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1、(10)申请公布号 CN 102060733 A (43)申请公布日 2011.05.18 CN 102060733 A *CN102060733A* (21)申请号 201010590808.1 (22)申请日 2010.12.06 C07C 255/33(2006.01) C07C 253/30(2006.01) (71)申请人 威海迪素制药有限公司 地址 264209 山东省威海市火炬高技术产业 开发区科技路 196 号 申请人 迪沙药业集团有限公司 (72)发明人 马庆双 李宗文 邹元华 张围宇 (54) 发明名称 (7- 甲氧基 -3,4- 二氢 -1- 萘基 ) 乙腈的制 备方法 。
2、(57) 摘要 本发明公开了一种工业合成阿戈美拉汀中间 体 (7- 甲氧基 -3， 4- 二氢 -1- 萘基 ) 乙腈的新方 法， 采用氰基乙酸与 7- 甲氧基 -1- 四氢萘酮为起 始原料， 在含有催化量醋酸铵和哌啶中进行， 反应 产率可达 91以上， 适于工业应用。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 4 页 CN 102060738 A1/1 页 2 1. 一种工业合成式 ( ) 化合物的方法 ： 其特征在于氰基乙酸 (B) 与 7- 甲氧基 -1- 四氢萘酮 (A) 在含有催化量的醋酸铵和哌 啶中进行。 2.权。
3、利要求1所述的制备方法， 其特征在于氰基乙酸(B)的用量为7-甲氧基-1-四氢 萘酮 (A) 用量的 1-5 倍， 2 倍为最佳。 3. 权利要求 1 所述的制备方法， 其特征在于醋酸铵的用量为 7- 甲氧基 -1- 四氢萘酮 (A) 的 0.5-5 倍。 4. 权利要求 1， 或 3 所述的制备方法， 其特征在于醋酸铵的用量为 7- 甲氧基 -1- 四氢 萘酮 (A) 的 2 倍。 5. 权利要求 1 所述的制备方法， 其特征在于哌啶的用量为 7- 甲氧基 -1- 四氢萘酮 (A) 的 5 -100。 6. 权利要求 1， 或 5 所述的制备方法， 其特征在于哌啶的用量为 7- 甲氧基 -1。
4、- 四氢萘 酮 (A) 的 20。 7. 权利要求 1 所述的制备方法， 其特征在于所用有机溶剂为苯， 甲苯， 二甲苯。 权 利 要 求 书 CN 102060733 A CN 102060738 A1/4 页 3 (7- 甲氧基 -3， 4- 二氢 -1- 萘基 ) 乙腈的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及工业合成 (7- 甲氧基 -3， 4- 二氢 -1- 萘基 ) 乙腈的新方法， 以及该化 合物在阿戈美拉汀工业生产中的应用。背景技术 0002 阿戈美拉汀(Agomelatine)是法国Servier公司开发的第一个耙向褪黑素激素的 抗抑郁药， 也是同时用作MT1和MT2褪黑激素受体。
5、激动剂和5-HT2c拮抗剂的首个抗抑郁药。 与传统的选择性 5- 羟色胺再摄取抑制剂 (SSRI) 和 5- 羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂 (SNRI) 抗抑郁药相比， 具有更卓越的抗抑郁疗效， 能使抑郁症患者严重紊乱的生物节律重 新恢复正常， 且在重度抑郁症患者中， 阿戈美拉汀的抗抑郁疗效优于 SSRI 类的氟西汀。大 量的临床研究证实， 阿戈美拉汀治疗抑郁症疗效好、 起效快、 同时改善伴随的焦虑症状 ； 能 够改善睡眠， 对白天的警觉性无影响 ； 安全性及耐受性好， 尤其是对性功能的影响小， 较以 往抗抑郁药更具优势。其化学结构式如下 ： 0003 0004 专利 EP0447285 中。
6、报道了一种合成阿戈美拉汀的方法， 以 7- 甲氧基 -1- 四氢萘酮 为起始原料， 与溴乙酸乙酯经 Reformatsky 反应制得 (7- 甲氧基 -1- 萘基 ) 乙酸乙酯， 再经 水解、 酰氯化、 氨化、 脱水消除、 还原制得 2-(7- 甲氧基 -1- 萘基 ) 乙胺， 最后乙酰化得到阿 戈美拉汀， 如下式 ： 0005 0006 在转化为工业规模时， 发现此方法难以实施， 主要因为第一步的再现性， 溴乙酸 乙酯按照 Reformatsky 反应与 7- 甲氧基 -1- 四氢萘酮作用， 产生 (7- 甲氧基 -3， 4- 二 氢 -1(2H)- 萘撑基乙酸乙酯， 需要苯作溶剂， 从环境。
7、方面考虑， 不符合工业化生产要求。此 说 明 书 CN 102060733 A CN 102060738 A2/4 页 4 外， (7- 甲氧基 -3， 4- 二氢 -1(2H)- 萘撑基乙酸乙酯的芳构化后续步骤常常是不完全的， 并 且皂化后得到的产品难以纯化。此路线反应步骤过长， 平均收率小于 30， 0007 CN1680284 提供了一种合成阿戈美拉汀的新方法， 此方法共四个反应步骤， 如下 式 ： 0008 0009 该方法通过氰基乙酸与 7- 甲氧基 -1- 四氢萘酮在催化量庚酸苄基铵存在下直接 缩合得到 (7- 甲氧基 -3， 4- 二氢 -1- 萘基 ) 乙腈， 再经过芳构化、 。
8、氨化和乙酰化得到阿戈美 拉汀。显然， (7- 甲氧基 -3， 4- 二氢 -1- 萘基 ) 乙腈是一种满足直接由 7- 甲氧基 -1- 四氢 萘酮进行合成这一需要的理想的中间体， 并且是芳构化步骤中优良的底物。但是庚酸苄基 铵在工业生产中从成本及应用角度考虑不够理想。 0010 Organic Syntheses， Vol.31， p.25(1951) 描述了用醋酸铵催化环己酮和氰基乙酸 生成2-(1-环己烯基)乙腈的反应， 此反应分为两步， 第一步在醋酸铵作用下生成亚异丙 炔腈酸环己酯， 然后在高温高压下发生脱羧反应得到2-(1-环己烯基)乙腈， 但是反应收 率很低， 总收率在 49 -69。
9、之间。 0011 基于阿戈美拉汀的药用价值、 良好的市场前景以及 (7- 甲氧基 -3， 4- 二氢 -1- 萘 基 ) 乙腈作为其中间体在工业中的重要应用， 找到更加经济有效的方法对 (7- 甲氧基 -3， 4- 二氢 -1- 萘基 ) 乙腈的合成进行优化是相当必要的。发明内容 0012 本发明的目的在于提供一种经济的、 适合大规模生产的阿戈美拉汀中间体 (7- 甲 氧基 -3， 4- 二氢 -1- 萘基 ) 乙腈的方法。 0013 一种工业合成式()化合物的方法 ： 0014 其特征在于氰基乙酸 (B) 与 7- 甲氧基 -1- 四氢萘酮 (A) 在含有催化量醋酸铵和 哌啶中进行。在 Or。
10、ganic Syntheses， Vol.31， p.25(1951) 中描述了单独用醋酸铵催化的类 似反应， 本发明人发现当醋酸铵与哌啶配合使用时， 能使反应收率得到很大的提高， 克服了 参考文献中的缺点， 获得了意想不到的效果， 反应产率可达 91。 0015 所述反应中氰基乙酸 (B) 的用量为 7- 甲氧基 -1- 四氢萘酮 (A) 用量的 1-5 倍， 2 倍为最佳。 说 明 书 CN 102060733 A CN 102060738 A3/4 页 5 0016 式 ( ) 化合物的制备方法中， 醋酸铵的用量为 7- 甲氧基 -1- 四氢萘酮 (A) 的 0.5-5 倍， 优选 2 。
11、倍， 哌啶的用量为 7- 甲氧基 -1- 四氢萘酮 (A) 的 5 -100， 优选 20。 0017 本发明进一步提供式 ( ) 化合物的制备方法， 所用有机溶剂为苯， 甲苯， 二甲苯 等， 优选甲苯。 0018 本发明进一步提供式()化合物的制备方法， 采用氢氧化钠溶液、 水以及饱和食 盐水洗涤。 0019 本发明提供的进一步具体反应是 ： 将 7- 甲氧基 -1- 四氢萘酮、 氰基乙酸、 醋酸铵 和哌啶在甲苯中回流反应， 待反应结束后冷却至室温 ； 依次用氢氧化钠、 水和饱和食盐水洗 涤， 无水硫酸镁干燥 ； 过滤， 蒸干。具体实施方式 0020 实施例 1 0021 176 克 7- 。
12、甲氧基 -1- 四氢萘酮、 170 克氰乙酸和 156 克乙酸铵加入 1L 甲苯中， 回 流分水。TLC 跟踪反应， 直到 7- 甲氧基 -1- 四氢萘酮消失。冷却至室温， 依次用 2mol/L 氢 氧化钠溶液、 水以及饱和食盐水洗涤， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 蒸干溶剂， 得 (7- 甲氧基 -3， 4- 二氢 -1- 萘基 ) 乙腈 46 克， 产率 23， 熔点 ： 48-49。 0022 实施例 2 0023 176 克 7- 甲氧基 -1- 四氢萘酮、 170 克氰乙酸、 156 克乙酸铵和 17 克哌啶加入 1L 甲苯中， 回流分水。TLC 跟踪反应， 直到 7- 甲氧基 -1- 。
13、四氢萘酮消失。冷却至室温， 依次用 2mol/L 氢氧化钠溶液、 水以及饱和食盐水洗涤， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 蒸干溶剂， 得 (7- 甲 氧基 -3， 4- 二氢 -1- 萘基 ) 乙腈 179 克， 产率 90， 熔点 ： 48-49。 0024 实施例 3 0025 176 克 7- 甲氧基 -1- 四氢萘酮、 85 克氰乙酸、 38.5 克乙酸铵和 4.25 克哌啶加入 600ml 甲苯中， 回流分水。TLC 跟踪反应， 直到 7- 甲氧基 -1- 四氢萘酮消失。冷却至室温， 依次用 2mol/L 氢氧化钠溶液、 水以及饱和食盐水洗涤， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 蒸干溶剂， 得 (。
14、7- 甲氧基 -3， 4- 二氢 -1- 萘基 ) 乙腈 135 克， 产率 68。 0026 实施例 4 0027 176克7-甲氧基-1-四氢萘酮、 425克氰乙酸、 385克乙酸铵和85克哌啶加入1.5L 甲苯中， 回流分水。TLC 跟踪反应， 直到 7- 甲氧基 -1- 四氢萘酮消失。冷却至室温， 依次用 2mol/L 氢氧化钠溶液、 水以及饱和食盐水洗涤， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 蒸干溶剂， 得 (7- 甲 氧基 -3， 4- 二氢 -1- 萘基 ) 乙腈 181 克， 产率 91。 0028 各实施例对比 0029 说 明 书 CN 102060733 A CN 102060738 A4/4 页 6 0030 以上实施例仅用于进一步解释本发明， 不用于也不应被理解为对权利要求中发明 的限制。 说 明 书 CN 102060733 A 。