；曲普利啶，剂量宜为约0.25-10毫克；赛克利嗪，剂量宜为约12.5-200毫克；宋齐拉敏，剂量宜为约12.5-600毫克；非尼拉敏，剂量宜为约3-75毫克；赛克利嗪，剂量宜为约12.5-200毫克；
镇咳药，包括：
可待因，剂量宜为约2.5-120毫克；氢可酮，剂量宜为约2.5-40毫克；右苯丙胺，剂量宜为约2.5-120毫克；那可丁，剂量宜为约3-180毫克；苯佐那酯，剂量宜为约100-600毫克；苯海拉明，剂量宜为约12.5-150毫克；氯苯达诺，剂量宜为约12.5-100毫克；氯丁替诺，剂量宜为约20-240毫克；福米诺苯，剂量宜为约80-480毫克；格劳辛(Glaucine)；福尔可定，剂量宜为约1-40毫克；齐培丙醇，剂量宜为约75-300毫克；氢吗啡酮，剂量宜为约0.5-8毫克；喷托维林，剂量宜为约15-240毫克；卡拉美芬，剂量宜为约10-100毫克；左丙氧芬，剂量宜为约25-200毫克及其他；
抗炎药，较佳的是非甾体抗炎药(NSAID)，包括：
布洛芬，剂量宜为约50-3200毫克；萘普生，剂量宜为约62.5-1500毫克；萘普生钠，剂量宜为约110-1650毫克；酮洛芬，剂量宜为约25-300毫克；吲哚洛芬，剂量宜为约25-200毫克；吲哚美辛，剂量宜为约25-200毫克；舒林酸，剂量宜为约75-400毫克；二氟尼柳，剂量宜为约125-1500毫克；酮咯酸，剂量宜为约10-120毫克；吡罗昔康，剂量宜为约10-40毫克；阿斯匹林，剂量宜为约80-4000毫克；甲氯芬那酯，剂量宜为约25-400毫克；苄达明，剂量宜为约25-200毫克；卡洛芬，剂量宜为约75-300毫克；二氯芬酸，，剂量宜为约25-200毫克；依托度酸，剂量宜为约200-1200毫克；芬布芬，剂量宜为约300-900毫克；非诺洛芬，剂量宜为约200-3200毫克；氟比洛芬，剂量宜为约50-300毫克；甲芬那酸，剂量宜为约250-1500毫克；萘丁美酮，剂量宜为约250-2000毫克；保泰松，剂量宜为约100-400毫克；吡洛芬，剂量宜为约100-800毫克；托美丁，剂量宜为约200-1800毫克和其它；
止痛药，包括：
对乙酰氨基酚，剂量宜为约80-4000毫克；和其它；
祛痰剂/溶解粘液剂，包括：
愈创甘油醚，剂量宜为约50-2400毫克；N-乙酰胱氨酸，剂量宜为约100-600毫克；氨溴索，剂量宜为约15-120毫克；溴己新，剂量宜为约4-64毫克；萜品醇，剂量宜为约100-1200毫克；碘化钾，剂量宜为约50-250毫克；和其它；
抗胆碱能药(如阿托品)，较佳的是鼻内或口服给药的抗胆碱能药，包括：
异丙托(最好鼻内给药)，剂量宜为约42-252微克；硫酸阿托品(最好口服)，剂量宜为约10-1000微克；贝拉多那(Belladonna)(最好作为提取物)，剂量宜为约15-45毫克；东莨菪碱，剂量宜为约400-3200微克；甲溴东莨菪碱，剂量宜为约2.5-20毫克；甲溴后马托品，剂量宜为约2.5-40毫克；莨菪碱(最好口服)，剂量宜为约125-1000微克；异丙酰胺(最好口服)，剂量宜为约5-20毫克；奥芬那君(最好口服)，剂量宜为约50-400毫克；苯扎氯铵(最好鼻内给药)，剂量宜为约0.005-0.1％溶液和其它；
肥大细胞稳定剂，最好是鼻内或口服给药的肥大细胞稳定剂，包括：
克罗马林(cromalyn)，剂量宜为约10-60毫克；萘多罗米，剂量宜为约10-60毫克；奥沙米特，剂量宜为约15-120毫克；酮替芬，剂量宜为约1-4毫克；洛草氨酸，剂量宜为约100-3000微克；和其它；
白细胞三烯拮抗剂，包括齐尔顿和其它；
甲基黄嘌呤，包括：
咖啡因，剂量宜为约65-600毫克；茶碱，剂量宜为约25-1200毫克；恩丙茶碱；己酮可可碱，剂量宜为约400-3600毫克；氨茶碱，剂量宜为约50-800毫克；地茶碱(dyphylline)，剂量宜为约200-1600毫克和其它；
抗氧化剂或自由基抑制剂，包括：
抗坏血酸，剂量宜为约50-10000毫克；生育酚，剂量宜为约50-2000毫克；乙醇，剂量宜为约500-10000毫克和其它；
甾体，最好是鼻内给药的甾体，包括：
倍氯米松，剂量宜为约84-336微克；氟替卡松，剂量宜为约50-400微克；布地萘德，剂量宜为约64-256微克；莫米松，剂量宜为约50-300毫克；曲安西龙，剂量宜为约110-440微克；地塞米松，剂量宜为约168-1008微克；氟尼缩松，剂量宜为约50-300微克；泼尼松龙(最好口服)，剂量宜为约5-60毫克；氢化可的松(最好口服)，剂量宜为约20-300毫克；和其它；
支气管扩张药(最好吸入)，包括：
沙丁胺醇，剂量宜为约90-1080微克；2-16毫克(如果口服)；肾上腺素，剂量宜为约220-1320微克；麻黄碱，剂量宜为约15-240毫克(如果口服)；250-1000微克(如果鼻内给药)；奥西那林，剂量宜为约65-780微克或10-80毫克(通过口服)；特布他林，剂量宜为约200-2400微克；2.5-20毫克(如果口服)；异依沙林(isoetharine)，剂量宜为约340-1360微克；吡布特罗，剂量宜为约200-2400微克；比托特罗，剂量宜为约370-2220微克；非诺特罗，剂量宜为约100-1200微克；2.5-20毫克(如果口服)；利米特罗，剂量宜为约200-1600微克；异丙托胺，剂量宜为约18-216微克(吸入)和其它；以及
抗病毒剂，包括：
金刚烷胺，剂量宜为约50-200毫克；金刚乙胺，剂量宜为约50-200毫克；恩韦肟；壬苯醇醚，剂量宜为约2-20毫克(较佳的是鼻内形式)；阿昔洛韦，剂量宜为约200-2000毫克(口服)；1-10毫克(最好是鼻内形式)；α-干扰素，剂量宜为约3-36MIU；β-干扰素，剂量宜为约3-36MIU；和其它；
视觉药物活性物质：乙酰胆碱酯酶抑制剂，如二乙氧膦酰硫胆碱，在局部溶液中0.03-0.25％和其它；和
肠胃活性物质：止泻药，例如洛哌丁胺，每剂量为0.1mg-1.0mg，以及碱式水杨酸铋，每剂量为25-300毫克和其它。
当然，上述描述中还明显包括了这些较佳的组合物活性物质的酸或碱加成的盐、酯、代谢产物、立体异构体和对映体，以及这些活性物质的安全有效量的类似物。也应认识到，活性物质可用于上述的多种用途，这些用途明显包括在内。这一重叠是本领域中认可的，调节剂量以适合病征等是有技术的医师力所能及的。
使用方法
不拟受理论的束缚，认为α-2兴奋剂提供效果的主要机理是通过干扰响应疾病和/或其表现的生物连锁反应。α-2肾上腺素能受体活性可能没有缺失：这些活性可能是正常的。然而，给予α-2兴奋剂却可能是排除疾病、病征或其表现的有用方式。
因此，本文所用的术语“疾病”、“失调”和“病征”可互换地指与α-2肾上腺素能受体活性相关或由其调控的疾病。
本文所用的术语“由α-2肾上腺素能受体调控”或“由α-2肾上腺素能受体活性调控”所描述的疾病指这样一种失调、病征或疾病，其中α-2肾上腺素能受体活性是缓解失调、该疾病或失调的一种或多种生物表现；或干扰导致失调或对潜在疾病有作用的生物连锁反应中一处或多处；或缓解失调的一种或多种症状的有效方式。因此，受“调控”的失调包括下列这些：
·缺少α-2活性是失调或一种或多种生物表现的“原因”，无论该活性是通过感染、刺激、内部刺激或其它一些原因而在遗传上发生改变；
·疾病或失调或该疾病或失调可观察到的表现可通过α-2活性缓解。缺少α-2活性不必与疾病或失调或其可观察到的表现在原因上相关；
·α-2活性干扰导致或与疾病或失调有关的生化或细胞连锁反应的一部分。在这一方面，α-2活性改变了连锁反应，从而控制了疾病、病征或失调。
本发明的化合物特别适用于治疗与过敏、感冒和其它鼻病相关的鼻塞，以及粘膜充血后遗症(例如鼻窦炎和中耳炎)。已经发现，在有效的剂量下能避免不希望的副作用。
尽管不局限于特定的作用机理，由于本发明化合物能与α-2肾上腺素能受体相互作用，据信该化合物可在治疗鼻减充血上比相关化合物具有更多的优点。已经发现，本化合物是α-2肾上腺素能受体兴奋剂，它在鼻甲中引起周质血管床狭窄。
α-2肾上腺素能受体分布在中枢神经系统的内部和外部。因此，某些失调宜用作用于这些区域的仅一个区域中的α-2肾上腺素能受体的化合物来治疗，尽管这对活性或效果不是必须的。本发明的化合物在穿透进入中枢神经系统的能力上不同，因此通过中枢α-2肾上腺素能受体介导产生的效果也不同。因此，例如，表现出较高的中枢神经系统活性的化合物与下述其它化合物相比较为适合中枢神经系统适应征。然而，即使是表现出主要为周质活性的化合物，也可通过增加化合物剂量来诱发中枢神经系统作用。通过将试剂递送到需要该活性的区域(例如局部给予眼、鼻粘膜或呼吸道)，可使这些化合物的作用有进一步的专一性。
适合(但不局限于)治疗某些心血管病、疼痛、药物滥用和/或停止服药、溃疡和酸过多的化合物包括与中枢神经作用的那些化合物。“与中枢神经作用”指它们除了对周质α-2肾上腺素能受体有作用外，还对中枢神经系统中的α-2肾上腺素能受体有作用。
适合(但不局限于)治疗呼吸道疾病、眼病、偏头痛、某些心血管病和其它某些肠胃病的化合物是与周质作用的化合物。“与周质作用”指这些化合物主要是与周质中的α-2肾上腺素能受体作用，而不是与中枢神经系统中的α-2肾上腺素能受体作用。测定化合物主要与周质作用还是主要与中枢作用的方法是本领域中已知的。
因此，本发明的化合物还可用于治疗眼病，如眼高血压、青光眼、充血、结膜炎和眼色素膜炎。化合物可口服、用滴剂、喷雾剂、合剂、凝胶或软膏直接局部用于哺乳动物眼表面。
本发明的化合物还可用来控制肠胃病，如腹泻、刺激性腹综合征、胃酸过多和消化性溃疡。
本发明的化合物还可用于与交感神经系统活性相关的疾病和失调，其包括高血压、心肌缺血、心脏再灌输损伤、心绞痛、心律不齐、心力衰竭和良性前列腺肥大。由于它们对交感神经的效果，化合物还可在外科手术中用作麻醉辅剂。
本发明的化合物还可用来缓解各种疾病伴随的疼痛。该化合物可口服、肠胃外给药和/或通过直接注射入脑脊液中。
本发明的化合物还可用于偏头痛的预防性或急性治疗。该化合物可口服、肠胃外或鼻内给药。
本发明的化合物还可用来治疗药物滥用，特别是酒精和鸦片制剂的滥用，并能缓解由于停止服用这些物质而诱发的戒断综合征。
本发明的化合物还可用于血管收缩、尤其是静脉收缩有利的其它疾病和失调，包括脓毒性休克或心原性休克、升高的颅内压、痔(hemmorhoid)、静脉功能不全、静脉曲张和绝经期潮红。
本发明的化合物还可用于神经疾病和失调，包括痉挛、癫痫、注意力缺少活动亢进(attention deficit hyperactive)疾病、Tourette综合征和认识性疾病。
这些化合物的药学活性和选择性可用已出版的测试步骤来测定。化合物的α-2选择性通过测定各种已知具有α-2和/或α-1受体的组织中的受体结合亲和力以及体外功能性来测得。(例如参见The α-2 Adrenergic Receptors,L.E.Limbird编辑，Humana Press,Clifton,NJ.)。下列体内试验通常在啮齿类动物或其他种类动物体内进行。通过测定作为镇静指数的运动器官活性来测得中枢神经系统活性。(例如参见，Spyraki,C.&H.Fibiger,“Clonidine-induced Sedationin Rats:Evidence for Mediation by Postsynaptic α-2 Adrenoreceptors”,Journal ofNeural Transmission,54卷(1982),153-163页)。用鼻塞测压计来估计鼻气道抵抗力，测得鼻减充血剂活性。(例如参见，Salem,S.&E.Clemente,“A NewExperimental Method for Evaluating Drugs in the Nasal Cavity”,Archives ofOtolaryngology,96卷(1972),p524-529)。通过测定眼内压力来测定抗青光眼活性。(例如参见，Potter,D.,“Adrenergic Pharmacology of aqueous HumanDynamics”,Pharmacological Rviews,13卷(1981),133-153页)。通过测定化合物抑制前列腺素诱导腹泻的能力来测定抗腹泻活性。(例如参见，Thollander,M.,P.Hellstron & T.Svensson,“Suppression of Castor Oil-Induced Diarrhea by α-2Adrenoceptor Agonists”,Alimentary Pharmacology and Therapeutics,5卷(1991),255-262页)。通过测定化合物减少紧张诱导的排便增多的能力，测得其在治疗刺激性肠周质中的效果。(例如参见，Barone,F.,J.Deegan,W.Price,P.Fowler,J.Fondacaro & H.Ormsbee Ⅲ,“Cold-restraint stress increases rat fecalpellet output and colonic transit”,American Journal of Physiology,258卷(1990),G329-337页)。通过测定这些化合物使胃酸分泌减少的量来确定抗溃疡和减少胃酸过多的效果。(例如参见，Tazi-Saad,K.,J.Chariot,M.Del Tacca & C.Roze,“Effcet of α2-adrenoceptor agonists on gastric pepsin and acidsecretion in therat",British Journal of Pharmacology,106卷(1992),790-796页)。通过测定化合物对与肺激发(如吸入的抗原)相关的支气管收缩的效果，确定抗哮喘活性。(例如参见，Chang,J.J.Musser & J.Hand,“Effects of a Novel Leukotriene D4Antagonist with 5-Lipoxygenase and Cyclooxygenase Inhibitory Activity,Wy-45,911,on Leukotriene-D4-and Antigen-Induced Bronchoconstriction in GuineaPig”,International Archives of Allergy and Applied Immunology,86卷(1988),48-54页；和Delehunt,J.,A.Perruchound,L.Yerger,B.Marchette,J.Stevenson &W.Abraham,＂The Role of Slow-Reacting Substance of Anaphylaxis in the LateBronchial Response After Antigen Challenge in Allergic Sheep＂,AmericanReviews ofRespiratory Disease,130卷(1984),748-754页)。通过测定对呼吸道激发物(如吸入的柠檬酸)反应的咳嗽的数量和潜伏期，测得对咳嗽的活性。(例如参见，Callaway,J.&R.King,＂Effects of Inhaled α-2 Adrenoceptor andGABAB Receptor Agonists on Citric Acid-Induced Cough and Tidal VolumeChanges in Guinea Pigs＂,European Journal of Pharmacology,220卷，187-195页)。通过测定血浆邻苯二酚胺的减少量(例如参见，R.Urban,B.Szabo & K.Starke＂Involvement of peripheral presynaptic inhibition in the reduction ofsympathetic tone by moxonidine,rilmenidine and UK 14,304＂,European Journal ofPharmacology,282卷(1995)29-37页)，或肾交感神经活性的减少(例如参见，Feng,Q.,S.Carlsson,P.Thoren & T.Hedner,＂Effects of clonidine on renalsympathetic nerve activity,natriuresis and diuresis in chronic congestive heartfailure rats＂,Joumal of Pharmacology and Experimental Therapeutics,261卷(1992)1129-1135页)，来测得这些化合物的交感神经阻滞活性，只要它们在心力衰竭和良性前列腺肥大中有效。通过直接测定平均血压的减少，可测得这些化合物的降低血压的效果(例如参见，Timmermans,P.&P.Van Zwieten,＂Central and peripheral α-adrenergic effects of some imidazolindines＂,EuropeanJournal of Pharmacology,45卷(1 977),229-236页)。临床研究证明了α-2兴奋剂在防止外科手术时心肌缺血(例如参见，Talke,P.,J.Li,U.Jain,J.Leung,K.Drasner,M.Hollenberg&D.Mangano,＂Effects of PerioperativeDexmedetomidine Infusion in Patients Undergoing Vascular Surgery＂,Anesthesiology,82卷(1995),620-633页)和防止心绞痛(例如参见，Wright,R.A.,P.Decroly,T.Kharkevitch & M.Oliver,＂Exercise Tolerance in Angina isImproved by Mivazerol-an α2-Adrenoceptor Agonist＂,Cardiovascular Drugs andTherapy,7卷(1993),929-934页)中的有利效果。这些化合物在心脏再灌输损伤中的效果可通过测定心脏坏死和中性白细胞浸润的减少来证实(例如参见，Weyrich,A.,X.Ma & A.Lefer,＂The Role of L-Arginine in AmelioratingReperfusion Injury After Myocardial Ischermia in the Cat＂,Circulation,86 卷(1992),279-288页)。这些化合物的抗心律不齐效果可通过测定抑制乌巴因诱导的心律不齐来证实(例如参见，Thomas,G.&P.Stephen,＂Effects of TwoImidazolines(ST-91 and ST-93)on the Cardiac Arrhythmias and Lethality Inducedby Ouabain in Guinea-Pig＂,Asia-Pacific Journal of Pharmacology,8卷(1993)109-113页；和Samson,R.,J.Cai,E.Shibata,J.Martins & H.Lee,＂Electrophysiological effects of α-2adrenergic stimulation in canine cardiacPurkinje fibers＂,American Journal of Physiology,268卷(1995)H2024-H2035页)。这些化合物的血管收缩活性可通过测定体外分离的动脉和静脉的收缩性能来证实(例如参见，Flavahan,N.,T.Rimele,J.Coole & M.Vanhoutte,＂Characterization of Posljunctional α-1 and α-2 Adrenoceptors Activated byExogenous or Nerve-Released Norepinephrine in the Canine Saphenous Vein＂,Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics,230卷(1984),699-750页)。这些化合物减少颅内压力的效果可通过测定蛛网膜下出血的犬模型中的该性能来证实(例如参见，McCormick,J.,P.McCormick,J.zabramski & R.Spetzler,＂Intracranical pressure reduction by a central α-2 adrenoreceptor agonistafter subarachnoid hemorrhage＂,Neurosurgery,32卷(1993)974-979页)。抑制绝经期潮红的能力可通过测定大鼠中面血流的减少来证实(例如参见，Escott,K.,D.Beattie,H.Connor & S.Brain,＂The modulation of the increase in rat facial skinblood flow observed after trigeminal ganglion stimulation＂,European Journal ofPharmacology,284卷(1995),69-76页)，从α-2肾上腺素能兴奋剂对尾中皮肤血流的作用得以证实(例如参见，Redfern,W.,M.MacLean,R.Clague & J.McGrath,＂The role α-2 adrenoceptors in the vasculature of the rat tail＂,BritishJournal of Pharmacology,114卷(1995)1724-1730页)。这些化合物的抗伤害感受神经和减少疼痛的性能可通过测定啮齿动物扭曲和热板抗感受神经伤害模型中疼痛临界值的增加来证实(例如参见，Millan,M.,K.Bervoets,J.Rivert,R.Widdowson,a.Renouard,S,Le Marouille-Girardon&A.Gobert,＂Multiple α-2Adrenergic Receptor Sbutypes.Ⅱ.Evidence for a Role of Rat α-2A AdrenergicReceptors in the Control of Nociception,Motor Behavior and HippocampalSynthesis of Noradrenaline＂,Journal of Pharmacology and ExperimentalTherapeutics,270卷(1994),958-972页)。这些化合物的抗偏头痛效果可通过测定响应大鼠中三叉神经节刺激的脑脊神经炎的减少来证实(例如参见，Matsubara,T.,M.Moskowitz & Z.Huang,＂UK-14,304,R(-)-α-methyl-histamineand SMS 201-995 block plasma protein leakage within dura mater by prejunctionalmechanisms＂,European Journal of Pharmacology,224卷(1992)145-150页)。这些化合物抑制鸦片制剂的脱瘾效果可通过测定增强的交感神经活性的抑制来证实(例如参见，Franz,D.,D.Hare & K.McCloskey,＂Spinal sympathetic neurons:possible sites of opiate-withdrawal suppression by clonidine＂,Science,2l5卷(1982)1643-1645页)。这些化合物的抗癫痫活性可通过测定激发响应的抑制来证实(例如参见,Shouse,M.,M.Bier,J.Langer,O.Alcalde,M.Richkind & R.Szymusiak,＂The α2-agonist clonidine suppresses seizures,whereas the α-2antagonist idazoxan promotes selzures-a mircoinfusion study in amygdala-kindledkittens＂,Brain Research,648卷(1994)352-356页)。其它α-2兴奋剂在治疗神经疾病中的效果也已经得到证实，包括注意力缺少活动亢进病和Tourette综合征(例如参见，Chappell P.,M.Riddle,L.Scahill,K.Lynch,R.Schultz,A.Amsten,J.Leckman & D.Cohen,＂Guanfacine treatment of comorbid attention-deficithyperactivity disorder and Tourette′s syndrome:preliminary clinical experience＂,Journal of Americal Academy of Child and Adolescent Psychiatry,34卷(1995),1140-1146页)、认识性疾病(cognitive disorder)(例如参见，Coull,J.,＂Pharmacological manipulations of the α2-noradrenergic system.Effects oncognition＂,Drugs and Aging,5卷(1994),116-126页)、和痉挛(例如参见，Eyssette,M.,F.Rohmer,G.Serratrice,J.Warter & D.Boisson,＂Multicenter,Double-blind trial of a novel antispastic agent,tizanidine,in spasticity associatedwith multiple sclerosis＂,Current Medical Research & Opinion,10卷(1988),699-708页)。
本发明的另一个方面涉及防止或治疗鼻塞的方法，该方法是给予正在或将要经受鼻塞的哺乳动物安全有效量的主题化合物。与这些鼻塞有关的人疾病或失调包括(但不局限于)季节性过敏性鼻炎、急性上呼吸道病毒感染、窦炎、常年性鼻炎和血管舒缩性鼻炎。此外，其它疾病通常也与粘膜充血有关(例如中耳炎和窦炎)。本化合物的每次给药剂量宜在0.0001-5毫克(化合物)/千克(体重)范围内，更佳的约为0.001-0.5毫克/千克。口服此剂量是较佳的。根据本发明的主题化合物的给药频率宜为每天1-6次，更佳的约为每天1-4次。此剂量和频率对于治疗其它呼吸道疾病(如咳嗽、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘)也是较佳的。这种剂量和频率还适合治疗与粘膜充血有关的疾病(例如窦炎和中耳炎)。
本发明的另一方面涉及防止或治疗青光眼的方法，该方法是向正在或将要环青光眼的哺乳动物给予安全有效量的主题化合物。如果是全身给药，本化合物的每次给药剂量宜在大约0.0001-5毫克/千克之间，更佳的约为0.001-0.5毫克/千克。如果采用眼内给药，则最好是给予典型体积(例如1或2滴)的液体组合物，该组合物包含约0.0001-5％的主题化合物，更佳的有约0.01-0.5％的化合物。确切剂量和治疗方案的确定是本领域技术人员力所能及的。眼内给予此剂量是较佳的。根据本发明的主题化合物的给药频率宜为每天大约1-6次，更佳的为每天约1-4次。
本发明的另一个方面涉及防止或治疗肠胃病(如腹泻、刺激性腹综合征和消化性溃疡)的方法，该方法是向正在或将要患肠胃病的哺乳动物给予安全有效量的主题化合物。主题化合物的每次给药剂量宜在大约0.0001-5毫克/千克内，更佳的约为0.001-0.5毫克/千克。口服此剂量是较佳的。根据本发明的主题化合物的给药频率宜为每天大约1-6次，更佳的为每天约1-4次。
本发明的另一个方面涉及防止或治疗偏头痛的方法，该方法是向正在或将要患偏头痛的哺乳动物给予安全有效量的主题化合物。主题化合物的每次给药剂量宜在大约0.0001-5毫克/千克内，更佳的约为0.001-0.5毫克/千克。口服、肠胃外或鼻内给予此剂量是较佳的。根据本发明的主题化合物的口服给药频率宜为每天大约1-6次，更佳的为每天约1-4次。根据本发明的主题化合物的肠胃外给药频率宜为每天大约1-6次，更佳的为每天约1-4次或灌输至所需的效果。根据本发明的主题化合物的鼻内给药频率宜为每天大约1-6次，更佳的为每天约1-4次。
本发明的另一个方面涉及防止或治疗与交感神经系统活性有关的疾病(如高血压、心肌缺血、心脏再灌输损伤、心绞痛、心律不齐、心力衰竭和良性前列腺肥大)的方法，该方法是向正在或将要患这些疾病或失调的哺乳动物给予安全有效量的主题化合物。主题化合物的每次给药剂量宜在大约0.0001-5毫克/千克内，更佳的约为0.001-0.5毫克/千克。口服和肠胃外给予此剂量是较佳的。根据本发明的主题化合物的口服给药频率宜为每天大约1-6次，更佳的为每天约1-4次。根据本发明的主题化合物的肠胃外给药频率宜为每天大约1-6次，更佳的为每天约1-4次或灌输至所需的效果。
本发明的另一个方面涉及防止或治疗疼痛的方法，该方法是向正在或将要经受疼痛的哺乳动物给予安全有效量的主题化合物。主题化合物的每次给药剂量宜在大约0.0001-5毫克/千克内，更佳的约为0.001-0.5毫克/千克。口服和肠胃外给予此剂量是较佳的。根据本发明的主题化合物的口服给药频率宜为每天大约1-6次，更佳的为每天约1-4次。根据本发明的主题化合物的肠胃外给药频率宜为每天大约1-6次，更佳的为每天约1-4次或灌输至所需的效果。
本发明的另一个方面涉及防止或治疗滥用物质(如酒精和鸦片制剂)和停止服用这些物质引起的戒断综合征的方法，该方法是向正在或将要患物质滥用或戒断综合征的哺乳动物给予安全有效量的主题化合物。主题化合物的每次给药剂量宜在大约0.0001-5毫克/千克内，更佳的约为0.001-0.5毫克/千克。口服给予此剂量是较佳的。根据本发明的主题化合物的给药频率宜为每天大约1-6次，更佳的为每天约1-4次。
组合物和方法实施例
下列非限制性实施例描述了本发明的组合物和使用方法。
实施例A
口服片剂组合物
组分 每一片剂中的量(毫克)
主题化合物4 20.0
微晶纤维素(Avicel PH 102) 80.0
磷酸二钙 96.0
致热二氧化硅(Cab-O-Sil) 1.0
硬脂酸镁 3.0
总量= 200.0毫克
患鼻塞的患者吞下一片此片剂。鼻塞基本上消除。
采用具有式Ⅰ结构的其它化合物，获得基本上相似的结果。
实施例B
可咀嚼片剂组合物
组分 每一片剂中的量(毫克)
主题化合物1 15.0
甘露糖醇 255.6
微晶纤维素(Avicel PH 101) 100.8
糊精化的蔗糖(Di-Pac) 199.5
人造橙味香料 4.2
糖精钠 1.2
硬脂酸 15.0
硬脂酸钠 3.0
FD&C6号黄色染料 3.0
致热二氧化硅(Cab-O-Sil) 2.7
总量= 600.0毫克
患有鼻塞的患者咀嚼并吞下一片片剂。鼻塞现象明显减少。
采用具有式Ⅰ结构的其它化合物，获得基本上相似的结果。
实施例C
舌下片剂组合物
组分 每一片剂的量(毫克)
主题化合物5 2.00
甘露糖醇 2.00
微晶纤维素(Avicel PH 101) 29.00
薄荷香料 0.25
糖精钠 0.08
总量= 33.33毫克
将一片片剂置于鼻塞患者的舌下，使其溶解。鼻塞立即基本消除。
采用具有式Ⅰ结构的其它化合物，获得基本上相似的结果。
实施例D
鼻内溶液组合物
组分 组成(％w/v)
主题化合物3 0.20
苯扎氯铵 0.02
硫柳汞 0.002
右旋山梨糖醇 5.000
甘氨酸 0.35
芳香剂 0.075
纯化水 余量
总量= 100.00
从伺服泵中将0.1毫升的组合物喷到鼻塞患者的每个鼻孔中。鼻塞基本消除。
采用具有式Ⅰ结构的其它化合物，获得基本上相似的结果。
实施例E
鼻内凝胶组合物
组分 组成(％w/v)
主题化合物1 0.10
苯扎氯铵 0.02
硫柳汞 0.002
羟丙基甲基纤维素(Metolose 65SH4000) 1.00
芳香剂 0.06
氯化钠(0.65％) 余量
总量= 100.00
从滴管中以滴剂形式将0.2毫升组合物滴入鼻塞患者的每个鼻孔中。鼻塞大量减少。
采用具有式Ⅰ结构的其它化合物，获得基本上相似的结果。
实施例F
吸入气雾剂组合物
组分 组成(％w/v)
主题化合物2 5.0
酒精 33.0
抗坏血酸 0.1
薄荷醇 0.1
糖精钠 0.2
推进剂(F12,F114) 余量
总量= 100.0
哮喘患者从计量吸入器中吸入气雾剂组合物两次。哮喘病征得到有效缓解。
采用具有式Ⅰ结构的其它化合物，获得基本上相似的结果。
实施例G
局部眼用组合物
组分 组成(％w/v)
主题化合物5 0.10
苯扎氯铵 0.01
EDTA 0.05
羟乙基纤维素(Natrosol M) 0.50
偏亚硫酸氢钠 0.10
氯化钠(0.9％) 余量
总量= 100.0
将0.1毫升组合物直接给予青光眼患者的每个眼中。眼内压力显著降低。采用具有式Ⅰ结构的其它化合物，获得基本上相似的结果。
实施例H
口服液体组合物
组分 每15毫升剂量中的量
主题化合物4 15毫克
氯苯吡胺 4毫克
丙二醇 1.8克
乙醇(95％) 1.5毫升
薄荷醇 12.5毫克
桉液油 7.55毫克
调味剂 0.05毫升
蔗糖 7.65克
羧甲基纤维素(CMC) 7.5毫克
微晶纤维素和羧甲基纤维素钠(Avicel RC 591) 187.5毫克
聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯80 3.0毫克
甘氨酸 300毫克
山梨糖醇 300毫克
FD&C40号红色染料 3毫克
糖精钠 22.5毫克
磷酸钠一元碱 44毫克
柠檬酸钠一水合物 28毫克
纯化水 余量
总量= 15毫升
使患有鼻塞和由于过敏性鼻炎而流鼻涕的患者吞下15毫升剂量的液体组合物。鼻塞和流鼻涕有效地减少。
采用具有式Ⅰ结构的其它化合物，获得基本上相似的结果。
实施例J
口服液体组合物
组分 15毫升剂量中的量
主题化合物2 30毫克
蔗糖 8.16克
甘氨酸 300毫克
山梨糖醇 300毫克
对羟苯甲酸甲酯 19.5毫克
对羟苯甲酸丙酯 4.5毫克
薄荷醇 22.5毫克
桉液油 7.5毫克
调味剂 0.07毫升
FD&C40号红色染 3.0毫克
糖精钠 30毫克
纯化水 余量
总量= 15毫
使鼻塞患者吞下15毫升剂量的无酒精液体药剂。鼻塞显著消除。
采用具有式Ⅰ结构的其它化合物，获得基本上相似的结果。
实施例K
口服片剂组合物
组分 每片片剂的量(毫克)
主题化合物1 4
微晶纤维素NF 130
淀粉1500,NF 100
硬脂酸镁，USP 2
总量= 236毫克
使偏头痛患者吞下一片片剂。偏头痛的疼痛和晕眩显著消除。
采用具有式Ⅰ结构的其它化合物，获得基本上相似的结果。
实施例L
口服片剂组合物
组分 每片片剂的量(毫克)
主题化合物2 12
羟丙基甲基纤维素，USP 12
硬脂酸镁，USP 2
无水乳糖，USP 200
总量= 226毫克
用来缓解疼痛。12岁及以上的成人每12小时服用一片片剂。
采用具有式Ⅰ结构的其它化合物，获得基本上相似的结果。
实施例M
口服片剂(caplet)组合物
组分 每片片剂中的量(毫克)
无水萘普生钠，USP 220
主题化合物3 6
羟丙基甲基纤维素，USP 6
硬脂酸镁，USP 2
聚维酮K-30,USP 10
滑石，USP 12
微晶纤维素，NF 44
总量= 300毫克
用来缓解与普通感冒、窦炎或流感相关的症状，包括鼻塞、头痛、发热、身体疼痛(body ache)和疼痛。12岁以上的成人每12小时服用两个胶囊剂。
采用具有式Ⅰ结构的其它化合物，获得基本上相似的结果。
实施例N
口服片剂组合物
组分 每片片剂的量(毫克)
主题化合物4 6
羟丙基甲基纤维素，USP 6
二氧化硅，胶体，NF 30
预胶凝淀粉，USP 50
硬脂酸镁，USP 4
总量= 96毫克
用来治疗良性前列腺肥大。每天服用一片片剂。
采用具有式Ⅰ结构的其它化合物，获得基本上相似的结果。
实施例O
口服片剂组合物
组分 每片片剂的量(毫克)
主题化合物5 6
羟丙基甲基纤维素，USP 6
硬脂酸镁，USP,USP 2
聚维酮K-30,USP 10
滑石，USP 12
微晶纤维素，NF 44
总量= 80毫克
用来治疗酒精中毒或鸦片制剂瘾。12岁及以上的成人每12小时服用两个胶囊剂。
采用具有式Ⅰ结构的其它化合物，获得基本上相似的结果。
实施例P
口服片剂组合物
组分 每片片剂的量(毫克)
主题化合物1 6
羟丙基甲基纤维素，USP 12
硬脂酸镁，USP 2
聚维酮K-30,USP 10
滑石，USP 12
微晶纤维素，NF 44
总量= 86毫克
用来治疗溃疡和胃酸过多。适当地服用两片片剂。
采用具有式Ⅰ结构的其它化合物，获得基本上相似的结果。
实施例Q
口服片剂组合物
组分 每片片剂的量(毫克)
成分
主题化合物5 10mg/ml载体
载体：
柠檬酸钠缓冲液中有下列成分(用载体的重量百分数表示)：
卵磷脂 0.48％
羧甲基纤维素 0.53
聚维酮 0.50
对羟苯甲酸甲酯 0.11
对羟苯甲酸丙酯 0.011
用来减少心脏再灌输损伤。
采用具有式Ⅰ结构的其它化合物，获得基本上相似的结果。
实施例R
口服液体组合物
组分 每流体盎司剂量的量(毫克)
对乙酰氨基酚，USP 1000
琥珀酸多西拉敏，USP 12.5
氢溴酸美沙芬，USP 30
主题化合物2 6
Dow XYS-40010.00树脂 3
高果糖玉米糖浆 16000
聚乙二醇，NF 3000
丙二醇，USP 3000
酒精，USP 2500
柠檬酸钠二水合物，USP 150
无水柠檬酸，USP 50
糖精钠，USP 20
调味剂 3.5
纯化水，USP 3500
总量= 29725毫克/流体盎司
用来缓解感冒或流感相关的轻微疼痛、疼痛、头痛、肌肉疼痛、喉咙酸痛和发热。缓解由于喉咙和支气管轻微发炎引起的鼻塞、咳嗽，以及与普通感冒相关的流鼻涕和喷嚏。使12岁及以上的成人每6小时服用1流体盎司。
采用具有式Ⅰ结构的其它化合物，获得基本上相似的结果。
实施例S
口服液体组合物
组分 每流体盎司剂量的量(毫克)
无水萘普生钠，USP 220
琥珀酸多西拉敏，USP 12.5
氢溴酸美沙芬，USP 30
主题化合物1 6
Dow XYS-40010.00树脂 3
高果糖玉米糖浆 16000
聚乙二醇，NF 3000
丙二醇，USP 3000
酒精，USP 2500
柠檬酸钠二水合物，USP 150
无水柠檬酸，USP 50
糖精钠，USP 20
调味剂 3.5
纯化水，USP 3800
总量= 28795毫克/流体盎司
用来缓解感冒或流感相关的轻微疼痛、疼痛、头痛、肌肉疼痛、喉咙酸痛和发热。缓解由于喉咙和支气管轻微发炎引起的鼻塞、咳嗽，以及与普通感冒相关的流鼻涕和喷嚏。12岁及以上的成人每6小时服用1流体盎司。
采用具有式Ⅰ结构的其它化合物，获得基本上相似的结果。
组合物实施例T
制得根据本发明的肠胃外给药用组合物，该组合物包含：
组分 用量
主题化合物Ⅰ 10mg/ml载体
载体：含有下列物质(以载体的重量百分数计)的柠檬酸钠缓冲液
卵磷脂 0.48％
羧甲基纤维素 0.53
聚维酮 0.50
对羟苯甲酸甲酯 0.11
对羟苯甲酸丙酯 0.011
混合上述组分，形成溶液。静脉内给予患有脓毒性休克或心原性休克的患者大约2.0毫升溶液。症状消退。
采用具有式Ⅰ结构的其它化合物，获得基本上相似的结果。
实施例U
口服片剂组合物
组分 每片片剂的量(毫克)
主题化合物5 10
羟丙基甲基纤维素，USP 12
硬脂酸镁，USP 2
聚维酮K-30,USP 10
滑石，USP 12
微晶纤维素，NF 44
总量= 90毫克
用来治疗心律不齐。按处方服用。
采用具有式Ⅰ结构的其它化合物，获得基本上相似的结果。
实施例V
口服片剂组合物
组分 每片片剂的量(毫克)
主题化合物1 4
微晶纤维素，NF 130
淀粉1500,NF 100
硬脂酸镁，USP 2
总量= 236毫克
用来治疗充血性心力衰竭。按处方服用。
采用具有式Ⅰ结构的其它化合物，获得基本上相似的结果。
根据本领域的状况，在借鉴了本说明书的指导后，制剂领域的技术人员可对前述实施例作改动。
可考虑采用活性物质组合的其它例子。可与主要活性物质组合的药物例子在美国专利No.4,552,899(授予Sunshine等)中，该专利纳入本文作参考。本说明书中指出的其它所有文献均纳入本文作参考。
尽管本发明已经描述了特定的实例，但是本领域技术人员明显能在不脱离本发明的精神和范围下对本发明作各种变化和改动。所附权利要求覆盖了在本发明范围内的所有这些变化。