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1、(10)申请公布号 CN 103980172 A (43)申请公布日 2014.08.13 CN 103980172 A (21)申请号 201410171788.2 (22)申请日 2014.04.26 C07C 401/00(2006.01) (71)申请人 湖南华腾制药有限公司 地址 410205 湖南省长沙市长沙高新开发区 文轩路27号麓谷钰园C2幢N单元1308 号 (72)发明人 邓泽平 陈芳军 (54) 发明名称 一种 1,25- 二羟基维生素 D2 的制备方法 (57) 摘要 本发明公开了一种 1,25- 二羟基维生素 D2 的制备方法, 以 2-(7AR, E)-4-(Z)-。
2、2-(3S, 5R)-3,5- 二 羟 基 -2- 亚 甲 基 环 己 基 ) 亚 乙 基 )-7a- 甲基 - 八氢 -1H- 茚 -1- 基 ) 丙酸为原 料, 经过还原、 维悌希反应得到 1,25- 二羟基维 生素 D2。 (51)Int.Cl. 权利要求书 2 页 说明书 3 页 附图 1 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书2页 说明书3页 附图1页 (10)申请公布号 CN 103980172 A CN 103980172 A 1/2 页 2 1. 一 种 制 备 1,25- 二 羟 基 维 生 素 D2 的 方 法,其 特 征 是 以 2-(。
3、7AR, E)-4-(Z)-2-(3S, 5R)-3,5- 二 羟 基 -2- 亚 甲 基 环 己 基 ) 亚 乙 基 )-7a- 甲 基 - 八 氢-1H-茚-1-基)丙酸为起始原料, 经过还原、 维悌希反应得到1,25-二羟基维生素D2, 合成路线如下。 2. 根据权利要求 1 的方法, 其特征为所述的 2 步反应是, (1) 以 2-(7AR, E)-4-(Z)-2-(3S, 5R)-3,5- 二 羟 基 -2- 亚 甲 基 环 己 基 ) 亚 乙 基 )-7a- 甲基 - 八氢 -1H- 茚 -1- 基 ) 丙酸为起始原料, 经还原反应得到 2, (2) 把 2 与 (R)-4-( 二。
4、苯基磷 )-2,3- 二甲基丁 -2- 醇反应, 得到 3, 即 1,25- 二羟基 维生素 D2。 3.根据权利要求1-2的方法, 其特征在于, 所述的合成化合物2的还原反应所用的还原 剂选自硼氢化钠、 硼氢化锂、 四氢铝锂、 二异丁基氢化铝、 氰基硼氢化钠中的一种或两种的 混合物 ; 所述的合成化合物 3 的维悌希反应所用的碱选自甲基锂、 乙基锂、 苯基锂、 正丁基 锂、 仲丁基锂、 叔丁基锂中的一种或几种的混合物。 4.根据权利要求1-2的方法, 其特征在于, 所述的合成化合物2的还原反应所用的溶剂 权 利 要 求 书 CN 103980172 A 2 2/2 页 3 选自四氢呋喃、 N。
5、,N- 二甲基甲酰胺、 甲苯、 甲醇、 乙醇、 正丙醇、 异丙醇、 甲苯、 邻二甲苯、 对二 甲苯、 间二甲苯中的一种或几种的混合物 ; 所述的合成化合物 3 所用的溶剂选自乙醚、 四氢 呋喃、 二苯醚、 呋喃中的一种或几种的混合物。 5. 根据权利要求 1-2 的方法, 其特征在于 , 所述的合成化合物 2 的亲核取代反应温度 是 -78 - 溶剂的回流温度 ; 所述的合成化合物 3 所用的反应温度是 -78 - 溶剂的回流温 度。 6. 根据权利要求 1-5 的方法, 其特征在于 , 所述的合成化合物 2 的反应温度是 -78 至室温 ; 所述的合成化合物 3 所用的反应温度是 -78。 。
6、权 利 要 求 书 CN 103980172 A 3 1/3 页 4 一种 1,25- 二羟基维生素 D2 的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种化学药物的新型合成方法, 特别涉及化合物 1,25- 二羟基维生 素 D2 合成方法。 技术背景 0002 化合物 1,25- 二羟基维生素 D2, 英文名为 1,25-dihydroxyvitamin d2, CAS : 60133-18-8, 结构式为 : 0003 0004 1,25- 二羟基维生素 D2 是维生素 D2 经肝、 肾代谢后的活性形式。在肝脏, 维生 素 D2 经羟化酶催化转变为具有较强生物活性的 1,25- 二羟基维生素。
7、 D2, 25- 羟基维生素 D2在肾脏进一步被羟化酶羟化为生物活性更强的1,25-二羟基维生素D2, 其生物活性强 度是维生素 D2 的 10000 倍。在肾脏形成的 1,25- 二羟基维生素 D2, 经血液抵达肠道和 骨, 促进钙磷吸收和骨钙动员, 升高血钙水平。1,25- 二羟基维生素 D2 促进小肠上细胞 对 Ca2+的吸收, 可能是通过以下三个途径实现的 : 1) 肠上皮细胞对 Ca2+的吸收速率与钙结 合蛋白的数目成正比, 1,25- 二羟基维生素 D2 能促进该种蛋白质的生成, 钙结合蛋白在 细胞内存在的时间很长, 即使去除激素几周仍可存在, 因此作用时间持久 ; 2) 促进上皮。
8、细 胞刷状边缘上钙激活 ATP 酶的生成 ; 3) 促进上皮细胞内碱性磷酸酶的形成。 0005 1,25-二羟基维生素D2在骨钙动员和骨盐沉积方面均有重要作用。 与甲状旁腺 激素一样, 投入大量的维生素 D2 可动员骨钙入血。在缺乏维生素 D2 的情况下, PTH 对骨的 作用明显减弱, 甚至消失。维生素 D2 还可通过增加小肠的钙磷吸收而促进骨的钙化。即使 小肠吸收不增加仍可促进骨盐沉积, 这可能是使 Ca2+通过成骨细胞进入骨组织的结果。 0006 由于1,25-二羟基维生素D2具有重要的生物活性作用, 研究其人工合成方法对 于开拓其应用领域具有重要意义。 发明内容 0007 本 发 明 。
9、公 开 了 一 种 1,25- 二 羟 基 维 生 素 D2 的 合 成 方 法, 以 2-(7AR, E)-4-(Z)-2-(3S, 5R)-3,5- 二 羟 基 -2- 亚 甲 基 环 己 基 ) 亚 乙 基 )-7a- 甲 基 - 八 氢 -1H- 茚 -1- 基 ) 丙酸为起始原料, 经过缩合、 脱保护得到马沙骨化醇。合成步骤如下 : 0008 (1) 以 2-(7AR, E)-4-(Z)-2-(3S, 5R)-3,5- 二羟基 -2- 亚甲基环己基 ) 亚乙 说 明 书 CN 103980172 A 4 2/3 页 5 基 )-7a- 甲基 - 八氢 -1H- 茚 -1- 基 ) 丙。
10、酸为起始原料, 经还原反应得到 2, 0009 0010 (2) 把 2 与 (R)-4-( 二苯基磷 )-2,3- 二甲基丁 -2- 醇反应, 得到 3, 即 1,25- 二 羟基维生素 D2。 0011 0012 在一优选的实施方式中, 所述的合成化合物 2 的还原反应所用的还原剂选自二异 丁基氢化铝 ; 所述的合成化合物 3 的维悌希反应所用的碱选自苯基锂。 0013 在一优选的实施方式中, 所述的合成化合物 2 的还原反应所用的溶剂选自四氢呋 喃 ; 所述的合成化合物 3 所用的溶剂选自四氢呋喃。 0014 在一优选的实施方式中 , 所述的合成化合物 2 的亲核取代反应温度是 -78 。
11、- 溶 剂的回流温度 ; 所述的合成化合物 3 所用的反应温度是 -78。 0015 本发明涉及一种 1,25- 二羟基维生素 D2 的合成方法, 本合成方法具有工艺简 单、 适合工业化放大生产。 附图说明 0016 图 1 是 1,25- 二羟基维生素 D2 的合成路线图。 0017 下面通过实施例对本发明作进一步的描述, 这些描述并不是对本发明内容作进一 步的限定。本领域的技术人员应理解, 对本发明的技术特征所作的等同替换, 或相应的改 进, 仍属于本发明的保护范围之内。 0018 具体实施例方式 0019 实施例 1 0020 (1) 化合物 2 的合成 说 明 书 CN 1039801。
12、72 A 5 3/3 页 6 0021 把 15g 的 2-(7AR, E)-4-(Z)-2-(3S, 5R)-3,5- 二羟基 -2- 亚甲基环己基 ) 亚乙 基 )-7a- 甲基 - 八氢 -1H- 茚 -1- 基 ) 丙酸加入到 200ml 干燥四氢呋喃中, 降温至 -78 , 缓慢加入 6.5g 二异丁基氢化铝, -78搅拌 4 小时, 滴加饱和氯化铵水溶液, 再加入乙酸乙 酯减压浓缩, 剩余物用层析柱分离得到产物 7.4g。 0022 (2)1,25- 二羟基维生素 D2 的合成 0023 把7.4g化合物2溶于100ml干燥四氢呋喃, 降温至-78, 缓慢加入1.2g苯基锂, 搅拌 1h, 再加入 2.9g(R)-4-( 二苯基磷 )-2,3- 二甲基丁 -2- 醇, 反应 3.5 小时, 把反应液 倒入 600ml 水中, 用乙酸乙酯萃取, 有机相用饱和食盐水洗三遍, 再用无水硫酸钠干燥, 减 压浓缩, 剩余物用层析柱分离得到产物 2.6g。 说 明 书 CN 103980172 A 6 1/1 页 7 图 1 说 明 书 附 图 CN 103980172 A 7 。