药物中间体5S－5,6－二羟基－3－氧代己酸酯衍生物的制备方法.pdf

本发明公开了一种他汀类降血脂药物合成中间体(5S)－5，6－O－异亚丙基－5，6－二羟基－3－氧代－己酸酯的制备方法，本发明是以羟基保护的(S)－3，4－二羟基丁酰基化合物(II)在有机胺及无水氯化镁存在下与丙二酸单酯钾盐(III)反应制得(5S)－5，6－二羟基－3－氧代己酸酯衍生物(I)。本发明方法操作简便、原料价廉易得、适于规模化生产。

1、  一种(5S)-5，6-二羟基-3-氧代己酸酯衍生物的制备方法，其特征在于，将羟基保护的(S)-3，4-二羟基丁酰基化合物(II)在有机胺及无水氯化镁存在下与丙二酸单酯钾盐(III)反应制得(5S)-5，6-二羟基-3-氧代己酸酯衍生物(I)，其反应式如下：

其中：X代表卤原子或咪唑，R₁、R₂代表氢原子或1～4个碳原子的烷基，R₃代表1～6个碳原子的烷基。

2、  根据权利要求1所述的方法，其特征在于，当X为卤原子时，优选为氯原子或溴原子。

3、  根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述有机胺为叔胺。

4、  根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述有机胺为三乙胺或吡啶。

5、  根据权利要求1的制备方法，其特征在于所用的有机溶剂选自乙腈、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙醚、异丙醚、甲叔醚、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯或其混合溶剂。

药物中间体(5S)-5，6-二羟基-3-氧代己酸酯衍生物的制备方法
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种药物中间体的制备方法，尤其是一种合成治疗高血脂症的他汀类药物中间体(5S)-5，6-二羟基-3-氧代己酸酯衍生物的制备方法。
背景技术
高血脂症是一种常见的心血管疾病，主要是由于血脂代谢紊乱引起的，常表现为高胆固醇血症(TC升高)，高甘油三脂血症(TG升高)或二者兼有，它与动脉硬化以及心血管疾病的发生发展有紧密地联系，成为严重威胁人类健康的危险因素。目前降脂药物的世界销售总额已达220亿美元以上，其中3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂——他汀类(statin)药物在该类药物市场中处于支配地位。
(5S)-5，6-二羟基-3-氧代己酸酯衍生物是全合成的他汀类药物的中间体，Cho，Yik-Haeng等人申请的专利(WO02096915，2002)中报道以(S)-3，4-O-异亚丙基-3，4-二羟基丁酰基咪唑(II)为原料，在有机胺如吡啶的存在下与Meldrum’s acid缩合得到酰基Meldrum’s acid(IV)，再置于叔丁醇中回流制得。

此法从原料到产物路线长，需要分布进行，操作繁琐；且所用的原料Meldrum’s acid价格较贵，使得合成药物中间体(5S)-5，6-二羟基-3-氧代己酸酯衍生物的成本增加。
因此，上述合成药物中间体(5S)-5，6-二羟基-3-氧代己酸酯衍生物工艺中，主要存在的技术问题如上所述，操作繁琐，工艺成本昂贵等，不适于工业生产。
发明内容
本发明需要解决的技术问题是公开一种药物中间体(5S)-5，6-二羟基-3-氧代己酸酯衍生物的制备方法，以克服上述现有技术存在的缺陷，提供更有利于工业化生产的合成方法。
本发明的思路是通过下述技术方案来实现的。
将羟保护的(S)-3，4-二羟基丁酰基化合物(II)为原料，在有机胺及无水氯化镁存在下于有机溶剂中与丙二酸单酯钾盐(III)反应制得(5S)-5，6-二羟基-3-氧代己酸酯(I)，其反应式如下：

其中：X代表卤原子或咪唑，R₁、R₂代表氢原子或1～4个碳原子的烷基，R₃代表1～6个碳原子的烷基。
当X为卤原子时，优选为氯原子或溴原子。
其中的有机胺为叔胺，优选为三乙胺或吡啶。
其中的丙二酸单酯钾盐III、有机胺、无水氯化镁与羟保护的(S)-3，4-二羟基丁酰基化合物II的摩尔比大于1，优选为1～4∶1～4∶1～4∶1，更优选为1～2∶1～4∶1～2∶1。
本发明的方法包括如下具体步骤：
(1)将有机溶剂、丙二酸单乙酯钾(III)、三乙胺和无水氯化镁装入容器后，于20～60℃下搅拌2～6h；
(2)室温或冰水浴下加入II的有机溶剂后继续搅拌10～24h；
(3)将上述反应液倒入稀盐酸中，再用有机溶剂萃取；
(4)萃取液中有机层经洗涤，干燥，减压蒸馏，即得。
原料II的制备是通过将羟基保护的(S)-3，4-二羟基丁酸(V)制备的。

其中(S)-3，4-二羟基丁酰氯(II，X＝Cl)的制备参考Tester等人(Tetrahedron Lett.，1998，39(26)：4631-4634)报道的方法；(S)-3，4-二羟基丁酰基咪唑(II，X＝咪唑)的制备参考Cho，Yik-Haeng等人申请的专利(WO02096915，2002)。
在本发明的方法中，采用的有机溶剂选自乙腈、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙醚、异丙醚、甲叔醚、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯或其混合溶剂。
本发明与现有技术比较缩短了反应路线，一步即得产物，操作简便、收率高，无水氯化镁价格便宜，丙二酸单酯钾盐也价廉易得，省去在有机胺如吡啶的存在下与Meldrum’sacid缩合得到酰基Meldrum’s acid(IV)反应，因而省去了价格较贵的Meldrum’s acid的使用，路线简短，该法能够克服现有技术上的缺陷，又能够提供更有利于工业生产的工艺条件，易于规模化生产。
具体实施方式
制备例一
该制备例为(S)-3，4-O-异亚丙基-3，4-二羟基丁酰氯(II：R₁、R₂＝Me，X＝Cl)的制备
于装有氯化氢尾气吸收装置的100ml茄形瓶中投入5.0gIV、50ml二氯甲烷和4.0ml草酰氯，于室温下搅拌3小时，减压蒸去溶剂后得5.4g(S)-3，4-O-异亚丙基-3，4-二羟基丁酰氯[II，X＝Cl；¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：1.34-1.41(6H，d，C(CH₃)₂)，3.05-3.23(2H，dd，CH₂COO)，3.64-3.68(1H，dd，OCH_2a)，4.11-4.16(1H，dd，OCH_2b)，4.50-4.53(1H，m，CHO)]。
制备例二
该制备例为(S)-3，4-O-异亚丙基-3，4-二羟基丁酰基咪唑(II，X＝咪唑)的制备
于2L茄形瓶中加入100.0gIV和700ml乙酸乙酯，电磁搅拌下分批加入121.5g 1，1′-羰基二咪唑，加完后继续搅拌20分钟，得到131.2g(S)-3，4-O-异亚丙基-3，4-二羟基丁酰基咪唑[II，X＝咪唑；¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：1.36-1.42(6H，d，C(CH₃)₂)，3.00-3.29(2H，dd，CH₂COO)，3.72-4.29(2H，dd，OCH₂CHO)，4.61-4.65(1H，m，CHO)，7.10-7.11(1H，d，NCHN)，7.47-7.48(1H，d，NCHCH)，8.18(1H，s，CHCHN)]的乙酸乙酯溶液。
以下通过实施例进一步说明本发明，但应理解，这些实施例只是示例性的，本发明并不局限此。
实施例一
将130ml乙腈与11.16g丙二酸单乙酯钾(III)加入装有机械搅拌、温度计及干燥管的500ml四颈瓶中，搅拌下投入7.0g三乙胺和7.4g无水氯化镁，维持室温搅拌2.5小时，冰水浴冷下加入按制备例1中所述方法制得的5.4gII(R₁、R₂＝Me，X＝Cl)的30ml乙腈溶液，然后自然升至室温搅拌15小时，将反应液倒入100ml 10％的稀盐酸中，用乙酸乙酯100ml×3萃取，合并有机层后用100ml饱和NaHCO₃水溶液、100ml饱和食盐水各洗涤一次，经无水MgSO₄干燥，减压蒸去溶剂得到5.9g浅黄色油状物[I(R₁、R₂＝Me，R₃＝Et)，¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：1.26-1.30(3H，t，CH₂CH₃)，1.34-1.40(6H，d，C(CH₃)₂)，2.70-3.00(2H，dd，CHCH₂CO)，3.47(2H，s，COCH₂CO)，3.54-3.58(1H，dd，OCH_2aCHO)，4.15-4.18(1H，dd，OCH_2bCHO)，4.19-4.22(2H，t，OCH₂CH₃)，4.50-4.53(1H，m，CHO)]。
实施例二
将130ml二氯甲烷与11.16g丙二酸单乙酯钾加入装有机械搅拌、温度计及干燥管的500ml四颈瓶中，搅拌下投入5.5g吡啶和7.4g无水氯化镁，加热回流2小时，冰水浴下加入按制备例1中所述方法制得的5.3g II(R₁、R₂＝Me，X＝Cl)的30ml二氯甲烷溶液，然后自然升至室温搅拌15小时，将反应液倒入100ml 10％的稀盐酸中分液，有机层用100ml饱和NaHCO₃水溶液、100ml饱和食盐水各洗涤一次，经无水MgSO₄干燥，减压蒸去溶剂得到5.5g浅黄色油状物(I：R₁、R₂＝Me，R₃＝Et)。
实施例三
将1600ml乙酸乙酯加入装有机械搅拌、温度计、球形冷凝管及干燥管的5L四颈瓶中，搅拌下投入127.5g丙二酸单乙酯钾、322ml三乙胺和106.9g无水氯化镁，于35～40℃下搅拌6h，冷至室温后加入按制备例2中所述方法制得的131.2gII(R₁、R₂＝Me，X＝咪唑)的乙酸乙酯溶液，搅拌20小时后将反应液倒入1.9L 20％的稀盐酸中分液，有机层用1.2L饱和NaHCO₃水溶液、1.2L饱和食盐水各洗涤一次，经无水MgSO₄干燥，减压蒸去溶剂得到130.1g浅黄色油状物(I：R₁、R₂＝Me，R₃＝Et)。
实施例四
将2500ml乙酸乙酯加入装有机械搅拌、温度计、球形冷凝管及干燥管的5L四颈瓶中，搅拌下投入245.0g丙二酸单乙酯钾、501ml三乙胺和164.5g无水氯化镁，于35～40℃下搅拌6h，冷至室温后加入按制备例2中所述方法制得的151.2gII(R₁、R₂＝Me，X＝咪唑)的乙酸乙酯溶液，搅拌20小时后将反应液倒入2.4L 20％的稀盐酸中分液，有机层用1.5L饱和NaHCO₃水溶液、1.5L饱和食盐水各洗涤一次，经无水MgSO₄干燥，减压蒸去溶剂得到144.2g浅黄色油状物(I：R₁、R₂＝Me，R₃＝Et)。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明地原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。